Функционально-метаболическая оценка артериальной ригидности при хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астме (клинико-экспериментальное исследование)

Размещено на http://www.allbest.ru/

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

14.00.05 - внутренние болезни

ФУНКЦИОНАЛЬНО-МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА АРТЕРИАЛЬНОЙ РИГИДНОСТИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ И БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ (клинико-экспериментальное исследование)

Бродская Татьяна Александровна

Хабаровск - 2009

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

По современным представлениям, жесткость (ригидность) аорты и крупных артерий является независимым предиктором общей и сердечно-сосудистой смертности, прогностически даже более значимым, чем некоторые другие «классические» факторы кардиоваскулярного риска, например, среднесуточное артериальное давление или уровень холестерина крови [М.С. Кочкина, 2005; С.В. Недогода, 2006; А. Benetos, 2006; M.E. Safar, 2007; S. Laurent, 2006]. Ухудшение эластичности аорты - одно из проявлений естественного процесса старения организма, а уровень жесткости аорты соответствует «биологическому возрасту человека» [D.A. Kass, 2005; A. Lannert, 2007]. Наиболее полно изучены особенности формирования и клиническое значение избыточной артериальной жесткости при атеросклерозе, артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС) [С.В. Недогода, 2006; Я.А. Орлова, 2006; T. Weber, 2004; S. Laurent, 2005, 2006, 2007]. В ряде работ представлены данные о нарушении механических свойств центральных артерий у пациентов некардиологического профиля: с хронической почечной патологией, ревматоидным артритом и др. [M.J. Roman, 2005; M.E. Safar, 2004]. Приведены результаты, демонстрирующие влияние повышенной жесткости артерий на исход и прогноз этих заболеваний [M.E. Safar, M.F. O'Rourke, 2006].

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и бронхиальная астма (БА) - распространенные заболевания человека, имеющие важное социально-экономическое значение в связи с неснижающимся уровнем заболеваемости и смертности от этих болезней во всем мире, а так же длительными периодами временной нетрудоспособности, частой инвалидизацией, высокой стоимостью лечения пациентов [А.Г. Чучалин, 2003, 2005, 2007; GINA, 2007; GOLD, 2007].

Несмотря на богатый опыт изучения клинических и патогенетических аспектов, до сих пор недостаточно изученными остаются некоторые вопросы, в частности, связанные с внелегочными эффектами ХОБЛ и БА. Например, нарушение механических свойств центральных артерий или динамическое ухудшение церебрального кровотока, способное приводить к нарушению ментальных функций при ХОБЛ [С.Н. Авдеев, 2006; В.И. Боброва, 2001; A. Agusti, 2006; GOLD, 2007]. Вместе с тем, по данным крупных эпидемиологических исследований, одной из ведущих причин летальности больных ХОБЛ являются именно сердечно-сосудистые осложнения [D.B. Hunninghake, 2005; D.D. Sin, 2003; S.F.P. Man, 2005; M.D. Eisner, 2007; C. Minet, 2008], а риск развития артериальной гипертензии и ИБС у больных ХОБЛ увеличен в 2-3 раза [M. Higgins, 1991; Кароли Н.А., 2005, 2007; D.D. Sin, 2005]. Ранее считалось, что БА замедляет развитие атеросклероза, в том числе коронарной локализации, противодействуя развитию ИБС [А.И. Синопальников, 1989; E.C. Lasser, 1987]. Однако с конца прошлого столетия БА стала глобальной проблемой человечества из-за неуклонного роста не только заболеваемости, но и смертности, причем важная роль в танатогенезе БА принадлежит именно сердечно-сосудистым осложнениям [В.И. Боброва, 2001; И. Луничкина, 2008; J.G. Schanen, 2005; C. Iribarren, 2004].

Кардиоваскулярные нарушения являются наиболее обсуждаемыми из экстрапульмональных эффектов ХОБЛ [С.Н. Авдеев, 2007; Н.А. Кароли, 2007; Е.Н. Чичерина, 2006] Среди них подробно описаны эндотелиальная дисфункция и различные варианты ремоделирования сердца и сосудов. Недавно получены данные, свидетельствующие о том, что при ХОБЛ может быть повышена жесткость центральных артерий [R. Sabit, 2007]. БА, особенно в период обострения, так же характеризуется нарушением функции эндотелия, дисфункцией миокарда правого и левого желудочка. Известно о транзиторном повышении артериального давления при обострении БА, не последняя роль в котором может принадлежать нарушению механических свойств крупных артерий [Ю.Л. Веневцева, 2005; Е.Н. Чичерина, 2006].

При хронических обструктивных заболеваниях органов дыхания, таких как ХОБЛ и БА, создаются условия для кардиоваскулярных нарушений, и в частности, для повышения ригидности артериального русла. Это системное воспаление, оксидативный стресс, гипоксия, дисбаланс в системе протеиназы-ингибиторы, нейро-гуморальная дисфункция и др. [Н.А. Кароли, 2005, 2006; Ф.И. Петровский, 2002; P.J. Barnes, 2003, 2004; R. Budhiraja, 2004; N.F. Voelkel, 2003]. При этом повышение ригидности сосудов может происходить в результате реализации универсальных механизмов (воспалительных, оксидативных, протеиназных и др.), приводящих к увеличению содержания в сосудистой стенке жестких дезорганизованных волокон взамен нормально функционирующих эластических элементов [M.E. Safar, 2007; I.B. Wilkinson, 2004; S.J. Zieman, 2005]. Однако, в литературе имеются лишь единичные исследования, посвященные изучению механических свойств артерий при ХОБЛ и БА [D.A. McAllister, 2007; R. Sabit, 2007; N.L. Mills, 2008].

В числе факторов, определяющих жесткость центральных артерий, одними из важнейших являются генетические [S.J. Zieman, 2005; M.E. Safar, 2006, 2007]. При этом тестирование генов-кандидатов показало, что ни один из них не имеет исключительного значения, так как генетическая основа артериальной жесткости носит мультифакториальную природу. В связи с вышеизложенным, представляет научный и практический интерес изучение патофизиологических и генетических механизмов нарушений артериальной ригидности в группах пациентов с преждевременной утратой эластичности крупных артерий, и в частности, у больных БА и ХОБЛ.

Цель работы.

