Фармакологическое и клиническое изучение отечественного С1-эстеразного ингибитора при системной воспалительной реакции

Динамика клинических и лабораторных параметров на протяжении исследования

Степень тяжести состояния по шкалам тяжести SAPS II и APACHE II достоверно снижалась у пациентов лечебной группы уже на вторые сутки наблюдения (р = 0,0085).

Интерлейкин-6

Уровень ИЛ-6 достоверно снижался у пациентов, получавших С1И на протяжении исследования (р = 0,0085).

У пациентов контрольной группы не было отмечено тенденции к снижению концентрации воспалительного маркера ИЛ-6 (р = 0,35). До назначения исследуемого препарата группы не отличались по значениям концентрации ИЛ-6, однако уже на вторые сутки исследования были отмечены достоверные различия в концентрации ИЛ-6 между пациентами основной и контрольной групп (p = 0.03). Данная закономерность сохранялась на протяжении 10-дневного периода наблюдения (таблица 8).

Таблица 8

Концентрация ИЛ-6 (пг/мл) на протяжении 10 дней исследования

Прокальцитонин

На момент включения в исследование в обеих группах было отмечено повышение уровня прокальцитонина в плазме крови, при пациенты достоверно не различались по уровню РСТ на протяжении исследования в лечебной группе снижалась концентрация РСТ (р = 0,01). уровень РСТ в группе контроля не менялся (р = 0,35).

С-реактивный белок

На фоне проводимой терапии у пациентов основной группы, получавших препарат С1И, концентрация СРБ достоверно снизилась уже к 3 дню исследования (р = 0,008) по сравнению с пациентами из группы контроля. У пациентов контрольной группы не было отмечено снижения показателей концентрации СРБ на протяжении 10 дней наблюдения.

Маркеры системы комплемента.

В основой группе со 2 дня исследования после введения 12000 МЕ С1И был обнаружен достоверный рост уровня компонентов системы комплемента - С3 и С4(р = 0,0002). Прирост С3 на вторые сутки наблюдения составил. Среди пациентов контрольной группы концентрация С3 и С4 осталась без изменений (р = 0,26). Достоверная разница между группами наблюдалась уже на вторые сутки исследования (р = 0,03)

Колебания концетрации С3 и С4 после введения 12000 МЕ С1И в абсолютных значениях у пациентов основной группы представлено на рис.8 и 9.

Рисунок 8. Динамика концентрации С3 компонента комплемента за 10 дней исследования у пациентов основной группы (абсолютные показатели). *р (день2-день3) = 0.03,^$р (день 3- день 5) = 0.02, ^&р (день 5- день 10) = 0.02

Оценка безопасности препарата С1-эстеразного ингибитора при внутривенном введении

Рисунок 9. Динамика концентрации С4 компонента комплемента за 10 дней исследования у пациентов основной группы (абсолютные показатели). *р(день2-день3) = 0.01, ^&р (день 1- день 10) = 0.012

Также не отмечалось развития нежелательных лекарственных реакций, включая аллергии. Нежелательные явления, зарегистрированные в течение исследования приведены в таблице 9.

Таблица 9

Нежелательные явления, зарегистрированные у пациентов основной группы

Серьезные нежелательные явления, зарегистрированные в течение исследования приведены в таблице 10. Для ряда СНЯ, зарегистрированных в ходе исследования, возможная связь с введением исследуемого препарата расценивалась как сомнительная. Данные СНЯ описывались как усиление выраженности острой дыхательной недостаточности у пациентов, находившихся на ИВЛ (в критическом состоянии). Возможно, данный феномен был связан с большим суточным объемом инфузии, в том числе зависящим и от инфузии С1-эстеразного ингибитора.

Таблица 10

Серьезные нежелательные явления, зарегистрированные у пациентов основной группы

Результаты, полученные в ходе исследования, свидетельствуют о том, что введение экзогенного С1-ингибитора больным сепсисом приводило к повышению его активности как минимум в течение пяти дней. Время превышения верхней границы 95% интервала здоровых добровольцев составило 16,4 (6,6-37,7) дней, кроме того, препарат характеризовался наличием длительного периода полувыведения - около 3,6 дней. В то же время максимальная активность С1И была достигнута уже после первого введения. Полученные данные позволяют выбрать более удобный режим дозирования - вместо предложенной ранее схемы 6000 - 3000 - 2000 - 1000 МЕ каждые 12 часов [Hack et al., 1993], возможно введение 6000-6000 МЕ препарата 1 раз в сутки с интервалом в 24 часа.

