Размещено на http://www.Allbest.ru/

Размещено на http://www.Allbest.ru/

14.00.25 - Фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Тема:

Фармакологическое и клиническое изучение отечественного С1-эстеразного ингибитора при системной воспалительной реакции

Лазарева Наталья Борисовна

Москва-2009

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Росздрава

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Антон Алексеевич Игонин

академик РАН и РАМН, доктор медицинских наук, профессор Михаил Александрович Пальцев

Официальные оппоненты:

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Гуськова Татьяна Анатольевна

доктор медицинских наук, профессор Яворский Александр Николаевич

доктор медицинских наук, профессор Чельцов Виктор Владимирович

Ведущая организация:

ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова по адресу: 117998, Москва, Нахимовский проспект, д.49

Ученый секретарь диссертационного совета Д 208.040.13 доктор медицинских наук Архипов Владимир Владимирович

Общая характеристика работы

Актуальность работы

Сохраняющиеся на протяжении последних десятилетий крайне высокие показатели летальности (20-80%) [Vincent et al., 2006; Angus et al., 2001; Alberti et al., 2003] определяют синдром системного воспалительного ответа и сепсис как одну из наиболее актуальных проблем современного здравоохранения и обуславливают поиск новых подходов к фармакотерапии.

В патогенезе сепсиса важную роль играют разнообразные нарушения в иммунной системе пациента, возникающие вследствие воздействия инфекционного агента и проявляющиеся развитием системной воспалительной реакции, характеризующейся активацией системы комплемента, повышенным синтезом цитокинов, метаболитов арахидоновой кислоты и других вазоактивных веществ, дисрегуляцией свертывающей-противосвертывающей систем, приводящие к дисфункции сердечно-сосудистой системы, формированию различных вариантов метаболических нарушений.

Чрезвычайная сложность патогенеза сепсиса, с одной стороны, создает существенные сложности в поиске подходов к терапии [Lin et al., 2004] и является причиной отрицательных результатов в клинических испытаниях [Russell et al., 2007], а с другой стороны - стимулирует поиск новых терапевтических мишеней. Детальное изучение патогенеза системной воспалительной реакции способствовало созданию лекарственных препаратов, направленных на блокирование тех или иных звеньев системного воспаления.

Экспериментальные и клинические данные позволяют говорить о высоком терапевтическом потенциале препаратов, нацеленных на блокирование чрезмерной активации системы комплемента. В этой связи дальнейшего детального изучения требует эффективность применения данного класса препаратов при сепсисе и септическом шоке.

С1-эстеразный ингибитор является белком острой фазы воспаления, принадлежит к суперсемейству сериновых протеаз и является единственным из известных ингибиторов классического, альтернативного и маннозно-лектинового путей активации комплемента, а также инактиватором факторов свертывания XII, XIa и калликреина, антагонистом брадикинина.

При тяжелом сепсисе и септическим шоке отмечается абсолютная и функциональная недостаточность С1-эстеразного ингибитора, вследствие его повышенного расщепления и потребления как в системном кровотоке, так и в очаге воспаления. В связи с этим назначение высоких доз экзогенного С1-эстеразного ингибитора предполагает локальный и системный противовоспалительный эффект, а также стабилизацию гемодинамики в связи уменьшением проницаемости капилляров.

Учитывая перспективы применения нового отечественного препарата С1-эстеразного ингибитора, полученного оригинальным способом, в клинической практике, требуется проведение полного спектра доклинического и клинического изучения безопасности и эффективности препарата у больных сепсисом. С1-ингибитор относится к иммунобиологическим препаратам, что определяет существенные отличия в фармакокинетике и фармакодинамике по сравнению с традиционными химически синтезированными ЛС и требует выработки новых комплексных подходов в изучении свойств данного препарата. Оценка фармакологической активности препарата требует разработки экспериментальной модели для оценки антикомплементарной активности. Изучение клинической эффективности и безопасности препарата у больных сепсисом определяет необходимость проведения проспективного рандомизированного сравнительного исследования у пациентов с сепсисом.

Цель исследования: На основании экспериментальных и клинических исследований провести комплексное фармакологическое и клиническое изучение, выработать оптимальный режим дозирования оригинального отечественного иммунобиологического препарата С1-эстеразного ингибитора при системной воспалительной реакции.

Задачи исследования:

1. Охарактеризовать состояние системы комплемента в условиях системной воспалительной реакции на основании показателей активности эндогенного С1-ингибитора, концентрации С3 и С4 компонентов комплемента и исследовать взаимосвязь этих показателей с активностью системного воспаления.

2. Оценить фармакологическую активность С1-эстеразного ингибитора в условиях экспериментального сепсиса.

3. Провести оценку общетоксического действия С1-эстеразного ингибитора: острой токсичности, подострой токсичности, хронической токсичности, местнораздражающего действия. Провести оценку аллергизирующего и иммунотоксического действия.

4. Изучить характер фармакокинетической кривой С1-ингибитора после однократного и многократного введения препарата и определить основные фармакокинетические параметры С1-этеразного ингибитора у больных сепсисом: С_max, T_max, AUC_0-t, Сl, T_1/2, k_el.

5. Оценить безопасность и переносимость препарата С1-эстеразного ингибитор у больных сепсисом и септическим шоком при многоразовом внутривенном введении в составе комплексной терапии.

6. Оценить влияние С1-эстеразного ингибитора на основные биохимические маркеры сепсиса (уровень С-реактивного белка, ИЛ-6, прокальциотонин), охарактеризовать динамику комплемент-зависимого воспаления (концентрация С4, С3, концентрация и активность С1-эстеразного ингибитора) и клиническое состояние больных (по шкалам SAPSII, APACHE II). Охарактеризовать динамику тяжести состояния при сепсисе на фоне введения С1-ингибитора. Оценить влияние С1-эстеразного ингибитора на исходы сепсиса и септического шока.

7. Определить рациональный режим дозирования С1-ингибитора у больных сепсисом.

Научная новизна работы. Работа является комплексным научным исследованием, посвященным экспериментальному и клиническому изучению фармакологических свойств нового отечественного иммунобиологического препарата С1-эстеразного ингибитора (Бицизар^® производства ООО «БиоГениус», Москва, Российская Федерация), назначаемого в суперфизиологических концентрациях пациентам с сепсисом в составе комплексной терапии. Впервые было проведено комплексное доклиническое (экспериментальное) и клиническое изучение безопасности и эффективности С1-эстеразного ингибитора. Предложена модель экспериментального сепсиса для оценки эффективности и переносимости С1-эстеазного ингибитора у животных. Впервые была проведена комплексная оценка состояния системы комплемента у больных сепсисом, в том числе на фоне введения С1-эстеразного ингибитора. Впервые была изучена взаимосвязь основных фармакокинетических параметров с тяжестью системного воспаления у больных сепсисом.