На основе клинико-функциональных сопоставлений и экспериментальных исследований выяснить патогенетические закономерности формирования избыточной артериальной ригидности при ХОБЛ и БА с оценкой роли метаболических и генетических факторов в её развитии.

Задачи исследования.

Исследовать состояние артериальной ригидности у пациентов с ХОБЛ и БА при различных клинических вариантах течения заболеваний.

Изучить механические свойства аорты у больных ХОБЛ и БА с использованием функциональных проб с физической нагрузкой и нитроглицерином.

Исследовать центральное артериальное давление и его взаимосвязь с показателями жесткости аорты у пациентов с БА и ХОБЛ.

Выяснить особенности соотношений центрального и периферического артериального давления при БА и ХОБЛ.

Оценить механические свойства аорты во взаимосвязи с морфо-функциональными характеристиками миокарда левого желудочка при ХОБЛ и БА.

Оценить показатели жесткости центральных артерий у больных ХОБЛ и БА с учетом уровней гипоксемии, нитрооксидемии, показателей системного воспаления и оксидантного-антиоксидантного баланса.

Выяснить региональные особенности кровотока в магистральных и церебральных артериях на экспериментальных моделях БА и ХОБЛ.

Охарактеризовать различия вазомоторных реакций и региональное соответствие магистрального и церебрального кровотока во взаимосвязи с оценкой морфологического строения центральных артерий у животных с экспериментальными моделями БА и ХОБЛ.

Исследовать полиморфизм гена коллагена I типа с учетом изменений артериальной ригидности у пациентов с ХОБЛ и БА.

Научная новизна.

Впервые методом неинвазивной артериографии исследована артериальная ригидность у пациентов с ХОБЛ и БА в зависимости от стадий и степени тяжести. Выяснено, что прогрессирование этих заболеваний сопровождается нарушением механических свойств аорты, что проявляется увеличением скорости распространения пульсовой волны в аорте, повышением индекса аугментации и относительных индексов коронарной перфузии. Охарактеризованы особенности состояния механических свойств аорты в зависимости от заболевания, его тяжести и стадии течения.

Впервые при исследовании артериальной ригидности применены функциональные пробы: с физической нагрузкой и медикаментозная (с нитроглицерином), что значительно расширяет возможности традиционного артериографического исследования и дает возможность более точной оценки механических свойств центральных артерий у обследуемых больных. Разработан и описан алгоритм применения функционального тестирования при исследовании артериальной ригидности.

Получены новые сведения о взаимосвязи механических свойств аорты с состоянием миокарда левого желудочка (ЛЖ) у больных ХОБЛ и БА и значении этого взаимодействия на разных этапах заболеваний. Определено, что функциональное состояние ЛЖ во многом определяет изменение скорости распространения пульсовой волны в аорте у пациентов с тяжелой ХОБЛ.

Впервые оценена взаимосвязь артериальной ригидности с некоторыми патогенетически обусловленными системными метаболическими нарушениями, наблюдающимися при ХОБЛ и БА. Выяснено, что патофизиологические особенности и степень выраженности системного воспаления, оксидативного стресса, гипоксемии и нитрооксидемии имеют важное значение в формировании артериальной ригидности при ХОБЛ и БА.

Впервые изучена динамика аортального давления у больных ХОБЛ и БА методом неинвазивной артериографии. Впервые установлено, что при обструктивных заболеваниях органов дыхания развивается диспропорция в соотношении центрального и периферического АД, тесно взаимосвязанная с нарушением механических свойств артериального русла.

В качестве перспективных диагностических маркеров кардиоваскулярного риска у больных ХОБЛ и БА описаны показатели скорости распространения пульсовой волны в аорте (СПВА), индекс аугментации (ИА), соотношение относительных индексов коронарной перфузии (ИПС/ИПД), а так же показатели центрального (аортального) АД и индексы его соответствия периферическому.

Впервые по данным экспериментальных исследований на основании результатов магнитно-резонанской томографии описана функциональная активность церебральных и магистральных артерий животных с ХОБЛ и БА. Применение функциональных проб позволило оценить региональное соответствие церебрального и магистрального кровотока при ХОБЛ и БА. Установлено, что нарушение регионального соответствия магистрального и церебрального кровотока при этих заболеваниях может быть причиной нарушения интегральной регулирующей функции центральной нервной системы в отношении всей системы кровообращения.

Охарактеризовано морфологическое состояние стенок центральных артерий экспериментальных животных на примере легочной артерии с проведением параллелей между обнаруженными структурными изменениями в стенках крупных артерий и параметрами артериальной ригидности при ХОБЛ и БА. Установлено, что особенности гистологического строения стенок артерий животных с экспериментальными ХОБЛ и БА соответствуют и во многом объясняют клинико-функциональные характеристики артериальной ригидности при этих заболеваниях.

Получены новые сведения об особенностях распределения полиморфизмов гена коллагена I типа, потенциально значимого в нарушении механических свойств артерий, у больных ХОБЛ и БА. В частности, определено, что у больных ХОБЛ аллель s полиморфизма Sp1 гена коллагена I типа (COL1A1), ассоциирующийся с нарушениями в обмене коллагена, тесно связан с избыточной жесткостью аорты.

Статистический анализ относительного риска выявил тесную положительную ассоциацию (RR > 1) наличия ХОБЛ с рецессивным гомозиготным неполноценным генотипом ss полиморфизма Sp1 гена COL1A1, наиболее выраженную у пациентов с тяжелой ХОБЛ, а так же положительная ассоциация между гетерозиготным генотипом sS и тяжелой БА. В то же время обнаружена отрицательная ассоциация (RR < 1) или защитное влияние аллеля S и генотипа SS как при ХОБЛ, так и при БА.

Практическая значимость.

На основании контурного анализа аортальных пульсовых волн, полученных методом неинвазивной артериографии, установлены типичные для ХОБЛ и БА признаки, характеризующие нарушение механических свойств артерий в периоды обострения и ремиссии этих заболеваний. Показано, что при ХОБЛ нарушение артериальной ригидности носит устойчивый характер, внося серьезный вклад в патогенез кардиоваскулярных расстройств. В то же время в большинстве случаев при БА признаки повышения артериальной ригидности наблюдаются лишь в периоды обострения и носят транзиторный характер, являясь важным фактором повышения уровня кардиоваскулярного риска в эти периоды.

