Иммунологические и структурно-метаболические нарушения у доношенных детей с гипоксическим перинатальным поражением центральной нервной системы, прогнозирование исходов и оптимизация лечения

а:б, а:в, а:г, а:д, б:г, в:г -с<0,05

г:д - с>0,05

Наличие представленных корреляционных связей между продукцией кортизола и уровнем цитокинов указывает на связующую роль цитокиновой регуляторной сети в механизмах нейроиммуноэндокринного модулирования и нейродеструктивных процессов (r=0,64, r=0,74) при гипоксическом перинатальном поражении ЦНС (рис. 6, 7).

Количественное определение ДНК в ядрах лимфоцитов периферической крови у новорожденных при гипоксическом перинатальном поражении ЦНС. Для оценки степени гипоксии мы разработали метод кариометрии лимфоцитов: количественное определение ДНК в ядрах лимфоцитов периферической крови по оптической плотности (чувствительность метода - 89 %, специфичность - 96 %). Обследовано 195 доношенных новорожденных в течение 1 года. Их них 150 детей с различной степенью тяжести поражения ППЦНС. Контрольная группа составила 45 здоровых детей.

Опытным путем установлено, что среднее количественное значение ДНК в ядрах лимфоцитов исследуемых популяций констатирует степень тяжести гипоксического поражения центральной нервной системы у новорожденных в 1-3 сутки, и в течение 1-го месяца жизни имеет прогностическое значение.

Результаты исследования кариометрии лимфоцитов показали, что чем ниже показатели оптической плотности ядер лимфоцитов периферической крови новорожденных, тем тяжелее церебральные нарушения. Для легкой степени тяжести показатели кариометрии - 3000-3050 услов. ед., для средней - 2088-2125, для тяжелой - 910-938. У новорожденных А 2 и А 3 групп в первые трое суток определялось снижение (с<0,001)) среднего количества ДНК в ядрах лимфоцитов в 2-3 раза по сравнению с группой здоровых детей. У больных с формированием органического поражения ЦНС показатели кариометрии были достоверно низкими в остром и раннем восстановительном периодах (с<0,001). Восстановление показателей наблюдалось после первого полугодия жизни.

В А 1 группе у детей с легким поражением ЦНС на 5-7 сутки жизни отмечалось увеличение среднего количества ДНК в ядрах лимфоцитов (с<0,001) и нормализация показателей к 28 дню жизни. Повышение показателей у детей с легкой гипоксией на 5-7-е сутки указывает на высокие компенсаторные возможности этих детей (рис. 8).

По-видимому, на фоне тяжелой гипоксии запускаются механизмы нарушения репликации ДНК, что сопровождается активацией апоптоза.

Возможно, опосредованное цитокинами и нарушением энергообмена количественное снижение ДНК в ядрах лимфоцитов в условиях гипоксии, нарушает трансформацию пролимфоцитов в полноценные лимфоциты (иммунокомпетентные клетки), участвующих в иммунных реакциях и процессах клеточного энергетического метаболизма центральной нервной системы (r= - 0,79).

Рис. 8. Динамика средних величин оптической плотности ядер лимфоцитов (кариометрия) в зависимости от степени тяжести гипоксического поражения центральной нервной системы у детей

Анализ показателей активности ферментов митохондриальных и клеточных ферментов лимфоцитов у детей при ППЦНС гипоксического генеза. Анализ показателей активности ферментов показал, что у новорожденных с легкой степенью поражения ЦНС отмечается компенсаторное повышение СДГ и б-ГФДГ, ЛДГ и ГДГ, что указывает на активацию аэробного и анаэробного путей превращения глюкозы и обеспечивает динамическое равновесие окислительно-восстановительных реакций, протекающих в лимфоцитах.

На фоне тяжелой перинатальной гипоксии обнаружено состояние повышенного энергетического метаболизма лимфоцитов в первые 3-е суток (СДГ, б-ГФДГ, МДГ, ГДГ и ЛДГ) аналогично группам А 1 и А 2 групп.

Рис. 9. Динамика цитохимического анализа активности митохондриального фермента СДГ в лимфоцитах детей с перинатальным поражением ЦНС гипоксического генеза

В дальнейшем на 5-7 сутки наблюдалось снижение активности СДГ, в некоторых случаях до низких значений и активности ЛДГ у доношенных детей с тяжелой интранатальной гипоксией (группа А 3) на фоне ИВЛ и СДР. В совокупности это отражает угнетение аэробного и анаэробного клеточного энергообмена, что для клетки является энергетической "катастрофой" (с<0,05). Эти показатели ассоциируются с тяжелыми неврологическими синдромами острого периода (r= 0,89) (рис. 9-11).

Одновременно у детей А 3 группы на 5-7-е сутки достоверно снижались показатели б-глицерофосфатдегидрогеназы, участвующей в глицерофосфатном переносе восстановительных эквивалентов из цитозоля в митохондрии (с<0,001).



