Клинико-нейроиммунные нарушения, их патогенетическая роль и значение для диагностики и лечения эпилепсии, осложненной энцефалопатией

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

Клинико-нейроиммунные нарушения, их патогенетическая роль и значение для диагностики и лечения эпилепсии, осложненной энцефалопатией

14.00.13 -- нервные болезни

доктора медицинских наук

Липатова Людмила Валентиновна

Санкт-Петербург, 2009

Работа выполнена в ГУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации» Росздрава

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ Громов Сергей Александрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Гузева Валентина Ивановна

доктор медицинских наук, профессор Жулев Николай Михайлович

доктор медицинских наук Литвиненко Игорь Вячеславович

Ведущее учреждение: ГОУ ВПО «Санкт - Петербургский медицинский государственный университет им. акад. И.П. Павлова» Росздрава

Защита состоится « » __________ 2009 года в ____ часов на заседании

Диссертационного совета по защите докторских диссертаций Д 215. 002. 04 при Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д.6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова

Автореферат разослан «____»___________________2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор Шамрей Владислав Казимирович

Актуальность проблемы. Эпилепсия является достаточно распространенным и трудно курабельным заболеванием, которое отмечается у 1-1,3 % популяции (Lehovsky M., 1979; Акимов Г.А., Ерохина Л.Г., Стыкан О.А., 1987; Бибилейшвили Ш.Н., 1975; Болдырев А.И., 1987; Hallstrom T., 1972; Hauser W.A., 1993 и др). Достичь контроля эпилептических припадков удается у 70-80 % больных (Hauser W., 1997; Карлов В.А., 2000; 2008; Зенков Л.Р., 2001; Panayiotopoulos C.P., 2005; Громов С.А., 2007). Несмотря на значительные социально-экономические особенности разных стран и достижения фармацевтической промышленности, количество резистентных к лечению больных не уменьшается во всем мире, составляя 20-25 %. Процент инвалидизации больных эпилепсией, по данным разных авторов, составляет от 0,2 до 5,8 % (Громов С.А., 2004) до 20 % (Искандер М.Б., 1993; Гузева В.И., Шарф М.Я., 1998), сохраняется высокий риск социальной дезадаптации и стигматизации вследствие этого заболевания (Макаров А.Ю, 2006; Громов С.А., 1997 - 2008; Михайлов В.А., 2008).

Изучению патогенетических основ эпилепсии традиционно придается большое значение в связи с ее полиморфизмом, отсутствием единых подходов к пониманию этиопатогенеза эпилептизации головного мозга, особенно на фоне органических заболеваний и их последствий.

Некоторые авторы определяют эпилепсию даже как «вторую болезнь, развивающуюся в стадии резидуальных явлений органического повреждения мозга» (Болдырев А.И., 1984). МРТ головного мозга in - vivo позволяет выявить у 80 % - 94,3 % различные структурные изменения (Ананьева Н.И., 1994; Холин А.В., 2000; Panayiotopoulos C.P., 2005; Михайлов В.А., 2008). Фактором, способствующим появлению эпилептических приступов, является наличие органических повреждений мозга, клинически очерченные варианты энцефалопатии (Coc Ch. J., 1989; Гусев Е.И., Бурд Г.С., 1994; Миридонов В.Т., 1997; Зенков Р.Л., 2002). О.Н. Гайковой (2001) было установлено, что морфологические изменения головного мозга у лиц, страдающих эпилепсией, являются неспецифическими и имеют место в разных сочетаниях практически у всех больных.