Впервые проведен фармакокинетический-фармакодинамический анализ С1-эстеразного ингибитора. Впервые в нашей стране, на основании клинического исследования, доказана безопасность и эффективность применения С1-эстеразного ингибитора у больных сепсисом в составе комплексной терапии. В ходе работы выявлены основные нежелательные лекарственные реакции, связанные с внутривенным введением С1-эстеразного ингибитора.

В ходе работы на примере С1-эстеразного ингибитора были идентифицированы проблемы, связанные с изучением фармакокинетики и фармакодинамики иммунобиологических препаратов.

Предложены новые подходы к анализу фармакокинетической кривой С1-эстеразного ингибитора: выделение стадии активного воспаления, когда фармакокинетические параметры обусловлены выраженностью воспалительного процесса, и стадии реконвалесценции, когда анализ кривой проводится с помощью стандартного внемодельного подхода. Впервые выявлены предикторы иммунологического ответа на введение С1-эстеразного ингибитора. Предложен рациональный режим дозирования препарата у больных сепсисом. По результатам проведенных исследований были разработаны проекты нормативных документов для регистрационного досье нового отечественного препарата Бицизар^® (С1-эстеразный ингибитор).

Практическая значимость

Материалы исследования позволяют научно обосновать применение высоких доз экзогенного С1-эстеразного ингибитора с целью восполнения дефицита данного белка при сепсисе. Данные, полученные в ходе работы, свидетельствуют об уменьшении выраженности системного воспаления у больных сепсисом при введении С1-эстеразного ингибитора.

Обосновано выделение двух периодов для анализа фармакокинетической кривой: 1- период активного воспаления; 2-период реконвалесценции.

Обосновано использование С3 и С4 компонентов системы комплемента и исходной активности С1-эстеразного ингибитора у больных сепсисом в качестве маркеров функционального дефицита С1-эстеразного ингибитора. В результате данной работы выявлено, что исходная концентрация прокальцитонина позволяет оценить величину площади под фармакокинетической кривой С1-эстеразного ингибитора и степень прироста активности С1-эстеразного ингибитора после первого введения 6000МЕ, а уровень тяжести состояния, оцененный по шкале SAPS ІІ, может служить предиктором величины площади под фармакокинетической кривой С1-эстеразного ингибитора после введения препарата. Результаты проведенного исследования позволяют выделить группу больных с функциональным дефицитом С1-эстеразного ингибитора и выраженной системной воспалительной реакцией, для которых предложен и обоснован рациональный режим дозирования С1-эстеразного ингибитора - 6000- 6000 МЕ с интервалом в 24 часа.

Результаты исследования позволяют предполагать возможность положительного влияния С1-эстеразного ингибитора на исходы сепсиса.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в деятельность фармацевтической компании ООО «БиоГениус» (141984, г. Дубна, ул. Промышленная, д. 10, стр. 2) в виде рекомендаций по проведению фармакологического и клинического изучения, а также проведения фармакокинетических исследований иммунобиологических препаратов. Выработанная методика комплексного анализа используется при подборе схем дозирования препарата. Результаты исследования применялись при разработке отдельных разделов проекта фармакопейной статьи предприятия на Бицизар 500МЕ (С1-эстеразный ингибитор) лиофилизат для приготовления раствора для инфузий. Результаты исследования легли в основу проекта инструкции по медицинскому применению препарата Бицизар 500МЕ (С1-эстеразный ингибитор) лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.

Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова. Основные положения работы излагаются при чтении лекций и проведении практических занятий, семинаров и элективных курсов со студентами.

Положения, выносимые на защиту:

1. В условиях системной воспалительной реакции имеет место функциональный дефицит С1-эстеразного ингибитора. Введение экзогенного С1-ингибитора повышает активность С1-ингибитора у больных сепсисом.

2. Данные изучения фармакологической активности С1-эстеразного ингибитора. С1-эстеразный ингибитор приводит к достоверному по сравнению с контролем повышению выживаемости животных в условиях модели экспериментального сепсиса, способствует стабилизации клинико-лабораторных параметров, отражающих степень активации системной воспалительной реакции при введении летальной дозы ЛПС.

3. Данные изучения общетоксического действия С1-эстеразного ингибитора. После однократного внутрибрюшинного введения мышам не вызывает признаков интоксикации и гибели животных, в связи с чем не удалось установить показателей ЛД₅₀ и других параметров токсичности препарата. Исследование токсичности С1-эстеразного ингибитора в условиях субхронического эксперимента на кроликах свидетельствуют о том, что лекарственная форма С1-эстеразного ингибитора хорошо переносится животными и не влияет на гематологические показатели, а также на функциональное состояние основных органов и систем организма подопытных животных.

4. Критерии оценки аллергизирующего и иммунотропного действия С1-эстеразного ингибитора. Оценка влияния препарата на клеточность подколенного лимфоузла у мышей свидетельствует об отсутствии аллергизирующих свойств. С1-эстеразный ингибитор не влияет на клеточный иммунитет в реакции гиперчувствительности замедленного типа у мышей.

5. Системная воспалительная реакция, развивающаяся в рамках сепсиса, оказывает влияние на фармакокинетические параметры С1-эстеразного ингибитора: определяет Д%, величину площади под фармакокинетической кривой, обуславливает длительный период полувыведения. Фармакокинетическая кривая С1-эстеразного ингибитора на терминальном участке кривой может быть адекватно описана с помощью модельно- независимого метода статистических моментов.

6. У больных сепсисом на фоне введения С1-эстеразного ингибитора отмечается рост концентрации С3, С4 компонентов системы комплемента, а также уменьшение выраженности системного воспалительного ответа.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова. Результаты исследования были доложены на научно-практической конференции: клиническая фармакология в России: достижения и перспективы (Москва, 2004), Российском научном форуме «Скорая помощь 2004», 17-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Казань, 2007г), 10 Российской конференции «Современные проблемы антимикробной химиотерапии» (Москва, 2008 г.). Основные положения диссертации в виде постерных докладов были представлены на 14 European Respiratory Society Annual Congress (Глазго, 2004), 15 European Respiratory Society Annual Congress (Копенгаген, 2005), 16 European Respiratory Society Annual Congress (Мюнхен, 2006), 28 International Congress on Intensive Care and Emergency Medicine (Брюссель, 2008), 21European Society of Intensive Care Medicine (Лиссабон, 2008), 29 International Congress on Intensive Care and Emergency Medicine (Брюссель, 2009), 5 Московском международном конгрессе Биотехнология: состояние и перспективы развития (Москва, 2009).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 25 печатных работ. В том числе 12 статей в журналах, включенных в «Перечень ведущих рецензируемых научных изданий и журналов….» ВАК Министерства образования и науки РФ, 1 публикация в коллективных монографиях и руководствах.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 210 страницах машинописи, иллюстрирована 28 рисунками, содержит 66 таблиц, состоит из введения, 10 глав, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 10 отечественных и 140 зарубежных источников.

