Функционально-метаболическая оценка артериальной ригидности при хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астме (клинико-экспериментальное исследование)

На рисунке 2 представлены типичные оригинальные изображения аортальных пульсовых волн, полученных методом неинвазивной артериографии. У здоровых лиц аортальная пульсовая волна характеризуется небольшой высотой, пик обратной пульсовой волны находится далеко позади пика прямой волны. У больных с обострением тяжелой ХОБЛ пик прямой волны усилен, заострен, пик возвратной волны приближен к пику прямой и соотношение прямой и возвратной волн резко нарушено. У больных тяжелой ХОБЛ в стадии ремиссии амплитуда прямой пульсовой волны снижается по сравнению с периодом обострения, однако ее соотношение с обратной волной остается серьезно нарушенным. В период обострения как тяжелой так и среднетяжелой БА нарушено соотношение падающей и возвращающейся пульсовых волн. При этом форма и амплитуда пульсовой волны при тяжелой БА серьезно искажена - пик возвратной волны не только приближается, но и опережает, «перехлестывая» пик первой пульсовой волны.

А - у здоровых лицГ - обострение среднетяжелой БА

Б - обострение тяжелой ХОБЛ Д - обострение тяжелой БА

В - ремиссия тяжелой ХОБЛЕ - ремиссия тяжелой БА

-

Размещено на http://www.allbest.ru/

индикатор возвращения обратной пульсовой волны;

- длительность периода изгнания

По оси X - время, шаг = 200 мс; по оси Y - амплитуда пульсовой волны, шаг = 40 мм рт. ст. Р1 - пик прямой, Р2 - пик обратной пульсовой волны.

Рисунок 2. Форма пульсовой волны в аорте по данным непрямой артериографии у пациентов с ХОБЛ, БА и здоровых лиц.

Избыточная ригидность аорты является достоверным независимым предиктором общей и сердечно-сосудистой смертности [Я.А. Орлова, 2006]. Гипертрофия и повышенная жесткость ЛЖ повышают потребность миокарда в кислороде и увеличивают риск инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, внезапной смерти [Ф.Т. Агеев, 2002, 2006; Ю.Н. Беленков, 2002]. Избыточная ригидность аорты и миокарда ЛЖ обуславливают значительное повышение суммарного кардиоваскулярного риска у больных ХОБЛ независимо от периода заболевания, тогда как при БА - преимущественно транзиторно в период обострения болезни. Учитывая доказанную прогностическую ценность показателей артериальной ригидности в общей популяции, целесообразно исследование жесткости аорты у пациентов с БА и ХОБЛ для уточнения уровня кардиоваскулярного риска. В клиническом смысле, неинвазивная артериография является одним из наиболее удобных методов исследования артериальной ригидности.

Помимо традиционного определения параметров артериальной ригидности в покое, нами был предложен способ углубленного изучения показателей неинвазивной артериографии с использованием функциональных проб. Изучая изменение параметров жесткости аорты при тестировании с ФН и НТГ выявлено, что у больных ХОБЛ реакция артериальной ригидности при пробах отличается от здоровых лиц (табл. 4).

Таблица 4 Показатели непрямой артериографии с функциональными пробами у больных ХОБЛ

Примечание: различия по сравнению с группой контроля достоверны: * - р<0, 05, ** - р<0, 01, *** - р<0, 001.

В частности, среди больных ХОБЛ с “оптимальными” значениями СПВА в покое при ФН выявляются пациенты с резко сниженной реакцией на нагрузку, что свидетельствует о функциональной ригидности аорты, неочевидной при исследовании в покое (рис. 3). Так, у здоровых лиц проба с ФН в определенной мере увеличивала СПВА и ИА (+21, 62, 7% и +10, 94, 8% соответственно), но не приводила к существенному изменению условий коронарной перфузии (ДИПС/ИПД +7, 22, 4%).

При проведении теста с ФН у пациентов с ХОБЛ I и III стадии выявлены достоверные различия в реакции аорты на предъявляемое воздействие. СПВА у больных с I стадией увеличивалась более заметно, чем у лиц контрольной группы (+28, 42, 1% (р<0, 05)), а у больных с III стадией - оставалась без существенной динамики (-1, 51, 8% (р<0, 05)). ИА у больных с I стадией изменялся соответственно контрольной группе (+10, 51, 4% (p>0, 05)), а у больных с III стадией имело место снижение этого показателя (-5, 90, 9% (р<0, 05)). Это наглядно представлено на рисунке 3.

Рисунок 3. Распределение больных ХОБЛ по уровню жесткости аорты в покое и после функционального тестирования.

Существенные различия между больными I и III стадии в реакции на ФН обнаруживались и по индексу ИПС/ИПД: у первых его нарастание превышало контрольный уровень в 2 раза (+18, 96, 7% (p<0, 05)), у вторых - почти в 10 раз (+67, 45, 8% (p<0, 05)), что свидетельствовало о резком ухудшении условий коронарной перфузии у больных ХОБЛ III стадии при ФН. При проведении пробы с ФН среди пациентов с БА так же выявляются лица с усиленной и ослабленной реакцией СПВА на предъявляемое воздействие (табл. 5). Выраженность реакции СПВА и ИА на ФН при этом заболевании зависит от исходных значений показателей: более высоким базальным значениям СПВА соответствует низкая реакция на ФН и наоборот.