Проводимые в последние годы клинико-нейровизуализационные исследования и сопоставление полученных данных у пациентов с пароксизмальными расстройствами сознания свидетельствуют о тесной взаимосвязи функциональных и структурных нарушений, запускающих эпилептогенез (Ромаданов А.П., 1972; Шматько В.Г., Конев В.П., Ерениев С.И., Костерина Л.Д., 1991; Гузева В.И., Чухловин А.А., 2003). Существует мнение о возможной взаимосвязи органических изменений головного мозга и нарушением иммунного гомеостаза, дисбаланс которого причастен к интимным процессам эпилептогенеза (Малашхия Ю.А. 1982-1990; Корнева Е.А., Григорьев В.А., Клименко В.М., Cтоляров И.Д., 1990; Крыжановский Г.Н., Магаева С.В., 2000; Колмакова Т.С., 2002; Сепиашвили Р.И., 2005). Долгие годы мозг рассматривался как «иммунологически привелигированный» орган. Однако в настоящее время имеются данные, свидетельствующие о том, что в основе многих нервно-психических заболеваний, включая эпилепсию, гораздо большее значение, чем предполагалось ранее, имеют иммунопатологические механизмы.

За последние десятилетия накоплены многочисленные данные, свидетельствующие о взаимосвязи эпилепсии с иммунологической дезорганизацией. Изучение иммунного статуса больных эпилепсией выявило наличие изменений в различных звеньях иммунной системы, что позволило отнести этот вид патологии в группе иммунозависимых заболеваний, для которых характерно прогредиентное течение (Дамбинова С.А. и соавт., 1991-2005; De Ponti F. et al., 1993; Villinger P.M., 1994; Темин П.А. и соавт., 1996; Виноградова Т.В. и соавт., 1996; Морозов С.Г. и соавт., 1996; Verrot D., San-Marco M., Dravet C., et al. 1997; Карлов В.А., Помогаева М.В., 2000; Васильева О.А. и соавт., 2000-2007 и др.; Лисяный Н.Н., 2002; Евсеев В.А., Миковская О.И., 2002; Гузева В.И. и соавт., 2003; Крыжановский Г.Н., Магаева С.В., Макаров С.В., Сепиашвили Р.И., 2003; Levite M. et al, 2004; Lentimaki K.A., 2004).

Нарушения иммунологической реактивности у больных эпилепсией связывают с генетической детерминированностью (Fontana A. еt al., 1978, Shakir R.A., 1978; Smeraldi E. et al., 1975; Eeg-Olafsson O., et al., 1982), с воздействием экзогенных факторов инфекционной природы (Шабалина И. Г., 1982), влиянием фармакотерапии (Seager, 1975; Fontana et al, 1976; Bouma A. еt al., 1994; Contorro L., Massari F., Jirillo E., Covelli V., 1991; Bijhamet G. et al., 1984; Jain K. еt al., 1991; Basaran N., Hincal F., Kansu E., Ciger A., 1994; J. Mifsud, Gafa M., Micaelet M. et al., 2000), зависимостью от фаз эпилептического процесса, в частности, с гипоксически-ишемическим повреждением мозга вследствие судорожных припадков (Lorenzo A.V., 1972; Чуприков А.П., 1975; Литвищенко Ф.И., 1974; Rappoport S., 1976; Lorenzo A.V., 1972; Petito C. K. et al., 1977; Nitsch C., Klatzo I., 1983; Помогаева М.В., Карлов В.А., 1990; Verbeek M.M., De Jong D., Kremer H.P., 2003).

Актуальность темы исследования вытекает из анализа роли нейроиммунных процессов в эпилептизации нейронов, выявляющего сложное взаимодействие иммунологических и неиммунологических механизмов, которые являются не только важной патогенетической составляющей, но и фактором риска хронизации процесса, его атипичного течения вследствие нарушения нервных регуляторных механизмов (Корнева Е.А., Григорьев В.А., Клименко В.М., Столяров И.Д., 1990; Lishinschi G., Zaporojan L., 2002; Kitaura J., Kawakami Y., Maeda-Yamamoto M., Horejsi V., Kawakami T., 2007; Dudds W.J., 2007; Парахонский А.П., 2007). Все вышесказанное может влиять на эффективность лечения и повышать процент резистентных к фармакотерапии форм эпилепсии. Предлагаются различные способы иммунокоррекции выявленных нарушений, однако недостаточная изученность проблемы не позволяет сделать их оптимальными. Поиск новых патогенетических подходов к пониманию проблемы «пароксизмального мозга» и новых возможностей патогенетически обоснованного лечения больных эпилепсией явились важной злободневной современной научной мотивацией для выполнения настоящего исследования.

