Фиброз печени при хронических вирусных гепатитах В и С

Изучена возможность спонтанного (без постороннего воздействия) обратного развития фиброза печени на разные сроки длительности (от 8 до 12 недель) введения гепатотоксического яда. Количественная морфологическая оценка коллагеновых волокон в ткани печени проведена по «Способу количественной оценки степени фиброза печени» (Заявка на патент РФ от 17.10.07 г. №2007138369). Количество коллагена оценивалось непосредственно после прекращения интоксикации и через 2 недели, когда мыши получали только пищу и воду. В эксперимент вошли 28 особей линии C57BL-6, которые были разделены на 4 группы. На 8-й неделе введения CCl₄ забито 6 мышей (группа 1). Параллельно на 8-й неделе введения яда была прекращена интоксикация 8 мышей той же линии (группа 2). Эта группа мышей забита с последующим морфологическим исследованием через 2 недели, в течение которых интоксикация не проводилась. Аналогичный эксперимент был проведен и на 12-й неделе введения яда. Результаты количественной оценки коллагена в ткани печени представлены в табл. 14.

На фоне продления сроков токсического воздействия CCl₄ (с 8 до 12 недель) отмечено прогрессирование фиброзных изменений в ткани печени - увеличение количества коллагенновых волокон с 18671±1166 до 27855±10853 пикселей (р<0,01). При прекращении введения яда на 8-й неделе отмечается достоверное уменьшение количества коллагена в печени с 18671±1166 до 8691±3237 пикселей. При продлении сроков интоксикации до 12 недель также сохраняется возможность обратного развития фиброза, но эти изменения выражены в меньшей степени. На этом сроке отмечено уменьшение количества коллагена с 27855±10853 до 25179±4896 пикселей (р>0,05).

Таблица 14. Результаты количественной оценки коллагена в ткани печени у мышей линии C57BL-6 (n=28) на разных сроках интоксикации CCl₄

Примечание. Для групп 1-2 р<0,01; для групп 3-4 р>0,05; для групп 1-3 р<0,01.

Таким образом, можно сделать вывод, что по мере увеличения сроков воздействия гепатотоксического яда происходит не только количественное накопление коллагена в ткани печени, но и уменьшается возможность спонтанного обратного развития фиброза.

Генетическое моделирование антифиброзной терапии в эксперименте. Для разработки генно-терапевтического подхода к лечению ФП проведены испытания антифиброзного действия следующих четырех генов человека: гена фактора роста гепатоцитов (HGF), гена урокиназы (UPA), гена матриксной металлопротеиназы-1 (MMП-1) и гена матриксной металлопротеиназы-8 (MMП-8).

Максимальный уровень экспрессии генов HGF, ММП-1 и -8 получен путем оптимизации их кодонного состава.

Для экспрессии генов в печени мышей использовали высокоэффективный плазмидный вектор pC4W (фирма МОНА, Россия). После модификации каждый из четырех генов был встроен в указанный вектор с получением плазмидов.

Экспрессию белков в культуре клеток человека НЕК-293 (in vitro) определяли после их транзитной трансфекции соответствующими генетическими конструкциями. Для демонстрации экспрессии генов in vivo генетические конструкции в виде «голой» ДНК вводили в хвостовую вену мышам BALB/c и C57BL-6 методом гидродинамической инъекции. Продукцию белков характеризовали путем измерения их концентрации, а также ферментативной активности (UPA, ММП-1). В культуральной среде клеток НЕК-293 через 24 ч после трансфекции концентрация ММП-1 и -8 составила 10-20 мкг/мл, а концентрация HGP и UPA - 1-2 мкг/мл, что в 3-5 раз превышает уровень экспрессии тех же генов для конструкций на основе традиционного экспрессионного вектора pcDNA3 (рис. 15). В экспериментах in vivo через 24 ч после инъекции ДНК концентрация HGP в плазме крови составила 20-40 нг/мл, а ММП-1 и -8 - 0,5-1 мкг/мл, причем на долю активной металлопротеиназы приходится более 15% от ее суммарного количества. Перечисленные белки также обнаруживаются в экстрактах

Рис. 15. Экспрессия белков в культуре трансфицированных клеток

печени мышей в концентрациях 7 мкг/г ткани (HGP ) и 1,3 мкг/г ткани (ММП-1 и -8) (рис. 16).

Рис. 16. Экспрессия белков в печени и плазме крови здоровых мышей BALB/c

Таким образом, созданные конструкции позволяют достичь высокого уровня экспрессии потенциально терапевтических генов как in vitro (в культуре клеток), так и in vivo (в печени и плазме крови мышей). В дальнейшем указанные конструкции могут быть использованы для изучения антифиброзного действия данных генов в экспериментальных моделях ФП у животных.