В группе больных БА снижение артериальной ригидности после приема НТГ достоверно меньше, чем у здоровых лиц. При обострении тяжелой БА реакция СПВА и ИА на НТГ усилена. Степень снижения артериальной ригидности в ответ на НТГ связана с уровнем гипоксемии и длительностью течения БА. В целом, мы пришли к выводу, что использование функциональных тестов для исследования механических свойств аорты существенно дополняет возможности традиционного артериографического исследования. Так, среди больных БА с нормальными значениями СПВА в стадии ремиссии при ФН выявляются лица с патологически измененной реакцией на нагрузку. Это иллюстрирует, что использование функциональных тестов для исследования механических свойств аорты существенно дополняет возможности традиционного артериографического исследования.

Таблица 5. Показатели функциональной активности аорты больных БА по данным непрямой артериографии

Примечание: В верхней строке представлены показатели в период обострения БА, в нижней - в период ремиссии. Достоверность различий: * - между каждой из групп больных БА и контролем, ° - между периодом обострения и ремиссии: один значок - р<0, 05, два - р<0, 01, три - р<0, 001.

Несомненный практический интерес представляло так же исследование центрального (аортального) АД, возможность которого предоставляет метод неинвазивной артериографии. АД измеренное на плечевой артерии, сегодня уже не может рассматриваться в качестве единственного маркера сосудистого статуса. Судя по литературным данным, более информативными и прогностически ценными параметрами являются ЦАД и показатели артериальной жесткости, которые более тесно связаны с гипертрофией сосудистой стенки, выраженностью атеросклеротического поражения сосудов и частотой кардиоваскулярных осложнений, чем ПАД и некоторые другие классические факторы риска [T. Weber, 2004; M.J. Roman, 2007; I.B. Wilkinson, 2000, 2001]. Нами получены данные о том, что при ХОБЛ наблюдается устойчивое повышение аортального систолического АД, ассоциированное с нарушением механических свойств артериального русла и сократительной функции миокарда, и диспропорция соотношений центрального и периферического АД, вплоть до полного нивелирования физиологических различий между ними при тяжелой ХОБЛ (табл. 6, рис. 4).

Так, если у здоровых лиц различие между центральным и периферическим САД (ДСАД) составляет 10, 2±2, 1 мм рт. ст., то у пациентов с ХОБЛ по мере увеличения тяжести заболевания показатель ДСАД прогрессивно уменьшается и повышается ИС, что свидетельствует о нарастании диспропорции соотношений центрального и периферического АД, вплоть до полного нивелирования физиологических различий между ними при тяжелой ХОБЛ (ДСАД -1, 61, 8 мм рт. ст. (р<0, 05)). Аортальное САД в среднем по группе больных ХОБЛ составило 132, 86, 7 мм рт. ст. (р < 0, 05). Результаты исследования позволяют сделать вывод о том, что аортальное САД, индексы ДСАД и ИС являются дополнительными информативными критериями тяжести ХОБЛ и высокого кардиоваскулярного риска. Это подтверждается их тесной корреляцией с уровнем гипоксемии, тяжестью и длительностью заболевания.

Таблица 6. Центральное (аортальное) и периферическое систолическое АД по данным непрямой артериографии у больных ХОБЛ

Примечание: В верхней строке представлены показатели в период обострения ХОБЛ, в нижней - в период ремиссии. Достоверность различий при р<0, 05: * - между каждой из групп больных ХОБЛ и контролем, ° - между периодом обострения и ремиссии.

Рисунок 4. Соотношение аортального и периферического САД у здоровых лиц и пациентов с ХОБЛ в период ремиссии.

В период обострения среднетяжелой и тяжелой БА центральное (аортальное) САД повышено, резко снижен ДСАД и повышен ИС, что указывает на диспропорцию соотношений центрального и периферического АД (табл. 7).

Таблица 7. Артериальное давление в аорте и плечевой артерии по данным непрямой артериографии у больных БА

Примечание: В верхней строке представлены показатели в период обострения БА, в нижней - в период ремиссии. Достоверность различий: * - между каждой из групп и контролем, ° - между периодом обострения и ремиссии.

По данным непрямой артериографии у большинства больных среднетяжелой и тяжелой БА в период обострения увеличено центральное (аортальное) САД на 20-40% от нормы. В среднем по группе больных БА аортальное САД составило 146, 610, 9 мм рт. ст. (р<0, 05). Однако, в отличие от ХОБЛ, в фазу ремиссии происходит нормализация этих показателей, что свидетельствует о транзиторном характере систолической аортальной гипертензии при БА (рис. 5).

Рисунок 5. Соотношение центрального и периферического систолического артериального давления у здоровых и больных БА.

Анализ взаимоотношений механических свойств аорты и ЦАД показал, что на уровень повышения ЦАД в период обострения БА существенное влияние оказывают избыточная артериальная ригидность и ускоренное отражение пульсовой волны (увеличение СПВА и ИА).

На рисунке 6 продемонстрированы оригинальные протоколы измерения систолического давления в аорте методом неинвазивной артериографии у здорового человека и больного БА. В первом случае уровень систолического АД в аорте на 12 мм рт. ст. ниже, чем в плечевой артерии. Это соответствует имеющимся в литературе данным о том, что у здоровых молодых людей САД в плечевой артерии выше, чем в аорте на 10-20 мм рт. ст. [CAFE Study, 2006; I.B. Wilkinson, 2001, S. Laurent, 2006]. В то же время у больного с обострением тяжелой БА уровень САД в аорте не только не ниже, он на 7 мм рт. ст. превышает уровень брахиального АД. Действительно, в патологических условиях соотношения между ЦАД и периферическим АД могут нарушаться вплоть до их инверсии, что является одним из показателей транзиторного или стабильного нарушения механических свойств артериального русла [S. Laurent, 2006].