Неинвазивная оценка артериальной ригидности открывает реальные перспективы ранней и более точной диагностики кардиоваскулярного риска у больных ХОБЛ и БА. Так, индекс ИПС/ИПД является дополнительным информативным критерием тяжести ХОБЛ и кардиоваскулярного риска, что подтверждается его тесной корреляционной связью со снижением сократительной способности миокарда, уровнем гипоксемии, гипонитрооксидемии, тяжестью и длительностью заболевания. Для оценки уровня кардиоваскулярного риска при БА целесообразнее ориентироваться на показатели СПВА и ИА, которые в наибольшей степени связаны с тяжестью заболевания и выраженностью его системных проявлений. Ранняя и более точная оценка кардиоваскулярного риска с использованием показателей артериальной ригидности позволяет осуществлять первичные и вторичные профилактические мероприятия в отношении кардиоваскулярного риска у пациентов с ХОБЛ и БА, а так же контролировать их эффективность. Мониторинг показателей артериальной ригидности и центрального АД целесообразен для контроля проводимой терапии при ХОБЛ и БА, в том числе в отделениях интенсивной терапии.

Оценку артериальной ригидности у больных ХОБЛ необходимо осуществлять комплексно. Обнаружение нормального уровня показателя СПВА или его резкое снижение у пациентов с тяжелой ХОБЛ не следует расценивать изолированно от других показателей неинвазивной артериографии и других клинико-функциональных характеристик. Скорее всего, низкий уровень СПВА при тяжелой ХОБЛ отражает не улучшение эластических свойств аорты, а определяется критическим уровнем нарушения ее ригидности и нарушением пропульсивных свойств миокарда.

Исследование артериальной ригидности с применением функциональных проб с физической нагрузкой (ФН) и нитроглицерином (НТГ) позволяет выявлять клинически значимые изменения среди пациентов со скрытыми в покое нарушениями артериальной ригидности. Так, среди пациентов с БА и ХОБЛ при проведении проб с ФН и НТГ выявляются лица с усиленной и ослабленной реакцией СПВА на предъявляемое воздействие.

Использование функциональных тестов для исследования механических свойств аорты существенно дополняет возможности традиционного артериографического исследования. Очевидны перспективы использования описанной методики при исследовании артериальной ригидности не только при ХОБЛ и БА, но и в других группах пациентов.

По данным экспериментальных исследований, главными особенностями нарушения регионального соответствия при ХОБЛ и БА являются ослабление механизмов физиологической ауторегуляции мозгового кровотока с преобладанием при ХОБЛ констрикторных реакций, а при БА отличающееся дискордантностью сосудистых реакций. Нарушение автономной регуляции мозгового кровотока при ХОБЛ и БА снижает регуляторные возможности центральной нервной системы и способно обуславливать ментальные расстройства, что необходимо учитывать при подходах к терапии таких пациентов.

Аллель s полиморфизма Sp1 гена COL1A1 в гомо- и гетерозиготном состоянии ассоциируется с более высокими средними показателями жесткости аорты, а аллель S в гомозиготном состоянии - с нормальной артериальной ригидностью. Таким образом, аллель s и ss вариант гена COL1A1 может быть полезен в качестве маркера раннего и/или избыточного повышения артериальной ригидности. Тестирование генов-кандидатов предрасположенности к раннему увеличению жесткости аорты, возможно, откроет пути профилактики нарушений артериальной эластичности.

Наличие аллеля s и его генотипических вариантов могут увеличивать риск развития ХОБЛ или БА (генотип sS - БА, генотип ss - ХОБЛ), тогда как гомозиготное носительство SS его ослабляет. Полиморфизмы ss и sS последовательности Sp1 гена COL1A1 следует рассматривать в качестве одного из генетических маркеров-кандидатов соответственно ХОБЛ и БА.

Принимая во внимание высокую патофизиологическую и прогностическую значимость нарушения артериальной ригидности, выявленные клинико-патогенетические различия в ее формировании при ХОБЛ и БА позволят адаптировать существующие схемы лечения с учетом целенаправленной коррекции избыточной артериальной ригидности, а следовательно - совокупного кардиоваскулярного риска.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У больных ХОБЛ и БА нарушаются механические свойства центральных артерий, что выражается в повышении ригидности аорты, центрального (аортального) давления и нарушении соответствия центрального артериального давления периферическому.

2. Повышение ригидности аорты при ХОБЛ и БА тесно связано с длительностью и тяжестью заболевания, выраженностью системных проявлений (гипоксемии, воспаления и оксидативного стресса), нитрооксид-продуцирующей функцией сосудистого эндотелия, а так же с состоянием миокарда ЛЖ. Показатели артериальной ригидности и центрального артериального давления могут быть дополнительными информативными критериям кардиоваскулярного риска при данных заболеваниях.

3. У больных ХОБЛ и БА увеличение жесткости аорты характеризуется определенным своеобразием, что обусловлено особенностями патогенеза данных заболеваний. Нарушение механических свойств аорты при БА носит транзиторный характер, а у больных ХОБЛ - стабильный. Повышение артериальной ригидности и центрального АД можно считать одним из типичных системных проявлений ХОБЛ.

4. Использование функциональных тестов для исследования механических свойств аорты существенно дополняет возможности традиционного артериографического исследования. Среди пациентов с “оптимальными” значениями скорости пульсовой волны в аорте в покое при тестах с ФН и НТГ выявляются пациенты с нарушенной реакцией на нагрузку и экзогенные нитраты, по сравнению со здоровыми лицами.

5. Для патогенеза хронических обструктивных заболеваний легких характерно развитие нарушения баланса соответствия центрального и периферического АД, а так же вазомоторных реакций сосудов церебрального и магистрального бассейнов. Наиболее выражены нарушения циркуляторного гомеостаза на поздних стадиях ХОБЛ.

6. Сосудистое ремоделирование при ХОБЛ и БА характеризуется различными, патогенетически обусловленными, гистоморфологическими признаками. По данным экспериментальных исследований, при ХОБЛ наблюдается избыточное развитие в стенках сосудов и периваскулярном пространстве элементов соединительной ткани, в частности, коллагена, с нарушением архитектоники артериальной стенки, тогда как при БА - увеличение толщины стенок сосудов главным образом за счет гипертрофии миоцитов и набухания эндотелия без выраженных признаков склероза.