Рис. 10. Динамика цитохимического анализа активности митохондриального фермента б-ГФДГ в лимфоцитах детей с перинатальным поражением ЦНС гипоксического генеза

Рис. 11. Динамика цитохимического анализа активности клеточного фермента ЛДГ в лимфоцитах детей с перинатальным поражением ЦНС гипоксического генеза

На следующих этапах исследования в раннем восстановительном периоде у детей А 2 и А 3 групп состояние энергообмена характеризовалось дефицитом активности митохондриальных ферментов СДГ, б-ГФДГ и повышением МДГ и ГДГ на фоне тенденции к снижению лимфоцитов, лимфопении - СД 20+ (r=0,92). Стабилизация показателей клеточного энергообмена наблюдалась к 9-12 мес. жизни. У детей, перенесших перинатальную гипоксию, определялась корреляционная взаимосвязь между нарушением энергетического метаболизма клеток и снижением функциональной активности надпочечников (уровнем кортизола в крови) r= 0,72.

Результаты исследования иммунологических, цитокин-гормональных реакций, определения количества ДНК в ядрах лимфоцитов, нейробиохимических маркеров апоптоза, показателей цитохимической активности ферментов энергообмена лимфоцитов позволили установить наличие их взаимосвязи в неонатальном периоде и прогностическое значение в зависимости от степени тяжести гипоксического поражения ППЦНС у детей в период новорожденности. Дискриминантный и регрессионный анализ, определение парных и множественных корреляций вышеописанных результатов исследований позволили определить значимые информативные признаки неонатального периода в механизмах формировании адаптационно-компенсаторных реакций и патологических нейродеструктивных процессов при гипоксическом поражении ЦНС и представить их в виде патогенетических графических моделей (рис. 12, 13, 14).

Рис. 12. Механизмы формирования компенсаторно-адаптационных процессов ЦНС в неонатальном периоде у детей А 1 группы

Рис. 13. Механизмы формирования компенсаторно-адаптационных процессов ЦНС в неонатальном периоде у детей А 2 группы



Рис. 14. Механизмы формирования нейродеструктивных процессов ЦНС в неонатальном периоде у детей А 3 группы

Сочетанное применение препарата Элькар и ИВТ в комплексном лечении гипоксического поражения ЦНС у детей. В комплексном лечении детей, перенесших перинатальную гипоксию, применение метаболически активных энерготропных препаратов обосновано. В частности, возможно использование L-карнитина (Элькар - 20 % р-р L-карнитина), функции которого связаны с метаболизмом глюкозы, аминокислот, с транспортом жирных кислот из цитоплазмы в митохондрии, в которой происходит процесс -окисления с образованием АТФ.

В основе ИВТ лежит биологически обратная связь, реализованная во взаимодействии электромагнитных излучений в миллиметровом, инфракрасном и части видимого диапазонов волн, модулированных информационными сигналами инфранизких частот, идентичных сигналам здоровых органов с биологическими структурами организма человека, с их информационными сигналами на молекулярном, клеточном, органном уровнях. Терапевтический эффект обусловлен воздействием на биологически активные точки. Ежедневно, на одну процедуру применяли 4-5 зон БАТ (VG-20, TR-19 справа и слева, VG-16, VG-14, VC-8). Воздействовали по 3 минуты на каждую зону. В процессе лечения зоны чередовали. Курс лечения 8-10 суток. Курсы лечения повторяли с перерывами в 2-4 недели, в течение 6-12 месяцев и более.

В основные группы исследования вошли доношенные новорожденные в зависимости от степени тяжести поражения ЦНС: Б 1 группа - дети с гипоксической энцефалопатией средней степени тяжести (n=102), Б 2 группа - дети с тяжелой гипоксической энцефалопатией (n=97). Группа Б 1 была разделена на 3 подгруппы: Б 1(б+Э) n=34, в которой дети с 4-х недель жизни получали кроме базисной терапии препарат Элькар; Б 1(б+ИВТ) n=34 - в дополнение к базисной терапии - ИВТ; Б 1(б+Э+ИВТ) n=34 - сочетание этих методов лечения. Аналогично составлены подгруппы наблюдения для детей группы Б 2. Клинико-лабораторные характеристики группы Б 3 (n= 36) и Б 4- (n= 36) сравнения соответствовали Б 1 и Б 2 группам, но дети, входящие в их состав, не получали Элькар, ИВТ, а только базисную терапию. Суточная доза Элькара составляла 75-150 мг/кг в 2 приема, длительность 1-го курса не менее 1-1,5 месяца. Затем курсы повторяли каждые 2 месяца в течение 3-х лет наблюдения. Средняя доза препарата составляла в первые 1-6 месяцев - 75-150мг/сутки, 6-12 месяцев от 150 до 225мг/сутки, 1 год - 3 года от 200 до 300мг/сутки.