Выводы

1.Выраженные признаки некровоспалительной реакции в ткани печени у больных хроническим гепатитом C сопровождаются более тяжелой степенью ее фиброза. Зависимость между морфологическими данными (уровень ИГА и степенью фиброза) и характеристиками вируса (генотип HCV и уровень виремии) отсутствует.

2.Комбинированная терапия (Пег-ИФН-б-2а/рибавирин) больных ХГС приводит к положительной динамике морфологических данных: отмечается достоверное снижение показателей некроза и воспаления, тенденция к уменьшению степени фиброза. Благоприятными прогностическими факторами УВО на ПВТ являются высокая активность АЛТ сыворотки крови до начала лечения и высокий исходный показатель ИГА. У больных со стадиями ФП F1 и F2 вирусологический ответ наступает чаще, чем у пациентов со стадией фиброза F3 (р=0,001).

3.Для больных ХГС характерны высокие показатели ангиогенеза (CD34 и PDGF), экспрессии ММП-2 и высокая пролиферативная активность клеток Ито (С4, АК и IGF1), что может приводить к прогрессированию фиброза и развитию цирротической трансформации. Комбинированная ПВТ больных ХГС (Пег-ИФН-б-2а/рибавирин) приводит к достоверному снижению пролиферативной активности клеток Ито, фибробластов, ангиогенеза в строме, достоверному повышению уровня экспрессии ММП-7 и -9 в гепатоцитах. При этом отмечается достоверное повышение активации механизмов антиметаллопротеиназной защиты путем усиления выработки ИММП-1 и -4, что может способствовать восстановлению баланса регуляторов синтеза экстрацеллюлярного матрикса и нормализации структуры ткани печени.

4.Терапия ламивудином больных хроническим гепатитом B в течение 48 недель приводит к положительной динамике морфологических данных: снижение ИГА составляет 2,4±0,9 балла (р=0,001), снижение степени фиброза - 1,5±0,3 балла (р=0,001), при этом динамика морфологических данных не зависит от степени фиброза печени до лечения. Существенных различий в характере гистологических изменений в печени у НВеАg-позитивных и НВеАg-негативных пациентов не выявлено. У больных ХГВ с исходно повышенным уровнем АЛТ на фоне лечения отмечается достоверная положительная динамика биохимической активности гепатита (с 148,0±25,2 до 38,8±7,8 МЕ/мл).

5.Для больных ХГВ характерно повышение значений показателей ангиогенеза и экспрессии ММП-2, а также высокая пролиферативная активность клеток Ито. Терапия ламивудином больных ХГВ сопровождается снижением пролиферативной активности клеток Ито и фибробластов (р<0,005), снижением уровня экспрессии ММП-7 и -9 в гепатоцитах, а также уменьшением ангиогенеза в строме (р<0,005) при увеличении экспрессии ММП-7, -9 и ИММП в клетках Купфера, макрофагах и клетках эпителия, что свидетельствует о восстановлении баланса регуляторов синтеза экстрацеллюлярного матрикса, активации механизмов антиметаллопротеиназной защиты и уменьшении дальнейшего прогрессирования фибротической реакции печени.

6.Морфологическое исследование печени с количественной оценкой фиброза определяет весь объем коллагеновых волокон в исследуемом материале, что позволяет оценить количество фиброзной ткани в рамках одной стадии фиброза по METAVIR, и исключает влияние субъективных факторов на результаты заключения.

7.Диагностическая точность метода эластометрии сопоставима с данными морфологического исследования печени для выявления продвинутых стадий ФП у больных хроническими гепатитами В и С и составляет при выраженном фиброзе (F3) - 89%, при ЦП (F4) - 96,4%. К факторам, уменьшающим диагностическую точность исследования, относятся возраст пациента старше 50 лет, ИМТ ? 28 кг/м², наличие стеатоза печени.

8.Диагностическая точность метода фибротеста сопоставима с данными морфологического исследования для выявления стадий ФП F2-F4 у больных хроническими гепатитами В и С и составляет при ФП F2-F3 85,2% , а при фиброзе F3-F4 - 95,2%.

9.При проведении допплерографии наиболее диагностически значимыми показателями выраженности ФП у больных ХВГ являются пульсационный индекс селезеночной артерии и средняя скорость кровотока воротной вены. При этом диагностическая точность для ИПСА при ЦП (F4) составляет 82,7%, при выраженном фиброзе (F3) - 76,1%; диагностическая точность для ССВВ при ЦП (F4) составляет 77,4%, а при выраженном фиброзе (F3) - 65,3%.