А - у здорового человека

Б - у пациента с тяжелой БА в период обострения

Рисунок 6. Уровни систолического давления в аорте по данным неинвазивной артериографии.

Естественный градиент жесткости имеет важное физиологическое значение, а его нарушение - существенные патофизиологические последствия. Аортальное САД является давлением, непосредственно определяющим постнагрузку на ЛЖ и оказывает выраженное влияние на функционирование миокарда и сосудистой системы в целом [С.А. Бойцов, 2006; S. Laurent, 2006]. Повышение давления в восходящей аорте увеличивает метаболические потребности ЛЖ и способствует формированию его гипертрофии, ухудшает диастолическое расслабление, и в конечном счете снижает насосную функцию сердца [M.E. Safar, 2007]. В подтверждение этому в нашем исследовании выявлена прямая сильная корреляционная связь аортального САД с ИПИ, характеризующим сократительную способность миокарда ЛЖ. Из этого следует, что помимо известных факторов, снижение сократительной способности миокарда ЛЖ при ХОБЛ может быть обусловлено увеличением САД. Более того, хроническое повышение ЦАД является одним из замыкающих компонентов «порочного круга» дальнейшего увеличения кардиоваскулярного риска../../../AppData/Local/Temp/Rar$DIa0.199/Pressure-Altering Agents Affect Central Aortic P.htm - R5-098767 и маркером поражения органов-мишеней. Несмотря на то, что исследование ЦАД нельзя рассматривать как альтернативу классическому методу измерения АД на плечевой артерии, неинвазивное исследование ЦАД при заболеваниях органов дыхания может быть полезно для более точной оценки кардиоваскулярного риска. Наиболее высокий риск повышения ЦАД и сердечно-сосудистых осложнений имеет место у больных ХОБЛ, пациентов с обострением тяжелой БА и особенно у лиц с сопутствующей АГ. Результаты измерений ЦАД могут быть использованы в качестве дополнительных диагностических критериев стратификации риска болезней органов дыхания и их осложнений. Ранняя диагностика нарушений ЦАД (аортальной гипертензии или гипотензии) позволит своевременно скорректировать терапию и предотвратить неблагоприятные последствия гемодинамических расстройств.

С целью изучения патогенетических основ формирования артериальной ригидности при ХОБЛ и БА нами исследованы некоторые наиболее типичные метаболические нарушения, затрагивающие весь организм пациентов с изучаемыми заболеваниями - мы оценили уровни системного воспаления, оксидативного стресса и нитрооксидемии с последующим сопоставлением этих данных сведениям об артериальной ригидности. Полученные нами данные свидетельствуют, что в период обострения и ХОБЛ, и БА наблюдается резкое снижение парциального напряжения кислорода в крови, нарастает уровень системного воспаления и оксидативного стресса. В период обострения в крови повышен уровень универсального провоспалительного цитокина ФНО-?, обнаружены специфические сдвиги в цитокиновом статусе больных ХОБЛ и БА. В частности, зарегистрировано снижение уровня провоспалительного ИЛ-12 за счет усугубляющейся недостаточности продукции ИЛ-12р40 и дефицита ИЛ-12р70, а так же неоднозначность изменений в структуре противовоспалительных цитокинов, характеризующаяся гиперпродукцией ИЛ-13 у пациентов с легким и среднетяжелым течением ХОБЛ, но снижением его синтеза при тяжелом течении и общей недостаточностью ИЛ-4 и ИЛ-10. При обострении БА наблюдалось повышение уровня субъединицы р40 ИЛ-12 в плазме на фоне сниженного общего содержания ИЛ-12 (р70) и повышения соотношения ИЛ-12 р40/р70, а так же снижение содержания ИЛ-10, ИЛ-4 при тяжелом течении заболевания и достоверное повышение уровня ИЛ-13. В фазу ремиссии, при стихании острых процессов воспаления в дыхательных путях, зарегистрировано достоверное уменьшение содержания в крови ФНО-а (для больных БА в среднем в 2, 4 раза, для больных ХОБЛ в значительно меньшей степени), что соответствует уменьшению выработки медиаторов воспаления и относительной стабилизации системы цитокинов в период ремиссии. Однако при ХОБЛ содержание ФНО-а в периферической крови оставалось достоверно повышенным даже в периоды ремиссии. В целом при ХОБЛ динамика отдельных показателей цитокинового статуса хотя и была положительной, но не достигала нормализации даже при легком течении заболевания. В период ремиссии БА баланс отдельных пулов цитокинов приближался к норме, в частности, содержание противовоспалительных ИЛ-4 и ИЛ-10 повышалось в несколько раз по сравнению с периодом обострения.

При анализе цитокинового баланса с использованием ЦИ выявлен резкий сдвиг в сторону воспаления, наиболее значительный в период обострения ХОБЛ тяжелого течения с положительной динамикой в фазу ремиссии заболевания, но без достижения ЦИ контрольных значений даже при I стадии ХОБЛ, когда минимальные показатели в период ремиссии превышают контрольный уровень почти в 2 раза. Эти данные подтверждают постоянную персистенцию хронического системного воспаления при ХОБЛ начиная с первых стадий болезни. В то же время при БА в период обострения ЦИ характеризовался резким увеличением, превышающим контрольные значения при обострении среднетяжелой БА в десятки, а при обострении тяжелой БА сотни раз. При этом в период ремиссии у всех больных БА ЦИ значительно снижался, отражая стабилизацию активности воспаления, но в подавляющем большинстве случаев без полной нормализации. Таким образом, очевидны патогенетические различия проявлений системного воспалительного процесса при ХОБЛ и БА со специфическими чертами и высокой стабильностью при ХОБЛ.