Как показали результаты наблюдения, применение препарата Элькар в сочетании с ИВТ является наиболее оптимальным вариантом лечения у детей основных групп наблюдения. В возрасте 1 года (независимо от степени тяжести) дети формировали в 2 раза реже (с<0,001) резидуальную церебральную органическую недостаточность и патологические синдромы (табл. 9).

Таблица 9. Сравнительная характеристика неврологических синдромов в группах сравнения после лечения препаратом Элькар в сочетании с ИВТ (возраст 1 год)

Неврологические синдромы	Группы детей
	Получавших базисную терапию и препарат Элькар+ИВТ	Получавших базисную терапию
	Б 1 группа n=34 %	Б 2 группа n=32 %	Б 3 группа n=36 %	Б 4 группа n=36 %
Синдром двигательных нарушений: Пирамидная неростаточность Парезы Миатонический синдром	2,9* 0 2,9*	25** 6 12,5**	22,2 0 22,2	55,6 7,2 41,7
Синдром ликвородинамических нарушений	8,4*	21,9**	27,7	52,7
Астеноневротический синдром	8,82*	15,6**	38,9	72,2
Синдром нарушения сна	14,7*	37,5**	55,6	94,5
Синдром задержки психо-предрречевого развития	5,9*	37,5**	30,6	83,3
Задержка психомоторного развития	2,9*	31,3**	17,6	69,4

Примечание: * - достоверность различий между Б 1 группой детей, получавших базисную терапию в сочетании с препаратом Элькар, ИВТ и группой детей Б 3, получавших базисную терапию.

* * - достоверность различий между Б 2 группой детей, получавших базисную терапию в сочетании с препаратом Элькар, ИВТ и группой детей Б 4, получавших базисную терапию.

К 3 годам наблюдалось более быстрое восстановление двигательных, речевых нарушений, улучшились когнитивные функции и в 2-4 раза чаще отмечался регресс синдрома ликвородинамических нарушений, астеноневротического и диссомнии (с<0,05), чем в сравниваемых группах на фоне базисной терапии.

Отчетливо прослеживалась нормализация нейровизуализационной картины, регресс ишемии, кровоизлияний в раннем восстановительном периоде на фоне сочетанной терапии. Применение ИВТ в сочетании с препаратом Элькар позволило снизить частоту соматических заболеваний в 2-4 раза у детей в группах наблюдения в течение 1 года жизни и в раннем возрасте (с<0,05).

На фоне сочетанной терапии иммунологические показатели нормализовались достоверно (с<0,001) к 1 году (рис. 15-17).

Рис. 15. Динамика иммунологических показателей на фоне лечения препаратом Элькар в сочетании с ИВТ и в группах сравнения (ИЛ - 1в)

Рис. 16. Динамика иммунологических показателей на фоне лечения препаратом Элькар в сочетании с ИВТ и в группах сравнения (ФНО-б)

Рис. 17. Динамика иммунологических показателей на фоне лечения препаратом Элькар в сочетании с ИВТ и в группах сравнения (СД-95+ (109/л))

Таблица 10. Сравнительная характеристика данных кариометрии (отн. ед.) у доношенных детей с гипоксическим поражением ЦНС с учетом проводимой терапии

Сроки наблюдения	Группы детей	Достоверность различий, с<0,05
	Получавших базисную терапию + Элькар и ИВТ	Получавших базисную терапию	Контрольная группа n=50
	Б 1 группа n=34	Б 2 группа n=32	Б 3 группа n=36	Б 4 группа n=36
	1	2	3	4	5
1 мес.	3510±23,1	3320±26,1	2900±22,4	2736±26,9	3365±27,3	1:3, 2:4, 1:5, 3:5, 4:5
3-6 мес.	3270±36,1	3200±33,1	3050±32,1	2950±31,4	3100±38,6	1:3, 2:4, 1:5, 4:5
12 мес.	2980±28,1	3005±25,3	2890±30,8	2870±26,8	2900±24,8	1:3, 2:4, 1:5, 2:5

Рис. 18. Показатели ферментов клеточного энергообмена на фоне лечения препаратом Элькар в сочетании с ИВТ и в группах сравнения (СДГ)

Сравнительное динамическое сопоставление неврологического, соматического статуса, иммунологических показателей, ферментативного статуса лимфоцитов, количественного содержания ДНК в ядрах иммунокомпетентных клетках свидетельствует о преимущественном положительном влиянии сочетанного применения препарата Элькар и ИВТ в раннем и позднем восстановительном периодах ППЦНС гипоксического генеза с различной степенью тяжести (табл. 10 и рис 18, 19).

Рис. 19. Показатели ферментов клеточного энергообмена на фоне лечения препаратом Элькар в сочетании с ИВТ и в группах сравнения (б-ГФДГ)

По-видимому, ИВТ и препарат Элькар влияют на метаболизм, компенсируют клеточную энергетику, предупреждают развитие вторичной иммунной и митохондриальной недостаточности, модулируют цитокиновые реакции, блокируют процессы апоптоза, улучшают транспортные и ферментативные системы не только лимфоцита, но и нейрона.