Материалы и методы

Работа основана на результатах нескольких исследований, проведенных автором в 2004-2009 гг. (таблица 1). Часть этих исследований относится к доклиническим (экспериментальным), посвященным изучению фармакологической активности, острой и хронической токсичности, репротоксичности препарата С1-эстеразного ингибитора на животных моделях в условиях экспериментального сепсиса. Эксперимент проводился на базе НИИ молекулярной медицины Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова.

Таблица 1

Объекты изучения диссертационной работы (экспериментальная часть)

Объекты изучения диссертационной работы	Количество
Изучение токсичности С1-эстеразного ингибитора. Мыши линии ВАLВ/c	220
Крысы Wistar	100
Кролики Шиншилла	10
Морские свинки	20
Изучение фармакологической активности С1-эстеразного ингибитора в условиях экспериментального сепсиса. Мыши линии С57BL/6J	190

Наряду с экспериментальными исследованиями было проведено клинического изучение безопасности и эффективности препарата С1-эстеразного ингибитора при внутривенном введении у больных сепсисом (синдром системного воспалительного ответа) в составе комплексной терапии (84 пациента). Проведение клинического исследования было одобрено Межвузовским комитетом по этике при ассоциации медицинских ВУЗов (2006 г., 2009 г.). Исследование было проведено на базе кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова, а также реанимационных отделений ГКБ №7 и Первой градской больницы г. Москвы. У всех пациентов, включенных в исследование, проводилось фармакокинетическое изучение С1-эстеразного ингибитора при внутривенном введении.

Объектом исследования были пациенты с синдромом системного воспалительного ответа (в течение 48 часов с момента появления клинических симптомов) и наличием верифицированного очага инфекции (определение ACCP/SCCM, 1991).

Больные включались в исследование после процедуры подписания информированного согласия.

В исследование включались пациенты, соответствующие следующим критериям включения:

1. Больные в возрасте от 18 до 75 лет.

2. Подписанная и датированная форма информированного согласия на участие в исследовании. У больных в бессознательном состоянии согласие подписывается членами медицинского консилиума (в состав которого не должны входить исследователи) и законным представителем больного.

3. Женщины детородного возраста могут участвовать в исследовании только при наличии отрицательного теста на беременность (содержание хорионического гонадотропина в моче) и согласия придерживаться адекватных методов контрацепции.

4.1 Объективно верифицированный инфекционный процесс, протекающий с наличием минимум трех критериев ССВО:

4.1.1 температура >38,0⁰ или <36,0⁰ С,

4.1.2 ЧСС >90/мин,

4.1.3 ЧД > 20/мин или РаСО₂<32 мм рт ст.,

4.1.4 лейкоциты >12000/мкл или <4000/мкл, палочко-ядерные лейкоциты >10%.

4.2 острый панкреатит с уровнем прокальциотонина в крови более 2 нг/мл в сочетании с наличием как минимум трех критериев ССВО;

4.3 ССВО без четко локализованного очага инфекции с уровнем прокальциотонина более 2 нг/мл, если не выявлено других причин для повышенного образования данного биомаркера, и (или)

4. Тяжелый сепсис, сопровождающийся острой дисфункцией не более 2-х систем органов, не связанных с первичным очагом инфекции.

5. Наличие у больного септического шока (артериальная гипотензия, сохраняющаяся, несмотря на адекватную инфузионную терапию, триггером которой является сепсис) или высокий (по мнению исследователя) риск развития септического шока.

Критерии исключения пациентов:

1. Синдром полиорганной недостаточности или тяжелый сепсис, характеризующийся острой дисфункцией более 2-х систем органов (критерии органной дисфункции - см. таблицу 2), не связанных с первичным очагом инфекции.

2. Любые заболевания или состояния, с неблагоприятным, по мнению исследователя, краткосрочным прогнозом (терминальный цирроз печени, терминальные стадии онкологического процесса, декомпенсация ХСН IV стадии (NYHA), жизнеугрожающие нарушения сердечного ритма и проводимости и т.п.).

3. Необходимость проведения хирургического вмешательства (любые полостные операции, связанные с резекцией внутренних органов, ампутации) в течение ближайших 28 дней после включения больного в исследование, за исключением санации и дренирования полостей.

4. Острый инфаркт миокарда. Кардиогенный шок. Хроническая сердечная недостаточность IV ФК NYHA.

5. Массивное кровотечение, сопровождающееся нестабильной гемодинамикой, в течение последних 48 часов.

6. Хроническая почечная недостаточность с потребностью в гемодиализе.

7. ВИЧ-инфекция, случаи врожденного иммунодефицита.

8. Установленный или подозреваемый первичный туберкулез.

9. Беременность.

10. Острое нарушение мозгового кровообращения в течение последнего месяца.

11. Участие в другом клиническом исследовании на протяжении предшествующих 30 дней

12. Острый панкреатит без верифицированного инфекционного очага

13. Открытая черепно-мозговая травма

14. Уровень сознания по шкале Глазго менее 9 баллов

15. ССВО без четко локализованного очага инфекции с уровнем прокальциотонина более 2 нг/мл при наличии других причин, приводящих к повышенному образованию данного биомаркера - оперативные вмешательства, травма, онкология. Схема введения С1-эстеразного ингибитора.

Больным, включенным в основную группу, проводилась инфузия очищенного человеческого С1-эстеразного ингибитора (препарат Бицизар^®, производства ООО «Биогениус», Москва, РФ), разведенного в 0,9% растворе хлорида натрия с концентрацией не более 5 МЕ/мл, и скоростью инфузии не более 60 МЕ/мин. Интервалы между введениями составляли 12 часов. За 48 часов пациент получил общую дозу 12 000 МЕ С1-эстеразного ингибитора. Больным контрольной группы проводилась стандартная терапия, принятая на территории Российской Федерации, для терапии септических состояний.

Для оценки эффективности и безопасности препарата наблюдение за больными проводилось в течение 28 суток (таблица 2).

Таблица 2

Расписание процедур исследования

Процедура	Визит 1, день 1	Визит 2, день 2	Визит 3, день 3	Визит 4, день 5	Визит 5, день 7	Визит 6, день 10 ±1	Визит 7, день, 15±2	Визит 8, день, 28±3
Информированное согласие	+
История заболевания / предшествующего лечения	+
Физикальное обследование	+	+	+	+	+	+	+	+
Исход инфекционного процесса								+
Рост и вес	+
Оценка нарушений сознания (шкала комы Глазго)	+	+	+	+	+	+	+	+
Пульс-оксиметрия / PaO2/FiO2	+	+	+	+	+	+	+
Тест на беременность1	+
Клинический анализ крови	+	+	+	+
Оценка свертывания крови	+			+
Биохимический анализ крови	+	+	+	+		+
ЭКГ в 12 отведениях	+	+	+	+	+	+	+	+
Оценка фармакокинетики	+		+	+		+		+
Регистрация сопутствующей терапии	+	+	+	+	+	+	+	+
Регистрация нежелательных явлений	+	+	+	+	+	+	+	+
Введение Исследуемого препарата2	+	+
Определение длительности пребывания в ОИТ, госпитализации, применения вазопрессоров , АБ-терапии								+
1 - проводится только женщинам детородного возраста 2 - препарат вводится по следующей схеме: 6000 МЕ, 3000 МЕ, 2000 МЕ и 1000 МЕ каждые 12 часов с момента включения в исследование (подписание пациентом информированного согласия). В общей сложности исследуемый препарат будет введен пациенту 4 раза.

