Переносимость лечения у больных с депрессивными расстройствами

Размещено на http://www.allbest.ru/

ПЕРЕНОСИМОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ С ДЕПРЕССИВНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ

14.00.18 - Психиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

БОРОДИН Владимир Иванович

Москва 2009

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант: Академик РАМН Дмитриева Татьяна Борисовна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Незнамов Григорий Георгиевич

Доктор медицинских наук, профессор Малин Дмитрий Иванович

Доктор медицинских наук Березанцев Андрей Юрьевич

Ведущая организация - Государственное учреждение «Научный центр психического здоровья РАМН»

Защита диссертации состоится «26» мая 2009 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д.208.024.01 при Федеральном государственном учреждении «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», адрес: 119991, Москва, Кропоткинский пер., 23.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «ГНЦССП Росздрава»

Автореферат разослан « » _________ 2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

кандидат медицинских наук И.Н. Винникова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

В последние годы мнение о том, что нежелательные явления (НЯ) есть облигатная составляющая любого терапевтического процесса, стало практически общепринятым. Исходя из него, оказалось возможным говорить не только о побочных эффектах лекарственной терапии, но и об отрицательных сторонах других методов лечебного воздействия, включая психотерапию, что весьма актуально для обоснования комплексного лечения психических расстройств с позиций доказательной медицины. Благодаря понятию «нежелательное явление» становится доступным системный анализ генеза различных НЯ [Александровский Ю.А., 1997], выделяющий внешний (терапевтический) и внутренний (индивидуальной чувствительности) факторы. Анализ внутреннего фактора и его основных уровней - биологического, индивидуально-психологического и социального [согласно биопсихосоциальной модели, по Engel G.L., 1980] - дает новое, более развернутое содержание понятию переносимость, в структуре которой уже можно выделять объективную и субъективную составляющие, а также говорить о различных предикторах переносимости лечения, позволяющих прогнозировать ее в дальнейшем.

Среди предикторов переносимости особое место занимает вероятность возникновения отрицательных реакций на плацебо, или ноцебо-реактивность [Лапин И.П., 2001; Чахава В.О., Черных О.В., 2005]. Повышение ее у конкретного пациента и, соответственно, более высокий риск возникновения тех или иных НЯ во многом изначально обусловлены устойчивым негативным отношением к психиатрии и психиатрической службе в целом со стороны общественного мнения [Чуркин А.А., 1993, 1998; Положий Б.С., 1994; Тихоненко В.А., 1996]. На уровень ноцебо-реактивности также влияют личностные особенности больных, степень их информированности о собственной болезни и рекомендуемой врачом терапии, опыт предыдущего лечения и т.д. Все перечисленные факторы непосредственно участвуют в формировании как позитивных, так и негативных терапевтических ожиданий у пациентов, которые естественным образом снижают толерантность больных к любым НЯ, возникающим в процессе терапии, и таким образом обусловливают ухудшение переносимости лечения в целом.

В свою очередь, ухудшение переносимости терапии с позиции субъективной оценки неизбежно приводит к несогласию больного с лечением (нонкомплаенсу), крайним выражением которого являются отказы от лечения [Аведисова А.С., Бородин В.И., 2005; Пучков И.И., 2005]. Данный термин наиболее адекватен при проведении соответствующих коррекционных мероприятий в рамках так называемой мотивационной терапии, или комплаенс-терапии [Beck S.A., 2003].

В клинике легких и умеренно выраженных расстройств депрессивного спектра проблема переносимости лечения звучит особенно актуально из-за достаточно высоких требований к качеству жизни у данной группы пациентов [Roberis H., 1985]. При лечении депрессий невротического уровня выраженные ПЭ антидепрессивной терапии могут приводить не только к усилению социальной дезадаптации, но и к утяжелению симптоматики самой депрессии [Мосолов С.Н., 1995; Костюкова Е.Г., 2002]. Также отмечается высокая чувствительность больных дистимией и соматизированными депрессиями к развитию холинолитических ПЭ [Lindsay P.G., Wyckoff M., 1981; Смулевич А.Б. с соавт., 1985; Авруцкий Г.Я. с соавт., 1987; Gerard A., Susini J.R., 1991]. Все сказанное способствует возникновению разнообразных НЯ и при проведении психотерапии. По нашим данным [Бородин В.И., Миронова Н.В., 2005], трансперсональная психотерапия депрессий, часто сопровождается кратковременными обострениями тревоги, нарушениями сна, преходящими головокружениями, вторичными невротическими реакциями. Процент отказов от психотерапии при этом может доходить до 25%, лишь немногим уступая соответствующему показателю при терапии антидепрессантами [McLean P.D., Hakstian A.R., 1979].

Цель исследования

Целью настоящего исследования является разработка общих принципов прогноза и оптимизации переносимости различных (фармако- и психотерапевтических) видов терапии депрессивных расстройств на основе построения системной модели переносимости лечения у пациентов с легкими и умеренно выраженными депрессиями.

Задачи исследования

1. Разработка типологии нежелательных явлений и отказов от лечения, возникающих в процессе тимоаналептической терапии и клинической трансперсональной психотерапии у больных с различными клиническими вариантами легких и умеренно выраженных депрессивных расстройств.

2. Комплексная (объективная и субъективная) сравнительная оценка переносимости терапии антидепрессантами различного механизма действия (трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы и стимуляторы обратного захвата серотонина), а также тимоаналептической терапии в целом и клинической трансперсональной психотерапии у больных с легкими и умеренно выраженными депрессивными расстройствами.

3. Выявление и оценка клинической значимости социально-демографических, клинико-психопатологических, личностно-психологических, соматических и терапевтических предикторов переносимости тимоаналептической терапии и клинической трансперсональной психотерапии, а также отказов от лечения у больных с легкими и умеренно выраженными депрессивными расстройствами.