7. Формирование и своеобразие сердечно-сосудистой дисфункции при ХОБЛ и БА может быть генетически детерминировано. В частности, установлены особенности полиморфизма Sp1 гена COL1A1, которые могут иметь важное значение в раннем избыточном увеличении артериальной ригидности у данной категории пациентов.

Личный вклад автора в исследование.

Планирование, координация и контроль клинической и экспериментальной частей исследования осуществлялись лично автором. Подбор пациентов и лиц контрольной группы производился диссертантом. Все артериографические исследования, включая стандартное исследование артериальной ригидности в покое, с применением функциональных проб, исследование центрального артериального давления с интерпретацией результатов и оформлением клинических заключений выполнены лично автором. Диссертант полностью контролировал процесс реализации экспериментального моделирования ХОБЛ и БА. Сбор, оценка, систематизация полученных клинико-функциональных, лабораторных и экспериментальных данных и их статистическая обработка проведена лично диссертантом. Личное участие в написании научных работ по теме диссертации - 100%. Автором лично доложены основные результаты работы на российских и международных конференциях, конгрессах, форумах.

Апробация результатов работы.

Материалы научно-исследовательской работы доложены: на I межрегиональной конференции «Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике», Иркутск, 2006; на Всемирном Конгрессе по астме (World Asthma Congress (WAC)), Бангкок, 2007; на Объединенном Конгрессе Аллергологического Общества и Торакального Общества (ALLSA), Кейптаун, 2007; на Всемирном митинге по астме (World Asthma Meeting), Стамбул, 2007; на ежегодном Конгрессе Европейского Респираторного Общества (European respiratory congress (ERC)), Стокгольм, 2007; на 17 Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания, Казань, 2007; на Российском национальном Конгрессе Кардиологов «Кардиология без границ», Москва, 2007; на V Конференции "Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека", Смоленск, 2007; на XIV научно-практической Конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» с III Международным Симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, Тюмень, 2007; на ЙV Дальневосточном Конгрессе «Человек и лекарство» с международным участием, Владивосток, 2007; на Й Дальневосточном ангиологическом Форуме, Хабаровск, 2008; на Европейском Респираторном Конгрессе в Берлине, 2008; на V Дальневосточном Конгрессе «Человек и лекарство» с международным участием, Владивосток, 2008; на 18 Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания, Екатеринбург, 2008; на Врачебных конференциях МУЗ ГКБ №1, Владивосток, 2008.

Материалы диссертационной работы были обсуждены на заседании кафедры терапии факультета повышения квалификации и последипломной подготовки специалистов (ноябрь 2008 г.), на заседаниях Проблемной комиссии по внутренним болезням ГОУ ВПО «Владивостокский государственный медицинский университет Росздрава» (декабрь 2007 г., декабрь 2008 г.). План научно-исследовательской работы одобрен Независимым Междисциплинарным Этическим комитетом ГОУ ВПО «Владивостокский государственный медицинский университет Росздрава».

Внедрение результатов работы.

Получены удостоверения на рационализаторские предложения: «Использование показателей жесткости аорты в стратификации кардиоваскулярного риска» (№ 2724, патентный отдел ГОУ ВПО ВГМУ Росздрава); «Способ использования функциональных проб (с физической нагрузкой, медикаментозной) в оценке артериальной ригидности» (№ 2700, патентный отдел ГОУ ВПО ВГМУ Росздрава); «Неинвазивное исследование центрального артериального давления для оценки кардиоваскулярного риска в терапевтической практике» (№ 2725, патентный отдел ГОУ ВПО ВГМУ Росздрава). Подана заявка на патент «Способ комплексной оценки артериальной ригидности с применением функциональных проб» № 2008121453 / (025400) Роспатента с датой приоритета от 27.05.2008 г. и положительным решением по формальной экспертизе от 18.09.2008 г.

Материалы исследования внедрены в работу следующих лечебно-профилактических учреждений города Владивостока и Приморского края: МУЗ «ГКБ №1 г. Владивостока», МУЗ «Городской Аллерго-респираторный центр», МУЗ «Поликлиника №8 г. Владивостока», ГУЗ «Краевой клинический Центр специализированных видов медицинской помощи (материнства и детства)», Страховая медицинская организация «Восточно-страховой альянс». Внедрение подтверждено оформлением 7 актов внедрения в практическое здравоохранение.

Материалы диссертации используются в учебном процессе (в лекциях и на практических занятиях) при подготовке студентов и врачей на кафедре терапии факультета повышения квалификации с курсами клинико-лабораторной и функциональной диагностики, на кафедре пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО «Владивостокский государственный медицинский университет Росздрава». Внедрение подтверждено оформлением 6 актов внедрения в учебный процесс.

Тема научно-исследовательской диссертационной работы включена в план НИР Проблемной комиссии 56.12 «Физиология и патология дыхания» Научного совета по медицинским проблемам Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера №56 МЗиСР РФ и РАМН, в основной план научно-исследовательской работы ГОУ ВПО Владивостокский государственный медицинский университет Росздрава (№ 207.1095.00) и зарегистрирована во Всероссийском Научно-Техническом Информационном Центре, государственный регистрационный номер № 0120.0 801801.

Клиническая часть работы была поддержана грантом Европейского Респираторного общества (ERS Silver Sponsorship - 2007). Экспериментальная часть работы выполнена при поддержке грантами: ДВО РАН 05-II-СМ-05-003, ДВО РАН 05-II-СМ-05-004, РАМН по разделу 01 11 «Фундаментальные исследования» целевой статьи 060 «Поддержка государственных научных академий и их отделений, осуществляющих фундаментальные исследования», вид расходов 327 «Обеспечение деятельности подведомственных учреждений»; РАН 16-II 91-35.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 62 печатных работы, в том числе 20 статей в журналах, рекомендуемых ВАК Минобразования России, 1 монография, утвержденная РИСО ГОУ ВПО ВГМУ Росздрава.

Объем и структура диссертации.

Работа изложена на 335 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 43 таблицами и 49 рисунками. Список литературы содержит 462 литературных источников, из них 158 принадлежат отечественным и 304 зарубежным авторам.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

артериальный ригидность бронхиальный астма

Материалы и методы исследования.

Клиническая характеристика обследованных пациентов. Обследовано 210 пациентов, из них 126 больных ХОБЛ и 84 больных БА в возрасте от 45 до 70 лет (средний возраст 56, 4±6, 4 лет), находившихся на стационарном лечении в пульмонологическом отделении МУЗ «Городская клиническая больница №1» г. Владивостока с 2004 по 2008 г.г., а так же наблюдавшихся в МУЗ «Поликлиника №8» и Аллерго-респираторном центре г. Владивостока (рис. 1).