Основные положения, выносимые на защиту:

Больным эпилепсией, отягощенной энцефалопатией, присущ комплекс клинико-нейроиммунных нарушений, характеризуемый как иммунный дисбаланс, свидетельствующий о наличии дизрегуляторной патологии ЦНС.

Иммунный статус больных эпилепсией характеризуется сенсибилизацией лимфоцитов к нейроспецифическим антигенам (белку S-100, ОБМ, мембранозному антигену и галактоцереброзидам-С-I), наличием лабораторного синдрома иммунодефицита: иммуносупрессией популяций и субпопуляций Т-лимфоцитов, нарушением их количественного соотношения, утрате свойственного норме баланса между Т-хелперами и Т-супрессорами, снижением цитолитической активности естественных киллеров, угнетением функциональной активности сегментоядерных нейтрофилов и В-лимфоцитов. Клинически иммунопатологические синдромы у больных эпилепсией представлены синдромами вторичной иммунной недостаточности (инфекционным, аллергическим, аутоиммунным и их сочетанием).

Нарушения нейроиммунного гомеостаза имеют важное патогенетическое значение в процессе эпилептизации головного мозга, что подтверждается динамикой изучаемых клинико-нейровизуализационных параметров в виде нарастания выраженности патологических синдромов в группах больных эпилепсией и пациентов контрольных групп с резидуальной энцефалопатией с пароксизмальными состояниями неэпилептической природы.

Наличие нейроспецифических белков в сыворотке крови больных эпилепсией свидетельствует об активном деструктивном процессе в ЦНС, причем не только на уровне нейронов, что подтверждается присутствием мембранозного нейроантигена и галактоцеброзидов-С-I, но и в белом веществе, о чем свидетельствует наличие у большинства обследованных маркеров нейроглии - ОБМ и белка S-100. Процесс демиелинизации может приводить к нарушению проводимости в ЦНС, способствовать формированию нейрофизиологического синдрома вторичной билатеральной синхронизации, т. е. эпилептизации головного мозга, что существенно дополняет общепринятые представления о патобиологической сущности эпилепсии.

Для больных резистентной формой эпилепсии характерно наличие более выраженных структурно-морфологических изменений головного мозга, патологических нейрофизиологических и нейроиммунных синдромов (олиго- и полиантигенной сенсибилизации к нейроантигенам, большей выраженности лабораторных ИПС и углубление клинического ИДС), что свидетельствует о значительном нарушении нейроиммунных взаимодействий и снижении адаптационно-компенсаторных механизмов у этой категории пациентов.