4. Построение открытой системной модели переносимости различных видов лечения легких и умеренно выраженных депрессий, включающей взаимодействующие между собой объективные (внешние), субъективные (внутренние) и поведенческие (отказы от лечения) факторы.

5. Разработка принципов дифференцированного прогноза переносимости тимоаналептической терапии и клинической трансперсональной психотерапии у больных с депрессивными расстройствами с учетом выявленных предикторов переносимости.

6. Анализ мотивировок различных вариантов отказов от лечения у больных с легкими и умеренно выраженными депрессивными расстройствами и выработка основных принципов их профилактики и коррекции в рамках новой методики мотивационной терапии.

Научная новизна исследования

В итоге данного исследования предлагается открытая системная модель переносимости фармако- и психотерапии легких и умеренно выраженных депрессивных расстройств, подразумевающая выделение двух основных контуров (внешнего и внутреннего) или двух уровней переносимости лечения в целом - объективной и субъективной, - с акцентом на последней, и таким образом, ориентированная на субъекта лечебного процесса. С этих позиций также пересмотрена классификация возникающих в процессе лечения нежелательных явлений, с подразделением их по признаку, прежде всего, субъективной переносимости в рамках следующего континуума: субъективно гипергнозируемые - субъективно нормогнозируемые - субъективно агнозируемые. Выделение благоприятных и неблагоприятных предикторов переносимости фармако- и психотерапии вышеназванных расстройств обеспечивает прогностические возможности разработанной в результате исследования общей модели переносимости лечения. Отказ больного от лечения, рассматриваемый в данной модели как исходный показатель непереносимости любой терапии (векторная результирующая взаимодействия внешнего и внутреннего контуров), одновременно выступает и как крайнее проявление несогласия с ним, тем самым увязывая в единое целое два континуума: переносимости-непереносимости и комплаентности-нонкомплаентности. Кроме того, отказ от лечения сам по себе является наиболее адекватным фокусом для мотивационной терапии как специфической психотерапевтической методики, направленной на повышение уровня согласия больного с рекомендуемым лечением и, соответственно, - на улучшение переносимости последнего. Открытый характер представленной системной модели переносимости терапии депрессивных расстройств, с одной стороны, подразумевает возможность рассмотрения в ее рамках вновь выявляемых как объективных, так и субъективных факторов специфической антидепрессивной терапии, включая их либо во внешний, либо во внутренний контуры данной модели, а с другой, - позволяет анализировать, сравнивать и прогнозировать переносимость принципиально иных видов лечения.

Практическая значимость исследования

Основные направления практического внедрения результатов исследования связаны с обоснованием принципов прогностической оценки переносимости фармако- и психотерапии у больных с легкими и умеренно выраженными депрессивными расстройствами на основе первостепенного учета фактора субъективности (с точки зрения субъекта лечения). Дифференцированная, качественная и количественная оценка переносимости антидепрессивной лекарственной терапии и специфической психотерапии, с учетом предикторов переносимости, уровня ноцебо-реактивности, исходного отношения к возможности возникновения тех или иных НЯ, повышает общую эффективность лечебных мероприятий у больных с легкими и умеренно выраженными депрессивными расстройствами в условиях, прежде всего, амбулаторной психиатрической практики. Использование мотивационной терапии для профилактики и коррекции отказов больных от лечения обеспечивает необходимый уровень стандартизации отношений в рамках контакта «врач-пациент» и позволяет более эффективно и длительно поддерживать оптимальный уровень согласия пациента с рекомендуемым лечением. депрессивный расстройство терапия психотерапия

Положения, выносимые на защиту

ь Нежелательные явления и отказы от лечения весьма распространены как при фармако-, так и при психотерапии депрессивных расстройств.

ь Взаимосвязи между конкретными нежелательными явлениями (и ноцебо-эффектами) и отдельными антидепрессантами либо методами психотерапевтического воздействия имеют в большинстве случаев вероятностный характер, то есть неспецифичны.

ь Спектр нежелательных явлений в каждом конкретном случае зависит не столько от механизма терапевтического воздействия, сколько от особенностей индивидуальной реактивности пациентов, обусловливаемой разнообразными предикторами переносимости лечения.

ь Оценка переносимости лечения, осуществляемая в системе взаимодействия врач - пациент, должна иметь не только объективную, но и субъективную составляющие, а сама по себе переносимость лечения рассматриваться с позиции системного подхода.

ь Ноцебо-реактивность и исходное отношение больного к лечению следует рассматривать как облигатные предикторы переносимости планируемой или проводимой терапии.

ь Понятие отказа от лечения является оптимальным при условии проведения с больными специальных мотивирующих мероприятий (мотивационная терапия).

ь Дифференцированная мотивационная терапия, направленная на повышение уровня согласия (комплаенса) больного с планируемым или проводимым лечением, должна включаться в терапевтический процессе как облигатная составляющая.

Внедрение результатов исследования

Основные положения работы изложены в Главе III монографии «Новые проблемы психофармакотерапии» (совместно с А.С. Аведисовой и Р.В. Ахапкиным), а также включены в циклы лекций постдипломного усовершенствования врачей «Особенности клиники и терапии пограничных психических расстройств», проводимые на кафедре социальной и судебной психиатрии ФППО ММА им. И.М. Сеченова и на выездных циклах для врачей и психологов в различных городах и регионах РФ (Чебоксары, Самара, Оренбург, Барнаул, Красноярск, Улан-Удэ, Тюмень, Вятка, Краснодар, Владикавказ и другие).

Опубликование результатов исследования

Результаты исследования отражены в 34 научных публикациях, в том числе 13 - в рецензируемых журналах.