10.У больных ХВГ со стадиями ФП (F2-F3) показатели обмена железа (ферритин, железо и НТЖ сыворотки крови) достоверно превышают таковые значения в группе контроля и у больных с начальной стадией фиброза (F1), что позволяет использовать указанные показатели в качестве дополнительных критериев стадий ФП (F2-F3) у данной категории пациентов.

11.При проведении генно-инженерной терапии ФП в эксперименте генетические конструкции на основе оптимизированных генов способны экспрессировать потенциально терапевтические гены урокиназы, фактора роста гепатоцитов, ММП-1 и -8. При этом плазмидный экспрессионый вектор pC4W позволяет в 3-5 раз увеличить уровень экспрессии указанных генов по сравнению с традиционно используемыми конструкциями на основе экспрессионного вектора pcDNA3.

Практические рекомендации

1. Для наиболее точной диагностики фиброза печени у больных хроническими гепатитами B и C рекомендуется использовать автоматизированный метод количественной оценки, измеряя весь объем коллагена в исследуемом материале (биоптате). Количественный показатель можно использовать для изучения темпов прогрессирования ФП и оценки эффективности препаратов с антифиброзным действием.

2. У больных ХГС и ХГВ при проведении ПВТ для оценки ФП следует проводить эластометрию печени и фибротесты в качестве скрининг-методов перед началом терапии, а также каждые 6 мес для оценки динамики фиброза печени. При этом лимитирующим фактором для проведения фибротеста является холестатический синдром (повышение уровня ГГТП и билирубина); для эластометрии: избыточная масса тела (более 28 кг/м²), наличие стеатоза печени, возраст старше 50 лет.

3. Диагностику ранних стадий фиброза (F1-F2) целесообразно проводить с использованием, по крайне мере, 2 неинвазивных методов исследования или биопсии печени.

4. В качестве неинвазивного показателя степени гистологической активности воспалительного процесса в печени у больных ХГВ и ХГС следует рассматривать линейную скорость в воротной вене (норма - 11,3±3,7 см/с; А1 - 18,9±10,8 см/с; А2 - 9,9±2,7 см/с) и диаметр селезеночной вены (норма - 5,9±1,8 мм; А1 - 7,9±1,9 мм; А2 - 7,1±1,4 мм).

5. В комплексной диагностике ФП могут быть использованы показатели линейной скорости кровотока в воротной вене и размеры (диаметр) селезеночной вены и общей печеночной артерии. При этом степени фиброза F1 и F2 соответствует скорость кровотока в воротной вене 15,1±8,7 и 8,6±2,2 см/с соответственно (норма - 11,3±3,7 см/с), а также диаметр селезеночной вены - 6,9±1,0 и 8,2±2,0 мм соответственно (норма - 5,9±1,8 мм) и диаметр общей печеночной артерии - 5,1±0,6 и 5,9±1,5 мм соответственно (норма - 4,6±0,9 мм).

6. Измененные сывороточные показатели обмена железа (ферритин, железо и НТЖ) следует рассматривать как дополнительные критерии ФП (F2-F3) у больных ХГВ и ХГС.

Список сокращений

ИГА - индекс гистологической активности

ИММП - ингибиторы металлопротеиназ

ИПСА - индекс пульсационный селезеночной артерии

ММП - матриксные металлопротеиназы

ОЖСС - общая железосвязывающая способность сыворотки (крови)

ОТП - ортотопические трансплантации печени

ПБП - пункционная биопсия печени

ПВТ - противовирусная терапия

УВО - устойчивый вирусологический ответ

УЗДГ - ультразвуковая допплерография

ФП - фиброз печени

ХВГ - хронический вирусный гепатит

ХГВ - хронический гепатит B

ХГС - хронический гепатит C

ХЗП - хронические заболевания печени

ЦП - цирроз печени

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1.Гепатит С: естественное течение и подходы к терапии // Клин. перспект. гастроэнтерол., гепатол. - 2001. - №3. - С. 2-6.

2.Синдром перегрузки железом у больных хроническими вирусными гепатитами // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2001. - Т.11, №4. - С. 57-58 (соавт. Ивашкин В.Т.).

3.Сравнительный анализ сывороточных показателей обмена железа у больных хроническими вирусными гепатитами с различным индексом гистологической активности гепатита // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2001. - Т.11, №5 (прил. №15). - С. 84 (соавт.: Маевская М.В., Франк Г.А., Лукина Е.А., Левина А.А., Ивашкин В.Т.).