Оценка клинических и лабораторных параметров

У всех больных, включенных в исследование, на 1, 2, 3, 5, 7, 10, 15 и 28 день с момента верификации диагноза сепсиса проводился анализ следующих клинических параметров: частота сердечных сокращений, частота дыханий, артериальное давление (методом Короткова) и значение температуры (в подмышечной впадине). Всем пациентам с признаками ССВО проводилась оценка тяжести состояния в соответствии со шкалами тяжести SAPS II, APACHE II.

Лабораторная часть исследования (клинический, биохимический анализы крови, клинический анализ мочи, исследование АЧТВ и ПИ, определение концентрации С3 и С4 компонентов системы комплемента, ИЛ-6, С-реактивного белка, прокальцитонина) выполнялась на базе «ООО Независимая лаборатория ИНВИТРО», Москва, 4-я Тверская-Ямская, 16. Количественное определение С3 и С4-компоентов системы комплемента определяли иммунотурбидометрическим методом на автоматическом анализаторе Architect8200 (Abbot,USA).

Активность С1-эстеразного ингибитора в плазме крови определяли амидолитическим методом в пробе с избытком С1-эстеразы и специфическим хромогенным субстратом MeOC-Lys(epsilon-Cbo)Gly-Arg-pNA, 5 мM (Berichrom C1-ING, Behring Diagnostics, Germany) по способностиС1-эстеразного ингибитора подавлять активность С1-эстеразы набором Berichrom-RC1-Inhibitor, каталожный номер OUIA15 (Dade Behring Marburg GmbH). Исследование проводилось на базе лаборатории стандартизации препаратов крови ГУ Гематологический научный центр РАМН (Москва, Новый Зыковский проезд, 4).

Методы оценки безопасности

Серьезные неблагоприятные явления, неблагоприятные явления (НЯ) и нежелательные лекарственные реакции (НЛР) фиксировались на протяжении 28-дневного периода наблюдения. Исследование проводилось в соответствии с требованиями Федерального закона №86 «О лекарственных средствах» (22.06.1998) и правилами проведения качественных клинических исследований в РФ (ОСТ 42-511-99) и Хельсинской декларации о правах человека. Регистрация неблагоприятных явлений проводилась в соответствии с методическими рекомендациями «Определение степени достоверности причинно-следственной связи «неблагоприятная побочная реакция-лекарственное средство» Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития», Москва, 2008 г.

Неблагоприятным явлением (НЯ) считалось любое нежелательное событие, произошедшее с пациентом в течение периода нахождения в клиническом исследовании, включая несчастный случай или клинически значимые изменения лабораторных показателей.

Серьезным неблагоприятным явлением (СНЯ) в данном исследовании считалось НЯ, возникшее после приема любой дозы исследуемого препарата, которое соответствовало хотя бы одному критерию из следующих:

· Любое явление, вызвавшее смерть пациента или потенциально угрожающее жизни.

· Любое явление, которое, по мнению исследователя, может продлить госпитализацию больного.

· Любое явление, приводящее к развитию злокачественных опухолей или к врожденным аномалиям.

Термин НЯ и СНЯ не подразумевал причинную связь с исследуемым препаратом. Информация о НЯ и СНЯ собиралась на каждом визите путем опроса больного о новых симптомах, а также при физикальном исследовании, проведении ЭКГ и других исследований.

Проведение фармакокинетического-фармакодинамического анализа С1-эстеразного ингибитора

В процессе анализа были выделены следующие этапы:

· анализ фармакокинетического профиля в первые 10 часов после инфузии 6000 МЕ препарата Бицизар с учетом вклада эндогенной продукции С1И

· анализ фармакокинетического-фармакодинамического профиля на протяжении 28 дневного периода без учета вклада эндогенной продукции С1И

· выбор модели для описания параметров выведения препарата С1И.

Для расчета фармакокинетических параметров использовался модельно - независимый метод статистических моментов в виду его большей объективности. Фармакокинетические параметры рассчитывались с использованием программного продукта PK solution 2.0 (Noncompartmental Pharmacokinetics Data Analysis; Summit Research Services, USA) для персонального компьютера.

Фармакокинетический анализ. Анализ динамики эндогенной активности С1-ингибитора у больных сепсисом

У больных сепсисом контрольной группы рассчитаны следующие параметры: значения максимальной активности С_max, МЕ/мл - максимальное из измеренных значений; время ее достижения Т_max, дни; минимальная активность С_min, МЕ/мл - минимальное из измеренных значений активности С1-ингибитора; время достижения ее достижения, Т_min, дни.

Определены границы 95% доверительного интервала (95% CI) значений активности С1-ингибитора в каждой временной точке.

Статистический анализ

Результаты проведенных экспериментов отражены в виде медианы и 2.5 и 97.5 процентилей, заключенных в скобки. В целом, принимая во внимание существенный разброс показателей, неравномерное распределение значения основных изучаемых биологических параметров в популяции, отсутствие положительного значения теста Колмогорова-Смирнова и теста на нормальность в исследовании использовались методы непараметрической статистики. Для оценки статистической достоверности различий между двумя независимыми группами использовался непараметрический метод - Манна-Уитни (Mann-Whitney) U тест. Для анализа динамики изменений внутри одной группы в разные промежутки времени, использовался парный тест Вилкоксона (Wilcoxon). Качественные различия между группами оценивались с помощью теста Фишера (Fisher).

Анализ летальности проводился с помощью метода Каплана-Майера. Достоверность различий в летальности между группами оценивалась по формуле Log Rank (Mantel-Cox). За достоверный уровень р при подсчете летальности принималось значение менее 0.10.

Для проведения корреляционного анализа между двумя переменными использовался коэффициент Спирмена (Spearmen). Статистическая достоверность принималась при значении р менее 0.05. Для проведения статистического анализа использовались статистические программные пакеты GraphPad Prism ver. 4.0 и SPSS ver.15. Фармакокинетический-фармакодинамический анализ проводился с помощью программного пакета PK Solutions ver.2.0.

Результаты собственных исследований

Характеристика состояния системы комплемента в рамках системной воспалительной реакции

Исходная активность С1И у больных сепсисом составила 1,60 МЕ/мл (0,96-2,65 МЕ/мл) (рис.1).