Апробация диссертации

Основные положения работы были представлены и обсуждены на заседании Проблемного совета по социальной и клинической психиатрии ГНЦССП им. В.П. Сербского, а также на научно-практических конференциях, посвященных проблемам терапии психических расстройств.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 282 страницах машинописного текста, иллюстрирована 68 таблицами и 48 рисунками и диаграммами и содержит 4 клинических наблюдения. Состоит из введения 5 глав, заключения, выводов, списка литературы и приложения. Библиографический указатель содержит 339 источников, из них 114 отечественных и 225 зарубежных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проводилось в Отделе пограничной психиатрии Государственного научного центра судебной и социальной психиатрии им. В.П. Сербского на базе психиатрической больницы № 12 г. Москвы в период с 1999 по 2007 гг. и включило в себя несколько тематически относительно независимых последовательных исследований, объединенных на основе общей методологии, дизайна, критериев включения/исключения больных, методов статистической обработки полученных данных.

Всего в исследование было включено 486 пациентов: 103 мужчины (21,2%) и 383 женщины (78,8%). Средний возраст больных составлял 40,31±10,23 лет. При этом 61,1% из них имели высшее образование, а 37,9% - среднее и среднее специальное. Профессионально заняты были 70,8% пациентов и 67,9% имели семью. Таким образом, значительное большинство обследованных относились к трудоспособному возрасту и характеризовались в целом достаточно высоким уровнем образования, профессиональной и социальной адаптации. У 58,0% больных диагностировался (по МКБ-10) первичный депрессивный эпизод легкой или умеренной степени выраженности, у 29,4% легкая или умеренно выраженная депрессия возникала в рамках рекуррентного депрессивного расстройства и у 12,6% определялась как дистимия. Выделенные клинические варианты депрессии распределялись следующим образом: астеническая (29,0%), тревожная (23,5%), истерическая (21,0%), тоскливая (15,8%) и ипохондрическая (10,7%). Дизайн исследования в целом подразумевал (после wash-out в течение 7 дней) комплексную, еженедельную оценку состояния всех включенных пациентов на протяжении 4-6 недель терапии (42 дня).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование переносимости антидепрессивной фармакотерапии у больных с легкими и умеренно выраженными депрессиями, прежде всего, демонстрируют высокую распространенность НЯ - по данным объективной оценки - даже при использовании наиболее легко переносимых антидепрессантов (не менее, чем у 80% больных). При субъективной оценке показатель распространенности НЯ заметно ниже (диссоциация), колеблется в довольно широких пределах - от 26,7% до 70,0% - и парадоксальным образом гораздо лучше дифференцирует различные препараты (амитриптилин, венлафаксин, флуоксетин и тианептин) именно по субъективным параметрам их общей переносимости. Это говорит о весьма существенном вкладе факторов индивидуальной чувствительности (внутренний фактор) в общую переносимость антидепрессивной фармакотерапии больными с непсихотическими формами депрессивных расстройств и необходимости учета при ее всестороннем анализе, в первую очередь, показателей субъективной оценки. Помимо этого, адекватно дифференцируют относящиеся к различным фармакологическим классам антидепрессивные препараты и такие показатели, как общее количество впервые регистрируемых НЯ и количество НЯ на одного больного.

Из конкретных НЯ при приеме амитриптилина наиболее часто возникали такие симптомы, как сонливость, нарушение концентрации внимания, астения, гипокинезия, головокружение, сухость во рту, запоры и нарушения оргазма. В группах больных, принимавших флуоксетин и венлафаксин, наиболее распространенными НЯ были увеличение сновидений, беспокойство, инсомния, тошнота, диспептические расстройства, включая диарею, снижение аппетита и веса, а также задержка эякуляции у мужчин. При этом явления психической гиперстимуляции (увеличение сновидений, беспокойство, инсомния) были особенно характерны для пациентов, принимавших венлафаксин. Помимо этого, при его приеме, по сравнению со всеми остальными тимоаналептиками, несколько чаще отмечалась тахикардия. При терапии тианептином несколько чаще, чем при приеме других препаратов, отмечалась головная боль.

Таким образом, с приемом амитриптилина статистически значимо было связано возникновение следующих НЯ: сонливость (p<0,001), гипокинезия (p<0,001), сухость во рту (p<0,001) и запоры (p=0,025). Снижение аппетита (p<0,001) и веса (p=0,046), а также задержка эякуляции у мужчин (p=0,005) значительно чаще возникали при приеме флуоксетина и венлафаксина. Каких-либо НЯ, статистически значимо связанных с назначением тианептина, выявлено не было. Результаты оценки распространенности отдельных НЯ при терапии различными антидепрессантами продемонстрировали уменьшение количества больных с НЯ в следующей последовательности: амитриптилин > венлафаксин ? флуоксетин > тианептин.

Наиболее выраженными из всех НЯ, возникавших в процессе антидепрессивной терапии, оказались сонливость и сухость во рту. При этом средняя степень выраженности их убывала несколько в иной последовательности: амитриптилин > флуоксетин ? венлафаксин > тианептин. Однако общая оценка выраженности всех возникавших в процессе антидепрессивной фармакотерапии НЯ расположила исследуемые препараты в прежнем ряду: амитриптилин > венлафаксин ? флуоксетин > тианептин.

Сравнение профилей НЯ, возникающих при использовании различных препаратов показало, что терапия амитриптилином характеризуется относительной узостью спектра возникающих НЯ при явном преобладании симптомов поведенческой токсичности (сонливость, психомоторная заторможенность или гипокинезия) и антихолинергических проявлений (сухость слизистых, тахикардия, запоры). Для профиля НЯ флуоксетина и венлафаксина (самый широкий спектр НЯ) наиболее характерны симптомы психической гиперстимуляции (беспокойство, увеличение сновидений, инсомния), а также желудочно-кишечные (тошнота, диспепсия, диарея) и сексуальные расстройства (задержка эякуляции), а в профиле НЯ тианептина нет преобладания той или иной симптоматики при умеренном ее общем количестве и относительно небольшой степени тяжести.