Оценка баланса системы оксидантной-антиоксидантной системы с использованием соотношения ООА/ОАА показала повышение оксидативного индекса в фазу обострения ХОБЛ и БА по сравнению с контролем, особенно при III стадии ХОБЛ, указывая на резкий сдвиг равновесия в сторону прооксидативных процессов. В период ремиссии обоих бронхолегочных заболеваний напряжение оксидативного стресса достоверно уменьшалось, однако выраженный оксидативный дисбаланс сохранялся у пациентов с ХОБЛ и при тяжелом течении БА, что способствует поддержанию хронического системного воспаления.

В период обострения в условиях выраженных обструктивных нарушений и нарастания гипоксемии а так же выраженного цитокинового и оксидативного дисбаланса содержание метаболитов NO плазмы крови было достоверно снижено у всех пациентов с ХОБЛ и БА. По нашим данным, наиболее низкие концентрации NO_n- обнаружены у больных ХОБЛ тяжелого течения (4, 60, 25 мкМ/л (p<0, 05)). В период ремиссии содержание NO_n- у всех больных ХОБЛ и БА повышалось, но при ХОБЛ во всех случаях не достигало контрольных значений, характеризуя сохранение нарушения нитроксидпродуцирующей функции эндотелия даже вне обострения заболевания, тогда как при БА почти в половине случаев уровень метаболитов NO в крови вне обострения заболевания достигал нормальных значений. В таблицах 8 и 9 представлены средние показатели обсуждаемых метаболических нарушений у пациентов с БА и ХОБЛ.

Таблица 8. Средние показатели оксидемии, нитрооксидемии, оксидативного дисбаланса и системного воспаления при ХОБЛ в период ремиссии

Примечание: достоверность различий показателей больных ХОБЛ с группой контроля: * - p<0, 05, ** - p<0, 01, *** - p<0, 005.

Таблица 9. Некоторые иммуно-биохимические показатели у больных БА в стадии обострения и ремиссии

Примечание: В верхней строке представлены показатели в период обострения БА, в нижней - в период ремиссии. Достоверность различий: * - между каждой из групп больных БА и контролем, ° - между периодом обострения и ремиссии: один значок - р<0, 05, два - р<0, 01, три - р<0, 001.

Таким образом, даже вне обострения заболевания, у подавляющего большинства пациентов с ХОБЛ персистируют такие нарушения, как оксидативный дисбаланс, характерный системный дисбаланс цитокинов, гипонитрооксидемия. Для БА данный комплекс метаболических нарушений характеризуется гораздо большей, по сравнению с ХОБЛ, лабильностью и внутренней спецификой, что и определяет различия в патогенезе обсуждаемых заболеваний. В свою очередь механизмы, связанные с оксидативным дисбалансом и системным воспалением являются ведущими в процессе формирования структурных изменений в стенках артерий и миокарда [Ф.Т. Агеев, 2002; Ю.Н. Беленков, 2002; Г.П. Арутюнов, 2000; M.E. Safar, 2007]. В литературе имеются данные, подтверждающие взаимосвязь избыточной жесткости сердца и сосудов с гипоксемией, системным воспалением, оксидативным и протеиназным дисбалансом [М.А. Бородина, 2003; Miller J.J., 2006; S.J. Zieman, 2005]. Однако до настоящего времени вопросы, касающиеся патогенеза сердечно-сосудистого ремоделирования при бронхолегочных заболеваниях остаются не достаточно освещенными.

Проанализировав взаимосвязь состояния механических свойств аорты с метаболическими нарушениями при ХОБЛ и БА, мы пришли к следующим выводам. В целом, показатели жесткости аорты и ЛЖ тесно коррелируют с уровнями гипоксемии, гипонитрооксидемии, оксидативного стресса, системного воспаления, что, по нашему мнению, является отражением однонаправленного влияния на стенки миокарда и аорты патологических факторов ХОБЛ и БА и доказательством важной роли этих факторов в формировании избыточной артериальной ригидности при этих заболеваниях. Однако патогенез сердечно-сосудистого ремоделирования при обсуждаемых заболеваниях имеет свои особенности (табл. 10, 11). Так, ухудшение эластичности сосудистого русла при нарастании тяжести ХОБЛ от I ко II стадии ассоциируется прежде всего с увеличением тяжести гипоксемии, воспаления, оксидативного стресса и длительностью воздействия этих факторов.

Таблица 10. Значение коэффициента корреляции (r) между показателями артериальной и миокардиальной ригидности и некоторыми клинико-биохимическими характеристиками больных ХОБЛ

Примечание: коэффициент корреляции достоверен * - р<0, 05, ** - р<0, 01, *** - р<0, 001.