Алгоритм оценки степени тяжести состояния с применением математического метода дискриминантного анализа. В процессе дискриминантного анализа, проводимого по ретроспективным данным, определяется алгоритм решающего правила классификации (или прогноза состояния), сравнительная информативность каждого признака и вероятность прогноза по совокупности признаков.

Всего проанализировано 160 клинико-анамнестических и лабораторных признаков. В процессе дискриминантного анализа определены значимые отличия между группами наблюдения по 19 клинико-анамнестическим показателям, и 29 лабораторным показателям: иммунологическим, нейробиохимическим, показателям активности ферментов клеточного энергообмена и кариометрии.

Алгоритм (решающее правило классификации) отнесения каждого ребенка к той или другой группе степени тяжести имеет следующий вид:

Dm = Ki Хi + const,

где m= 1, 2, 3, 4 (группы), т.е. D1, D2, D3; Ki- весовые коэффициенты правила классификации, Xi- значения показателей, - знак суммирования, Dm - дискриминантная (разделяющая) функция для каждой группы,

Если D1 < 0, D2 < 0, D3 > 0 то ребенок относится к группе 1.

Если D1 > 0, D2 > 0, D3 > 0 то ребенок относится к группе 2.

Если D1 > 0, D2 > 0, D3 < 0 то ребенок относится к группе 3.

Если D1 < 0, D2 < 0, D3 < 0 то ребенок относится к группе 4 (контроля). Рассчитываются также координаты центров группирования на дискриминантной плоскости по каждой группе.

Определены правила прогноза тяжести патологии и принадлежность данного пациента к той или иной группе по значениям стартовых признаков (данные в 1-3 день > прогноз на 5-7 день и т.д.).

ВЫВОДЫ

1. Структура неврологических синдромов острого и восстановительного периодов у доношенных новорожденных в течение первого года жизни характеризуется сочетанием органических, функциональных неврологических расстройств и значительным представительством соматической патологии.

2. У доношенных детей с гипоксическим поражением ЦНС тяжелой степени в остром периоде ведущими были синдромы угнетения (55,2 %) и вегето-висцеральных нарушений (35,9 %), при среднетяжелой - гипертензионный синдром - 44,2 % и вегето-висцеральных нарушений - 33,7 %, с легкой степенью - синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости (25,5 %).

3. Клинические проявления, трансформация синдромов заболевания и исходы в течение 1 года имеют различия по клинико-лабораторным данным и темпу регресса неврологических отклонений в зависимости от степени тяжести. Синдром двигательных нарушений имел тенденцию к сохранению с формированием пирамидной недостаточности и парезов у детей с тяжелой степенью поражения (40,2 %, 6,4 %), а синдром вегето-висцеральных нарушений и гипертензионно-гидроцефальный трансформировались в астено-невротический и синдром ликвородинамических нарушений (35,2 % и 35,9 %). При среднетяжелом и тяжелом поражении ЦНС отмечается постоянство регистрации диссомнических расстройств у 28,6 % и 71,7 %, темповой задержки психомоторного развития у 21,6 % и 55,9 % детей соответственно. Нормализация неврологического статуса к 1 году наблюдается у 88,9 % детей с легкой степенью, у 54,6 % - со среднетяжелой и у 29,1 % больных с тяжелой перинатальной гипоксией.

4. Структура синдромов последствий перинатального гипоксического поражения нервной системы у детей раннего возраста имеет неоднородный характер - наибольшая частота и гетерогенность проявлений наблюдается при нарушениях двигательной сферы у пациентов со среднетяжелой и тяжелой степенью поражения ЦНС (8,5 % и 38,9 %) и сопровождается у 8,5 % и 33,1 % детей патологией психоречевого развития, симптомами дисфункции вегетативной нервной системы в виде астенического синдрома - у 12,6 % и 24,1 %, диссомниями - у 20,6 % и 30,3 % детей.

5. В структуре исходов ППЦНС у детей раннего возраста выздоровление составляет у детей с легкой степенью - 90,2 %, в группе больных со средней тяжестью - 65,3 %. Наиболее неблагоприятными в плане прогноза были дети с тяжелой перинатальной гипоксией. Их отличает низкий процент выздоровления - 34,2 %, формирование органических поражений ЦНС в 17,7 % и инвалидизации - в 11,4 % случаев.

6. Определение количественного содержания ДНК в ядрах лимфоцитов периферической крови (кариометрия) по оптической плотности позволяет определить степень тяжести гипоксического поражения ЦНС, прогноз заболевания по стартовым показателям неонатального периода: для легкой степени тяжести параметры кариометрии - 3000-3050, для средней - 2088-2125, для тяжелой - 910-938 относит. ед.

7. У новорожденных с гипоксическим поражением ЦНС средней и тяжелой степени установлены особенности формирования иммунологических изменений в остром периоде с активацией стресс-систем, цитокин-гормональными эффектами интерлейкинов и их повышенной экспрессией (ИЛ-1 и ФНО-б, ИЛ-4). Констатировано перераспределение иммунокомпетентных клеток с повышением цитотоксических, естественных киллерных клеток, клеток активации, маркеров апоптоза.