4.Характерные особенности метаболизма железа у больных хроническими вирусными гепатитами и циррозом печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2001. - Т.11, №1 (прил. №12). - С. 17 (соавт.: Маевская М.В., Франк Г.А., Лукина Е.А., Ивашкин В.Т.).

5.Содержание железа и ферритина в ткани печени больных хроническими вирусными гепатитами (ХВГ) // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2002. - Т.12, №1 (прил. №16). - С. 12 (соавт.: Маевская М.В., Левина А.А., Лукина Е.А., Ивашкин В.Т.).

6.Веро-рибавирин в лечении больных хроническим гепатитом С // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2003. - Т.13, №6. - С.80-84 (соавт.: Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Лапшин А.В., Радионова Е.Н., Шипулин Г.А., Богославская Е.В., Гущин А.Е.).

7.Динамика биохимических, вирусологических и гистологических характеристик хронического гепатита В на фоне лечения ламивудином и интерфероном- // Матер. Восьмой Российской конф.: Гепатология сегодня, 17-19 марта 2003 г.; Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2003. - Т.13, №1 (прил. №18). - С.7 (соавт.: Галимова С.Ф., Маевская М.В., Шульпекова Ю.О., Ивашкин В.Т., Никитин И.Г., Сторожаков Г.И., Золотаревский В.Б.).

8.Клинико-морфологическая характеристика хронического вирусного гепатита В на фоне лечения ламивудином // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2003. - Т.13, №1. - С. 65-72 (соавт.: Галимова С.Ф., Маевская М.В., Шульпекова Ю.О., Ивашкин В.Т.).

9.Опыт применения веро-рибавирина при лечении больных хроническим гепатитом С // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2003. - Т.13, №2. - С.38-42 (соавт.: Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Лапшин А.В., Радионова Е.Н., Шипулин Г.А., Богославская Е.В., Гущин А.Е.).

10.Ранний вирусологический ответ у больных хроническим гепатитом С, получающих комбинированную терапию Реафероном и Веро-рибавирином // Матер. Восьмой Российской конф.: Гепатология сегодня, 17-19 марта 2003 г.; Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2003. - Т. 13, №1 (прил. №18). - С.12 (соавт.: Родионова Е.Н., Маевская М.В., Павлов Ч.С., Шипулин Г.А., Богославская Е.В., Гущин А.Е., Ивашкин В.Т., Лапшин А.В.).

11.Сравнительный анализ показателей метаболизма железа и биохимической активности хронического вирусного гепатита // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2003. - Т.12, №1 (прил. №18). - С. 20 (соавт.: Лукина Е.А., Маевская М.В., Ивашкин В.Т., Левина А.А., Франк Г.А.).

12.Iron metabolism in hepatitis B and C: Accidental or regular differences? // XII Falk Liver Week, Freiburg (Germany), 2003, October 17-19, Falk symposium - N137 «Liver diseases: Advances in Treatment and Prevention» Abs. N 111 (соавт.: V. Ivashkin, E. Lukina, S. Galimova, T. Solovjeva, Ju. Mamukova, N. Khoroshko, G. Frank, A. Levina, E. Sysojeva).

13.Seronegative chronic hepatitis C: Long-term monitoring // XII Falk Liver Week, Freiburg (Germany), 2003, October 17-19, Falk symposium - N137 «Liver diseases: Advances in Treatment and Prevention» Post. Abs. N 84 (соавт.: V. Ivashkin, E. Lukina, F. Filatov, N. Khoroshko, G. Frank, E. Sysojeva).

14.Малые дозы алкоголя и эффективность противовирусной терапии гепатита С // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2005. - Т.15, № 5. - С.41-46 (соавт.: Маевская М.В., Золоторевский В.Б., Ивашкин В.Т., Шарафеева О.П., Ведерникова А.В., Ондос Ш.А.).

15.Современные методы ранней диагностики фиброза печени // Клин. мед. - 2005. - Т. 83, №12. - С.58-60 (соавт.: Золотаревский В.Б., Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О., Коган Е.А.).

16.Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении фиброза печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2005. - №2. - С.13-20 (соавт.: Шульпекова Ю.О., Золотаревский В.Б., Ивашкин В.Т.).

17.Успешное лечение больного хроническим гепатитом D с тяжелым фиброзом (Клиническое наблюдение) // Клин. перспект. гастроэнтерол., гепатол. - 2005. - №6. - С.31-34 (соавт.: Буеверов А.О., Ешану В.С., Маевская М.В., Золотаревский В.Б., Ивашкин В.Т.).