Результаты исследования дают основание рассматривать исходную активность С1И в качестве предиктора состояния системы комплемента (концентрация С3 и С4 компонентов) у больных сепсисом, а также величины AUC_0-10дней.

Течение различных по этиологии и локализации первичного очага инфекционных заболеваний у всех пациентов, включенных в исследование, характеризовались развитием неконтролируемого системного воспаления, на что указывали клинические признаки (септический шок, синдром полиорганной недостаточности, синдром системного воспалительного ответа), а также высокие концентрации воспалительных биомаркеров - С-реактивного белка, интерлейкина-6 и прокальцитонина.

Среди больных, получавших инфузии препарата С1-эстеразного ингибитора, отмечалась тенденция к уменьшению летальности, по сравнению с контрольной группой, на что указывает характер данных, полученных при статистическом анализе с применением метода Каплана-Майера.

На истощение системы комплемента в результате повышенного потребления указывали снижение значений С4, С3, С1-эстеразного ингибитора в начале исследования до введения препарата С1И, наблюдавшиеся в рамках неконтролируемой системной воспалительной реакции.

Внутривенное введение препарата С1-эстеразного ингибитора приводило к повышению активности С1-эстеразного ингибитора в системном кровотоке уже в течение первых 30 минут после окончания инфузии.

ВЫВОДЫ И ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Выводы

1. Предложена модель экспериментального сепсиса для изучения фармакологической активности С1-эстрезного ингибитора.

2. Выявлено достоверное увеличение выживаемости животных при введении С1-эстеразного ингибитора в условиях потенциально летальной эндотоксемии. Введение С1-эстеразного ингибитора способствовало уменьшению синтеза цитокинов и системного воспаления.

3. Исследование токсичности готовой лекарственной формы С1И в условиях острого, субхронического эксперимента показало, что лекарственная форма С1И хорошо переносится животными и не влияет на гематологические показатели, а также на функциональное состояние основныхорганов и систем организма подопытных животных и не вызывает местнораздражающего действия.

4. По результатам проведенных исследований установлено, что С1И не обладает мутагенными свойствами, в диапазоне испытанных доз и схем сенсибилизации С1И не проявляет аллергизирующих свойств. В испытанных дозах и схемах сенсибилизации С1И не влияет на клеточный иммунитет в реакции гиперчувствительности замедленного типа у мышей. Не обладает репротоксичностью.

5. У пациентов с сепсисом наблюдался «функциональный» дефицит С1-ингибитора, что подтверждает прямая корреляция исходного содержания С1-эстеразного ингибитора 1,66МЕ (0,96-2,65МЕ) c С3 (r = 0,481; p<0,05) и С4 (r = 0,483; p<0,05) компонентами системы комплемента и достоверно меньшие значения активности С1-эстеразного ингибитора у здоровых добровольцев 1,21МЕ(0,49-1,87МЕ), (р = 0,001). Степень дефицита С1-эстеразного ингибитора ассоциируется с тяжестью сепсиса, о чем свидетельствует обратная корреляция исходного содержания С1-эстеразного ингибитора с уровнем тяжести состояния по шкале SAPSII (r = -0,561, p<0,05).

6. Фармакокинетические кривые после однократного введения 6000 МЕ С1-эстеразного ингибитора отличались от традиционных кривых, характерных для внутривенного введения низкомолекулярных ЛС. Тяжесть системного воспаления у больных сепсисом влияла на характер изменений фармакокинетических параметров С1-эстеразного ингибитора - Д% активности после первого введения ассоциировался с более низким исходным уровнем С1-эстеразного ингибитора (r = -0,635; p<0,01) и с более высокой исходной концентрацией РСТ (r = -0,6; p<0,05).

7. Введение экзогенного препарата С1-эстеразного ингибитора сопровождалось повышением системной активности С1-эстеразного ингибитора у больных сепсисом, С_{max0-28дней} 2,98 МЕ/мл (2,02-4,41МЕ/мл) при T_{max0-28дней} 8 часов (5мин-120 часов) достигалась уже после первой инфузии 6000 МЕ препарата. Терминальный участок фармакокинетической кривой адекватно описывался линейной кинетической моделью. При этом период полувыведения С1-эстеразного ингибитора у больных сепсисом составил - 88,9 часа (32,9-215,7 часов).

8. Среди больных, получавших инфузии С1И, отмечалась тенденция к уменьшению летальности, по сравнению с контрольной группой, на что указывает характер данных, полученных при статистическом анализе с применением метода Каплана-Майера.

9. У больных сепсисом на фоне введения С1И отмечался рост концентрации С3, С4, наряду со снижением уровня С-реактивного белка и ИЛ-6.