8. Экспрессия цитокинов, уровень нейронспецифической енолазы в сыворотке крови и ликворе, количество ДНК в ядрах лимфоцитов являются дифференциально-диагностическими признаками структурных гипоксических поражений ЦНС и могут быть использованы в качестве ранних диагностических и прогностических критериев тяжести перинатальной гипоксии.

9. В оценке тяжести поражения нервной системы объективным маркером являются цитохимические показатели энергообмена лимфоцитов. Энергетический метаболизм клеток у детей с гипоксическим поражением ЦНС характеризуется дисбалансом функциональной активности митохондрий, снижением резервных возможностей энергообеспечения клетки, сопровождается снижением функциональной активности надпочечников и на уровне иммунокомпетентных клеток формирует пути реализации иммунного ответа.

10. Степень и продолжительность иммунологических и структурно-метаболических нарушений коррелирует с тяжестью гипоксического поражения ЦНС и определяет прогноз болезни. У доношенных детей с легкой степенью поражения эти изменения имеют компенсаторно-адаптивный характер. При среднетяжелых гипоксических поражениях в течение первого года жизни наблюдается восстановление клеточного иммунитета на фоне дисиммуноглобулинемии. Снижение частоты заболеваний и регресс большинства дисфункциональных состояний происходит в течение 2-3 года жизни на фоне активации факторов врожденного и приобретенного иммунитета. У детей с тяжелым процессом формируется вторичная иммунная и митохондриальная недостаточность.

11. Сочетанное применение препарата Элькар и ИВТ значительно повышает эффективность проводимых терапевтических мероприятий, направленных на восстановление двигательного и интеллектуального дефицита. На репрезентативном клиническом материале, верифицированном иммунологическими, цитохимическими исследованиями и данными кариометрии доказано, что сочетание этих методов лечения максимально эффективно в нивелировании психоречевых расстройств, парасомний и коррекции моторной сферы.

12. Информативными признаками, позволяющими прогнозировать формирование органического поражения ЦНС у доношенных детей являются: длительный безводный период, экстренное кесарево сечение, ишемия и ВЖК III степени, ИВЛ более 5-7 дней, высокие уровни интерлейкинов ИЛ-1в, ФНО-б в крови и ликворе, повышенная экспрессия СД 95+, СД 16+, снижение СД 8+ и СД 20+, моноцитопения, лимфоцитопения, нейтропения, низкие показатели кариометрии, повышение концентрации НСЕ в крови и ликворе, снижение активности ферментов энергетического обмена (СДГ, б-ГФДГ, ЛДГ) и концентрации кортизола в крови.

Практические рекомендации:

1. Метод кариометрии для оценки тяжести состояния новорожденных при гипоксическом перинатальном поражении ЦНС может быть рекомендован для использования в отделениях реанимации, интенсивной терапии и отделениях патологии новорожденных.

2. При оценке состояния детей периода новорожденности и при прогнозировании целесообразно учитывать совокупность информативных иммунологических и нейробиохимических показателей с параметрами ферментативного статуса клеток и содержанием ДНК в ядрах лимфоцитов периферической крови.

3. Рекомендуемый комплекс клинико-лабораторных признаков, объединенных в прогностические правила в неонатальном периоде, дает возможность неонатологам, неврологам оценить нервно-психическое и физическое развитие ребенка по стартовым показателям.

4. Новорожденным детям группы риска по развитию неврологической патологии рекомендуется в комплекс лечебно-профилактических мероприятий, с целью предупреждения вторичной иммунной и митохондриальной недостаточности, включить препарат Элькар с курсами по 1,5-2 месяца и ИВТ курсами 8-10 сеансов с перерывом 1-1,5 месяца в течение 1 года жизни и в раннем возрасте.

5. Доношенные дети с тяжелой перинатальной гипоксией в течение раннего возраста имеют отклонения иммунологических параметров и клеточного энергообмена, что требует динамического наблюдения иммунолога и разработки индивидуальной программы вакцинопрофилактики.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Громада Н.Е. Методика неврологического обследования здорового доношенного новорожденного: метод. рекомендации / Н.Е. Громада; Уральская гос. мед. академия. - Екатеринбург, 1999. - 38 с.

2. К вопросу об инвалидизирующих поражениях ЦНС с периода новорожденности / Н.Е. Громада, Н.Н. Кузнецов, И.И. Деев [и др.]// Репродуктивное здоровье населения города Екатеринбурга в последнее пятилетие XX века: материалы научн. -практ. конф. врачей акушеров-гинекологов, неонатологов, педиатров города Екатеринбурга. Екатеринбург, 16 декабря 1999 г. - Екатеринбург, 1999. - С. 55-56.