Больным эпилепсией и органическими заболеваниями головного мозга с иммунопатологическими синдромами показано проведение иммуномодулирующей терапии. При включении иммуномодуляторов и иммунокорректоров в комплекс патогенетической терапии у этих больных достигается положительная динамика клинико-иммунных показателей, улучшаются результаты лечения и прогноз заболеваний.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференции «Качество жизни в неврологии», Санкт-Петербург, 7-9 ноября 2000 г. - доклад «Трудовая дезадаптация больных эпилепсией»; на XI Всероссийской конференции «Нейроиммунология» и научно-практической конференции неврологов, Санкт-Петербург, 15-18.05.2002 г. - доклад «Клинико-иммунологические особенности пароксизмальных нарушений сна»; на заседании ассоциации неврологов в декабре 2002 г. - доклад «Моно- или политерапия противоэпилептическими препаратами - путь к успеху»; на XII Всероссийской конференции «Нейроиммунология» и научно-практической конференции неврологов, Санкт-Петербург, 30.06 - 04.07.2003 г., доклад «МРТ-морфологические и иммунологические корреляции при посттравматической энцефалопатии у лиц молодого возраста»; на конференции с международным участием «Клинические и социально-психологические аспекты качества жизни психоневрологических больных в современном обществе» 9-10.12.2003 в Санкт-Петербургском психоневрологическом научно-исследовательском институте им. В.М. Бехтерева, доклад «Новейшие антиконвульсанты в терапии эпилепсии»; доклад ««Characteristics of Rehabilitation and Quality of Life (QoL) of Patients with Resistant Epilepsy Treated with Drugs of New Generation (Topamax)» на 8 международном конгрессе Европейской Федерации неврологических обществ, Париж, сентябрь, 2004 года; доклад «Нейроиммунологические расстройства при хронических органических заболеваниях головного мозга» на II Всемирном конгрессе по иммунопатологии, Москва, 14-17.05.2004; доклад «Особенности иммунного статуса военнослужащих срочной службы с расстройством адаптации» на III съезде иммунологов России, Екатеринбург, 31.05-04.06.2004; доклад «О роли нейроиммунологических механизмов в генезе эпилепсии» на конференции с международным участием «Пароксизмальный мозг: мультидисциплинарный подход к проблеме», 19-20.10.2004; доклады «Нейроантигенный «пейзаж» при различных заболеваниях ЦНС» и «Нейроиммунные расстройства при эпилепсии» на XIV Всероссийской научно-практической конференции неврологов «Нейроиммунология», Санкт-Петербург, 19-22.05.2005 г.; доклад «Нейроиммунные нарушения при эпилепсии и их коррекция» - Санкт-Петербург, общество неврологов, 21.10.2005 г.; доклад «Значение клинико-иммунологических характеристик у больных резистентной эпилепсией при решении вопроса о хирургическом лечении» на Всероссийской конференции «Поленовские чтения», СПб, 11- 14 апреля 2006 г.; стендовый доклад «Neuroimmunological disorders in epilepsy» на X International Congress of the European Federation of Neurological Societies; Glasgow, UK, 02-06.09.2006; доклад «Нейроиммунные расстройства при эпилепсии и их коррекция» на Всероссийской конференции «Нейроиммунология/Нейроимидж» - СПб, 23-26.05.07, доклад «Нейроиммунные аспекты эпилепсии» на юбилейной конференции, посвященной 100-летию СПб НИПНИ им. В. М. Бехтерева, 14-18.05.07, доклад «Роль демиелинизации при эпилепсии» на конференции «Актуальные вопросы психиатрии и неврологии», 18-19.10.07, СПб; доклад «Новые подходы к лечению эпилепсии» на конференции СПб НИПНИ им. В. М. Бехтерева, 19-20.12.08, СПб; доклад «Клинико-электроэнцефало-графические и нейроиммунологические особенности больных резистентной эпилепсией» на конференции «Поленовские чтения», СПб, 22-24.04.09.

Публикации результатов исследования. По теме диссертации опубликована 101 работа, в том числе 2 монографии: «Контролируемая эпилепсия» (2004) - совместно с С.А. Громовым, монография «Эпилепсия. Реабилитация и лечение» (2008) - совместно с С.А. Громовым, Н.Г. Незнановым; 4 методических пособия; получено два патента на изобретение.

Внедрение результатов в практику. Основные результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения лечения психоневрологических больных эпилепсией Санкт-Петербургского психоневрологического научно-исследовательского института им. В.М. Бехтерева, Института мозга человека РАН, Ленинградского областного эпилептологического центра, в учебный цикл постдипломного образования врачей «Основы клинической неврологии с курсом эпилептологии» в учебном центре Санкт-Петербургского психоневрологического научно-исследовательского института им. В.М. Бехтерева.

Полученные результаты исследования о тесной взаимосвязи типов иммунологической реактивности с клиническими формами заболевания, особенностями течения патологического процесса могут быть использованы для определения прогноза развития органических заболеваний головного мозга и эпилепсии, выявления причин резистентности заболеваний к проводимой терапии. Разработаны принципы иммунокоррекции иммунопатологических синдромов, выявляемых у больных эпилепсией и резидуально-органическими заболеваниями головного мозга.

