Эмиссионная томография в комплексной диагностике опухолевых поражений печени

Размещено на http://www.allbest.ru//

Размещено на http://www.allbest.ru//

14.00.14 - Онкология

14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия

Автореферат

на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Эмиссионная томография в комплексной диагностике опухолевых поражений печени

Ширяев Сергей Вадимович

Москва - 2009

Диссертация выполнена в отделе лучевой диагностики и рентгенохирургических методов лечения (руководитель - член-корреспондент РАМН, профессор Б.И. Долгушин) ГУ Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН (директор - академик РАН и РАМН, профессор М.И. Давыдов)

Научный консультант:

член-корреспондент РАМН, профессор ДОЛГУШИН Борис Иванович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор МАТЯКИН Григорий Григорьевич

Доктор медицинских наук, профессор КОМОВ Дмитрий Владимирович

Доктор медицинских наук, профессор ВИШНЕВСКИЙ Владимир Александрович

Ведущая организация: ФГУ Российский научный центр рентгено-радиологии Росмедтехнологий.

Защита диссертации состоится «___» _________ 2009 г. в ___ час. на заседании диссертационного совета Д 001.017.01 при ГУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН (115478, г. Москва, Каширское шоссе, д.24)

С диссертацией можно ознакомиться в медицинской библиотеке ГУ Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН

Автореферат разослан «___» ________________ 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

д.м.н., профессор Ю.В. Шишкин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность темы

Диагностика и дифференциальная диагностика опухолевых поражений печени является важной проблемой онкологии. Широкое внедрение ультразвуковой томографии (УЗТ) в практику диспансерного наблюдения за населением привело к значительному повышению выявляемости различных очаговых поражений печени. Первое место по частоте очаговых изменений печени занимает метастатическое поражение (Weiss L., Gilbert H.A., 1982). Второе место в этом виде патологии занимают гемангиомы, которые к тому же являются самыми распространенными доброкачественными опухолями печени (Гранов А.М., Полысалов В.Н., 1999). Определение природы выявленных очаговых изменений печени имеет большое значение для выбора тактики последующего обследования и лечения пациентов.

Самым доступным, и потому самым распространенным, методом исследования печени в настоящее время является УЗТ. Этот метод обладает высокой чувствительностью, что особенно важно для скрининговых исследований. Однако УЗТ относится к субъективным методам исследования, что ставит достоверность диагностического заключения в большую зависимость от опыта и квалификации врача ультразвуковой диагностики (Zheng J.G. et al., 2005).Рентгеновская компьютерная томография (РКТ) с внутривенным контрастированием позволяет более объективно проводить дифференциальную диагностику очаговых поражений печени (Kopp A.F., Heuschmid M., Claussen C.D., 2002). Однако, классические семиотические признаки интерпретации результатов УЗТ и РКТ, используемые для дифференциальной диагностики опухолевых поражений печени (например, гемангиом и метастазов), встречаются только в половине случаев. Наличие же другой половины, так называемых атипичных наблюдений, значительно снижает специфичность этих методов (Jang H.J. et al., 2003). Магнитно-резонансная томография (МРТ) с использованием для внутривенного усиления различных типов контрастных средств также позволяет проводить дифференциальную диагностику опухолевых поражений печени (Бахтиозин Р.Ф., 1996, Лукьянченко А.Б., Медведева Б.М., 2004). Ангиография является информативной технологией диагностики опухолевых поражений печени. Однако этот инвазивный метод требует госпитализации пациентов и имеет ряд противопоказаний (Kuhn M. et al., 1992). УЗТ, РКТ и МРТ являются общепринятыми анатомо-топографическими методами для выявления и дифференциации очагового поражения печени. Однако при интерпретации результатов этих методов используются такие макроморфологические характеристики исследуемых очагов как эхогенность, плотность или интенсивность сигнала, а динамика опухолевого процесса оценивается, в основном, по изменению размеров и структуры очагов. Этой информации, как правило, недостаточно для того, чтобы специфично оценить биологическую природу образований в печени или получить достоверные сведения об активности опухолевой ткани в метастатических очагах до начала и в процессе лечения. Поэтому возникает насущная необходимость привлечения новых диагностических методов, позволяющих получать уникальные знания о биологических характеристиках очаговых поражений печени. В этой связи особый интерес вызывают радионуклидные методики, которые способны осуществлять, так называемую, «функциональную» визуализацию опухолей печени. Технология эмиссионной томографии позволяет в трехмерном пространстве изучать распределение специфических радиоиндикаторов, характеризующих биологическую природу очаговых поражений печени.