По данным корреляционного анализа, СПВА и ИА были связаны с гипоксемией (r = -0, 46 и r = -0, 49 (р<0, 01)) и уровнем NO (r = -0, 53 и r = -0, 39 (р<0, 01)). Наиболее тесной оказалась корреляция индекса ИПС/ИПД с ЦИ r = 0, 89 (p<0, 001). Влияние факторов агрессии на сосудистую систему наиболее ярко выражено при обострении болезни, что может объяснять определенное значение функционального компонента в формировании артериальной ригидности. Однако наибольший эффект на формирование жесткости аорты и ремоделирование сердца оказывают метаболические нарушения, постоянно присутствующие в организме больного ХОБЛ, даже в период стабильного течения заболевания, что обеспечивает стабильность нарушения артериальной и миокардиальной ригидности. В дальнейшем, при утяжелении ХОБЛ в патогенез артериальной ригидности включаются и иные механизмы, в частности, связанные с функциональным состоянием миокарда. По нашему мнению, с учетом сложного патогенетически обусловленного характера формирования и высокой клинической значимости, повышение ригидности миокарда и центральных артерий можно расценивать как системное проявление ХОБЛ.

Таблица 11. Значение коэффициента корреляции (r) между сердечно-сосудистыми показателями и некоторыми клинико-биохимическими характеристиками у больных БА

Примечание: коэффициент корреляции достоверен: * - р<0, 05, ** - р<0, 01, *** - р<0, 001.

Нарушение механических свойств аорты при обострении БА так же зависит от тяжести заболевания. Степень повышения артериальной ригидности связана с уровнями гипоксемии, гипонитрооксидемии, оксидативного и воспалительного индексов и их высокой лабильностью в периоды обострения и ремиссии. Корреляционный анализ показал, что оба показателя (СПВА и ИА) были тесно связаны с гипоксемией (r = -0, 92 и r = -0, 87 (р<0, 01)) и ЦИ (r = 0, 90 и r = 0, 86 (р<0, 01)). Менее тесно, но отчетливо СПВА и ИА коррелировали с уровнем NO (r = -0, 54 и r = -0, 36 (р<0, 01)) и ООА/ОАА (r = 0, 61 и r = 0, 46 (р<0, 01)). Это указывает на существенную роль системных проявлений в формировании и транзиторном характере артериальной ригидности при БА.

Отдельно хотелось бы подчеркнуть, что в соответствии с данными литературы, важная роль в развитии структурных изменений в стенках артерий в процессе формирования их ригидности принадлежит NO [S.J. Zieman, 2005]. С концентрацией NO в крови наиболее тесно был связан такой показатель неинвазивной артериографии, как индекс ИПС/ИПД (r = -0, 74 (p<0, 01)) и степень его изменения при ФН (r = -0, 86 (p<0, 01)) у больных ХОБЛ. Уровень СПВА коррелировал с NOn^- (r = -0, 34 (p>0, 05)), еще теснее с NOn^- крови был связан показатель ДСПВА (r = 0, 62 (p<0, 05) и ДИА (r = 0, 50 (p<0, 05) при ФН, а так же показатель соответствия центрального АД периферическому. Таким образом, существенным фактором нарушения эластичности аорты у больных ХОБЛ может являться гипонитрооксидемия (рис. 7).

Показатели базальной концентрации метаболитов NO крови пациентов с БА так же оказались ассоциированными с основными характеристиками артериальной ригидности, в частности корреляция NOn- с СПВА составила r = -0, 43 (p<0, 01), с САД в аорте r = -0, 48 (p<0, 01). Установлено, что в реакции адаптации к периодической гипоксии важную роль играет эндотелий и, в частности, изменение экспрессии генов, кодирующих разные формы NO-синтазы и сосудистых NO-зависимых реакций и антиапоптотических механизмов [В.И. Блажко, 2005]. Таким образом, сосудистый эндотелий и нитрооксидергические механизмы, наряду с другими факторами, играет одну из центральных ролей в нарушении жесткости артерий при ХОБЛ и БА, а так же в восстановлении демпфирующих свойств артерий больных БА в межприступный период. Важно, что полнота восстановления механических свойств артерий больных БА в период ремиссии и выработка соответствующих адаптационных механизмов в артериальной системе тесно связана с сохранением анатомо-физиологической целостности эндотелия, гладких миоцитов и других структурных компонентов стенки сосуда.

КонтрольХОБЛ ЙЙЙ ст ХОБЛ ЙЙЙ ст ХОБЛ ЙЙЙ ст

Рисунок 7. Функциональная характеристика артериальной ригидности и метаболические нарушения при ХОБЛ.

Известно, что одним из важных, клинически значимых проявлений сосудистой дисфункции нередко становится нарушение регионального соответствия кровотока, которое оказывает существенное влияние на дальнейшее течение любого заболевания [Б.И. Гельцер, 2005]. Недостаточно изученным в патогенезе бронхолегочных болезней до настоящего времени остается динамическое ухудшение церебрального метаболизма, способное приводить к нарушению ментальных функций [В.И. Боброва, 2001; T.S. Shim, 2001]. Одним из причинных факторов дисфункции ЦНС при этом считается неадекватная гемоперфузия головного мозга, главным последствием которого является нарушение интегральной функции ЦНС и неадекватность кровоснабжения различных областей, в том числе самого головного мозга [В.Н. Ананьев, 2002; В.И. Боброва, 2001; Н.Н. Федосова, 2005; T.S. Shim, 2001]. Важной чертой мозгового кровообращения является высокая роль автономной ауторегуляции, обеспечивающая сравнительную независимость церебральной гемодинамики от сдвигов в системном кровообращении [Б.В. Гайдар, 2000; П.А. Мотавкин, 1992].