Результаты исследования отражены в методических рекомендациях «Визуализация нейроиммунных нарушений методом ЭЭГ» (соавторы - С.А. Громов, В.Б. Слезин, О.А. Васильева, С.К. Хоршев) - СПб, 2004 г.; «Метод диагностики сомнительных случаев эпилепсии на начальных стадиях заболевания. Топамакс-лечение и профилактика ТПМ больных в инициальном периоде эпилепсии» (соавторы - С.А. Громов, В.Б. Слезин, С.К. Хоршев и др.) - СПб, 2007.

Структура и объем диссертации. Работа представлена в одном томе, изложена на 287 страницах компьютерного набора (текста), состоит из введения, 7 глав, включающих обзор литературы, описание материалов и методов исследования, собственных результатов и их обсуждение, заключение, выводы и практические рекомендации. Диссертация иллюстрирована 46 таблицами, 21 рисунком. Библиографический указатель включает 519 источников (250 на русском и 269 на иностранных языках).

Содержание работы

Материалы и методы исследования. Обследовано 304 пациента в возрасте от 17 до 62 лет, средний возраст пациентов составил 21,4±7,3. Все обследованные разделены на три группы.

Первую (98 человек) составили больные с верифицированной симптоматической эпилепсией, имеющие структурно-органические изменения головного мозга, выявленные методом МРТ. Для классификации эпилепсии и типов припадков была использована классификация эпилепсии и эпилептических синдромов Международной Лиги по борьбе с эпилепсией 1981 года (Киото). По возрасту пациенты этой группы были распределены следующим образом: до 25 лет - 56 (57,1 %) пациента, от 26 до 35 лет - 26 (26,5 %) и более 35 лет - 16 (16,3 %). Возраст дебюта заболевания равен 12,73±6,87 лет, при этом минимальный возраст дебюта припадков был 1 год, а максимальный - 34 года. У 56,1 % больных эпилепсией первые припадки появились до 16 лет. Средняя длительность заболевания составила 10,63±7,45 лет. Парциальной эпилепсией страдали 78 человек (79,5 %), генерализованной - 20 (20,4 %) больных. По частоте припадков больные распределились следующим образом: частыми припадками (более 1 в неделю) страдали 17 человек (17,3 %); более одного приступа в месяц имели 52 человека (53,1 %); несколько раз в год - 18 (18,3 %); менее 1 в год - 11 (11,2 %). Таким образом, у большинства наблюдаемых пациентов с эпилепсией отмечались частые припадки (70,4 %), у 9 пациентов (9,2 %) они имели склонность к серийному течению, 29,5 % обследованных имели редкие припадки. У 41 % больных имели место припадки бессудорожного характера (простые и сложные парциальные, абсансы), у остальных (59 %) отмечалось сочетание судорожных и бессудорожных припадков. Полиморфные припадки были представлены сочетанием абсансов, миоклонических и тонико-клонических припадков при генерализованной эпилепсии, простых и сложных парциальных, вторично генерализованных судорожных приступов - при парциальной.

В группе больных с первично-генерализованной формой эпилепсии в 5,1 % наблюдений (5 человек) отмечены абсансы (типичные у 1, атипичные у 5), в 4 % - тонические, в 19 % - тонико-клонические припадки. У пациентов с парциальной эпилепсией наибольший удельный вес занимали приступы с вегетативными, сенсорными и с психическими симптомами (у 24, 26 и 15 больных соответственно). Вторично генерализованные припадки были отмечены у 55,1 % пациентов. Простые парциальные приступы отмечались у больных в 1,4 раза чаще сложных парциальных припадков.

Больные эпилепсией были разделены на две подгруппы: первую (51 человек) составили пациенты с контролируемой эпилепсией (КЭ), хорошим контролем приступов, вторую (47 человек) - больные с труднокурабельной, резистентной эпилепсией (НКЭ).