Средний возраст обследованных больных ХОБЛ составил 58, 8±4, 6 лет, мужчин было 87 (69%), женщин - 39 (31%). Диагноз ХОБЛ устанавливался согласно классификации GOLD (2006 г.). Пациенты были разделены на три группы: I группа - 42 больных (33, 3%) ХОБЛ I стадии, II - 53 пациента (42, 1%) со II стадией, III - 31 пациент (24, 6%) с III стадией болезни. Средний возраст обследованных больных БА составил 54, 6±6, 2 лет, мужчин было 38 (45, 2%), женщин - 46 (54, 8%). Диагноз БА устанавливался в соответствии с рекомендациями GINA (2006 г.). Были выделены группы пациентов со среднетяжелым течением БА (II степени тяжести) - 48 человек (57, 1%) и тяжелым течением БА (III степени тяжести) - 36 человек (32, 9%).

Критериями включения в исследование были: наличие БА II, III степени тяжести или ХОБЛ I, II, III стадии в периоды ремиссии и обострения заболевания, возраст от 45 до 70 лет, получение информированного согласия на участие в исследовании. Критерии исключения: наличие цереброваскулярных заболеваний (инсульты, транзиторные ишемические атаки); заболевания сердца (клинически выраженная ИБС, инфаркт миокарда в анамнезе, коронарная реваскуляризация, хроническая сердечная недостаочность IIБ и III стадии, редкие заболевания миокарда); устойчивая форма фибрилляции предсердий; гипертоническая болезнь; атеросклероз аорты, сахарный диабет; беременность и период лактации; онкологические заболевания, тяжелая почечная или печеночная недостаточность; эндокринная патология, злоупотребление алкоголем; острые и хронические воспалительные заболевания в фазе обострения; лица старческого возраста, не способные понять цели и задачи исследования, отказ от участия в исследовании.

Рисунок 1. Общая характеристика обследованных лиц.

Все пациенты с БА и ХОБЛ получали стандартные схемы лечения по соответствующим заболеваниям [А.Г. Чучалин, 2003, 2006], применение дополнительных препаратов исследование не предусматривало.

Контрольную группу составили 45 практически здоровых некурящих добровольцев соответствующего пола и возраста. От каждого добровольца было получено информированное согласие на обследование.

Программа обследования, помимо традиционных клинико-лабораторных и инструментальных исследований, включала: определение параметров артериальной ригидности, в том числе с функциональными пробами, неивазивное исследование центрального артериального давления, эхокардиографию, изучение плазменного уровня провоспалительных (ФНО-а, ИЛ-12 (р70 и р40)) и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13) цитокинов, оценку компонентов оксидативного и антиоксидантного статусов крови, исследование базального уровня метаболитов NO крови, а также полиморфизма гена коллагена COL1A1. Объем выполненных исследований представлен в таблице 1.

Таблица 1 Общий объем выполненных специальных исследований

Функция внешнего дыхания оценивалась с помощью спирографа SuperSpiro (Micro Medical, Англия). Сатурацию кислорода крови (SaO2) измеряли пальцевым пульсоксиметром 9500 Onyx (Nonin Medical, США).

Оценка эластических и функциональных свойств аорты проводилась при анализе характеристик пульсовой волны, зарегистрированной методом неинвазивной артериографии с помощью артериографа TensioClinic TL1 (TensioMed, Венгрия). Анализировались визуализируемые в виде графических изображений пульсовых волн сигналы с плечевой артерии и аорты. Оценке подлежала форма пульсовой кривой, ее амплитуда, длительность периода изгнания левого желудочка, время прохождения отраженной пульсовой волны по аорте, данные о величине артериального давления (АД) и частоте сердечных сокращений (ЧСС). Рассчитывались основные характеристики артериальной ригидности: скорость пульсовой волны в аорте (СПВА) и индекс аугментации (ИА). На кривой диастолического давления рассчитывались систолический и диастолический индексы площади (ИПС и ИПД, %) с учетом длительности периода изгнания и ЧСС, как показатели объемно-временного соотношения перфузии коронарных артерий в периоды систолы и диастолы по отношению друг к другу. Рассчитывали соотношение ИПС/ИПД, демонстрирующее преобладание одного индекса над другим и изменение значения систолической коронарной перфузии.

Известно, что использование функциональных нагрузочных проб существенно повышает информативность проводимых исследований и улучшает качество диагностики. Однако в исследовании ригидности аорты ранее функциональные пробы не применялись. Предлагаемый нами способ оценки жесткости аорты отличается тем, что после проведения неинвазивной артериографии в покое применяются функциональные пробы: с физической нагрузкой (ФН) и с нитроглицерином (НТГ) с последующей повторной оценкой показателей жесткости аорты после проб:

А) сразу после пробы с физической нагрузкой - тест 3-минутной ходьбы (дорожка Тредмил, 4 км/ч (3, 0-3, 5 МЕТ)) и

Б) через 3 минуты после пробы с нитроглицерином - прием 0, 5 мг сублингвально. Период между пробами составляет 20-30 минут.

Изменение СПВА, ИА и ИПС/ИПД после проб оценивали в процентном отношении к исходной величине: ДСПВА(%) = (СПВА_ФН - СПВА_покоя)Ч100% / СПВА_покоя. Аналогично рассчитывались ДИА(%) и ДИПС/ИПД(%).

ПИЛЖ, корригированный по ЧСС (индекс периода изгнания (ИПИ)), характеризующий сократительную способность миокарда левого желудочка, рассчитывали по формуле [T. Weber, 2006]: ИПИ (мс) = 1, 65ЧЧСС + ПИЛЖ, где ПИЛЖ - длительность периода изгнания левого желудочка (мс), ЧСС - частота сердечных сокращений.

Центральное (аортальное) САД (мм рт. ст.) определяли методом неинвазивной артериографии с использованием лицензионного программного обеспечения «TensioMed». Разницу между САД, определенным в аорте и в плечевой артерии (ДСАД) находили простым вычитанием по формуле: ДСАД (мм рт. ст.) = САД в аорте - САД в плечевой артерии. Вычисляли индекс соответствия (ИС, у.е.) центрального САД периферическому по формуле: ИС (усл. ед.) = (САД в аорте / САД в плечевой артерии) Ч 100.