10. Максимальный прирост активности С1-эстеразного ингибитора после инфузии препарата наблюдался у пациентов с изначально более низким уровнем С3 в системном кровотоке, на что указывает обратная корреляция между исходной концентрацией С3 и AUC CINH0-t.

Практические рекомендации:

1. У больных сепсисом рекомендуется проводить мониторинг концентрации РСТ, С3 и С4 компонентов системы комплемента и активности С1-эстеразного ингибитора для выявления пациентов с выраженным дефицитом С1-эстеразного ингибитора, которым показано назначение С1-эстеразного ингибитора.

2. Для оценки фармакологической активности лекарственных средств, применяемых в терапии сепсиса, рекомендуется использовать экспериментальную модель, предложенную в данной работе.

3. Учитывая длительный период полувыведения препарата рекомендуется оптимизация методов введения С1-эстеразного ингибитора у больных сепсисом - двукратное внутривенное введение 6000МЕ С1-эстеразного ингибитора с интервалом в 24 часа, вместо предложенной ранее схемы: 6000-3000-2000-1000МЕ через каждые 12 часов.

4. Использование С1-эстеразного ингибитора может быть рекомендовано у больных сепсисом в составе комплексной терапии.

5. При проведении терапии С1-эстеразным ингибитором необходимо проведение мониторинга безопасности.

Список научных работ

1. Игонин А.А., Лазарева Н.Б., Кукес В.Г. Глюкокортикостероиды в современной терапии сепсиса.// Фармация.- 2004- №3.- С.48-51.

2. N. Lazareva, V. Arkhipov. Epidemiology of antibiotics prescribtion for treatment of hospital-aquired pneumonia (HAP) in ICU. European Respiratory Journal, Volume 24, Supplement 48, September 2004,-P.547.

3. A.A. Igonin, V.W. Armstrong, N. Lazareva, E. Wieland, M. Oellerich. Expression of stress genes in circulating leucocytes: response to the systemic inflammation in patients with severe pneumonia. European Respiratory Journal, Volume 24, Supplement 48, September 2004,-P.231.

4. Лазарева Н.Б., Игонин А.А. Актуальные вопросы фармакотерапии сепсиса и септического шока. // Лечащий врач.-2004-№8.-С.68-70.

5. Попова О.П., Кузнецова А.А., Пальцева Е.М., Игонин А.А., Лазарева Н.Б., Потапова Ю.В., Дрожжин А.П.., Иванов А.А. Изучение острой токсичности и переносимости препарата Бицизар^® (С1-эстеразный ингибитор).//Материалы пятой международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств», М.,-2005-С.132.

6. Попова О.П., Кузнецова А.А., Пальцева Е.М., Игонин А.А., Лазарева Н.Б., Потапова Ю.В., Дрожжин А.П.., Иванов А.А. Влияние препарата Бицизар^® (С1-эстеразный ингибитор) на выживаемость животных в условиях экспериментального сепсиса. // Материалы пятой международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств», М.,-2005-С.133.

7. Молекулярные механизмы нежелательных эффектов лекарственных средств (монография). Под ред. М.А. Пальцева, В.Г. Кукеса, Р.У. Хабриева. Глава 8. Проблема нежелательных побочных эффектов в антимикробной химиотерапии. В.П. Фисенко, Н.Б. Лазарева, В.К. Прозорова. С.137-153., М., «Русский врач», 2005.

8. Лазарева Н.Б., Архипов В.В., Кукес В.Г. Фармакодинамика антибактериальных препаратов.// Фармация.-2006-№2.-С.30-32.

9. Natalia B. Lazareva, Lubov S. Dolgenkova, Anton A. Igonin, Vladimir V. Arkhipov, Alla N. Tsoi. The impact of empiric antibacterial therapy on mortality for patients hospitalized with community-acquired pneumonia (CAP). //European Respiratory Journal, 16 ERS Annual Congress, Volume 28, Supplement 50, September 2006,-P.733.

10. Natalia B. Lazareva, Lubov S. Dolgenkova, Anton A. Igonin, Vladimir V. Arkhipov, Alla N. Tsoi. Factors influencing in-hospital mortality in community-acquired pneumonia (CAP). //European Respiratory Journal, 16 ERS Annual Congress, Volume 28, Supplement 50, September 2006,-P.352.

11. Лазарева Н.Б., Архипов В.В., Кукес В.Г. Анализ потребления антибактериальных препаратов для лечения инфекций нижний дыхательных путей. // Фармация.-2006-№5.-С.37-41.