18.Биопсия печени: Методология и практика сегодня // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2006. - №4. - С.65-78 (соавт. Ивашкин В.Т.).

19.Возможность обратимости цирроза печени (клинические и патогенетические предпосылки) // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2006. - №1. - С.20-29 (соавт.: Золотаревский В.Б., Томкевич М.С., Коган Е.А. и др.).

20.ГЦК у больной вирусным (HCV+) циррозом печени (Клиническое наблюдение) // Матер. Двенадцатой Российской Гастроэнтерол. нед. 16-18 окт. 2006 г.; Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2006. - Т.16, №5 (прил. № 28). - С.85 (соавт.: Ондос Ш.А., Маевская М.В., Ивашкин В.Т.).

21.Динамика гистологической активности хронического гепатита В (ХВГ-В) у больных, леченных ламивудином // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2006. - Т.16, №1. - С.39 (соавт.: Галимова С.Ф., Ивашкин В.Т.).

22.Динамика показателей воспаления и фиброза печени у больных хроническим вирусным гепатитом С (ХВГ-С) на фоне комбинированной терапии (интерфероном-б + рибавирином) // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2006. - №1 (прил. №27). - С. 45 (соавт.: Маевская М.В., Золотаревский В.Б., Ивашкин В.Т., Коган Е.А., Широкова Е.Н.).

23.Механизмы прогрессирования воспаления и фиброза при хронических вирусных гепатитах // Матер. 8-го межд. Славяно-Балтийского науч. форума: Санкт-Петербург - Гастро-2006, М-116, № 411; Гастроэнтерол. Санкт-Петербурга. - 2006. - №1-2 (соавт.: Коган Е.А., Томкевич М.С., Золотаревский В.Б., Ивашкин В.Т.).

24.Особенности клинического течения, целесообразность и эффективность противовирусной терапии хронического гепатита, обусловленного действием алкоголя и вируса гепатита С // Клин. перспект. гастроэнтерол., гепатол. - 2006. - №5. - С.3-9 (соавт.: Маевская М.В., Ивашкин В.Т., Ведерникова А.В., Золотаревский В.Б.).

25.Роль апоптоза в прогрессировании воспаления и фиброза печени у больных хроническими вирусными гепатитами (ХВГ) // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2006. - № 1 (прил. №27). - С. 38 (соавт.: Коган Е.А., Томкевич М.С., Золотаревский В.Б., Ивашкин В.Т.).

26.Фиброз печени и показатели обмена железа у больных хроническими вирусными гепатитами (ХВГ) // Матер. Одиннадцатой Российской конф.: Гепатология сегодня, 27-29 марта 2006 г.; Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2006. - Т.16, №1 (прил. №27). - C.34 (соавт.: Лукина Е.А., Левина А.А., Золотаревский В.Б., Ивашкин В.Т.).

27.Hepatocellular carcinoma in patient with viral (HCV-RNA+) liver cirrhosis-(case report) // Bulgarian J. of Hepatogastroenterology. - 2006. - N2. - P.95 (соавт: Sh. Ondos, M. Morozova, D. Glushenkov, M. Maevskaya, V. Ivashkin).

28.Безопасно ли проведение биопсии печени // Матер. Двенадцатой Российской конф.: Гепатология сегодня, 19-21 марта 2007 г.; Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2007. - Т.17, №1 (прил. №29). - С.90

29.Биопсия и морфологическое исследование в диагностике хронических заболеваний печени неуточненной этиологии // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2007. - №1 (прил. №29). - С.90 (соавт.: Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Золотаревский В.Б., Широкова Е.Н.).

30.Влияние показателей индекса гистологической активности (ИГА) и степени фиброза печени на эффективность противовирусной терапии хронического гепатита С (ХГС) Пег-интерфероном-б-2а и рибавирином // Матер. Двенадцатой Российской конф.: Гепатология сегодня, 19-21 марта 2007 г.; Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2007. - Т.17, №1 (прил. №29). - С.37 (соавт.: Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Золотаревский В.Б., Ондос Ш.А.).

31.Диагностическая точность эластометрии у больных ХГС/ХГВ на разных стадиях фиброза печени // Матер. Тринадцатой Российской Гастроэнтерол. нед., 22-24 окт. 2007 г.; Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2007. - Т.17, №5 (прил. №30). - С. 90 (соавт.: Глушенков Д.В., Золотаревский В.Б., Маевская М.В., Ивашкин В.Т.).

32.Как оценить и уменьшить риск фиброза, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) у пациентов с хронической инфекцией вирусами гепатита В (HBV) и С (HCV) // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2007. - №5. - С.16-23 (соавт. Ивашкин В.Т.).