Размещено на http://www.Allbest.ru/

Размещено на http://www.Allbest.ru/

Рисунок 1. Сравнительная характеристика исходной активности С1И у больных сепсисом и здоровых добровольцев

Активность С1И у здоровых добровольцев, составившая 1,21 МЕ/мл (0,49-1,87 МЕ/мл) оказалась достоверно ниже по сравнению со значением данного показателя у больных сепсисом (р = 0,001).

При анализе исходных концентраций С3 и С4 компонентов были выявлены следующие закономерности: исходная концентрация С3 составила С3 - 1,1 г/л (0,55-2,14 г/л), С4 - 0,25г/л (0,06-0,40г/л).

Сравнивая уровни С3 и С4 у больных сепсисом и здоровых добровольцев, достоверной разницы между ними обнаружено не было (р=0,183). Более чем у половины больных сепсисом, исходная концентрация С3 была ниже, чем у здоровых добровольцев, у которых этот показатель составил 1,18 г/л (0,98-1,68 г/л). У 20% пациентов с сепсисом исходные показатели С3 превышали значения здоровых добровольцев.

Аналогичная тенденция прослеживалась и при анализе исходных концентраций С4. Статистически значимых различий между здоровыми добровольцами и больными сепсисом обнаружено не было (р = 0,511). У ряда больных сепсисом данный показатель находился на нижней границе диапазона значений здоровых добровольцев - 0,22 г/л (0,18-0,34 г/л), а у трети пациентов был ниже его. И только у 20% пациентов исходные значения С4 превышали показатели здоровых добровольцев.

Несмотря на то, что исходные значения концентраций С3 и С4 компонентов комплемента у больных сепсисом достоверно не отличались от показателей здоровых добровольцев, у 52% больных сепсисом отмечался абсолютный дефицит С3 и у 37% больных - С4 компонентов комплемента.

Нормальные значения С3 обнаруживались у 33%, а С4 - у 40% больных сепсисом.

Необходимо отметить, что исходные уровни С3 и С4 у больных сепсисом были тесно взаимосвязаны, на что указывает сильная положительная корреляция между ними (r = 0,739; p<0,01).

В тоже время, уровень исходной активности С1И у больных сепсисом достоверно коррелировал с исходными концентрациями С3 (r = 0,481; p<0,05) и С4 (r = 0,483; p<0,05), рис. 2.

Размещено на http://www.Allbest.ru/

Размещено на http://www.Allbest.ru/

Рисунок 2. Взаимосвязь между исходной активностью С1И и исходной концентрацией С3 у больных сепсисом

При анализе взаимосвязи между исходной активностью системы комплемента и тяжестью состояния пациентов, обнаружена обратная корреляция между исходной активностью С1И и количеством баллов по шкале SAPS ІІ в первый день исследования (r = -0,561; p<0,01), что также может свидетельствовать о наличие относительного дефицита С1И у пациентов в более тяжелом состоянии.

Изучение фармакологической активности С1-эстеразного ингибитора в условиях эксперимента

Для изучения фармакологической активности С1-эстеразного ингибитора была разработана и предложена экспериментальная модель сепсиса.

Сепсис у мышей индуцировался внутрибрюшинным введением липополисахарида (ЛПС) E.coli 055:B5 (Difco Lab., USA). Минимальная летальная доза ЛПС E.coli (LD₁₀₀), установленная в предварительных опытах, составила 15 мг/кг. В основной экспериментальной группе С1И (Бицизар^®) вводился однократно после введения ЛПС E.coli, интраперитонеально, в дозе 200 µg/мышь, после предварительного разведения в 0,2 мл изотонического раствора хлорида натрия. В контрольной группе животных было использовано введение аналогичной дозы ЛПС E.coli и изотонический раствор хлорида натрия в объеме 0,2 мл.

Таблица 3

Схема эксперимента по изучению фармакологической активности.

Группа	Исследуемое вещество, дозировка	Путь введения	Количество введений	Количество экспериментальных животных
I (контроль)	ЛПС E.coli 15 мг/кг+ раствор натрия хлорида	Интраперитонеально (последовательное введение)	Однократно	10
II (лечебная)	ЛПС 15 мг/кг + C1-эстеразный ингибитор (Бицизар®) 200 µg/мышь	Интраперитонеально (последовательное введение)	Однократно	78

Основными конечными точками при оценке эффективности введения С1И в эксперименте являлись:

1. Сравнительная выживаемость и сроки гибели животных в контрольных и лечебной группах. Оценивались различия в смертности (%) животных контрольной и лечебной групп;

2. Средняя продолжительность жизни отдельного животного или суммарная продолжительность жизни всех животных, входящих в сравниваемые группы.

Дополнительная конечная точка:

1. Динамика клинических и лабораторных проявлений заболевания.

Оценка выживаемости экспериментальных животных в условиях потенциально летальной эндотоксемии

Наблюдения за поведением экспериментальных животных показали, что в течение первых 48 часов в обеих группах присутствовали признаки интоксикации: резкое снижение двигательной активности, изменение состояния шерстного покрова, изменение привычных поведенческих реакций. По истечении 72 часов наблюдалась гибель всех животных контрольной группы, в то время как у выживших животных лечебной группы отмечалось восстановление двигательной активности, качества шерстного покрова и нормализация поведенческих реакций.

Введение ЛПС E.coli в дозе 15 мг/кг приводило к развитию летального исхода в течение 72 часов у 100% мышей контрольной группы (n=10). Через 72 часа после однократного введения С1-эстеразного ингибитора в дозе 200 µg/мышь наблюдалась гибель 12 животных лечебной группы. Таким образом, выживаемость мышей в лечебной группе составила 85% (р<0.05).

Средняя продолжительность жизни мышей контрольной группы составила 48 (48-72) часов. В лечебной группе аналогичный показатель равнялся 13 (3-13) суткам (р<0.05).

фармакологический токсический эстеразный ингибитор сепсис



Рисунок 3. Выживаемость экспериментальных животных на фоне введения С1И (200 µg/мышь) и летальной дозы ЛПС E.coli 055:B5 (15 мг/кг)

Назначение экзогенного С1И приводит к достоверному по сравнению с контролем повышению выживаемости животных на фоне введения потенциально летальной дозы ЛПС; способствует стабилизации клинико-лабораторных параметров, отражающих степень активации системной воспалительной реакции при введении летальной дозы ЛПС.

Изучение безопасности С1-эстеразного ингибитора при введении лабораторным животным

Исследование переносимости С1И при однократном внутрибрюшинном введении мышам ВАLВ/С и крысам Wistar

Как показали проведенные испытания, однократное внутрибрюшинное введение мышам ВАLВ/С и крысам Wistar препарата С1И в диапазоне испытанных доз 100-3000 мг/кг не вызывает признаков интоксикации и гибели животных. Высшая из испытанных доз препарата при внутрибрюшинном введении составила 3000 МЕ/кг (3000 мг/кг) и оказалась максимально возможной по техническим причинам (ограничения по растворимости препарата и вводимым объемам).