Это в первую очередь касается однофотонной эмиссионной компьютерная томографии (ОФЭКТ) печени с мечеными эритроцитами (МЭ), которая по данным зарубежных авторов обладает высоким потенциалом повышения специфичности дифференциальной диагнос-тики гемангиом от первичных и метастатических опухолей печени (Krause T. et al., 1993, Middleton M.L.,1996).

Весьма важным направлением радионуклидной диагностики является разработка и внедрение новых технологий с использованием туморотропных радиофармпрепаратов (РФП), позволяющих визуализировать специфические опухолевые очаги в организме больного, в том числе метастазы злокачественных опухолей в печень. В этом плане чрезвычайно перспективным является использование стремительно развивающегося в последние годы метода позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) (Endo K., 2006). В зарубежной литературе активно обсуждается вопрос об информативности ПЭТ с 18F-фтордезоксиглюкозой (ФДГ) при диагностике опухолевых поражений печени (Iwata Y. et al., 2000). Получены обнадеживающие результаты в отношении возможностей ПЭТ с 18F- ФДГ при диагностике метастатического поражения печени у больных раком толстой кишки, меланомой и раком молочной железы (Chen L.B. et al., 2007, Ghanem N., et al., 2005, Eubank W.B. et al., 2004) . Однако, поскольку 18F-ФДГ не является универсальным РФП и в диагностическом плане не охватывает все разнообразие злокачественных опухолей, важной проблемой остается разработка методик с использованием других РФП для визуализации метастазов в печень. В частности, для диагностики специфического поражения печени при высокодифференцированных нейроэндокринных опухолях, где ПЭТ с 18F-ФДГ недостаточно информативна (Adams S. et al., 1998, Rambaldi P.F. et al., 2005), изучаются возможности гамма-сцинтиграфии с 123I-метайодбензилгуанидином (МИБГ) и 111In-октреотидом. Использование этих специфических РФП по данным зарубежной литературы (Kaltsas G. et al., 2001, van der Harst E. et al., 2001, Schillaci O. et al., 2003, Dromain C. et al., 2005) имеет хорошие перспективы, хотя этот вопрос нуждается в дальнейшем изучении.

Цель работы

Повышение эффективности диагностики опухолевых поражений печени путем разработки и изучения диагностических возможностей эмиссионной томографии печени и определения роли этого метода в комплексном обследовании больных с очаговыми изменениями печени.

Задачи исследования

1. Разработать радионуклидную семиотику гемангиом и других опухолевых поражений печени при ОФЭКТ с МЭ.

2. Оценить эффективность ОФЭКТ печени с МЭ при дифференциальной диагностике опухолевых поражений печени.

3. Определить роль и место ОФЭКТ печени с МЭ в комплексном алгоритме обследования больных с опухолевыми поражениями печени.

4. Изучить эффективность ОФЭКТ с 123I - МИБГ при диагностике метастазов в печень у больных хромаффинными опухолями.

5. Оценить эффективность ОФЭКТ с 123I - МИБГ при диагностике метастазов в печень у больных карциноидными опухолями

6. Определить эффективность ОФЭКТ с 111In-октреотидом при диагностике метастазов в печень у больных карциноидными опухолями.

7. Провести сравнительную оценку возможностей ОФЭКТ с 123I - МИБГ и 111In-октреотидом при диагностике метастатического поражения печени у больных карциноидными опухолями.

8. Изучить эффективность ПЭТ с 18F-ФДГ при диагностике метастатического поражения печени.

9. Определить роль ПЭТ с 18F-ФДГ в алгоритме комплексной диагностики метастатического поражения печени.

Научная новизна

Автором впервые с использованием отечественных РФП разработаны и применены в клинической практике методы ОФЭКТ печени с МЭ для дифференциальной диагностики опухолевых поражений печени, и гамма-сцинтиграфии с 123I - МИБГ и 111In-октреотидом для диагностики нейроэндокринных опухолей. Впервые на большом клиническом материале (450 больных) в сопоставлении с результатами анатомо-топографических методов установлены возможности метода ОФЭКТ печени с МЭ в диагностике гемангиом печени, и проведена сравнительная оценка эффективности методов гамма-сцинтиграфии с 123I - МИБГ и 111In-октреотидом в диагностике метастатического поражения печени у больных нейроэндокринными опухолями. Впервые на репрезентативной группе исследований показана эффективность ПЭТ с 18F-ФДГ при диагностике метастатического поражения печени. В работе дано научное обоснование целесообразности использования радионуклидного метода в комплексной диагностике опухолевых поражений печени.