33.Место биопсии и морфологического исследования ткани печени у детей и взрослых в практике клинициста // Клин. мед. - 2007. - №9. - С.72-77 (соавт. Котович М.М.).

34.Неинвазивная диагностика фиброза печени // Сб. лекций конф.: Диагностика и лечение болезней органов пищеварения с позиций доказательной медицины. - М., 2007. - С.67-71 (соавт.: Глушенков Д.В., Ивашкин В.Т.).

35.Неинвазивная диагностика фиброза печени с использованием аппарата «Фиброскан» // Сб. матер. Всерос. науч.-практ. конф.: Высокие медицинские технологии. - М., 2007. - С.106.

36.Особенности клиники и эффективность противовирусной терапии хронического гепатита, обусловленного действием алкоголя и вируса гепатита С // Клин. мед. - 2207. - Т.85, №1. - С.47-51 (соавт.: Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Ведерникова А.В., Золотаревский В.Б.).

37.Показатели УЗ-ангиографии в комплексной оценке фиброза печени у больных хроническим гепатитом С // Матер. Тринадцатой Российской Гастроэнтерол. нед., 22-24 окт. 2007 г.; Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2007. - Т.17, №5 (прил. №30). - С. 165 (соавт.: Коновалова О.Н., Ивашкин В.Т.).

38.Принципы диагностики и подходы к терапии фиброза и цирроза печени // Рос. мед. журн. - 2007. - Т.9, №1. - С.11-15.

39.Стандартный интерферон-б в лечении больных хроническим гепатитом С // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2007. - Т.17, №1. - С.14-19 (соавт.: Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Лапшин А.В.).

40.Структура хронических заболеваний печени по данным биопсии и морфологического исследования ее ткани // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2007. - №1 (прил. №29). - С. 90 (соавт.: Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Золотаревский В.Б., Широкова Е.Н.).

41.Трехлетняя динамика основных нозологических форм хронических заболеваний, потребовавших проведения биопсии печени // Матер. Тринадцатой Российской Гастроэнтерол. нед., 22-24 окт. 2007 г.; Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2007. - Т.17, №5 (прил. №30). - С. 90 (соавт.: Широкова Е.Н., Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Золотаревский В.Б., Ондос Ш.А.).

42.Экспериментальный цирроз печени: мифы и реальность // Матер. Тринадцатой Российской Гастроэнтерол. нед., 22-24 окт. 2007 г.; Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2007. - Т.17, №5 (прил. №30). - С. 91 (соавт.: Пекло М.М., Липатова Л.Н., Власик Т.Н., Золотаревский В.Б., Ивашкин В.Т.).

43.Эластометрия у больных ХГС на ранних стадиях фиброза печени // Матер. Тринадцатой Российской Гастроэнтерол. нед., 22-24 окт. 2007 г.; Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2007. - Т.17, №5 (прил. №30). - С.90 (соавт.: Глушенков Д.В., Золотаревский В.Б., Маевская М.В., Ивашкин В.Т.).

44.Анализ показателей эластометрии и фибротеста у больных ХГС/ХГВ на разных стадиях фиброза печени // Матер. Восьмой Восточно-Сибирской гастроэнтерол. конф. с межд. участ. и Красноярской краевой гастроэнтерол. конф.: Клинико-эпидемиологические проблемы заболеваний органов пищеварения, 17-18 апр. 2008 г. - Красноярск, 2008. - С.296-297 (соавт.: Глушенков Д.В., Золотаревский В.Б., Ивашкин В.Т.).

45.Вирус гепатита В - основной этиологический фактор хронического гепатита, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы // Рус. мед. журн. - 2008. - Т.16, №4. - С.157-160 (соавт. Бакулин И.Г.).

46.Вклад изучения показателей печеночного кровотока в клинической оценке активности и степени фиброза хронических вирусных гепатитов (ХВГ) // Матер. Тринадцатой Российской конф.: Гепатология сегодня, 17-19 марта 2008 г.; Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2008. - Т.18, №1 (прил. №31). - С.30 (соавт.: Коновалова О.Н., Ивашкин В.Т.).

47.Вклад эластометрии в клиническую оценку тяжести цирроза печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2008. - Т.18, №5 (прил. №32). - С.84 (соавт.: Глушенков Д.В., Галушко М.Ю., Ивашкин В.Т.).

48.Возможности эластометрии и фибротеста в диагностике цирроза печени (Клиническое наблюдение) // Матер. Тринадцатой Российской конф.: Гепатология сегодня, 17-19 марта 2008 г.; Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2008. - Т.18, №1 (прил. №31). - С.9 (соавт.: Глушенков Д.В., Маевская М.В., Ивашкин В.Т.).