Ультразвуковое исследование сердца проводили на аппарате «Sonoline versa plus» (Siemens, Германия) с использованием датчика с частотой 2, 75 МГц с регистрацией двухмерной эхокардиограммы и допплерэхокардиограммы в импульсном режиме. Определялись конечные диастолический и систолический размеры (КДР и КСР), конечные диастолический и систолический объемы (КДО и КСО) ЛЖ, ударный объем (УО), толщина задней стенки (ТЗС) ЛЖ, толщина межжелудочковой перегородки (МЖП). Исследовали трансмитральный кровоток с оценкой максимальных скоростей раннего наполнения (Е) и позднего наполнения (А) ЛЖ, их соотношения (Е/А). Рассчитывали показатели деятельности миокарда ЛЖ: фракцию выброса (ФВ), индекс массы миокарда (ИММ), относительную толщину стенки (ОТС) по общепринятым формулам [Н.М.Мухарлямов, 1987; A.Ganau, 1992; R.B.Devereux, 1995].

Биохимические исследования выполнялись на базе лаборатории химии неинфекционного иммунитета Тихоокеанского Института Биоорганической Химии ДВО РАН. Исследовали уровень системного воспаления. Определение цитокинов ФНО-а? ИЛ-12 (р40 и р70), ИЛ-4 в плазме крови производили методом сэндвич-варианта твердофазного иммуноферментного анализа [T.R. Mosman, 1998] с помощью специфических реактивов фирмы R&D Diagnostics Inc. (США). Содержание ИЛ-10, ИЛ-13 определяли с применением реактивов «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург). Расчитывали цитокинвый (воспалительный) индекс (ЦИ) как отношение плазменных уровней ФНО-а к ИЛ-10 [В.А. Невзорова, 2006].

Об оксидантном статусе судили по общей оксидантной активности (ООА) и уровню малонового диальдегида плазмы крови. Антиоксидантный статус оценивали, исследуя общую антиоксидантную активность (ОАА) эритроцитов крови, активность супероксиддисмутазы в эритроцитах. ООА и ОАА определяли спектрофотометрическим методом. В качестве критерия баланса оксидантной и антиоксидантной активности использовали отношение ООА к ОАА (ООА/ОАА, усл. ед.) или оксидативный индекс.

Определение базального уровня оксида азота крови осуществляли путем вычисления суммарного уровня метаболитов NO (NОn-) в крови колориметрическим методом на микропланшетном спектрофотометре Microplate Reader 600 («Dynatech», Германия) c помощью реактива Greiss.

Исследование полиморфизма гена коллагена COL1A1 проводилось с помощью молекулярно-генетических методов. Анализировали частоты нормальных (S) и функционально неполноценных (s) аллелей COL1A1. Частоту аллелей BsmI полиморфизма в гене COL1A1 (генотипы SS, Ss, ss) изучали методом анализа полиморфизма длины рестрикционных фрагментов. Полимеразную цепную реакцию проводили с помощью двух флуоресцентно-меченых аллель-специфических и одного общего обратного праймеров Sp1 (COL1A1). Генетические исследования выполнялись на базе Владивостокского филиала ГУ НИИ Медицинской генетики Томского Научного центра СО РАН.

Вычисляли показатель относительного риска (RR - Relative Risk) по формуле: RR = (a+0, 05) х (d+0, 05) / (b+0, 5) х (c+0, 5), где a - число больных с наличием и b - с отсутствием данного аллеля среди больных, c и d - число здоровых, соответственно, с наличием и отсутствием данного аллеля; 0, 5 - поправка на малочисленность выборки. При RR = 1 нет ассоциации, RR > 1 - положительная ассоциация заболевания с аллелем или генотипом, RR < 1 - отрицательная ассоциация [Т.Л. Кураева, 1998; Ю.В. Котовская, 2002].

Воспроизвести сложный комплекс патоморфологических и патофизиологических изменений соматического заболевания возможно только в целостном организме, что обусловило необходимость использования лабораторных животных в данной научной работе [Ю.Б. Белоусов, 2005]. В качестве экспериментального материала использованы линейные мыши-самцы 6-8 недельного возраста с исходной массой 21 - 25 г. Из них 40 мышей линии BALB/c (30 особей - экспериментальная группа и 10 - контрольная) и 40 мышей линии C57BL (30 особей - экспериментальная группа и 10 - контрольная). Животные находились в стандартных условиях содержания в виварии Тихоокеанского института биоорганической химии ДВО РАН, при свободном доступе к воде и пище.

Нами были выбраны наиболее патогенетически приближенные к человеку протоколы моделирования ХОБЛ и БА, одобренные экспертами Европейского респираторного общества в 2005 г. Моделирование экспериментальной ХОБЛ проводилось по модифицированному протоколу с табакокурением [G.F. Joos, 2005]. Животные линии C57BL, рандомизированные в экспериментальную группу, подвергались хроническому воздействию табачного дыма от 1 сигареты 3 раза в день 5 дней в неделю на протяжении 5 месяцев в специальной курительной камере. Моделирование экспериментальной БА производилось по модифицированному протоколу сенсибилизации аллергенами домашней пыли [А. Braun. 2005]. Животные линии BALB/c, рандомизированные в экспериментальную группу, подвергались хронической сенсибилизации к экстракту клещей домашней пыли Dermatophagoides pteronyssinus («Биомед им. И.И.Мечникова», Россия) с экспозицией к аллергену ингаляционным путем в специальной камере с помощью ультразвукового небулайзера (Муссон-1М, Россия) с диаметром аэрозольных частиц 2-5 мкм один раз в день в концентрации 200 мкг белкового эквивалента аллергена по 5 дней в неделю на протяжении 7 недель.