Вазоактивные тесты позволили обнаружить достоверные различия сосудодвигательных реакций животных с БА и ХОБЛ (табл. 12). Так, у мышей с БА была выявлена чрезмерная ЭЗВД артерий церебрального и каротидного бассейнов, по сравнению с контролем (p<0, 01). В то же время у животных с ХОБЛ стимуляция аппарата ЭЗВД вызывала патологическую парадоксальную вазоконстрикцию в обоих регионах сосудистого русла. При этом ЭНЗВД мозговых и сонных артерий была достоверно снижена у большинства мышей с обоими формами обструктивных болезней легких (p<0, 001). Во время констрикторных тестов в группе БА наблюдался дискордантный ответ ЭЗВК артерий церебрального и каротидного бассейнов: среднемозговой артерии ослабленный, а сонной - усиленный (p<0, 05). Одновременно изменения ЭНЗВК были диаметрально противоположные. У животных с ХОБЛ ЭЗВД обеих артерий была симметрично усилена (p<0, 01). ЭНЗВК церебральных сосудов при ХОБЛ сохранялась в пределах нормы, а магистральных сосудов существенно снижалась (p<0, 01).

Таблица 12. Результаты исследования вазомоторной функции магистральных и церебральных артерий при БА и ХОБЛ

Примечание: СМА - среднемозговая артерия, ОСА - общая сонная артерия. Достоверность различий между контрольной группой: * - p<0, 05; ** - p<0, 01; *** - р<0, 001, нд - отличия недостоверны.

Выявленная в нашем исследовании чрезмерная активация дилатационного звена вазомоторного аппарата при БА, преимущественно за счет эндотелийзависимого механизма, соответствует сведениям о повышенной концентрации NO в периферической крови при БА и усиленном выделении NO в выдыхаемом воздухе в поздней фазе ответа на аллерген, когда противовоспалительные цитокины вызывают экспрессию индуцибельной NO-синтазы [В.Н. Минеев, 2006; В.И. Блажко, 2005]. В то же время парадоксальная вазоконстрикция в ответ на ЭЗВД-стимуляцию при ХОБЛ связана с эндотелиальной дисфункцией, являющейся типичным элементом патогенеза ХОБЛ, когда при глубоком угнетении функционального статуса эндотелия наблюдается снижение его дилатационной способности вплоть до ареактивности или инверсии реакции на обычные релаксирующие стимулы [Е.В. Моткина, В.А. Невзорова, 2005]. Ингибиция миогенной дилатации при БА и ХОБЛ обусловлена патогномоничной для ХОБЛ и обострений БА гипоксией, инициирующей снижение восприимчивости гладкомышечных клеток сосудов к нитровазодилататорам [Н.А. Манак, 2003]. Кроме того, при ХОБЛ наблюдается ремоделирование стенок артерий, в результате которого повышается их жесткость, артерия теряет способность к нормальному реагированию на предъявляемые воздействия [Е.В. Моткина, 2005].

Усиление ЭЗВК сонных артерий у мышей с БА взаимосвязано с системным воспалением и повышенной выработкой поврежденными эндотелиацитами эндотелина-1, снижением синтеза простациклина, а так же дефицитом резервов эндогенного NO [Е.В. Моткина, 2005; E. Nikolaou, 2003]. При этом, зарегистрированные ослабление ЭЗВК и прирост ЭНЗВК церебральных артерий могут быть индуцированы повышенной активностью нитрооксидергической системы эндотелия мозговых сосудов на фоне увеличения плотности альфа1-адренорецепторов мембраны эндотелиоцитов, чувствительных к экзогенному норадреналину, что возможно обусловлено механизмами автономной регуляции церебрального гомеостаза [В.Н. Ананьев, 2002; О.В. Филатова, 1999].

Выявленные в исследовании достоверные различия вазомоторных реакций сосудистого эндотелия мозговых и сонных артерий были положены в основу интегральной оценки вазомоторной активности сосудистого эндотелия путем вычисления индекса регионального соответствия (ИРС). Анализируя значения ИРС установлено, что у подавляющего большинства здоровых мышей вазомоторные реакции магистральных артерий превышали колебания диаметра мозговых артерий, что определяется метаболическими запросами кровоснабжаемых областей и соответствует известным особенностям ауторегуляции мозгового кровотока [П.А. Мотавкин, 1992; О.В. Филатова, 1999; Г.И. Сидоренко, 2001]. Вычисление ИРС позволило оценить взаимосвязи вазомоторных эффектов различных областей сосудистой системы при обструктивных заболеваниях легких (табл. 13). Величины ИСР указывали на нарушение функционального состояния вазомоторного аппарата церебральных и магистральных артерий.

Таблица 13. Региональное соответствие вазомоторных реакций магистральных и церебральных артерий

Примечание: достоверность различий с контрольной группой: * - p<0, 05; ** - p<0, 01; *** - р<0, 001.

Усредненный показатель ИРС в группе с БА был умеренно снижен, а у мышей с ХОБЛ значительно повышен по сравнению со здоровыми животными (p<0, 05). Ослабление регионального соответствия вазомоторных реакций свидетельствует об усилении реактивности мозговых артерий. В соответствии с литературными данными, подобные изменения реактивности могут носить компенсаторный характер и быть связанными с активацией сосудистого эндотелия при БА [В.Н. Минеев, 2006; Н.Н. Федосова, 2005]. В свою очередь зарегистрированный чрезмерный прирост регионального соответствия вазомоторных реакций в группе ХОБЛ указывает на сокращение автономных реакций мозговых артерий. В данном случае, по-видимому, наблюдается угнетение ауторегуляционных возможностей эндотелия артерий церебрального бассейна, связанное с его глубокой дисфункцией и повреждением [Е.В. Моткина, В.А. Невзорова, 2005].