Таким образом, несмотря на относительно узкий спектр НЯ, возникавших при приеме амитриптилина, в сравнении с остальными антидепрессантами, по совокупности показателей распространенности, степени выраженности и клинико-социальной значимости НЯ переносимость лечения изучаемыми препаратами возрастает в ряду: амитриптилин < венлафаксин ? флуоксетин < тианептин.

По результатам исследования, регредиентная в целом динамика возникновения НЯ в процессе антидепрессивной фармакотерапии с максимальным их количеством на 1-й неделе и последующей редукцией, наиболее выраженной на 2-й и 3-й неделях, имеет ряд особенностей, характерных для каждого антидепрессанта. Динамика развития НЯ у больных, принимавших амитриптилин, характеризовалась множественным их проявлением на 1-й неделе терапии с последующей довольно быстрой редукцией на протяжении исследования, значительно преобладавшей над количеством вновь возникающих симптомов. Для флуоксетина и венлафаксина была свойственна гораздо более постепенная динамика развития НЯ, проявлявшаяся достаточно большим числом вновь возникавших НЯ на 2-й и 3-й неделях терапии, сопоставимым с количеством редуцировавшихся симптомов. Применение тианептина характеризовалось наименьшим числом НЯ на 1-й неделе исследования и пиком их редукции на 3-й неделе, после чего возникновение новых НЯ отмечалось лишь в единичных случаях параллельно с некоторым торможением редукции уже имеющихся, что говорит в целом о меньшей стойкости НЯ при терапии тианептином, по сравнению с остальными антидепрессантами.

Поскольку раннее возникновение большого числа НЯ, а также их устойчивость рассматриваются как прогностически неблагоприятные факторы в плане успешной терапии, увеличивающие риск отказов больных от лечения еще до появления основного антидепрессивного эффекта, проведенный анализ позволяет расположить исследуемые препараты следующим образом в ряду возрастания их переносимости: амитриптилин < флуоксетин ? венлафаксин < тианептин.

В процессе данного исследования были выделены три варианта динамики распространенности НЯ. Первый вариант - регредиентный - характеризовался возникновением НЯ в начале лечения и последующей постепенной их редукцией вплоть до момента окончания исследования (69,1% от общего числа всех НЯ). При втором варианте динамики - волнообразном - распространенность ряда симптомов (диарея, нарушение оргазма, задержка эякуляции) постепенно нарастала к 3-й неделе терапии, а затем опять уменьшалась к моменту ее окончания. При третьем варианте динамики - прогредиентном - распространенность НЯ характеризовалась постепенным нарастанием на всем протяжении исследования вплоть до его окончания, что было свойственно таким симптомам, как снижение аппетита, уменьшение или увеличение веса тела. Из приведенных данных следует, что указанные варианты динамики развития НЯ тимоаналептической терапии для подавляющего большинства симптомов непосредственно не связаны с механизмом действия какого-либо из исследуемых антидепрессантов, а определяются некими общими патогенетическими механизмами развития НЯ у конкретного индивида, лишь запускаемыми воздействием того или иного препарата.

На основании выявленных различий между показателями объективной и субъективной оценок были выделены несколько вариантов переносимости больными антидепрессивной терапии. Для первого варианта было характерно практически полное отсутствие у пациентов НЯ по результатам объективной и субъективной оценок, в связи с чем он был обозначен как ассоциировано-толерантный. При втором варианте - диссоциированном - НЯ отмечались только объективно, а субъективно имела место их агнозия или гипогнозия. При третьем - ассоциировано-интолерантном - НЯ отмечались у больных как объективно, так и субъективно. При этом у одной части пациентов с данным вариантом переносимости лечения субъективная оценка была в целом адекватна объективной, то есть не превышала ее (нормогнозия; нормогнозический подтип), а у другой - была неадекватно завышена, по сравнению с последней (гипергнозия; гипергнозический подтип), что в итоге нередко приводило больных к попыткам так или иначе изменить собственное лечение вплоть до полного отказа от него. В ряду ухудшения переносимости тимоаналептической терапии выделенные варианты и подтипы располагаются следующим образом: ассоциировано-толерантный вариант > диссоциированный вариант > нормогнозический подтип ассоциировано-интолерантного варианта > гипергнозический подтип ассоциировано-интолерантного варианта.

Общий процент больных с наиболее высоким уровнем переносимости тимоаналептической терапии (ассоциировано-толерантный вариант) - составил всего 12,5%. Диссоциированный вариант переносимости терапии встречался у 38,3%, а ассоциировано-интолерантный вариант - у 49,2% пациентов. При этом у 4,2% участников исследования выявлялся наиболее неблагоприятный вариант переносимости лечения - гипергнозический подтип ассоциировано-интолерантного варианта, обусловливающий наиболее высокий риск нонкомплаенса со стороны пациента вплоть до отказа от лечения.

Характер распределения выделенных нами вариантов и подтипов переносимости лечения в основных терапевтических группах больных позволил наиболее четко дифференцировать применявшиеся в процессе исследования антидепрессивные препараты и расположить их в следующем порядке по мере увеличения переносимости: амитриптилин < венлафаксин < флуоксетин < тианептин.

В дальнейшем у пациентов с диссоциированным и ассоциировано-интолерантным вариантами переносимости антидепрессивной терапии были выделены следующие типы НЯ: субъективно агнозируемые (нарушение концентрации внимания, инсомния, апатия, увеличение сновидений, снижение аппетита, сухость во рту, потливость, запоры, головные боли, нарушения оргазма); субъективно переносимые (беспокойство, головокружение, парестезии, тремор, тахикардия, диспепсия, снижение или повышение веса, задержка эякуляции); субъективно непереносимые (сонливость, гипокинезия, астения, тошнота, рвота, диарея).