Практическая значимость

Дифференциальная диагностика опухолевых поражений печени основана на информации о морфологической структуре и степени васкуляризации этих образований. При комплексном обследовании больных с применением современных методов лучевой диагностики радионуклидные методики вносят уникальный вклад в уточнение природы и степени васкуляризации выявленных очагов в печени. Полученные результаты позволяют усовершенствовать диагностический алгоритм при обследовании больных с очаговыми изменениями печени. Разработанная методика ОФЭКТ печени с мечеными эритроцитами является высокоинформативным и не дорогостоящим инструментом для дифференциальной диагностики гемангиом от других опухолевых поражений печени, что позволяет уже на амбулаторном этапе обследования установить правильный диагноз. Это значительно снижает количество необоснованных биопсий печени, которые к тому же при гемангиомах могут быть опасны для здоровья пациентов, а также сокращает использование дорогостоящих (МРТ) и инвазивных (ангиография) методов исследования. Разработка и использование радионуклидных методик с туморотропными РФП (ОФЭКТ с 123I-МИБГ и 111In-октреотидом, ПЭТ с 18F - ФДГ) способствуют получению точной и объективной информации о распространенности опухолевого процесса у онкологических больных, в частности о специфическом поражении печени. Это обеспечивает адекватный выбор вида и объема лечебных мероприятий и в конечном итоге повышает эффективность лечения.

Результаты исследования могут быть использованы специалистами в области лучевой диагностики, гепатологами, хирургами и онкологами в их практической, научной и преподавательской работе.

Реализация результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику работы лаборатории радиоизотопной диагностики РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. Разработанная методика ОФЭКТ печени с мечеными эритроцитами используется в практике работы других лабораторий радионуклидной диагностики в городе Москве (Центральный госпиталь ФСБ РФ) и многих городах России (Санкт- Петербург, Брянск, Уфа, Екатеринбург, Иркутск, Томск, Улан-удэ и др.). Результаты анализа материалов по применению ПЭТ с 18F-ФДГ для диагностики метастатического поражения печени у онкологических больных используются в практической работе ПЭТ-центра и ПЭТ-отделений Управления делами Президента РФ.

Материалы диссертации используются при преподавании на кафедрах ММА, РГМУ и РМА ПО.

Апробация диссертации

Основные положения и выводы диссертационной работы были доложены на совместной научной конференции отдела лучевой диагностики и рентгенохирургических методов лечения, хирургического отделения опухолей печени и поджелудочной железы, хирургического отделения диагностики опухолей, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, отделения химиотерапии, отделения клинической фармакологии и химиотерапии НИИ Клинической онкологии, кафедры лучевой диагностики, лучевой терапии и медицинской физики РМАПО 7 октября 2008 года.

Материалы диссертации представлены и обсуждены на секции радионуклидной диагностики Московского общества радиологов (2003, 2008), Европейской школе по онкологии «Лучевая диагностика и интервенционная радиология» (2000, 2002, 2004, 2006, 2008), на 1-ом (Москва), 3-ем (Минск) и 4-ом (Баку) Съездах онкологов стран СНГ (1996, 2004, 2006), 1-ом Съезде Российского общества ядерной медицины (Дубна, 1997), на Невских радиологических форумах «Из будущего в настоящее» (Санкт-Петербург 2003) и «Наука - клинике» (Санкт-Петербург 2005), II Евразийском конгрессе по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика - 2005» (Москва, 2005), на III научно-практической конференции врачей онкологов Федерального медико-биологического агентства «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии в системе ФМБА России» (Москва, 2008).

Публикации

Результаты диссертации полностью отражены в 31 опубликованной работе в отечественных сборниках и журналах.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 203 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, заключения , 9 выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 8 отечественных и 267 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 46 рисунками и 19 таблицами.

Положения, выносимые на защиту

1. Радионуклидный метод осуществляет «функциональную» визуализацию опухолей печени и позволяет получать уникальные знания о биологических характеристиках этих опухолей.

2. ОФЭКТ печени с МЭ является эффективным методом дифференциальной диагностики гемангиом от других опухолевых поражений печени.

3. ОФЭКТ с 123I-МИБГ и с 111In-октреотидом представляют собой высокоинформативные методики диагностики метастатического поражения печени у больных нейроэндокринными опухолями.

4. ПЭТ с 18F - ФДГ может служить методом «метаболической биопсии» при дифференциальной диагностике очаговых поражений печени.