3. Нейроиммунологические изменения в системе "беременная с гестозом - новорожденный" / Н.Е. Громада, Н.Н. Кузнецов, И.И. Деев [и др.]// Репродуктивное здоровье населения города Екатеринбурга в последнее пятилетие XX века: материалы науч.-практ. конф. врачей акушеров-гинекологов, неонатологов, педиатров города Екатеринбурга. Екатеринбург, 16 декабря 1999 г. - Екатеринбург, 1999. - С. 54-55.

4. Эффективность препаратов, улучшающих метаболизм клетки при лечении перинатальных повреждений ЦНС у новорожденных и детей раннего возраста / Н.Е. Громада, Н.А. Акрамова, О.А. Демина [и др.]// Актуальные проблемы клинического акушерства, гинекологии и неонатологии: сб. науч. тр. - Екатеринбург, 1999. - С. 206-210.

5. Перинатальные повреждения нервной системы у новорожденных. Комплексная терапия / Н.Е. Громада, В.Б. Чудаков, Л.С. Кузнецова [и др.]// Актуальные вопросы педиатрии и проблемы неврологии детского возраста: сб. науч. тр. посвящен 50-летию образования МУ "Детская больница № 5". - Екатеринбург, 2000. - С. 32-33.

6. Ковтун О.П. Принципы диагностики и лечения перинатальных повреждений нервной системы у детей: метод. рекомендации / О.П. Ковтун, Н.Е. Громада, О.А. Львова; Министерство здравоохранения Свердловской области, Уральская гос. мед. академия. - Екатеринбург. - 2001. - 60 с.

7. Громада Н.Е. Применение актовегина в комплексной терапии перинатальных поражений ЦНС у новорожденных и детей раннего возраста / Н.Е. Громада, О.П. Ковтун // "Мать и дитя": тез. докл. IV Российского форума. Москва, 21-25 октября, 2002 г. - М., 2002. - С. 500.

8. Особенности неврологического статуса новорожденных, перенесших роды в условиях функционально узкого таза / Н.Е. Громада, С.Ю. Лазарев, В.Б. Ковалев [и др.]// Здоровый новорожденный: перинатальные проблемы и прогноз здоровья: сб. науч. тр. - Екатеринбург, 2002. - С. 120-123.

9. Громада Н.Е. Особенности адаптационных иммунологических возможностей у новорожденных детей с перинатальным повреждением ЦНС / Н.Е. Громада, О.П. Ковтун, Е.В. Аронскинд // Адаптационно-компенсаторные иммунологические реакции в норме и патологии у детей: сб. науч. ст. - Екатеринбург, 2003. - С. 100-103.

10. Нервно-психическое развитие детей, перенесших натальную травму шейного отдела позвоночника / Е.В. Аронскинд, О.П. Ковтун, Н.Е. Громада [и др.]// Интенсивная терапия в неонатологии. - 2003. - №3. - С. 76-79.

11. Роль цитокинов в системном патоиммунологическом процессе при перинатальном повреждении ЦНС гипоксического генеза у новорожденных / Н.Е. Громада, О.П. Ковтун, Е.В. Аронскинд [и др.]// Медлайн-Экспресс. - 2003. - №11. - С. 20-22.

12. Характеристика отдельных факторов иммунитета и их значение в формировании адаптационных реакций у новорожденных в норме и при перинатальном поражении ЦНС / Н.Е. Громада, О.П. Ковтун, Т.В. Бушуева [и др.]// "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге": материалы VII Всероссийского научного форума с международным участием имени академика Иоффе В.И. Санкт-Петербург, 23-26 июня, 2003 г. - СПб., 2003. - № 5, №3-4. - С. 333.

13. Громада Н.Е. Пятилетний опыт применения кортексина при лечении отдаленных последствий перинатального поражения ЦНС гипоксического генеза / Н.Е. Громада // Terra Medica. - 2004. - №2. - С. 48-50.

14. Громада Н.Е. Иммунологические и биоэнергетические нарушения у новорожденных детей с перинатальным поражением ЦНС гипоксического генеза / Н.Е. Громада // Объединенный иммунологический форум: тез. докл. г. Екатеринбург, 31 мая - 4 июня, 2004 г. - Екатеринбург, 2004. - С. 41.

15. Особенности иммунитета недоношенных детей, перенесших критические состояния периода новорожденности / Е.В. Аронскинд, И.А. Тузанкина, Н.Е. Громада [и др.]// Объединенный иммунологический форум: тез. докл. г. Екатеринбург, 31 мая - 4 июня, 2004 г. - Екатеринбург, 2004. - С. 311.

16. Гипербилирубинемии новорожденных (принципы диагностики и лечения): учебное пособие для студентов и врачей постдипломной подготовки / Е.В. Аронскинд, О.П. Ковтун, Н.Е. Громада [и др.]. - Екатеринбург, 2005. - 40с.

17. Реабилитация детей с перинатальным поражением центральной нервной системы гипоксически-ишемического и гипоксически-геморрагического генеза / Н.Е. Громада, О.П. Ковтун, Е.Б. Николаева [и др.]// В кн.: Психологическое сопровождение и организационно-медицинские алгоритмы реабилитации. - Екатеринбург: "СВ-96". - 2005. - С. 88-95.