Низкая токсичность субстанции препарата С1И при внутрибрюшинном введении в максимально возможных по техническим причинам дозах не позволила зарегистрировать гибель животных и, следовательно, установить показатели средних смертельных доз (ЛД₅₀) и других параметров токсичности препарата.

Исследование переносимости С1И при трехкратном внутрибрюшинном введении крысам Wistar

Проведенные исследования показали, что ежедневное в/б введение бицизара крысам Wistar в течение 3 дней в дозах 1200 мг/кг и 2400 мг/кг (10- и 20-кратные высшие суточные терапевтические дозы, рекомендованные для человека) не влияет на общее состояние и поведение крыс, а также на гематологические и биохимические показатели.

Исследование безопасности С1И при применении у кроликов в субхроническом эксперименте

В результате проведенных исследований установлено, что ежедневное в течение 1 недели внутривенное введение С1И в готовой лекарственной форме в испытанной дозе 600 мг/кг (5-кратная высшая суточная терапевтическая доза, рекомендованная для человека) не влияет на общее состояние и поведение животных. Длительные внутривенные инъекции кроликам С1И в готовой лекарственной форме в испытанной дозе 600 мг/кг по данным использованных биохимических и гематологических тестов не влияют на гематологические показатели и функциональное состояние важнейших органов и систем организма подопытных животных и не вызывают местнораздражающего действия.

Изучение аллергизирующего и иммунотропного действия С1-эстеразного ингибитора

Проведенные исследования показали, что субплантарное введение С1И не вызывает увеличения массы и клеточности подколенного лимфоузла у мышей. При этом относительные индексы массы и клеточности подколенных лимфоузлов опытной и контрольных лап, соответственно, составляли 0,95 и 0,97.

Полученные данные свидетельствуют об отсутствии аллергенного потенциала у С1И при его введении лабораторным животным. Анализ данных, представленных в таблице 40, свидетельствует о том, что С1И в испытанных дозах 1200 и 120 мг/кг не влияет на формирование реакции гиперчувствительности замедленного типа у мышей и, соответственно, на клеточный иммунитет.

Фармакокинетический анализ С1-эстеразного ингибитора

Анализ эндогенной активности С1-эстеразного ингибитора у больных с системным воспалительным ответом

Инфузия препарата С1И сопровождалась достоверным увеличением активности С1И в плазме (рисунок 4). Прирост активности С1И в первые 10 часов с момента введения С1И достигал 71,25% (33,6-160,95%).

Рисунок 4. Изменение активности С1И через 30 минут после окончания инфузии начальной дозы С1И (6000 МЕ). Серым цветом отмечен 95% доверительный интервал значений у здоровых добровольцев (Т₀-активность до момента введения препарата, Т1-через 30 минут после окончания инфузии)

Анализ динамики эндогенной активности С1И при сепсисе проводился у пациентов контрольной группы в течение 28 дней наблюдения.

Полученные данные свидетельствуют о том, что минимальная активность С1И наблюдалась на второй день исследования и составила 1,42 МЕ/мл (1,04-1,82 МЕ/мл). Затем, начиная с 3-го дня исследования, отмечался рост активности С1И: на 5 день имело место достоверное повышение активности по сравнению со вторым днем исследования (р=0,042), а 10 день характеризовался статистически значимым повышением активности С1-ингибитора по сравнению как со вторым (р=0,028), так и с первым (р=0,025) днями исследования.

Результаты расчета фармакокинетических параметров С1-ингибитора у больных сепсисом после однократного введения в дозе 6000 МЕ приведены в таблице 4.

Таблица 4

Фармакокинетические параметры С1-ингибитора у больных сепсисом после однократного введения 6000 МЕ

	AUC0-10часов , МЕ*час/мл	Сmax0-10 часов, МЕ/мл	Tmax0-10часов, часы	Д%
MEDIAN	8,8	1,17	2	72,4
RANGE	4,6-14,5	0,85-2,72	0,08-8,0	33,6-161
MEAN	8,81	1,65	2,48	79,43
S. E.	0,50	0,158	0,506	8,30
S. D.	2,23	0,568	2,26	34,3
C.V., %	25,4	34,3	91,2	43,1

Из представленных в данных следует, что максимальная активность С1И составила 1,17 МЕ/мл (0,85-2,72 МЕ/мл), время ее достижения - 2часа (0,08-8,0 часов), площадь под фармакокинетической кривой - 8,8 МЕ*час/мл (4,6-14,5 МЕ*час/мл), а - Д% активности по сравнению с исходными значениями - 79,4% (33,6-161%).

Фармакокинетический анализ препарата С1-ингибитора у больных сепсисом после многократного введения (6000-3000-2000-1000 МЕ)

У пациентов основной группы изучена фармакокинетика препарата С1И после многократного введения 6000-3000-2000-1000 МЕ через каждые 12 часов. Усредненная фармакокинетическая кривая представлена на рисунке 5.

Сравнение активности С1-ингибитора во временном интервале от 5 минут до 12 часов не выявило значимой динамики, тогда как между 36 часами 28 днями наблюдалось достоверное снижение активности С1-ингибитора. Значимое снижение активности С1-ингибитора выявлено на 3-й день по сравнению с временной точкой 36 часов (р<0,05), на 5-й день по сравнению с 3-м днем (р = 0,003); на 10-й день по сравнению с 5-м днем (p = 0,001); на 28-й день по сравнению с 10-м днем (р = 0,045). Полученные данные позволяют сделать вывод о наличии фазы выведения на данном участке кривой.

Размещено на http://www.Allbest.ru/

Размещено на http://www.Allbest.ru/

Рисунок 5. Динамика активности препарата С1-ингибитора у больных сепсисом после многократного введения (6000-3000-2000-1000 МЕ)

Таким образом, активность С1-ингибитора в плазме крови больных сепсисом постепенно снижалась, достигая во временной точке 28 дней значений 1,58 МЕ/мл (1,42-2,57 МЕ/мл), которые достоверно не отличались от исходной. При сравнении показателей активности С1И у пациентов основной и контрольной групп достоверных различий между исходными показателями не выявлено. Однако, уже на второй день исследования активность С1И в основной группе была достоверно выше, чем в контрольной (р<0,00001), третий день и пятый дни исследования также продемонстрировали значимые различия между группами (р<0,00001) и (р = 0,025), соответственно. Однако, на десятый день показатели активности С1И в основной и контрольной группах существенно не различались (р = 0,264). Отсутствие различий между группами также было отмечено на 28 день исследования (р = 0,778). Полученные данные могут свидетельствовать о том, что к десятому дню процесс элиминации препарата мог быть завершен, поэтому показатели активности С1И у пациентов из основной группы на 28 день исследования, по-видимому, представлены эндогенной активностью. активности, составившей 1,66 (0,96-2,65 МЕ/мл).