5. Применение эмиссионной томографии в комплексном обследовании больных с очаговыми поражениями печени повышает специфичность дифференциальной диагностики опухолей печени.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материал и методы

Диссертационная работа выполнена в лаборатории радиоизотопной диагностики отдела лучевой диагностики и рентгенохирургических методов лечения (зав. отделом - член-корр. РАМН, профессор Б.И. Долгушин) НИИ Клинической онкологии ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН (директор - академик РАН и РАМН М.И. Давыдов). Позитронная эмиссионная томография выполнялась на базе ПЭТ-центов Управления делами Президента РФ: ФГУ ЦКБ с поликлиникой и Клинической больницы №1. Для решения поставленных задач автором по разработанным методикам было выполнено 445 ОФЭКТ печени с МЭ у пациентов с очаговыми поражениями печени, 99 гамма-сцинтиграфических исследований с 123I - МИБГ и 111In-октреотидом у больных с нейроэндокринными опухолями, и проведена экспертная оценка 191 электронной версии ПЭТ с 18F-ФДГ, выполненных у больных различными злокачественными новообразованиями.

В группу больных, обследованных с целью дифференциальной диагностики гемангиом и остальных опухолевых поражений печени, вошли 445 больных. Среди них было 134 мужчины и 311 женщин. Возраст пациентов варьировал от 23 до 75 лет. В результате комплексного обследования у 236 пациентов были выявлены гемангиомы печени, у 74 больных - другие доброкачественные опухоли печени и неопухолевые процессы, у 52 - первичные злокачественные опухоли печени, у 83 - метастатическое поражение печени. У большинства больных с выявленными гемангиомами печени (208) диагноз был подтвержден клиническим наблюдением (не менее 18 мес.). Контроль проводился периодическими ультразвуковыми исследованиями с оценкой динамики размеров и эхоструктуры очагов. У 15 больных диагноз гемангиомы был подтвержден при морфологическом исследовании операционного материала, у 5 - после лапароскопии и у 8 - после 3-х кратного получения крови при пункционной биопсии. Все злокачественные опухоли печени (52) были гистологически верифицированы. Доброкачественные опухоли печени и неопухолевые процессы (74) также все подтверждены морфологическим исследованием, причем примерно в 70% после пункционной биопсии и в 30% после операции. Метастатическое поражение печени (83) подтверждено на операции в 29 случаях, в 15 наблюдениях - после цитологического исследования пунктата, в остальных случаях проводилось клиническое наблюдение с помощью ультразвукового исследования, которое оценивало динамику очага, как правило, на фоне проводимого специфического лечения. Диагноз подтверждался, например, при положительной динамике после химиотерапии. В ряде случаев отмечалась отрицательная динамика с увеличением размеров очагов, что также подтверждало их специфический характер. У 6 онкологических больных было выявлено сочетанное поражение печени: метастазы на фоне гемангиоматоза.

В группу больных нейроэндокринными опухолями (НЭО), обследованных с целью оценки распространенности специфического процесса, вошли 94 пациента, которым выполнено 99 радионуклидных исследований. Среди них было 56 женщин и 38 мужчин в возрасте от 16 до 73 лет. У 31 пациента из этой группы в результате комплексного обследования было выявлено метастатическое поражение печени. Распределение больных НЭО по морфологическим диагнозам представлено в таблице 1.

Таблица 1

Распределение больных НЭО по морфологическим диагнозам

Примечания: НПО - невыявленный первичный очаг; мтс - метастаз

Диагнозы у 71 пациента были верифицированы при гистологическом исследовании операционного или биопсийного материала, у 23 - цитологическим исследованием после пункции опухолевого субстрата.

В группу больных злокачественными новообразованиями, обследованных с целью диагностики метастатического поражения печени, вошли 168 больных, которым произведено 191 ПЭТ.