Вторую группу (110 человек) составили больные с резидуально-органическими заболеваниями ЦНС, подтвержденными объективными нейровизуализационными методами, проявляющиеся разнообразием цереброгенных астенических нарушений, преимущественно, функционального регистра - от астенических реакций до неврозоподобных, без припадков и других пароксизмальных состояний (РЭ).

Третья группа (96 человек) являлась группой сравнения (контролем), соcтояла из лиц с резидуально-органическими заболеваниями ЦНС, диагностированными параклиническими методами, в структуру симптомокомплекса которых входили, помимо вышеописанных синдромов у пациентов второй группы, пароксизмальные состояния неэпилептического круга (парасомнии, синкопальные состояния, мигрени, вегетативно-висцеральные пароксизмы), которые принять считать коморбидными эпилепсии заболеваниями (РЭПС).

Методы исследования:

1. Метод клинического наблюдения. Клиническое обследование пациентов включало детальное изучение данных анамнеза их жизни и заболевания, выявление факторов риска пре-, пери-, и постнатального периодов, предикторов заболевания, подробно изучались имеющиеся медицинские сведения. Тщательно анализировались жалобы больных, оценивался соматический и психоневрологический статус по общепринятой в классической неврологии методике. Психологическое исследование осуществлялось с применением цифровой корректурной пробы, методики запоминания 10 слов, Бентон-теста (VRT), теста WAIS, MMPI. Для бальной оценки тяжести эпилептических припадков использовалась шкала NHS-3 (Национальная Британская шкала), для изучения динамики клинического состояния пациента применялась шкала общего клинического впечатления СGI (Clinical Global Improvement). Этот же метод использовался при анализе эффективности лечения больных.

2. Методы нейровизуализации. А. Магнитно-резонансная томография (МРТ). Исследование проводилось на магнитно-резонансном томографе Universal-Max (ВНИИКТ, USA-Россия) с напряженностью магнитного поля 0,15 Тесла на отделении лучевой диагностики Санкт-Петербургского психоневрологического научно - исследовательского института им. В.М. Бехтерева. МРТ проводили по общепринятой методике в трех проекциях (аксиальной, сагиттальной и коронарной) в режиме Т1 (время релаксации спин-решеточное), Т2 (время релаксации спин - спиновое) и протонной плотности с получением Т1- и Т2-взвешенных изображений головного мозга. Ориентация срезов осуществлялась по стандартной методике с учетом применения контрастного усиления. Выраженность морфологических изменений оценивалась с помощью МРТ-морфометрического исследования. Оценивали очаговые изменения, атрофический процесс, наличие зон лейкоареоза, расширения пространств Вирхова-Робина, измерялись индексы третьего желудочка (ИТЖ), четвертого желудочков (ИЧЖ), индексы передних рогов и центральных отделов боковых желудочков (ИЦО), размеры межполушарной щели и латеральных цистерн (Верещагин Н.В., 1986 г.).

Г. Рентгенография черепа. Обзорная краниография черепа проводилась в 2 проекциях (сагиттальной и боковой), оценивались размеры и общая конфигурация черепа, структура черепных костей, состояние швов, выраженность сосудистого рисунка, физиологические и патологические обызвествления, форма и размер турецкого седла, признаки повышения внутричерепного давления, аномалии черепа.