При анализе характера взаимосвязи эффективности и переносимости терапии различными антидепрессантами выяснилось, что высокая эффективность антидепрессивной терапии коррелирует с наиболее высоким уровнем ее переносимости, и наоборот - отсутствие или незначительность терапевтического эффекта сочетаются с низкой переносимостью лечения (прямой тип корреляции). Рассчитанный нами условный коэффициент эффективности/переносимости позволил расставить изучавшиеся препараты в следующем ряду по мере увеличения его значения, отражающего улучшение баланса вышеуказанных параметров: амитриптилин (0,83) < венлафаксин (0,92) < флуоксетин (0,96) < тианептин, (1,0).

Таким образом, сравнительное изучение переносимости амитриптилина, флуоксетина, венлафаксина и тианептина выявило целый ряд значимых различий между указанными антидепрессантами по показателям распространенности, степени выраженности, динамики развития НЯ, а также по соотношению показателей эффективности и переносимости терапии. Комплексная оценка выявленных различий позволяет определить общую тенденцию улучшения переносимости тимоаналептической терапии в ряду: амитриптилин < венлафаксин ? флуоксетин < тианептин. Следует отметить, что выделенные на основе интеграции объективной и субъективной оценок варианты переносимости терапии - ассоциировано-толерантный, диссоциированный, ассоциировано-интолерантный, - а также условный коэффициент соотношения эффективности/переносимости позволяют наиболее четко и полноценно дифференцировать исследуемые антидепрессивные препараты по общему уровню их переносимости в процессе лечения.

Многофакторный анализ взаимосвязей различных вариантов переносимости тимоаналептической терапии - ассоциировано-толерантного, диссоциированного и ассоциировано-интолерантного - и основных социально-демографических, клинико-психопатологических и индивидуально-психологических характеристик изучаемых пациентов позволил выделить целый ряд предикторов переносимости антидепрессантов. К неблагоприятным предикторам, взаимосвязанным с ассоциировано-интолерантным вариантом переносимости лечения, были отнесены: возраст более 45 лет, первый эпизод депрессии, особенно легкой степени выраженности, тревожный или истерический варианты депрессивного расстройства, высокий уровень тревоги и соматизации, по данным стандартизированной клинической оценки, истероидный и сенситивный (астено-невротический) типы личностной акцентуации, а также дефицит веса тела более 15% (от индивидуальной нормы, по Отту). К благоприятным предикторам, имевшим корреляцию с ассоциировано-толерантным и диссоциированным вариантами переносимости тимоаналептической терапии, относились: возраст моложе 45 лет, повторный депрессивный эпизод, умеренная степень выраженности депрессивного эпизода, астеническая и тоскливая формы депрессии, психастенический и шизоидный типы личности, а также нормальный вес тела. Проведенный статистический анализ подтвердил высокую степень значимости взаимосвязи (p<0,001) между преобладающими сочетаниями благоприятных либо неблагоприятных предикторов у конкретных пациентов, с одной стороны, и соответствующими вариантами переносимости антидепрессивной фармакотерапии, выделенными в процессе проведения исследования, с другой.

Кроме того, для таких признаков, как повышенная тревожность, наклонность к соматизации, истероидный тип акцентуации личности и дефицит веса тела, выявилась тенденция к усилению их значимости как предикторов переносимости антидепрессивной терапии в ряду: амитриптилин < венлафаксин < флуоксетин < тианептин. Данное обстоятельство свидетельствует о том, что с уменьшением количества соматотропных и нейротропных побочных эффектов, объективно характерных для того или иного антидепрессанта, в его переносимости возрастает значение факторов, обусловленных конституционально-биологическими и клинико-психологическими особенностями самих пациентов с депрессивными расстройствами. Иными словами, чем объективно выше переносимость препарата, тем больше значимость ее субъективной оценки, и тем более велика роль предикторов индивидуальной переносимости терапии.

При изучении роли ноцебо-реактивности в структуре общей переносимости психофармакологического лечения обнаружилось следующее. Оказывается, что общее число НЯ, регистрируемых на первом этапе терапии, достаточно велико не только при приеме активных антидепрессантов, но и плацебо (ноцебо-эффекты). Более того, по количеству других НЯ (на первом этапе терапии) и сексуальных НЯ у женщин плацебо даже превосходит оба антидепрессанта. И только общее количество вегетативных НЯ при приеме плацебо существенно меньше, чем при приеме и циталопрама, и особенно венлафаксина на всех этапах исследования, что указывает на их большую взаимосвязь с механизмом действия антидепрессантов, нежели с ноцебо-реактивностью. Исследование также продемонстрировало регредиентный характер динамики общего числа НЯ, возникавших при приеме антидепрессантов и плацебо, который проявился не только внутри отдельных этапов терапии, но и на всем протяжении исследования, что свидетельствует о повышении переносимости лечения в процессе его проведения вне зависимости от конкретного лекарственного препарата. При сопоставлении этих данных с динамикой эффективности терапии и постепенной нивелировкой различий в этом плане между антидепрессантами и плацебо можно предположить, что в процессе любого лечения отмечается повышение индивидуальной толерантности как к нежелательным, так и желательным его эффектам, при участии общих адаптационных механизмов.