Таблица 2

Характеристика больных, исследованных с помощью ПЭТ

Примечания: GIST - гастроинтестинальная стромальная опухоль

Для выполнения радионуклидного исследования печени с мечеными эритроцитами использовался отечественный 99mTc-пертехнетат, который получался из генератора ГТ-2 (ГУП ФЭИ, г. Обнинск, Калужская область). В качестве набора к генератору использовался отечественный «Пирфотех» («Диамед», Москва). Применялась методика in vivo мечения эритроцитов путем двух последовательных внутривенных введений. При первой инъекции вводился растворенный в 5,0 мл физиологического раствора «Пирфотех». Через 20 мин вводился 99mTc-пертехнетат, активностью 740,0 МБк. В результате этой процедуры получается меченый пул крови, стабильный в течение 3-4 часов. Эффективная доза на взрослого пациента составляла 6,3 мЗв. Исследования выполнялись на двухдетекторном эмиссионном томографе E.CAM (Siemens). Использовались низкоэнергетические коллиматоры общего назначения. Детекторы устанавливались параллельно друг другу. Аппарат настраивался на энергетический пик 140,0 Кэв. Обработка результатов исследований осуществлялась на специализированной станции ICON (Siemens). Методика радионуклидной ангиографии (ангиофаза исследования) заключалась в том, что перед вторым внутривенным введением пациент укладывался между детекторами эмиссионного томографа, которые располагались над областью печени в передней и задней проекции. Сбор информации начинался сразу после болюсного введения 99mTc-пертехнетата (стартовая кнопка включалась в момент снятия жгута). Динамическое исследование производилось в течение 1 мин со скоростью 1 кадр в 1 секунду. Интерпретация результатов заключалась в покадровой и суммарной оценке артериокапиллярного кровотока в области очагового поражения печени по сравнению с окружающей паренхимой органа. При множественном очаговом поражении печени, учитывая ограниченное пространственное разрешения гамма-томографов, кровоток оценивался только в очагах, имеющих размеры более 2,5 см. Методика эмиссионной томографии печени с мечеными эритроцитами выполнялась через 30 минут - 1 час после введения 99mTc-пертехнетата. Пациент укладывался между детекторами эмиссионного томографа, и выполнялось томографическое исследование по эллипсоидной траектории. Каждый детектор за 32 шага проходил траекторию 1800 с экспозицией на каждую проекцию 40 сек. Обработка результатов заключалась в реконструкции трансаксиальных, сагиттальных и корональных срезов. Экспертная оценка производилась путем динамического трехпроекционного анализа томографических срезов в сравнении с РК или МР томограммами. Интерпретация полученных данных заключалась в изучении распределения меченой крови в области печени с учетом результатов анатомо-топографических методов о локализации очагов. Если констатировалось повышенное накопление меченой крови в известном очаге по сравнению с окружающей паренхимой печени, то давалось заключение о сосудистой природе исследуемого очага, что соответствовало его принадлежности к гемангиоме печени. При отсутствии повышенной аккумуляции или при пониженном содержании меченой крови в проекции очага в печени, последний расценивался как «несосудистое» образование.

Методика радионуклидного исследования с 123I-МИБГ выполнялась после внутривенного введения РФП (завод «Медрадиопрепарат», Москва), активностью 300,0 МБк. Эффективная доза составляла 0,014 мЗв/МБк. Сканирование «всего тела» и эмиссионная томография с 123I-МИБГ выполнялись на двухдетекторном эмиссионном томографе E.CAM (Siemens). Из обязательных физико-технических условий проведения исследования следует считать использование коллиматоров для средних энергий (для поглощения рентгеновского излучения, образующегося при взаимодействии материала коллиматора и гамма-квантов с энергией 159 Кэв). Как правило, использовались параллельные коллиматоры высокого разрешения. Обработка результатов исследований осуществлялась на специализированной станции ICON (Siemens). Оптимальное время проведения исследования - 24 часа. К этому сроку достаточно четко визуализируются все патологические очаги, при этом в организме пациента остается активность, позволяющая при необходимости производить ОФЭКТ. Сцинтиграфию на первом этапе выполнялась в режиме сканирования «всего тела» для оценки распределения РФП во всех отделах организма пациента. Затем для более детального изучения выявленных патологических очагов повышенного накопления РФП выполнялась ОФЭКТ интересующей области. Детекторы устанавливались параллельно друг другу. Аппарат настраивался на энергетический пик 159,0 Кэв, ширина окна дискриминатора - 15%. При сцинтиграфии «всего тела» стандартная длина сканирования составляла 120 см (по показаниям увеличивалась до необходимой длины), скорость сканирования - 5-10 см/мин, сканирование производилось с применением автоконтура. Информация собиралась на матрицу 256х1024. Обработка результатов сканирования «всего тела» осуществлялась стандартными приемами: сглаживание, контрастирование, количественное сравнение симметричных зон интереса и т.п. ОФЭКТ выполнялась по нециркулярной орбите, ротация - 180° по часовой стрелке на каждый детектор, сбор информации с 32 последовательных проекций на каждый детектор, экспозиция - 40 сек на каждую проекцию. Размер матрицы - 128х128. Реконструкция трансаксиальных, сагиттальных и корональных томографических срезов производилась с использованием фильтра Parzen, частота срезов - 0,6.Интерпретация результатов направлена на поиск очагов патологического повышенного накопления РФП вне зон его физиологической аккумуляции. Такие очаги свидетельствуют о наличии активной опухолевой ткани соответственно их локализации. Физиологическое распределение 123I-МИБГ подразумевает интенсивное накопление РФП в носоглотке, слюнных железах, сердце (органы, имеющие богатую симпатическую иннервацию), щитовидной железе, печени, чашечно-лоханочной системе почек и мочевом пузыре (органы, участвующие в метаболизме и выведении РФП из организма), слабое накопление - в легких и кишечнике. Интерпретация данных томографии с 123I-МИБГ производилась с помощью динамического трехпроекционного анализа томографических срезов с обязательным сопоставлением с томограммами, полученными при РКТ и МРТ. Такой подход облегчает анатомо-топографическую привязку выявленных при эмиссионной томографии патологических очагов.