В. Электроэнцефалография (ЭЭГ). ЭЭГ-исследование с накожным наложением электродов проводилось на цифровом электроэнцефалографе «Телепат» (Санкт-Петербург) и анализаторе электрической активности мозга с топографическим картированием “Энцефалан-131-01”, (Россия), рег. № 94/271-71. Исследование осуществлялось с 8 симметричных точек на поверхности головы в покое и после проведения стандартных нагрузочных ЭЭГ-проб (ритмической фотостимуляции с возрастающей частотой световых импульсов от 1 до 20 Гц при гипервентиляции в течение 2 минут). Равновеликие участки электроэнцефалограмм обработаны статистически (вычисление спектра мощности основных ритмов). Кроме того, 37 обследуемым дополнительно проводили скальповую ЭЭГ после депривации сна. В качестве нормы была взята ЭЭГ с доминирующим альфа-ритмом, индексом до 75 %, регулярным по частоте, модулированным по амплитуде до 40-60 мкВ, с хорошо выраженными зональными различиями, бета- активностью высокой и средней частоты, низкого индекса, асинхронного характера, малой амплитуды (до 10 мкВ) и одиночными медленными волнами. На втором этапе, кроме изучения средних гармоник альфа-, бета-, тета- и гамма- диапазонов ЭЭГ, проводилось топографическое картирование спектров мощности в заданных диапазонах частот, а также оценка нестационарной спектральной плотности ЭЭГ.

В. Транскраниальная допплерография сосудов головного мозга (ТКДГ). Функциональное состояние церебральной гемодинамики исследовалось методом на приборе «Diadop-500» производства фирмы Technics (Франция) по общепринятой методике (Aaslid R., 1982). Оценка показателей мозгового кровотока у больных проводилась путем сравнения с нормальными величинами у здоровых (Андреев А.В., Никитин Ю.М., Труханов А.И., 1988), проводилась также сравнительный анализ абсолютных значений линейной скорости кровотока (V ср.) по магистральным сосудам, пульсационного индекса (Pi) и коэффициента асимметрии с показателями здоровых людей.

Г. Иммунологические методы. а. Долабораторное обследование. Для выявления клинических синдромов вторичной иммунологической недостаточности была использована классификация, разработанная сотрудниками МЗ РФ под руководством академика Р.В. Петрова. На первом этапе больные были обследованы с помощью «карты диагностики иммунологической недостаточности при иммуноэпидемиологических исследованиях взрослого населения» (Петров Р.В., Орадовская И.В., 1989) включающей серию эпидемиологических, санитарно-гигиенических, анамнестических и клинических сведений. Для статической обработки использовалась шкала, позволяющая оценить иммунологический анамнез в баллах (Пухлик Б.М., 1992). Для клинико-иммунологических исследований психоневрологических больных использовалась схема оценки иммунного статуса, предложенная Р.В. Петровым, Р.М. Хаитовым, Б.В. Пинегиным (1994). Применялись скрининговые и уточняющие методы иммунодиагностики (Кетлинский С.А., Калинина Н.М., 1998).

б. Лабораторное обследование пациента позволяло идентифицировать дефекты компонентов иммунной системы, определить уровень иммунных нарушений, что крайне важно для назначения индивидуальной схемы лечения с включением иммуноориентированной терапии.

Иммунологическое исследование осуществлялось в нейроимунологической лаборатории Института Мозга Человека РАН (Санкт-Петербург), руководитель лаборатории - проф. И.Д. Столяров. Иммунологические исследования выполнялись по стандартным методикам (Фримель Г. (ред.), 1987; Кетлинский С.А., Калинина Н.М., 1998). Для определения состояния иммунной системы в периферической крови определялись следующие количественные и функциональные показатели:

1. Численность (в процентах) Т- и В- лимфоцитов в периферической крови (общего числа лимфоцитов, процентного и абсолютного числа зрелых Т-лимфоцитов - CD3⁺, двух основных субпопуляций - хелперов CD4⁺ и киллеров-супрессоров CD8⁺; В-лимфоцитов CD20⁺; иммунорегуляторного индекса (ИРИ) - отношение CD4⁺/CD8⁺;

2. Концентрация сывороточных иммуноглобулинов классов А, G, М (IgА, IgG, IgМ);

3. Фагоцитарной активности полиморфноядерных лейкоцитов (процент клеток-фагоцитов и средней способности каждого фагоцита к поглощению)

4. Чувствительность (сенсибилизации) лейкоцитов к нейроспецифическим антигенам (белку S-100, антигену нейрональных мембран, основному белку миелина, Gal-C-I) с использованием реакция торможения адгезии лейкоцитов (LAТ-leucocytes adhesion test).