12. Лазарева Н.Б., Стародубцев А.К., Игонин А.А., Шляхова С.В. Влияние выбора эмпирической антибактериальной терапии на уровень летальности пациентов с внебольничной пневмонией. // Врач.-№1.-2008.-С.54-57.

13. Лазарева Н.Б., Ю.Е. Потапова, О.П. Гладских, Е.М. Пальцева, А.А. Игонин, А.П. Дрожжин, А.А. Иванов. Влияние С1-эстеразного ингибитора (Бицизар^®) на выраженность системной воспалительной реакции и уровень летальности в условиях экспериментального сепсиса. // Инфекции в хирургии.-№4.-2007.-С.45-48.

14. Лазарева Н.Б. Факторы риска неэффективности антибактериальной терапии при пневмонии. // Врач.-№3.-2008.-С.9-12.

15. A.A. Igonin, L.S. Dolzhenkova, N.B. Lazareva,. Pharmacokinetic-pharmacodynamic analysis of human purified C1-esterase inhibitor in patient with sepsis. //Critical care 2008, 12 (Suppl 2).-S.149-150.

16. Лазарева Н.Б. Изучение острой и хронической токсичности С1-эстеразного ингибитора. // Фармация.-2008-№3,-С.42-44.

17. Лазарева Н.Б., Долженкова Л.С., Игонин А.А. Перспективы клинического использования С1-эстеразного ингибитора при сепсисе. // Фармация.-2008-№6,-с.43-47.

18. A.A. Igonin, N. B.Lazareva, L.S. Dolzhenkova. Down-regulation of enhanced inflammatory response with human purified C1-esterase inhibitor in patients with sepsis.//Intensive Care Medicine 2008, Volume 34, Supplement 1, S.59

19. Лазарева Н.Б., Долженкова Л.С., Игонин А.А. Фармакокинетический профиль С1-эстеразного ингибитора. // Фармация.-2008-№8.- С.35-38.

20. Лазарева Н.Б., Долженкова Л.С., Игонин А.А. Изучение активности системы комплемента у больных сепсисом на фоне введения С1-эстеразного ингибитора. // Тезисы V международной конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность», М.2008,- С.65-66.

21. Клиническая фармакокинетика: теоретические, прикладные и аналитические аспекты: руководство под ред. В.Г. Кукеса-М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.-432с. Глава 6. Выведение лекарственных средств из организма. С.139-157.

22. Лазарева Н.Б., Игонин А.А. Клиническое значение супрессии комплементарной активности у больных с инфекционной патологией. // Инфекции в хирургии-№2.-2008-С.15-19.

23. Лазарева Н.Б., Игонин А.А., Кукес В.Г. Фармакологическое изучение оригинального препарата С1-эстеразного ингибитора. // V Московский международный конгресс Биотехнология: состояние и перспективы развития. 2009, С.160-162.

24. A.A. Igonin, N. B.Lazareva, L.S. Dolzhenkova. Complement activity patterns in patients with sepsis after human purified C1-esterase inhibitor infusion.//Critical Care 2009 , Volume 13, Suppl. 1, S.148

25. Лазарева Н.Б., Игонин А.А. Изучение эффективности и безопасности препарата очищенного человеческого С1-эстеразного ингибитора у больных с сепсисом. // Антибиотики и химиотерапия-№1-2 (54).- 2009-С.41-45.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ЧД - частота дыхания

ЧСС - частота сердечных сокращений

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИЛ - интерлейкин

НЛР- нежелательные лекарственные реакции

НЯ - нежелательное явление

МЕ - международные единицы

C1И - С1-эстеразный ингибитор

СРБ - С-реактивный белок

ССВО - синдром системного воспалительного ответа

СНЯ - серьезное нежелательное явление

APACHE II - Acute Physiology And Chronic Health Evaluation

С_max0-28 - максимально наблюдаемая активностьС1Иингибитора в промежутке от исходной точки Т0 до 28 суток наблюдения

С_{max 0-10}-С_то/С_то - прирост активности С1И и определяется как отношение между максимальной концентрацией, наблюдавшейся в промежуток от 0 до 10 часов после первого введения препарата, к активности до начала введения

С_{term cor} МЕ/мл - значения концентраций терминального участка кривой, корректированные относительно нормальных значений

С_{сurve fit} - значения концентраций 1 - камерной модельной кривой, соответствующие реальным значениям

CL -показатель клиренса после первого введения

РСТ - прокальцитонин

SAPS - severity acute physiology scale

Tмах - время достижения максимальной концентрации было выделено непосредственно из полученных данных

Т Ѕ - период полувыведения Размещено на Allbest.ru