18. Громада Н.Е. Влияние радиоволновой информационной терапии на клинико-функциональные показатели и состояние иммунитета у детей с перинатальным поражением ЦНС / Н.Е. Громада, О.П. Ковтун // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2006. - №4. - С. 101-104.

19. Громада Н.Е. Принципы комплексной терапии у новорожденных с перинатальным поражением ЦНС гипоксического генеза / Н.Е. Громада, О.П. Ковтун // В кн.: Актуальные вопросы вскармливания и питания детей при острых и хронических заболеваниях. - Екатеринбург. - 2006. - С. 15-16.

20. Громада Н.Е. Применение препарата Элькар в комплексном лечении детей с перинатальным поражением ЦНС / Н.Е. Громада, О.П. Ковтун // "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии": материалы V Российского конгресса. Москва, 24-26 октября, 2006 г. - М., 2006. - С. 205.

21. Опыт применения энерготропных препаратов в составе комплексной терапии у детей с перинатальным поражением ЦНС гипоксического генеза / Н.Е. Громада, О.П. Ковтун, Т.В. Бушуева [и др.]// Вопросы современной педиатрии. - 2006. - Т.6, №1. - С. 162.

22. Применение радиоволновой информационной терапии у детей с гипоксическими перинатальными поражениями центральной нервной системы / Н.Е. Громада, О.П. Ковтун, Т.В. Бушуева [и др.]// Уральский медицинский журнал. - 2006. - №5. - С. 49-54.

23. Применение энерготропных препаратов в составе комплексной терапии у детей с перинатальным поражением ЦНС / Н.Е. Громада, О.П. Ковтун, Т.В. Бушуева [и др.]// В кн.: Материалы IX Всероссийского съезда неврологов. Ярославль, 29 мая - 2 июня, 2006 г. - Ярославль, 2006. - С. 172.

24. Эффективность метаболической энерготропной терапии при различных заболеваниях у детей / Н.Е. Громада, Л.М. Лебедева, Н.Н. Липатова [и др.]// Практика педиатра. - 2006. - Октябрь. - С. 34-36.

25. Громада Н.Е. Иммунные нарушения и биоэнергетическая недостаточность у детей с перинатальными гипоксическими поражениями центральной нервной системы и их коррекция / Н.Е. Громада, О.П. Ковтун // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2007. - №1. - С. 26-30.

26. Громада Н.Е. Роль цитокинов в гормональных реакциях у детей с гипоксическими перинатальными поражениями ЦНС / Н.Е. Громада // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2007. - №2. - С. 63-67.

27. Громада Н.Е. Эффективность комплексной терапии у детей с перинатальным гипоксическим поражением ЦНС. Катамнестическое наблюдение / Н.Е. Громада, О.П. Ковтун // "Актуальные проблемы педиатрии": материалы XI конгресса педиатров России. Москва, 5-8 февраля, 2007 г. - М.: Гэотармедиа, 2007. - С. 182-183.

28. Громада Н.Е. Эффективность препарата кортексин в комплексной терапии у детей с перинатальным гипоксическим поражением ЦНС / Н.Е. Громада, О.П. Ковтун, В.В. Ворошнин // В кн.: Материалы I Балтийского конгресса по детской неврологии. Санкт-Петербург, 8-9 июня, 2007 г. - СПб., 2007.

29. Громада Н.Е. Клинико-диагностическое значение цитокинов и нейроспецифической енолазы у новорожденных с гипоксическим поражением ЦНС / Н.Е. Громада // В кн.: Материалы Всероссийского научного конгресса с международным участием, посвященного 150-летию со дня рождения В.М. Бехтерева. Казань, 27-30 июня, 2007 г. - Казань, 2007. - С. 99-100.

30. Громада Н.Е. Анализ цитокино-гормональных взаимодействий у детей с перинатальным гипоксическим повреждением ЦНС / Н.Е. Громада // "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге": материалы XI Всероссийского научного форума с международным участием им. академика В.И. Иоффе. Санкт-Петербург, 28-31 мая, 2007 г. - СПб., 2007. - С. 257.

31. Громада Н.Е. Нарушение энергетического обмена митохондрий у новорожденных с перинатальным гипоксическим поражением ЦНС / Н.Е. Громада, В.В. Ворошнин // "Актуальные проблемы психиатрии и неврологии": материалы Всероссийской Юбилейной научно-практической конференции с международным участием. Санкт-Петербург, 18-19 октября, 2007 г. - СПб., 2007. - С. 200.

32. Громада Н.Е. Результаты консервативного лечения пиелоэктазий у новорожденных на фоне перинатального гипоксического поражения ЦНС / Н.Е. Громада, Т.Б. Аболина // "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии": материалы VI Российского конгресса. Москва, 23-25 октября, 2007 г. - М., 2007. - С. 123-124.