Установлено, что введение экзогенного С1И больным сепсисом приводило к повышению активности С1И в плазме крови по сравнению с исходными значениями и со значениями эндогенной активности больных, не получавших препарат, вплоть до 10 дня наблюдения. На протяжении в среднем 16 дней активность С1И у больных сепсисом из основной группы превышала верхнюю границу значений здоровых добровольцев.

Максимальная активность у большинства пациентов наблюдалась после первого введения 6000 МЕ препарата. Участок выведения соответствовал интервалу 36 часов - 10 дней.

Фармакокинетические профили после первого введения 6000 МЕ препарата не соответствовали кинетическому процессу 1-го порядка, тогда как терминальный участок кривой адекватно описывался однокамерной моделью с линейным выведением.

Рассчитанные средние значения периода полувыведения С1И у больных сепсисом соответствуют 88,9 часам, а общего клиренса - 38,4 мл/час.

Фармакодинамический анализ

Характеристика активности системы комплемента на фоне назначения С1-эстеразного ингибитора у больных сепсисом

На момент включения в исследование уровень активности С1И варьировал у пациентов обеих групп. Исходная активность С1И у больных сепсисом составила 1,60 МЕ/мл (0,96-2,65 МЕ/мл). Анализ, проведенный у пациентов основной группы, в соответствии с разделением пациентов по квартилям в зависимости от значений исходной активности С1И, показал, что уровень прироста активности С1И, напрямую зависит от исходной активности С1И.

При анализе исходных концентраций С3 и С4 компонентов комплемента статистически значимых различий между больными основной и контрольной групп выявлено не было. В основной группе исходная концентрация С3 составила 0,865 г/л(0,43-2,01 г/л), а С4 - 0,18г/л (0,05-0,52г/л), тогда как в контрольной группе эти показатели наблюдались на уровне: С3 - 1,1 г/л (0,55-2,14 г/л), С4 - 0,25г/л (0,06-0,40г/л).

Анализ показателей концентрации С3 в динамике у больных сепсисом основной группы, получавшей С1И, показал, что минимальные значения у большей части больных выявлялись в первый день исследования, тогда как уже на третий день исследования выявлено достоверное повышение концентрации С3, составившей 1,02 г/л (0,56-2,31г/л), по сравнению с исходными значениями (р = 0,006). Достоверный рост концентрации С3 сохранялся и в последующие дни: на 5день по сравнению с третьим (p = 0,017); на 10 день по сравнению с пятым (p = 0,029). Максимальная концентрация С3 у большинства больных выявлялась на 10 день исследования и составляла 1,39г/л (0,7-2,48 г/л).

Фармакокинетические-фармакодинамические взаимодействия у больных сепсисом на фоне введения С1-ингибитора

У 20 больных основной группы изучены взаимные влияния фармакокинетических и фармакодинамических факторов друг на друга.

Выявлена взаимосвязь фармакокинетических показателей активности С1-ингибитора у больных сепсисом после первого введения 6000 МЕ от исходного состояния системы комплемента и выраженности системного воспаления. Такой показатель, как Д% активности, обратно коррелировал с исходной активностью С1-ингибитора (r = -0,635; p<0,01), как это представлено на рисунке 6.

Размещено на http://www.Allbest.ru/

Размещено на http://www.Allbest.ru/

Рисунок 6. Взаимосвязь исходной активности С1-ингибитора с Д% активности после первого введения 6000МЕ

В тоже время уровень показателя Д% активности С1-ингибитора после первого введения 6000 МЕ достоверно коррелировал с исходной концентрацией РСТ (r = 0,600; p<0,05), что представлено на рисунке 7.

Размещено на http://www.Allbest.ru/

Размещено на http://www.Allbest.ru/

Рисунок 7. Взаимосвязь исходной концентрации РСТ и Д% активности С1-ингибитора у больных сепсисом после первого 6000 МЕ

Полученные данные позволяют сделать вывод о том, что у пациентов с сепсисом прирост активности С1-ингибитора (выраженный через Д% и AUC_{0-10часов} ) после первого введения 6000 МЕ препарата был выше у лиц с более низкими исходными значениями активности С1-ингибитора и более высоким исходным уровнем РСТ.

При анализе активности С1-ингибитора у больных сепсисом после многократного введения (6000-3000-2000-1000 МЕ) препарата, выраженной через AUC_0-10дней, была обнаружена взаимосвязь данного показателя с тяжестью состояния больных, оцениваемой в баллах по шкале SAPS ІІ. Так, выявлена отрицательная корреляция между AUC_0-10дней и количеством баллов по шкале SAPS ІІ в первый день исследования (r=-0,584; p<0,05). Аналогичные корреляции обнаруживались на седьмой (r=-0,682; p<0,01) и на десятый (r=-0,695; p<0,01) дни исследования.

Изучение клинической эффективности применения С1-эстеразного ингибитора у больных сепсисом в составе комплексной терапии

Общая характеристика пациентов, включенных в исследование

В исследование было включено 40 пациентов с диагнозом сепсис, соответствующие критериям включения, получивших внутривенную инфузию С1И в суммарной дозе 12000 МЕ. Контрольную группу составили 44 человека, которым была проведена терапия сепсиса без применения препарата С1И (таблица 5).