Исследование функционального состояния магистральных и церебральных артерий экспериментальных животных проводили методом магнитно-резонансной томографии (МРТ) на базе Тихоокеанского института биоорганической химии ДВО РАН с помощью томографа для экспериментальных исследований «PharmaScan US 70/16» (Bruker, Германия) с напряженностью магнитного поля 7, 0 Тесла, частотой 300 MHz и катушкой типа BGA 09P. Предмет исследования - магистральные (сонная) и церебральные (средняя мозговая) артерии животных. Определяли анатомо-топографическое строение магистрального и церебрального русла кровеносной системы. Изучение вазомоторных реакций осуществляли с использованием фармакологических тестов: эндотелийзависимая вазодилатация (ЭЗВД) - ацетилхолиновый; эндотелийнезависимая вазодилатация (ЭНЗВД) - нитроглицериновый; эндотелийзависимая вазоконстрикция (ЭЗВК) - N-монометил-L-аргининовый (L-NMMA); эндотелийнезависимая вазоконстрикция (ЭНЗВК) - норадреналиновый тесты, выполненные по стандартной методике. Интерпретация тестов заключалась в непосредственном измерении диаметра среднемозговой и сонной артерий с использованием двух точек устанавливаемых МРТ-курсором: первой - на границе адвентиция/медия латеральной стенки артерии, второй - на границе медия/адвентиция медиальной стенки до и после теста. Величину вазомоторной реакции оценивали в процентом отношении изменения диаметра артерии при тесте к значениям в покое [Б.И. Гельцер, 2004] по формулам: ЭЗВД (%) = d₁ / d₂ Ч 100%,

ЭНЗВД (%) = d₁ / d₂ Ч 100%,

ЭЗВК (%) = d₁ / d₂ Ч 100%,

ЭНЗВК (%) = d₁ / d₂ Ч 100%,

где ЭЗВД, ЭНЗВД, ЭЗВК, ЭНЗВК - величина вазомоторной реакции артерии при соответствующей пробе, d₁ - исходный диаметр исследуемой артерии, d₂ - диаметр артерии после соответствующей пробы.

Вычисляли индекс регионального соответствия (ИРС, у.е) для каждой фармакологической пробы по формуле: ИРС (у.е.) = Вазомоторная реакция магистральной артерии при тесте / Вазомоторная реакция церебральной артерии при этом же тесте Ч 100.

С целью подтверждения наличия патологических изменений в легких, характерных для развития ХОБЛ и БА в экспериментальных группах и их отсутствия в группе контроля были исследованы комплексы бронхолегочных тканей экспериментальных животных гистологическим методом. Гистологическим методом так же исследовали свойства крупных артерий у животных с патогенетически приближенными к человеку моделями ХОБЛ и БА по стандартной методике на кафедре патологической анатомии ГОУ ВПО ВГМУ Росздрава. Срезы окрашивали гематоксилином и эозином. Качественную оценку осуществляли на обзорных препаратах при увеличении Ч40, Ч100 и Ч200.

Статистическую обработку результатов исследований осуществляли с использованием пакета прикладных программ StatSoft, Statistica 6, 0. Среди методов обработки использовали критерий Манна-Уитни, ранговый критерий Спирмена, частотный критерий Фишера (ч²). Для выявления связи между отдельными показателями применяли метод линейного корреляционного анализа, при котором прямую или обратную связь оценивали по коэффициенту корреляции. Статистически достоверными считали значения р<0, 05.

Результаты исследования и их обсуждение

Анализируя состояние механических свойств аорты у больных ХОБЛ, обнаружено, что при этом заболевании наблюдается достоверное повышение жесткости центральных артерий стабильного характера, проявляющееся увеличением скорости пульсовой волны в аорте, повышением индекса аугментации и относительных индексов коронарной перфузии (табл. 2). Устойчивый характер изменений подтверждается их несущественной вариабельностью от стадии обострения к ремиссии и характеризует необратимость происходящих структурно-анатомических процессов в стенках аорты. Увеличение артериальной ригидности является независимым фактом риска сердечно-сосудистых осложнений и прогрессирования кардиоваскулярной патологии [Я.А. Орлова, 2006], что указывает на достоверное повышение степени кардиоваскулярного риска у пациентов с ХОБЛ. Наблюдая за динамикой изменения показателей жесткости аорты в зависимости от тяжести (стадии течения) заболевания обнаружено, что увеличение артериальной ригидности не нарастает синхронно с тяжестью ХОБЛ.

При анализе данных неинвазивной артериографии установлено, что жесткость аорты закономерно повышается при I и II стадиях заболевания (СПВА = 10, 241, 2 м/с; ИА = -15, 26, 1% (р<0, 05)), но существенно снижается, приближаясь к нормальным значениям, в III стадии (СПВА = 7, 51, 5 м/с; ИА = -45, 56, 5% (р>0, 05)). На первых этапах увеличение жесткости объясняется усилением “агрессивности” патогенетических факторов ХОБЛ, а снижение СПВА в III стадии - гемодинамической составляющей, в том числе нарастающей гиподинамией миокарда. К такому заключению мы пришли, рассмотрев взаимосвязи морфофункционального состояния миокарда и механических свойств аорты. СПВА незначительно зависела от прогрессивно нарастающего уровня гипоксемии (r = -0, 28 (р>0, 05)), но была связана с нарушением диастолической функции ЛЖ - соотношением скоростей трансмитрального кровотока (Е/А) и удлинением индекса периода изгнания (r = -0, 57 и r = -0, 49 (р<0, 05)), а так же индексом массы миокарда ЛЖ (r = 0, 61 (р<0, 05)). Показатель насосной функции сердца (ФВ ЛЖ) был положительно связан с СПВА (r = 0, 37 (р<0, 05)). Интегрирующий показатель производительности сердца - сердечный индекс тесно коррелировал с СПВА (r = 0, 88 (р<0, 01)). Наиболее тесно со снижением сократительной способности миокарда коррелировал индекс ИПС/ИПД (r = -0, 92; р<0, 01).

Таблица 2. Основные показатели жесткости аорты у пациентов с ХОБЛ и лиц контрольной группы по данным непрямой артериографии

Примечание: В верхней строке представлены показатели в период обострения ХОБЛ, в нижней - в период ремиссии. Достоверность различий при р<0, 05: * - между каждой из групп пациентов и контролем, ° - между периодом обострения и ремиссии.