5. Концентрация в плазме крови циркулирующих иммунных комплексов.

Определение субпопуляций лимфоцитов с использованием моноклональных антител проводили с помощью метода цитометрии, непрямой иммунофлуоресценции, лимфотоксического теста. Экспрессию мембранных маркеров на лимфоцитах определяли к следующим детерминантам: СD3⁺, СD4⁺, СD8⁺, СD20⁺.

Бактерицидное действие фагоцитирующих клеток определялось с помощью теста восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест), который основан на способности восстановления поглощенного фагоцитом растворимого красителя нитросинего тетразолия в нерастворимый диформазан. Оценивался спонтанный НСТ-тест с интактными полиморфноядерными лейкоцитами, не подвергавшимися воздействию стимуляторов, и стимулированный. Показатели интенсивности НСТ-теста выражали в процентах и условных единицах.

Уровни сывороточных иммуноглобулинов определялись методами иммунопреципитации в геле по Mancini et al. (1970), в основе которого используется радиальная иммунодиффузия в геле, содержащем моноспецифические сыворотки против иммуноглобулинов G, A, M. Уровни иммуноглобулинов рассчитывали после построения калибровочной кривой, выражающей зависимость между уровнем иммуноглобулинов и диаметром колец преципитации и выражали в мг/мл.

Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) в крови исследовали методом спектрофотометрии сыворотки крови, обработанной полиэтиленгликолем (Белокриницкий Д.В., 1987).

Организационная и методическая помощь при проведении некоторых этапов исследования оказывалась нейроиммунологом з.д.н. РФ, проф. О.А. Васильевой. нейроиммунный дисбаланс эпилептизация мозг

3. Статистическая обработка материала. Для определения достоверности различий результатов использовали t-критерий Стьюдента для парных связанных и непарных выборок (Большев Л.Н., Смирнов Н.В., 1983). Для выявления связей между параметрами проводили корреляционный анализ. Достоверность различий при изучении качественных показателей определяли с помощью F-критерия Фишера (Плохинский Н.А., 1970). Различие считали достоверным при p<0,05. F-критерий и хи-квадрат для таблиц сопряженности признаков, -преобразователь Фишера, корреляционный, факторный, дисперсионный и дискриминантный анализ (Лакин Г.Ф., 1990). Метод хи-квадрата, где определяли для всех пар таблицы сопряженности признаков и строили нулевую гипотезу о независимости переменных, показывает вероятность сопряженности исследуемых параметров, основанную на различном распределении лиц с данным признаком в сравниваемых группах.

Для выявления взаимосвязи между исследуемыми показателями данные обрабатывались также с использованием линейного корреляционного анализа. При представлении данных на гистограммах и в таблицах, если это не оговорено особо, использовался 95 %-ный доверительный интервал (р<0,05) для среднего значения показателей выборки (Xср2 mx). Значимость корреляционных связей исследуемых параметров определялась значениями коэффициента корреляции r от 0,4 до 1,0 при достоверности уровня (Р) не выше 0,05. Обработка данных осуществлялась с помощью пакета прикладных программ «Statistica» 5,0 (Бобриков В.П., 1998) и Microsoft Excel 2000 для статистической обработки в среде Windows.

Результаты исследования. Для дебюта заболевания большинства больных эпилепсией, отягощенной энцефалопатией, характерна полиэтиологичность (выявлена у 57,1 % пациентов). Ведущими инициирующими заболевание факторами были черепно-мозговые травмы (31,6 %), нейроинфекции и другие инфекционные заболевания (63,2 %), очаги хронической инфекции выявлены (29,5 %). Отягощенный эпилепсией наследственный анамнез выявлен у 6,1 % больных эпилепсией. 72 % больных эпилепсией были рождены в первых родах, причем у 34 человек (34,6 %) этой группы были диагностированы клинические варианты пре - и перинатальной энцефалопатии. Фебрильные судороги отмечены у 11,2 % у больных эпилепсией.