Таблица 5

Основные клинические и демографические характеристики пациентов

	Основная группа С1-эстеразный ингибитор 12000 МЕ в/в (n = 40)	Контрольная группа (n = 44)
Возраст, л	52 (18-69)	50 (28-70)
Пол,n (%) · мужской · женский	16 24	18 26
SAPS II, баллы	25 (13-47)	26 (13-41)
APACHE II, баллы	17 (5-26)	12 (4-29)
Диагноз, n(%) · пневмония (внебольничная или нозокомиальная) · абдоминальная инфекция · абдоминальная инфекция и нозокомиальная пневмония · инфекция мягких тканей	30 0 6 4	34 4 4 2
Варианты сепсиса, n(%) · Сепсис · Тяжелый сепсис · Септический шок	12 24 Страница:  1   2  автореферат "Фармакологическое и клиническое изучение отечественного С1-эстеразного ингибитора при системной воспалительной реакции" скачать Подобные документы Синдром системной воспалительной реакции и сепсис Клинические примеры функционального компьютерного мониторнга при синдроме системной воспалительной реакции (ССВР). Постшоковый период у раненых с развившимся ССВР. Динамика течения постшокового периода у пострадавшей с диагностированным развитием сепсиса. реферат [28,7 K], добавлен 03.09.2009 Синдром системной воспалительной реакции Клинические признаки синдрома системной воспалительной реакции (ССВР) на фоне метаболических нарушений, характерных для патофизиологического профиля "метаболического дисбаланса". Функциональный компьютерный мониторинг в диагностике состояний ССВР. реферат [24,4 K], добавлен 03.09.2009 Роль нервной системы в воспалительной реакции Морфологические проявления развития воспалительной реакции организма на туберкулезную инфекцию. Исследование ферментативных реакций, от активности которых зависит функциональное состояние всех органов и организма в целом. Роль клеток соединительной ткани. реферат [459,2 K], добавлен 15.09.2010 Сепсис в хирургии Понятие и общая характеристика сепсиса, происхождение и исследование данного термина. Классификация и критерии диагностики, формы его клинического течения, этиология и патогенез. Синдром системной воспалительной реакции: описание, диагностика и лечение. контрольная работа [25,1 K], добавлен 17.04.2016 Система функционального компьютерного мониторинга при тяжелой механической травме Объективная оценка тяжести состояния пациента с синдромом системной воспалительной реакции и сепсисом. Свойства системы функционального компьютерного мониторинга, его достоинства и недостатки, опыт эксплуатации этой системы, пути усовершенствования. реферат [24,3 K], добавлен 31.08.2009 Клиническая классификация сальмонеллеза Источники и передача сальмонеллеза. Гастроинтестинальная и генерализованная формы заболевания. Характеристика синдрома системной воспалительной реакции. Оценка полиорганной недостаточности по шкале SOFA. Гипоперфузия слизистой кишечника. Лечение болезни. презентация [1,1 M], добавлен 20.05.2015 Септический шок Формы выраженности воспалительной реакции организма на инфекционный процесс: локальное воспаление, сепсис, тяжелый сепсис, септический шок. Критерии диагностики сепсиса. Летальность пациентов с хирургическим сепсисом. Этапы развития, этиология, патогенез. презентация [1,9 M], добавлен 14.09.2019 Патоморфологические изменения в органах крыс при моделировании реперфузионного синдрома Реперфузионный синдром - сложный комплекс нарушений, возникающих в результате восстановления кровотока в ранее ишемизированной ткани. Изучение механизма патологии в результате моделирования системной воспалительной реакции реперфузионного синдрома у крыс. статья [2,6 M], добавлен 06.04.2011 Кирены – прямые ингибиторы ренина. Новый класс антигипертензивных лекарственных средств ПИР Строение алискирена - селективного ингибитора ренина непептидной структуры. Его кардио- и нефропротекторный эффекты. История создания киренов (эналкирена, ремикирена, занкирена). Дозирование, показания и противопоказания, побочное действие препарата. презентация [239,9 K], добавлен 25.09.2013 Анализ зависимости между уровня комплемента в крови больных системной красной волчанкой и степенью тяжести поражения почек Применение дисперсионного анализа по проверки равенства нескольких средних и непараметрических раскладов согласно критериям Краскала-Уоллиса и Джонкхиера с целью определения зависимости уровня комплемента в крови больных системной красной волчанкой. курсовая работа [74,2 K], добавлен 09.08.2010 Лабораторная диагностика острого инфаркта миокарда Методы выявления неспецифических показателей тканевого некроза, воспалительной реакции и гиперферментемии для диагностирования острого инфаркта миокарда. Определение активности ферментов креатинфосфокиназы и лактатдегидрогеназы в сыворотке крови. презентация [147,7 K], добавлен 09.07.2014 Реакция связывания комплемента (РСК) и реакция длительного связывания комплемента (РДСК) Применение реакции связывания комплемента при идентификации антигенов и в серодиагностике инфекций. Постановка реакций связывания и длительного связывания комплемента: варианты и основные компоненты. Подготовка ингредиентов, контроли главного опыта. доклад [790,4 K], добавлен 27.06.2011 Гранулематозное воспаление Гранулематозное воспаление - специализированная форма хронической воспалительной реакции, при которой преобладающим типом клеток являются активированные макрофаги, имеющие модифицированный эпителиоидный вид. Классификация, виды и формы гранулём. реферат [23,0 K], добавлен 09.03.2008 Болезни конъюнктивы Понятие конъюнктивита как воспалительной реакции конъюнктивы на воздействия, характеризующейся гиперемией и отеком слизистой оболочки. Классификация конъюнктивитов, характеристика видов болезни. Ключевые формы конъюнктивита, их клиническая картина. презентация [644,6 K], добавлен 09.11.2014 Инфекционные осложнения заболеваний, ранений и травм Инфекция как реакция организма на внедрение возбудителей. Этапы микробного загрязнения и местной воспалительной реакции. Сепсис как вариант генерализованного инфекционного заболевания. Развитие септического шока. Лечение инфекционных осложнений. реферат [29,1 K], добавлен 24.11.2009 Изучение кинетики вирус-клеточного взаимодействия с помощью флуоресцентного маркера DND-167 при инфицировании вирусом гриппа культуры клеток MDCK Рецепторное взаимодействие вируса и клетки. Разработка методики нахождения кинетических параметров вирус-клеточного взаимодействия и определения эффективности ингибитора с применением флуоресцентной детекции. Применение построенной теоретической модели. дипломная работа [2,0 M], добавлен 22.04.2012 Современные лабораторные методы диагностики острого инфаркта миокарда Лабораторное подтверждение острого инфаркта миокарда, основанное на выявлении неспецифических показателей тканевого некроза и воспалительной реакции. Динамика МВ-КФК, тропонинов, креатинфосфокиназы и аспартатаминотранферазы при остром инфаркте миокарда. презентация [369,2 K], добавлен 20.02.2015 Патоморфические изменения в легких крыс при развитии реперфузионного синдрома, отягощенного воздействием излучения Лучевые и реперфузионные поражения при воздействии ионизирующего излучения. Легкие крысы при моделировании реперфузионного синдрома. Обоснование сочетанного применения антиоксиданта корвитина и ингибитора протеиназ контрикала при исследуемой патологии. статья [2,6 M], добавлен 06.04.2011 Ганглиоблокаторы. Курареподобные средства Изучение фармакологических свойств ганглиоблокаторов, а так же возможности применения их в практической медицине. Характеристика фармакокинетики, показаний и режима дозирования, противопоказаний и побочных эффектов. Особенности курареподобных средств. контрольная работа [31,3 K], добавлен 27.02.2010 Серологические реакции Серологические реакции как реакции между антигенами и антителами in vitro. Классификация серологических реакций в зависимости от характера и физического состояния антигена. Реакция преципитации в геле по Оухтерлони. Мктод иммуноферментного анализа. презентация [2,3 M], добавлен 03.06.2015 Другие документы, подобные "Фармакологическое и клиническое изучение отечественного С1-эстеразного ингибитора при системной воспалительной реакции" главная рубрики по алфавиту вернуться в начало страницы вернуться к началу текста вернуться к подобным работам Рубрики По алфавиту Закачать файл Заказать работу весь список подобных работ скачать работу можно здесь сколько стоит заказать работу? Работы в архивах красиво оформлены согласно требованиям ВУЗов и содержат рисунки, диаграммы, формулы и т.д. PPT, PPTX и PDF-файлы представлены только в архивах. Рекомендуем скачать работу. © 2000 — 2023, ООО «Олбест» Все права защищены