Методика радионуклидного исследования с 111In-октреотидом выполнялась после внутривенного введения РФП (ЗАО «Фарм-Синтез», завод «Медрадиопрепарат», Москва) активностью 240,0 МБк. Эффективная доза составляла 0,054 мЗв/МБк. Радионуклидные исследования с 111In -октреотидом выполнялись через 24 часа после введения РФП на двухдетекторном эмиссионном томографе E.CAM (Siemens) с использованием коллиматоров для средних энергий на энергетическом пике 171 Кэв, ширина окна дискриминатора - 15%. Параметры сбора информации и обработки результатов при сканировании «всего тела» и ОФЭКТ были полностью идентичны выше изложенным параметрам при радионуклидном исследовании с 123I-МИБГ. Интерпретация полученных сканов и томограмм проводилась по такому же принципу как и при радионуклидном исследовании с 123I-МИБГ. Физиологическое распределение 111In-октреотида подразумевало наличие на нормальных сцинтиграммах изображения печени, селезенки, почек, мочевого пузыря и кишечника.

Позитронная эмиссионная томография с 18F-FDG выполнялась натощак, при уровне глюкозы в крови не превышающем 6,6 ммоль/л. После внутривенного введения РФП активностью 350-370 МБк для снижения уровня фоновой активности проводилась водная нагрузка (500-750 мл). Запись начиналась через 60 минут после введения препарата. Исследования выполнялись на позитронном эмиссионном томографе высокого разрешения «ECAT EXACT 47», фирмы Siemens. Запись изображения осуществлялась по стандартному клиническому протоколу, с продолжительностью эмиссионного скана 7 минут и 3-х минутным трансмиссионным сканом. Проводилась итерационная реконструкция изображения с последующим использованием фильтра Гаусса. Реконструкция изображения осуществлялась методом свертки обратных проекций (backprojection) с использованием фильтра Hann. Результаты ПЭТ первоначально оценивались визуально по объемному изображению, а за тем по 7 мм срезам во фронтальной, аксиальной и сагиттальной проекциях. Затем очаги повышенного накопления препарата оценивались количественно. Для количественной оценки областей интереса автоматически определялось стандартизованное значение накопления РФП (SUV). При подсчете SUV учитывалась доза введенного препарата, время инъекции (для коррекции поправки на радиоактивный распад) и вес пациента. При SUV более 2,0 очаг гиперфиксации препарата оценивался как злокачественный.

Эффективность диагностического метода рассчитывалась по следующей схеме. Все полученные результаты в зависимости от их совпадения с клинико-морфологическим диагнозом или результатами длительного клинического наблюдения подразделялись на четыре вида: истинноположительные (ИП) (а), истинноотрицательные (ИО) (b), ложно положительные (ЛП) (c) и ложно отрицательные (ЛО) (d). Что касается конкретно метода позитивной сцинтиграфии опухолей (сцинтиграфия с 123I-МИБГ и 111In-октреотидом, ПЭТ), то ИП результат означал сцинтиграфическую визуализацию действительно существующих опухолевых очагов. ИО результат подразумевал отсутствие очагов гиперфиксации РФП при реальном отсутствии активной опухолевой ткани. ЛП результат констатировался в случае обнаружения патологических очагов гиперфиксации РФП при действительном отсутствии активной опухолевой ткани. ЛО результат получался при невозможности радионуклидной визуализации реально существующих опухолевых очагов. При ОФЭКТ с МЭ результат считался ИП в случае накопления МЭ в гемангиоме печени. ИО результат означал отсутствие накопления МЭ в опухолевых поражениях печени несосудистой природы. ЛП получался в результате накопления МЭ в печеночных очагах, не являющихся гемангиомой. ЛО результат констатировался в случае отсутствия накопления МЭ в гемангиоме печени.

Затем по специальным формулам (табл.3) производилось вычисление основных показателей эффективности диагностического метода: чувствительности (ДЧ), специфичности (ДС), точности (ДТ), положительной предсказательной ценности (ППЦ) и отрицательной предсказательной ценности (ОПЦ). ППЦ - вероятность наличия заболевания при положительном (патологическом) результате теста. ОПЦ - вероятность отсутствия заболевания при отрицательном (нормальном) результате теста. Чем чувствительнее тест, тем выше предсказательная ценность его отрицательного результата (т.е. возрастает вероятность того, что отрицательные результаты теста отвергают наличие заболевания). Наоборот, чем специфичнее тест, тем выше предсказательная ценность его положительного результата (т.е. возрастает вероятность того, что положительные результаты теста подтверждают предполагаемый диагноз).