При дискретном анализе динамики ИРС на каждую фармакологическую пробу получена дополнительная диагностическая информация, повышающая результативность исследования. В частности, у мышей с БА выявлено значительное снижение ИРС для ЭЗВД по сравнению контрольной группой, что свидетельствует о диспропорциональном усилении релаксации артерий в мозговом бассейне при стимуляции экспрессии NO. В то же время для мышей с ХОБЛ зарегистрировано критическое напряжение механизмов регионального сопряжения вазомоторных ответов при ЭЗВД, что следует расценивать как истощение релаксационных резервов эндотелия мозговых артерий и утрату их уникальной ауторегуляционной способности. Умеренно повышенным оказался ИРС для ЭНЗВД при ХОБЛ, тогда как в группе БА этот индекс оставался в пределах нормы. Ассиметричное снижение ЭЗВК в церебральном русле и усиление в сонных артериях вызывало чрезмерный прирост ИРС у животных с БА. При ХОБЛ региональное соответствие эндотелийзависимых вазоконстрикторных реакций было снижено. Введение норадреналина у мышей и с БА, и с ХОБЛ сопровождалось снижением ИРС, что свидетельствовало об нивелировании региональных отличий ЭНЗВК в церебральном и магистральном отделах сосудистой системы. Описываемые состояния могут быть проявлением адаптации мозгового кровообращения у животных с БА и его дезадаптации при ХОБЛ.

Экспериментально доказано, что под влиянием свойственных для каждого из изучаемых бронхолегочных заболеваний своеобразных факторов агрессии и внутренних условий закономерно формируется специфическое ремоделирование сосудистой системы. Для ХОБЛ характерно избыточное развитие в стенках сосудов и периваскулярном пространстве элементов соединительной ткани, что в целом соответствует описываемому нами повышенному уровню артериальной ригидности при ХОБЛ. В отличие от ХОБЛ, при БА увеличение толщины стенок сосудов происходит преимущественно за счет гипертрофии и гиперплазии миоцитов без признаков склероза, что так же соответствует полученным нами данным о преимущественно транзиторном характере повышения артериальной ригидности при БА с нормализацией в период ремиссии.

Таким образом, процесс преждевременного избыточного повышения артериальной ригидности при ХОБЛ - вполне закономерный, обусловленный собственно патогенетическими механизмами этого заболевания. Повышение жесткости артерий следует считать системным проявлением ХОБЛ, наряду с другими уже известными системными проявлениями.

Многие аспекты формирования артериальной ригидности так же, как и патогенеза хронических обструктивных заболеваний легких, детерминированы генетически. Однако, ни один из генетических полиморфизмов не имеет исключительного значения ни для формирования артериальной ригидности, ни для бронхолегочных заболеваний - эти процессы мультифакториальные [Е.В. Машенцева, 2005; А.Г. Чучалин, 2003, 2007; P. Yildiz, 2004; S. Laurent, 2006; S.J. Zieman, 2005]. В ряду значимых генов-кандидатов и предрасположенности к хроническим бронхолегочным заболеваниям, и в качестве возможного участника кодирования преждевременного избыточного формирования артериальной ригидности, обсуждается полиморфизм гена коллагена 1 типа 1Ь (COL1A1), однако имеющиеся данные противоречивы [W. Ning, 2004; S.J. Zieman, 2005]. Избыточная артериальная ригидность тесно связана с патологическими изменениями экстрацеллюлярного матрикса стенок крупных артерий, важным элементом которого является коллаген 1 типа, в изобилии присутствующий в соединительной и костной ткани [D.J. Brull, 2001; S. Laurent, 2007]. По некоторым данным, при ХОБЛ наблюдается не только увеличение, но и изменение структуры и соотношения отдельных типов коллагена в респираторной и сосудистой системах, наблюдается гиперпродукция клетками соединительной ткани коллагена I типа [А.Л. Черняев, 1998, 2005].

В таблице 14 представлены данные о растределении аллельных полиморфизмов и генотипов гена COL1A1 у лиц с ХОБЛ, БА и контрольной группы.

Таблица 14. Сравнительный анализ распределения частот встречаемости аллелей и генотипов гена COL1A1 у здоровых лиц и пациентов с БА и ХОБЛ

* - различия показателей между группой больных с группой контроля достоверны при p<0, 05.