Таким образом, повышение жесткости аорты при ХОБЛ взаимосвязано с повышением жесткости миокарда ЛЖ. Более того, функциональное состояние миокарда во многом определяет динамику изменения СПВА в процессе прогрессирования ХОБЛ. Псевдонормальный уровень СПВА при III стадии ХОБЛ может объясняться ухудшением насосной функции миокарда ЛЖ. При тяжелой ХОБЛ складываются и другие условия, способные влиять на снижение скорости распространения пульсовой волны в аорте, такие как повреждение эндотелия, увеличение вязкости крови, уменьшение венозного возврата к сердцу, механическое влияние прогрессирующей эмфиземы, а так же, по данным некоторых авторов, критическое нарушение механических свойств аорты вплоть до аневризматизации [L.M. Fabbri, 2006; Н.А. Кароли, 2006; R.J. Hout, 2003; G. Cella, 2005]. Описанные изменения являются важными факторами повышения риска кардиоваскулярных осложнений у данной категории пациентов. Из массива изучаемых показателей неинвазивной артериографии индекс ИПС/ИПД наиболее тесно коррелировал с уровнем гипоксемии (r = -0, 84; р<0, 01), тяжестью (r = 0, 72; р<0, 01) и длительностью (r = 0, 67; р<0, 01) заболевания, что ставит его в разряд дополнительных информативных критериев тяжести ХОБЛ и высокого кардиоваскулярного риска.

Известно, что скорость распространения пульсовой волны по центральным артериям является показателем, характеризующим не только механические свойства стенок сосудов, но так же силу и скорость потока крови, заданного сердцем [Ю.П. Никитин, 2005; Я.А. Орлова, 2006; S.J. Zieman, 2005]. При ХОБЛ в динамике развития болезни прослеживается трансформация системной гемодинамики от гиперкинетического типа на начальных стадиях до гипокинетического - на поздних. Усиление работы сердца в дебюте ХОБЛ имеет, как правило, компенсаторный характер и вносит определенный вклад в увеличение скорости пульсовой волны в аорте. В дальнейшем ослабление сократительной функции миокарда и его пропульсивных свойств, сокращение венозного возврата крови к сердцу, повреждение эндотелия и критическое нарушение механических свойств аорты могут способствовать уменьшению скорости пульсовой волны и “парадоксальному” снижению показателей жесткости центральных артерий, обусловленному не истинным состоянием структурно-морфологического статуса сосудистой стенки, а изменяющимся гемодинамическим компонентом.

В то же время, по данным нашего исследования, у большинства больных среднетяжелой и тяжелой БА в период обострения выявлено повышение ригидности центральных и периферических артерий транзиторного характера, проявляющееся увеличением скорости пульсовой волны в аорте и повышением индекса аугментации (табл. 3).

Таблица 3. Показатели жесткости аорты больных БА по данным непрямой артериографии

Примечание: В верхней строке представлены показатели в период обострения БА, в нижней - в период ремиссии. Достоверность различий: * - между каждой из групп больных БА и контролем, ° - между периодом обострения и ремиссии: один значок - р<0, 05, два - р<0, 01, три - р<0, 001.

Выраженность повышения жесткости аорты при обострении БА нарастала параллельно тяжести заболевания. У больных тяжелой БА СПВА составила 10, 51, 3 м/с (р<0, 001), ИА 14, 45, 8%; (р<0, 001). Соотношение индексов коронарной перфузии (ИПС/ИПД) было смещено в сторону ИПС, свидетельствуя об ухудшении условий коронарной перфузии в этот период. При этом ригидность центральных сосудов у подавляющего большинства пациентов с БА приближается к норме в период ремиссии, что свидетельствует о преобладающей роли в ее формировании функционального компонента, обусловленного воздействием на сосудистую систему патогенетических факторов основного заболевания.

Кроме того, это указывает на возрастание кардиоваскулярного риска, оцениваемого по показателям артериальной ригидности, преимущественно в периоды обострения БА. В отличие от пациентов с ХОБЛ, при БА вне обострения жесткость аорты достоверно не отличалась от контрольного уровня, несмотря на существенное её повышение в периоды обострения. По данным эхокардиографии у больных БА в период обострения параллельно повышению жесткости аорты наблюдается увеличение жесткости миокарда ЛЖ, что так же может способствовать возрастанию кардиоваскулярного риска у данной категории больных. Нарушения механических свойств аорты и миокарда ЛЖ при обострении БА взаимосвязаны между собой и зависят от тяжести заболевания и уровня переносимой больным гипоксемии. Транзиторный характер повышения артериальной и миокардиальной ригидности при обострении БА свидетельствует об отсутствии выраженного органического компонента артериальной и миокардиальной ригидности в этот период заболевания.

Увеличение жесткости как аорты, так и миокарда признается сегодня универсальным ответом на воздействие разнообразных повреждающих факторов [Ф.Т. Агеев, 2002; Ю.Н. Беленков, 2002; Я.А. Орлова, 2006; S.J. Zieman, 2005]. Эти изменения влекут за собой ряд неблагоприятных патофизиологических и клинических последствий. Главными последствиями повышения артериальной ригидности являются снижение способности сосудистой системы адекватно реагировать на быстро изменяющиеся условия гемоциркуляции, увеличение постнагрузки на миокард и нарушение коронарного кровотока [М.С. Кочкина, 2005; Ю.П. Никитин, 2005; S. Laurent, 2006]. Нарушение адаптивности сосудистой системы сопряжено со снижением толерантности к предъявляемым воздействиям. Увеличение постнагрузки на левый желудочек, связанное с ригидностью центральных артерий, приводит к гиперфункции миокарда, его гипертрофии и ухудшению насосной функции [G.M. London, 2003; S. Laurent, 2006 и др.]. Прямая ударная волна, проходя по ригидному артериальному руслу, поглощается стенками артерий не в должной степени, что приводит к усилению и ускорению отражения пульсовой волны, идущей к сердцу. В результате повышается пиковое и конечное систолическое давление в восходящей аорте, что сопровождается увеличением постнагрузки на левый желудочек и усилением потребления кислорода миокардом [G.F. Mitchell, 2004; D.A. Kass, 2005]. Одновременно снижается диастолическое артериальное давление, которое определяет распределение кровотока и коронарную перфузию. Ригидность аорты непосредственно снижает субэндокардиальный кровоток и кардиальную трансмуральную перфузию [D.A. Kass, 2005]. В свою очередь, повышенное систолическое и пульсовое давление ускоряют повреждение артерий, что формирует порочный круг дальнейшего повышения сосудистой жесткости [G.M. London, 2005; S. Laurent, 2006; S.J. Zieman, 2005]. Таким образом, потеря эластичности сосудов может играть роль самостоятельного патогенетического фактора в формировании синдрома взаимного отягощения при развитии кардиоваскулярной патологии у пациентов с ХОБЛ.