Таблица 3

Схема расчета эффективности диагностического метода

опухолевый печень томография диагностика

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1 . Однофотонная эмиссионная компьютерная томография с мечеными эритроцитами в дифференциальной диагностике опухолевых поражений печени.

1.1. Разработка радионуклидной семиотики очаговых поражений

печени и критериев дифференциальной диагностики.

Поскольку основной задачей радионуклидного исследования с МЭ является дифференциальная диагностика гемангиом от всех остальных очаговых поражений печени, на первом этапе исследования была разработана сцинтиграфическая семиотика различных типов гемангиом печени. Характерные признаки гемангиом печени определялись на основании сопоставления результатов ангиофазы исследования со сцинтиграфической картиной, полученной при отсроченном статическом исследовании (ОФЭКТ печени). Необходимо отметить, что интерпретация результатов ангиосцинтиграфии в силу слабой сцинтилляционной статистики на этом раннем этапе исследования была возможной только при размерах очага, превышающих 3,0 см для зон с пониженным кровотоком и 2,0 см для зон с повышенным кровотоком.

У 445 больных по результатам комплексного обследования было выявлено 984 гемангиомы размерами от 0,7 до 14,0 см. С помощью динамической ангиосцинтиграфии удалось оценить кровоток в 456 гемангиомах печени. Кровоток в очаге оценивался по сравнению с кровотоком окружающей паренхимы печени. Все полученные результаты были распределены на две категории: очаги с пониженным и повышенным кровотоком. При этом анализе очаги с пониженным кровотоком (классические «холодные» зоны) были констатированы в 386 случаях. Очаги с повышенным кровотоком были выявлены в 51 наблюдении. В 19 гемангиомах, размером от 5,0 до 8,0 см, наблюдался смешанный характер кровотока: часть образования представляла собой «холодную» зону, другая часть имела повышенный кровоток. Все эти 456 гемангиом были визуализированы при отсроченном статическом исследовании как очаги повышенного накопления меченой крови, что является непременным сцинтитомографическим признаком гемангиомы печени.

Таким образом, выявленные при сцинтиграфическом исследовании гемангиомы имели различные характеристики артериокапиллярного кровотока, что по нашему мнению объясняется различием типов этих сосудистых опухолей. Отсутствие кровотока в гемангиоме в первую минуту после введения радиоактивной метки свидетельствует о венозном типе опухоли. Повышенный кровоток в ангиофазу исследования по всей площади очага в печени характерен для капиллярной гемангиомы. Сочетание участков повышенного и пониженного кровотока отражает смешанный характер гемангиомы (венозно-капиллярный тип). Результаты проведенного сопоставления представлены в табл.4.

Таблица 4

Сцинтиграфические признаки различных типов гемангиом печени.

В результате этого по данным сочетанного радионуклидного исследования стало возможным определение вида гемангиом: капиллярной, капиллярно-венозной (смешанной) и венозной. Капиллярная гемангиома успевает заполняться меченой кровью в артериокапиллярную фазу динамического исследования и визуализируется в виде «горячего» очага, при этом при отсроченном томографическом исследовании также остается «горячим» очагом. Классическая венозная гемангиома не успевает заполниться меченой кровью за 1 минуту динамической ангиосцинтиграфии (артериокапиллярная фаза исследования) и визуализируется полностью в виде «холодного» очага, тогда как при отсроченном томографическом исследовании все образование заполняется меченой кровью и его изображение целиком становится «горячим очагом». Смешанная (капиллярно-венозная) гемангиома заполняется меченой кровью в артериокапиллярную фазу только в проекции участка капиллярной части образования («горячий» участок на «холодном» фоне остальной части гемангиомы), а при отсроченном томографическом исследовании все образование заполняется меченой кровью и его изображение во всех участках становится «горячим очагом». В случаях наличия внутри гемангиомы каверны (кавернозная гемангиома), участок изображения, соответствующий проекции соединительнотканной септы, при отсроченном исследовании остается «холодной» зоной.