Анализ взаимосвязи полиморфизма Sp1 гена COL1A1 с маркерами артериальной ригидности у пациентов с ХОБЛ и БА продемонстрировал наличие достоверной ассоциации неполноценных аллелей гена COL1A1 с маркерами артериальной ригидности при ХОБЛ. В процентном отношении в группе здоровых распределение генотипов SS - Ss - ss было следующим: 92, 1% - 7, 9% - 0%, а у больных ХОБЛ соответственно: 29, 3% - 40, 3% - 30, 4%. Показатели жесткости аорты у здоровых лиц, обладающих генотипами SS и Ss, существенно не различались, в то время как у пациентов с ХОБЛ обнаружены достоверные различия между средними значениями СПВА в подгруппах с генотипами SS, Ss, ss (р<0, 01). Аллель s в гомо- и гетерозиготном состоянии ассоциировался с более высокими показателями жесткости аорты. Эти данные свидетельствуют о том, что у носителей функционально неполноценного аллеля s очевидно нарушен баланс синтеза-деградации коллагена в сосудистой стенке. Достоверных различий между уровнями СПВА у носителей Ss и ss генотипов нами не выявлено. Аллель S в гомозиготном состоянии ассоциировался с нормальной артериальной ригидностью. Учитывая, что аллель s полиморфизма Sp1 гена COL1A1 связан с маркерами артериальной ригидности, можно сделать заключение о функциональной значимости данного аллеля в нарушении механических свойств крупных артерий у больных ХОБЛ. В то же время при анализе взаимосвязи полиморфизма Sp1 гена COL1A1 с маркерами артериальной ригидности у больных БА значимой связи между СПВА и аллелем s или ss вариантом гена COL1A1 не выявлено. В подгруппах больных с генотипами гена COL1A1 механические свойства аорты вне периода обострения не различались.

Статистический анализ относительного риска выявил выраженную положительную ассоциацию (RR>1) ХОБЛ с рецессивным аллелем s и гомозиготным неполноценным генотипом ss, наиболее заметную у больных с тяжелой формой ХОБЛ. Положительная ассоциация наблюдалась и между неполноценным аллелем s, генотипом Ss и тяжелой БА. В то же время обнаружена отрицательная ассоциация (RR<1) аллеля S и генотипа SS как при ХОБЛ, так и при БА. Таким образом, наличие аллеля s и варианты генотипов с его участием увеличивают риск развития ХОБЛ (генотип Ss - БА, генотип ss - ХОБЛ), тогда как гомозиготное носительство SS его снижает. Выявленные нами генетические различия могут лежать в основе отличия сосудистого ремоделирования при ХОБЛ и БА и, в частности, отчасти объяснять феномен сохранения удовлетворительных механических свойств аорты с течением БА. Анализ генетических факторов, влияющих на нарушение эластичности крупных артерий при различных патологических состояниях, имеет важное значение в понимании патофизиологических механизмов повышения артериальной ригидности.

Итак, поражение структуры и функции артерий при ХОБЛ имеет глубокое патофизиологическое происхождение. Учитывая, что механизмы этой ассоциации до конца не известны, мы считаем одной из очевидных причин хроническое системное воспаление. При каждом их заболеваний - БА и ХОБЛ - ярко проявляется внутреннее специфическое единство патогенеза поражения дыхательной и сердечнососудистой систем, которое в именуется кардио-респираторным континуумом. Суммируя результаты, получены в настоящем исследовании и с учетом современных сведений о прогностической ценности артериальной ригидности в прогрессировании кардиоваскулярной патологии и смертности, мы предлагаем схематическое описание своеобразного кардио-респираторного континуума, приводящего к стойкому или транзиторному увеличению жесткости артерий при ХОБЛ и БА (рис. 9).

Рисунок 9. Патофизиологический каскад при ХОБЛ и БА

ВЫВОДЫ

1. При ХОБЛ наблюдается увеличение жесткости центральных артерий, проявляющееся увеличением скорости распространения пульсовой волны по аорте, повышением индекса аугментации и относительных индексов коронарной перфузии. Увеличение артериальной ригидности носит устойчивый характер, не зависимо от обострения и ремиссии болезни, что свидетельствует в пользу необратимости нарушения механических свойств сосудов и стойкого повышения уровня кардиоваскулярного риска.

2. Увеличение артериальной ригидности не имеет линейной зависимости от тяжести течения ХОБЛ. При I и II стадиях заболевания нарастание жесткости аорты тесно связано с активностью ведущих патогенетических факторов ХОБЛ, а именно с выраженностью гипоксемии, гипонитро-оксидемии, оксидативного стресса и системного воспаления. Установленное в III стадии ХОБЛ снижение скорости распространения пульсовой волны по аорте вплоть до нормализации связано с изменением состояния миокарда ЛЖ.

3. В отличие от ХОБЛ, при среднетяжелой и тяжелой БА в фазу обострения наблюдается транзиторное, тесно связанное со степенью активации процессов перекисного окисления липидов и системного воспаления, повышение ригидности центральных и периферических артерий. В фазу ремиссии БА механические свойства сосудов в большинстве случаев нормализуются.

4. Использование функциональных нагрузочных тестов для исследования механических свойств аорты существенно дополняет возможности традиционного артериографического исследования. Применение теста с физической нагрузкой позволяет выявить среди больных ХОБЛ с “оптимальными” значениями СПВА в покое значительное снижение или отсутствие должной реактивности СПВА на нагрузку. В группе пациентов с обострением тяжелой БА использование теста с нитроглицерином позволяет обнаружить лиц с усиленной реакцией СПВА и индекса аугментации на экзогенные нитраты.

5. У больных ХОБЛ II и III стадии реакция СПВА на физическую нагрузку существенно снижена. Гипо- и ареактивность аорты в этом случае тесно сопряжена с тяжестью и длительностью заболевания, выраженностью вентиляционных нарушений, гипоксемией и гипонитрооксидемией. На фоне резкого сокращения функциональных возможностей аорты при тесте с физической нагрузкой, реакция СПВА и индекса аугментации на тест с нитроглицерином не отличается от здоровых лиц, а у 30% пациентов степень снижения СПВА избыточна.

6. При пробе с физической нагрузкой среди больных БА выявляются лица с усиленной и ослабленно...