49.Гиперферритинемия у больного хроническим гепатитом С с отсутствием доминантных мутаций HFE и хорошим ответом на противовирусную терапию // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -2008. - Т.18, №5 (прил. №32). - С.83 (соавт.: Герман Е.Н., Буеверов А.О., Маевская М.В., Ивашкин В.Т.).

50.Клиническое значение актитеста в оценке активности HCV/HBV // Матер. Тринадцатой Российской конф.: Гепатология сегодня, 17-19 марта 2008 г.; Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2008. - Т.18, №1 (прил. №31). - С.24 (соавт.: Глушенков Д.В., Золотаревский В.Б., Ивашкин В.Т.).

51.Комбинированное противовирусное лечение пегилированным интерфероном-б-2а и рибавирином больных хроническим гепатитом С, принимающих умеренные дозы алкоголя // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2008. - Т.18, №2. - С.35-41 (соавт.: Ондос Ш.А., Маевская М.В., Ивашкин В.Т.).

52.Неинвазивная диагностика фиброза печени на ранних стадиях его развития (Клиническое наблюдение) // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2008. - Т.18, №5 (прил. №32). - С. 83 (соавт.: Глушенков Д.В., Коновалова О.Н., Золотаревский В.Б., Ивашкин В.Т.).

53.Новый метод количественной оценки фиброза печени // Матер. Тринадцатой Российской конф.: Гепатология сегодня, 17-19 марта 2008 г.; Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2008. - Т.18, №1 (прил. №31). - С.19 (соавт.: Пекло М.М., Золотаревский В.Б., Власик Т.Н., Ивашкин В.Т.).

54.Оценка фиброза печени у больных НАСГ с использованием метода эластометрии // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -2008. - Т.18, №1 (прил. №31). - С.65 (соавт.: Глушенков Д.В., Золотаревский В.Б., Ивашкин В.Т.).

55.Разработка и тестирование оптимизированных генетических конструкций для экспрессии терапевтических генов в клетках печени // Матер. Тринадцатой Российской конф.: Гепатология сегодня, 17-19 марта 2008 г.; Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2008. - Т.18, №1 (прил. №31). - С.20 (соавт.: Шевелев А.Я., Пекло М.М., Рыбалкин И.Н., Липатова Л.Н., Янушевская Е.В., Руткевич П.Н., Руткевич Н.М., Каширина Н.М., Слинкин М.А., Гурская Т.Д., Манушкина Ж.Э., Парфенова Е.В., Ивашкин В.Т., Власик Т.Н.).

56.Результаты первого Российского сравнительного исследования чувствительности и специфичности эластометрии и фибротеста у больных хроническими вирусными гепатитами // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2008. - Т.18, №1 (прил. №31). - С.36 (соавт.: Глушенков Д.В., Коновалова О.Н., Золотаревский В.Б., Ивашкин В.Т.).

57.Современные возможности эластометрии, фибро- и актитеста в диагностике фиброза печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2008. - Т.XVIII, № 4. - С. 43-52 (соавт.: Глушенков Д.В., Ивашкин В.Т.).

58.Создание модели токсического фиброза печени у мышей // Матер. Тринадцатой Российской конф.: Гепатология сегодня, 17-19 марта 2008 г.; Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2008. - Т.18, №1 (прил. №31). - С.19 (соавт.: Пекло М.М., Золотаревский В.Б., Шевелев А.Я., Рыбалкин И.Н., Липатова Л.Н., Власик Т.Н., Ивашкин В.Т.).

59.Ультразвуковое ангиологическое исследование и эластометрия - перспективные направления неинвазивной диагностики фиброза печени // Консилиум медикум. - Приложение: Гастроэнтерология. - 2008. - №2. С.23-26 (соавт.: Коновалова О.Н., Ивашкин В.Т.).

60.«ФиброМакс» - комплекс сывороточных неинвазивных тестов для диагностики хронических диффузных заболеваний печени // Гепатологический форум: Прил. к журн. «Клин. фармакол. и тер.» - 2008. - №3. - С.22-27 (соавт.: Глушенков Д.В., Ондос Ш.А., Ивашкин В.Т.).

61.Чувствительность и специфичность фибротеста у больных ХГС/ХГВ на разных стадия фиброза печени // Матер. Тринадцатой Российской конф.: Гепатология сегодня, 17-19 марта 2008 г.; Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2008. - Т.18, №1 (прил. №31). - С.25 (соавт.: Глушенков Д.В., Золотаревский В.Б., Ивашкин В.Т.).