Посимптомный анализ регистрировавшихся в процессе исследования НЯ позволил более детально сравнить спектры переносимости антидепрессантов и плацебо на разных этапах терапии и выделить те НЯ, которые в большей или меньшей степени связаны с ноцебо-эффектами (НЭ). Во-первых, профиль НЯ при приеме плацебо, особенно на первом этапе исследования, отличался большим разнообразием возникавших симптомов, по сравнению с венлафаксином и циталопрамом. Во-вторых, с учетом данных субъективной оценки, превышавшей в ряде случаев объективную на 1-2 балла, имеющими наибольшее отношение к НЭ оказались такие НЯ, как нарушение ощущений, дрожь в конечностях, усиление тревоги и беспокойства, эмоциональное безразличие, нарушение концентрации внимания, дневная сонливость. Помимо этого, сравнение спектров переносимости антидепрессантов и плацебо позволяет говорить об особой близости к НЭ и таких симптомов, как кожный зуд и усиление либидо. В третьих, при статистическом попарном сравнении (по методу Манна?Уитни) общего числа одноименных НЯ, возникавших в процессе приема антидепрессантов и плацебо (венлафаксин vs плацебо; циталопрам vs плацебо), выяснилось, что наиболее достоверно связанными с приемом активных препаратов являются 9 симптомов (из них только 2 - с приемом циталопрама): тошнота, напряжение и беспокойство, сонливость, эмоциональное безразличие, увеличение продолжительности сна, нарушение концентрации внимания, головные боли, сухость во рту и повышенная потливость. Остальные НЯ практически не имеют каких-либо специфических взаимосвязей с применяемым лекарственным веществом и, таким образом, в равной степени могут рассматриваться с позиции ноцебо-реактивности.

При приеме плацебо отказы больных от лечения отмечались в три раза реже, чем при приеме антидепрессантов. При этом отказы, отмечавшиеся на 1-й неделе терапии, возникали сразу после первых приемов плацебо и при этом мотивировались НЯ (то есть НЭ) либо психическими (усиление беспокойства, тревоги, нарушение концентрации внимания, дневная сонливость, эмоциональное безразличие), либо неврологическими (дрожь в конечностях, нарушение ощущений), предъявляемыми больными с особой драматизацией. Все отказы от приема плацебо, отмечавшиеся ближе к концу исследования (5-я неделя), мотивировались выраженным улучшением самочувствия, субъективно расцениваемым как выздоровление.

Таким образом, посимптомное сравнение спектров переносимости венлафаксина, циталопрама и плацебо также позволяет говорить лишь о более или менее вероятностном характере взаимосвязей между конкретными НЯ и тем или иным антидепрессантом или плацебо. При приеме плацебо профиль НЯ (НЭ) наиболее широк и включает в себя практически все симптомы, возникающие при приеме как венлафаксина, так и циталопрама. В связи с этим можно предположить, что в структуре любого НЯ, отмечаемого в процессе антидепрессивной терапии, присутствует та или иная доля НЭ. По результатам проведенного исследования, к симптомам, в которых доля ноцебо наиболее велика, с учетом данных их субъективной оценки, относятся, прежде всего, явления общей и психической гиперактивации - нарушение ощущений, дрожь в конечностях, усиление тревоги и беспокойства, кожный зуд, усиление либидо, - а также явления гипоактивации - эмоциональное безразличие, нарушение концентрации внимания, дневная сонливость. Подтверждают это и данные по отказам больных от лечения при приеме плацебо, мотивируемые теми же НЯ.

В настоящем исследовании также была проведена оценка динамики переносимости лечения в зависимости от исходного уровня ноцебо-реактивности на примере пациентов, получавших плацебо на первом этапе терапии. Выделены следующие категории больных: ноцебо-реакторы, ноцебо-гиперреакторы и ноцебо-нонреакторы. Общее число НЯ на одного больного у ноцебо-гиперреакторов хотя и прогрессивно уменьшалось, тем не менее оставалось на самом высоком уровне, по сравнению с другими категориями пациентов, на всех этапах терапии. Наоборот, у ноцебо-нонреакторов НЯ отмечались только на втором этапе терапии при приеме венлафаксина, а общее число НЯ на одного больного было при этом наименьшим.

Таким образом, уровень индивидуальной ноцебо-реактивности имеет обратную корреляцию с уровнем переносимости последующей антидепрессивной терапии. При этом исходно высокая ноцебо-реактивность способствует не только качественному полиморфизму НЯ при приеме активных препаратов, но и заметно большей стойкости многих из них на протяжении всего лечения.

Индивидуальный подход к назначению психотропных препаратов, предусматривающий комплексный анализ не только объективного, но и субъективного аспекта общей переносимости лечения, предполагает также тщательную оценку отношения пациента к самой возможности возникновения у него в процессе предстоящей терапии тех или иных НЯ (априорная переносимость). Указанное отношение, как известно, может изначально определять стиль поведения больного в рамках лечебного процесса, уровень его согласия с рекомендуемой терапией (комплаентность), а также вероятность отказа от лечения [Perry C., 1985; Mercier C., 1989]. Проведенная нами в рамках настоящего исследования оценка отношения больных с различными формами пограничной психической патологии к возможности возникновения тех или иных побочных эффектов (НЯ) психофармакологического лечения показывает высокую степень субъективной значимости подавляющего большинства из них. При этом наименьшую толерантность больные проявляют по отношению к различным соматическим НЯ терапии (экстенсивный тип) [Аведисова А.С., 1999], в особенности, неврологическим, а наибольшую - к психическим (интенсивный тип) [Аведисова А.С., 1999], несмотря на то, что и эти симптомы более половины опрошенных (как мужчин, так и женщин) оценивают как тяжело переносимые или даже непереносимые.

Основные гендерные различия в априорной переносимости психофармакотерапии, в первую очередь, связаны с гораздо более высоким риском отказов от лечения (иногда в несколько раз!) среди мужчин, по сравнению с женщинами, по всем основным группам оцениваемых НЯ.