33. Громада Н.Е. Эффективность метода кариометрии лимфоцитов в диагностике тяжести гипоксического поражения центральной нервной системы у новорожденных / Н.Е. Громада // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2008. - №2. - С. 19-23.

34. Громада Н.Е. Изменения уровня цитокинов и показателей кариометрии у новорожденных с перинатальной гипоксией / Н.Е. Громада // Российский иммунологический журнал. - 2008. - Т.2(11), №2-3. - С. 327.

35. Громада Н.Е. Синдром мышечной гипотонии: особенности конституции или гипоксия / Н.Е. Громада // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2008. - Т.53, №6. - С. 42-47.

36. Громада Н.Е. Цитокиновый профиль и количественное значение ДНК в ядрах лимфоцитов периферической крови у новорожденных с гипоксическим перинатальным поражением центральной нервной системы / Н.Е. Громада // Цитокины и воспаление. - 2008. - Т.7, №3. - С. 14-18.

37. Громада Н.Е. Применение плоидометрии лимфоцитов в диагностике гипоксических состояний у новорожденных / Н.Е. Громада, С.Е. Брохман // В кн.: Труды III съезда Российского общества детских патологов. Санкт-Петербург, 19-20 мая, 2008 г. - СПб., 2008. - С. 11-14.

38. Громада Н.Е. Структурно-параметрические и биоэнергетические клеточные нарушения у новорожденных с гипоксическим поражением ЦНС. Коррекция / Н.Е. Громада // "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии": материалы VII Российского конгресса. Москва, 21-23 октября, 2008. - М., 2008. - С. 178.

39. Громада Н.Е. Диагностическое значение цитокинов у новорожденных с тяжелым гипоксическим поражением центральной нервной системы / Н.Е. Громада // Уральский медицинский журнал. - 2008. - Т.52, №12. - С. 140-145.

40. Громада Н.Е. Особенности иммунологической реактивности и клеточного энергообмена у новорожденных с тяжелым гипоксическим перинатальным поражением центральной нервной системы / Н.Е. Громада, О.П. Ковтун // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2008. - №4. - С. 51-54.

41. Энергодефицитный диатез и гипоксия у новорожденных / Н.Е. Громада, О.П. Ковтун, Е.Б. Николаева [и др.]// Актуальные проблемы педиатрии: материалы I конгресса педиатров Урала. Екатеринбург, 22-23 мая, 2008 г.. - Екатеринбург, 2008. - С. 47-48.

42. Патент на изобретение №2345363 Российская Федерация, МПК G01N 33/52. Способ оценки степени тяжести гипоксического перинатального поражения ЦНС у доношенных новорожденных детей / Заявитель и патентообладатель Громада Н.Е.; авторы: Н.Е. Громада, С.Е. Брохман, А.В. Панов. - № 2007134551/15; заявл. 17.09.2007; опубл. 27.01.2009 // Офиц. бюллетень "Изобретения. Полезные модели" - М.: ФИПС, 2009. - №3 (V ч.). - С. 1333.

43. Патент на изобретение №2345364 Российская Федерация, МПК G01N 33/52. Способ оценки степени тяжести гипоксического перинатального поражения ЦНС у доношенных новорожденных детей / Заявитель и патентообладатель Громада Н.Е.; авторы: Н.Е. Громада, С.Е. Брохман, А.В. Панов. - № 2007134610/15; заявл. 17.09.2007; опубл. 27.01.2009 // Офиц. бюллентень "Изобретения. Полезные модели". - М.: ФИПС, 2009. - №3 (V ч.). - С. 1334.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

-ГФДГ - альфа глицерофосфатдегидрогеназа

БАТ - биологическая активная точка

ВЖК - внутрижелудочковое кровоизлияние

ВПР - врожденные пороки развития

ВУИ - внутриутробная инфекция

ГГС - гипертензионно-гидроцефальный синдром

ГДГ - глутаматдегидрогеназа

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ДН - дыхательная недостаточность

ДЦП - детский церебральный паралич

ЗПРМ - синдром задержки психомоторного развития

ЗВУР - задержка внутриутробного развития плода

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИВТ - информационная радиоволновая терапия

ИЛ - интерлейкин (ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-4)

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

МДГ - малатдегидрогеназа

МПЩ - межполушарная щель

НСГ - нейросонография

НСЕ - нейронспецифическая енолаза

ОРЗ - острое респираторное заболевание

ПВЛ - перивентрикулярная лейкомаляция

ППЦНС - перинатальное поражение центральной нервной системы

РЦОН - резидуальная церебральная органическая недостаточность

СДГ - сукцинатдегидрогеназа

СДР - синдром дыхательных расстройств

СМЖ - спинномозговая жидкость

СПНРВ - синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости

ФНО-б - фактор некроза опухолей

ХФПН - хроническая фетоплацентарная недостаточность

ЦНС - центральная нервная система

Размещено на Allbest.ru

...