62.Эластометрия в оценке динамики фиброза печени у больных хроническим гепатитом С (ХГС), леченных Пег-интерфероном-б и рибавирином // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2008. - Т.18, №1 (прил. №31). - С.37 (соавт.: Ондос Ш.А., Глушенков Д.В., Ивашкин В.Т.).

63.Эластометрия или биопсия печени: как сделать правильный выбор? // Рос. мед. вести. - 2008. - Т.12, №1. - С. 31-37.

64.Clinical value of the Acti-Test in the estimation of activity of chronic hepatitis HCV/HBV // Hepatology International (official journal of the Asian Pacific Associatiation for the study of the liver). - june 2008. - Vol. 2. - Sup. 2. - P.276. - S.143 (poster) (соавт.: D. Glushenkov, V. Zolotorevskii, V. Ivashkin).

65.Non-invasive diagnostics of liver fibrosis at early stage of its development (clinical supervision) // Hepatology International (official journal of the Asian Pacific Associatiation for the study of the liver). - june 2008. - Vol.2. - Sup.2. - P.396. - S.172 (poster) (соавт.: D. Glushenkov, O. Konovalova, V. Zolotorevskii, V. Ivashkin).

66.Sensitivity and Specificity of Fibro Test in Patients with Chronic Hepatitis C/B at Different Stages of Hepatic Fibrosis // Hepatology International (official journal of the Asian Pacific Associatiation for the study of the liver). - june 2008. - Vol. 2. - Sup. 2. - YI-18, S48 (oral presentation (соавт.: D. Glushenkov, O. Konovalova, V. Zolotorevskii, V. Ivashkin) .

67.The contribution of studying of parameters of hepatic blood flow in clinical estimation of activity and fibrosis degree of chronic virus hepatitis Gut (international journal of gastroenterology and hepatology), 16th United European Gastroenterology Week «UEGW 2008» Vienne, Austria, 18-22 October 2008, Poster abstract P0293 (соавт.: O. Konovalova, V. Ivashkin).

68.Влияние комбинированной противовирусной терапии (Пег- интерферон-б-2a + рибавирин) на молекулярные механизмы фиброзирования при хроническом гепатите С (ХГС) // Матер. Четырнадцатой Российской конф.: Гепатология сегодня, 16-18 марта 2009 г.; Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2009. - Т.XIX, №1 (прил. №33). - С.42 (соавт.: Коган Е.А., Ивашкин В.Т., Золотаревский В.Б.).

69.Комплексная оценка фиброза печени у больных хроническим гепатитом В (ХГВ) и С (ХГС) с использованием ультразвуковой допплерографии // Матер. Четырнадцатой Российской конф.: Гепатология сегодня, 16-18 марта 2009 г.; Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2009. - Т.XIX, №1 (прил. №33). - С.36 (соавт.: Коновалова О.Н., Ивашкин В.Т., Золотаревский В.Б.).

70.Молекулярные механизмы фиброгенеза у больных хроническим гепатитом В (ХГВ) // Матер. Четырнадцатой Российской конф.: Гепатология сегодня, 16-18 марта 2009 г.; Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2009. - Т.XIX, №1 (прил. №33). - С.25 (соавт.: Коган Е.А., Галимова С.Ф., Ивашкин В.Т., Золотаревский В.Б.).

71.Прогностическая ценность методов неинвазивной диагностики фиброза печени у больных хроническими гепатитами В (ХГВ) и С (ХГС) // Матер. Четырнадцатой Российской конф.: Гепатология сегодня, 16-18 марта 2009 г.; Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2009. - Т.XIX, №1 (прил. №33). - С.43 (соавт.: Коновалова О.Н., Глушенков Д.В., Ивашкин В.Т., Золотаревский В.Б.).

72.Сравнительный анализ данных ультразвуковой допплерографии, эластометрии и фибротеста в неинвазивной диагностике цирроза печени вирусной этиологии // Матер. Четырнадцатой Российской конф.: Гепатология сегодня, 16-18 марта 2009 г.; Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2009. - Т.XIX, №1 (прил. №33). - С.43 (соавт.: Коновалова О.Н., Глушенков Д.В., Ивашкин В.Т., Золотаревский В.Б.).

73.Фибротест в диагностике ранних стадий фиброза печени у пациентов с хроническим гепатитом В (ХГВ) // Матер. Четырнадцатой Российской конф.: Гепатология сегодня, 16-18 марта 2009 г.; Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2009. - Т.XIX, №1 (прил. №33). - С.43 (соавт.: Коновалова О.Н., Глушенков Д.В., Ивашкин В.Т., Золотаревский В.Б.).

Размещено на Allbest.ru