Среди отдельных психических НЯ психофармакотерапии наиболее тяжело переносимыми большинство пациентов считают аффективные нарушения, связанные с ухудшением основной симптоматики (снижение настроения, эмоциональное безразличие, напряженность и беспокойство), а также когнитивные расстройства (снижение памяти) и проявления «поведенческой токсичности» (усталость и утомляемость). В то же время мужчины несколько более терпимо относятся к нарушению концентрации внимания, а женщины - к эмоциональному безразличию. Практически все НЯ терапии неврологического характера расцениваются больными как тяжело переносимые нарушения. Однако, если мужчины более толерантны к повышению мышечного тонуса, то женщины легче переносят его снижение, а также неусидчивость, повышенную подвижность и неприятные телесные ощущения. В большинстве случаев тяжело переносимыми оцениваются соматовегетативные проявления и, в особенности, желудочно-кишечные расстройства (тошнота и рвота, диарея). При этом мужчины значительно тяжелее, чем женщины, переносят любые вегетативные НЯ, за исключением только повышенной потливости. К тяжело переносимым нарушениям относятся и большинство так называемых «других», в основном, опять же соматических НЯ (психическая и физическая зависимость, повышение веса, усиление пигментации, зуд и сыпь). Среди последних мужчины более чувствительны к симптомам психической и физической зависимости от психотропных препаратов, как наиболее социально значимым, а также повышенной чувствительности к свету, а женщины - к усилению пигментации и увеличению веса тела, как имеющим непосредственное отношение к изменению внешнего вида и сексуальной привлекательности. Среди НЯ психофармакотерапии в сексуальной сфере фактически непереносимыми для мужчин являются изменения со стороны вторичных половых признаков, актуализирующие проблему половой идентичности (увеличение молочных желёз, выделения из молочных желёз), а для женщин - симптомы, косвенно свидетельствующие о наличии серьезного гинекологического заболевания.

Следует отметить и то, что недостаточно дифференцированное представление о том или ином НЯ терапии или отсутствие какого-либо терапевтического опыта у пациента, как правило, оказывают отрицательное влияние на его отношение к самой возможности возникновения соответствующего побочного проявления.

Таким образом, тщательная оценка так называемой априорной переносимости психофармакотерапии помогает не только определить индивидуальную психологическую чувствительность больных к конкретным НЯ и, соответственно, прогнозировать реальную переносимость терапии, но и указывает пути оптимального мотивирования каждого пациента в плане максимально полного соблюдения режима рекомендуемого лечения.

По результатам сравнительного исследования переносимости фармакотерапии СИОЗС и КТП, прежде всего, не выявилось статистически достоверных различий между двумя основными группами больных (фармакотерапевтической и психотерапевтической) по показателю общей распространенности НЯ (80,0% vs 78,3%). Количество НЯ на одного больного в указанных группах также было весьма близким: 1,86 в группе СИОЗС и 1,77 в группе КТП. Не было различий и по показателю средней степени выраженности симптомов: 1,23 балла при терапии СИОЗС и 1,21 балла при КТП.

При фармакотерапии СИОЗС такие НЯ, как тошнота/рвота, сонливость и снижение аппетита встречались достоверно чаще, чем при КТП. В качестве преобладающего НЯ при психотерапии выступало увеличение тревоги/беспокойства. Помимо него, при КТП достоверно чаще, по сравнению с терапией СИОЗС, встречались увеличение сновидений и ком в горле, которые в большинстве случаев имели отчетливый конверсионный характер. Ряд НЯ, регистрируемых при КТП - психическая гиперактивация, боли в мышцах, чувство озноба, - вообще не были отмечены в процессе приема СИОЗС. С другой стороны, при КТП не отмечались следующие НЯ, возникавшие у больных, получавших СИОЗС: сексуальные нарушения (нарушение оргазма, задержка эякуляции у мужчин), антихолинергические побочные эффекты (сухость во рту, тахикардия), желудочно-кишечные расстройства (диарея, запоры), потливость, набухание молочных желез, ортостатическая гипотензия, гипокинезия и ряд других, которые в рамках применения СИОЗС, как правило, объясняются прямым механизмом действия данных психотропных средств и обычно расцениваются в качестве их характерных ПЭ.

В целом при терапии СИОЗС основное место занимали НЯ соматоневрологического характера (67,7%), а при КТП - психические НЯ (55,7%). Можно также говорить о фактически векторных (противоположно направленных) различиях качественно-количественных характеристик спектра психических НЯ: в сторону гиперседации при терапии СИОЗС и гиперактивации - при КТП.

Спектр вегетативных НЯ при терапии СИОЗС, по сравнению с КТП, характеризовался значительно большим клиническим разнообразием. То же самое касалось и НЯ неврологического характера, из которых при КТП отмечался только тремор и только у 8,3% пациентов.

Среди так называемых других НЯ при терапии СИОЗС наибольшая доля приходилась на снижение аппетита и сексуальные расстройства. При КТП явно выделялись НЯ конверсионного характера в виде кома в горле, ощущения нехватки воздуха, головных болей напряжения. Следует отметить, что нарушения аппетита в группе СИОЗС были фактически однонаправленными, в основном, в сторону снижения, а в группе КТП снижение и повышение аппетита встречались почти одинаково часто.

Динамика общей распространенности НЯ в процессе лечения имела в целом регредиентный характер в обеих терапевтических группах. При этом более чем у половины больных (68,9% больных при терапии СИОЗС и 55,0% больных при КТП) большинство НЯ возникали уже на первой неделе терапии. В дальнейшем динамика редукции и возникновения новых НЯ при терапии СИОЗС имела несколько более плавный характер, по сравнению с КТП, для которой было свойственно, с одной стороны, торможение редукции НЯ на третьей неделе (при терапии СИОЗС редукция НЯ была максимальной на данный период), а с другой, - незначительное увеличение числа вновь возникавших НЯ на 4-й неделе исследования. Помимо этого, у больных, проходивших КТП, 79,3% первоначально возникших НЯ редуцировались уже на второй неделе терапии, в то время как аналогичный показатель при терапии СИОЗС составил только 37,3%. Приведенные данные свидетельствует в целом о значительно меньшей устойчивости и меньшей средней продолжительности НЯ при КТП, по сравнению с терапией СИОЗС.

В процессе исследования выяснилось, что у некоторых НЯ динамика распространенности существенным образом различалась в зависимости от вида терапии: СИОЗС или КТП. Так, если распространенность тревоги/беспокойства в группе больных, принимавших СИОЗС, характеризовалась тенденцией постепенного снижения по ходу терапии, то в группе КТП общее количество больных с данным симптомом сначала резко возрастало между первой и второй неделями терапии и лишь затем постепенно снижалось. Распространенность увеличения сновидений в группе СИОЗС практически так же, как и тревоги/беспокойства, была максимальной на 1-2 неделях терапии и в дальнейшем постепенно снижалась, а в группе КТП, напротив, неуклонно возрастала до 5 недели лечения включительно.

Таким образом, динамика распространенности психических НЯ общей тревожно-активирующей направленности при КТП, в отличие от терапии СИОЗС, имеет диссоциированный, а фактически противоположный характер: регредиентный - для тревоги/беспокойства и прогредиентный - для увеличения сновидений. Описанный феномен, с учетом общих закономерностей личностной психодинамики в психотерапевтическом процессе, может косвенным образом свидетельствовать об активизации механизмов психической переработки болезненных переживаний.

Сопоставление показателей объективной и субъективной оценок переносимости лечения показало, что вне зависимости от вида терапевтического воздействия (фармако- или психотерапия) общее число НЯ, тестируемых при объективной оценке, примерно в два раза превосходит соответствующее их количество по данным субъективной оценки (2,1:1 при терапии СИОЗС и 2,0:1 при КТП), отражая, таким образом, некие общие закономерности самооценки больными своего состояния в терапевтическом процессе.

По данным субъективной оценки, наибольшие различия между двумя терапевтическими группами переносимости лечения касались так называемых субъективно непереносимых НЯ. В группе больных, получавших СИОЗС, таковыми являлись диарея, рвота, дневная сонливость (симптоматика экстенсивного типа, по Аведисовой А.С., 1999). В группе КТП диарея и рвота практически не встречались, сонливость регистрировалась лишь в единичных случаях и была субъективно вполне переносимой, а фактически непереносимым НЯ оказалась тревога/беспокойство.

В то же время результаты проведенного исследования показали, что жесткое подразделение НЯ на: субъективно агнозируемые, субъективно переносимые и субъективно непереносимые - имеет относительный характер, поскольку отражает лишь суммарную оценку их большинством пациентов. В сугубо индивидуальном плане точнее говорить о различной доле объективной и субъективной составляющих общей оценки для каждого симптома внутри непрерывного спектра их соотношений. С этой позиции объективная составляющая общей оценки явно преобладает в структуре переносимости таких НЯ, как апатия и увеличение сновидений, а субъективная - в структуре переносимости головокружения, тремора, беспокойства и сонливости, причем вне зависимости от вида терапии. Этому не противоречит тот факт, что инсомния, головные боли и снижение веса при терапии СИОЗС оцениваются в качестве НЯ преимущественно объективно, а при КТП - субъективно. В конечном счете, высокий уровень субъективной значимости тех или иных НЯ фармако- или психотерапии может обусловливать в случае их возникновения повышенный риск отказов больных от проводимого лечения.

Суммируя все сказанное, необходимо заметить, что субъективная значимость тех или иных НЯ очевидно в большей степени зависит от клинических особенностей симптомов как таковых, а также психологического контекста проводимой терапии, но не непосредственно от механизма действия последней.

Выделенные ранее варианты переносимости лечения - ассоциировано-толерантный, диссоциированный и ассоциировано-интолерантный - сходным образом распределялись в обеих терапевтических группах (СИОЗС и КТП), что свидетельствует о принципиальной сопоставимости основанной на комплексной оценке, с учетом объективной и субъективной составляющих, общей переносимости фармакотерапии СИОЗС и КТП. Таким образом, с точки зрения переносимости лечения в целом современные антидепрессивные лекарственные препараты практически мало уступают даже психотерапии.

Анализ данных по предикторам переносимости лечения показал, что неблагоприятными предикторами переносимости терапии СИОЗС являются первый депрессивный эпизод, легкая степень выраженности депрессии, ее истерический вариант, а также истероидный тип личности, а благоприятными - повторный депрессивный эпизод, умеренно выраженная депрессия, ее астенический и тоскливый варианты, а также шизоидный тип личности. К неблагоприятным предикторам переносимости КТП статистически достоверно можно отнести лишь истерический вариант депрессии и истероидные черты характера, а к благоприятным - шизоидный тип личности.

Результаты исследования отказов от лечения у больных с депрессивными расстройствами в практике пограничной психиатрии, прежде всего, демонстрируют, по данным проведенного опроса (первый этап исследования), достаточно высокую их распространенность (у 63,0% опрошенных; 0,8 отказа от лечения на одного больного). Комплексный анализ данных позволил нам предложить оригинальную типологию отказов от лечения, дихотомически дифференцирующую различные варианты их по нескольким относительно независимым осям: полные и частичные; первичные и вторичные; единичные и рецидивирующие; ранние и поздние; явные и скрытые; компетентные и некомпетентные.

Изучение характера распределения выделенных вариантов отказов от лечения среди опрошенных пациентов показало, что примерно в ? всех случаев отказы от лечения являются полными, первичными и единичными на протяжении одного курса терапии, а в ? случаев - частичными, вторичными и рецидивирующими («правило трети»).

При анализе клинико-демографических характеристик выяснилось, что пациенты с полными отказами от антидепрессивной психофармакотерапии, при отсутствии определенных гендерных предпочтений, в среднем старше 40 лет и имеют преимущественно среднее образование. У них также чаще диагностируются единичный депрессивный эпизод, нежели рекуррентное депрессивное расстройство, тревожные и ипохондрические варианты депрессий. Среди пациентов с частичными отказами от терапии значительно чаще встречаются лица женского пола. Для этих пациентов характерен сравнительно более молодой возраст и более высокий образовательный статус. При этом у них чаще диагностируются рекуррентное депрессивное расстройство, истерические и астенические варианты депрессий.