При интерпретации результатов ОФЭКТ с МЭ возникает целый ряд проблем, связанных с накоплением радиоактивной метки в органах, расположенных вблизи печени, изображение которых затрудняет оценку полученной сцинтитомографической картины. Это касается, прежде всего, визуализации желчного пузыря, желудка и камер сердца. Изображение желчного пузыря отмечалось у 14 исследованных пациентов. У 12 из этих 14 больных по данным общего клинического обследования были установлены признаки почечной недостаточности разной степени выраженности. Поскольку сцинтитомографическое изображение желчного пузыря может имитировать визуализацию гемангиомы печени, четкое знание топики этого «горячего» очага позволит избежать получения ложно положительных результатов. Это редко встречающееся явление особенно затрудняет оценку очагов, расположенных в V сегменте печени. Что касается визуализации желудка, то этот факт является следствием погрешности при мечении эритроцитов методом iv vivo. Дело в том, что в крови пациентов после окончания процедуры мечения может оставаться некоторое количество свободного 99mTc-пертехнетата, не связавшегося с эритроцитами, что и обусловливает получение изображения желудка. Почти у трети исследованных нами больных наблюдалось это явление. Визуализация желудка значительно затрудняет дифференциацию очагов в левой доле печени. В некоторых наблюдениях изображение небольших гемангиом левой доли печени сливалось с изображением желудка на всех трех видах томографических срезов, и констатировать наличие капиллярных гемангиом позволяли только данные ангиосцинтиграфии. Меченые эритроциты обуславливают изображение камер сердца, особенно желудочков. Визуализация желудочков сердца значительно затрудняет интерпретацию результатов ОФЭКТ печени с МЭ при локализации очагов в верхних отделах левой доли печени. В этих ситуациях наиболее информативными являются сагиттальные срезы ОФЭКТ, поскольку левая доля печени располагается несколько кпереди от сердца.

При исследовании больных доброкачественными опухолями печени (нодулярная гиперплазия, печеночноклеточная аденома, узловая форма жировой дистрофии печени и т.п.) эти образования при ОФЭКТ с МЭ не визуализировались на фоне нормальной печеночной ткани или проявлялись в виде очагов некоторого понижения включения РФП на сцинтитомографическом изображении печени. В группе больных доброкачественными опухолями печени только у пациентов с нодулярной гиперплазией были отмечены характерные особенности при анализе ангиофазы радионуклидного исследования. У 3/4 больных наблюдалось активное артериокапиллярное кровоснабжение этого доброкачественного образования печени. Злокачественные новообразования и крупные метастазы, как правило, представлялись на сцинтиграммах очагами значительно пониженного накопления (вплоть до полного отсутствия) меченых эритроцитов за счет деструкции печеночной паренхимы. Результаты анализа динамического ангиосцинтиграфического исследования злокачественных опухолей печени и метастазов показали, что в некоторых наблюдениях при злокачественных опухолях печени (например, крупноклеточная саркома) и гиперваскуляризированных метастазах (в частности, карциноида) отмечался повышенный артериокапиллярный кровоток.

Таким образом, в результате сопоставления данных изучения кровотока в очагах печени со сцинтитомографической картиной, полученной при отсроченных исследованиях, была выработана радионуклидная семиотика различных типов гемангиом печени, в частности венозных, капиллярных и смешанных. Кроме того, по результатам радионуклидного исследования печени с мечеными эритроцитами можно дифференцировать доброкачественные (помимо гемангиом) и злокачественные (первичные и вторичные) опухоли печени. Доброкачественные опухоли (узловая гиперплазия, печеночно-клеточная аденома, узловая форма жировой дистрофии печени) в отличие от рака печени и крупных метастазов никогда не выглядят на сцинтитомограммах как очаги со значительно пониженным или полным отсутствием накопления индикатора в паренхиме печени (деструктивные очаги). По результатам динамической ангиосцинтиграфии можно судить о степени васкуляризации злокачественных опухолей печени и крупных метастазов в печень. Эта информация особенно важна для планирования эндоваскулярной терапии злокачественных новообразований печени, например, химиоэмболизации опухолевых очагов.

1.2. Оценка эффективности однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с мечеными эритроцитами в дифференциальной диагностике гемангиом печени.

У 445 больных в результате комплексного обследования было выявлено 984 очага в печени. Эффективность метода определялась двумя способами: оценка каждого очага поражения (Per-Lesion, PL-анализ) и общая оценка всех очагов поражения, выявленных у каждого пациента (Per-Patient, PP-анализ). В табл. 5 представлено распределение результатов ОФЭКТ печени с МЭ, полученных в процессе дифференциальной диагностики гемангиом печени, при каждом способе оценки эффективности метода.

Таблица 5

Распределение результатов ОФЭКТ с МЭ при дифференциальной диагностике гемангиом печени в зависимости от способа оценки эффективности метода

За истинноположительный результат принимался случай правильной диагностики гемангиомы печени. Ложно положительный результат подразумевал ситуацию, когда за гемангиому была принята опухоль другой природы, например, гемангиосаркома - злокачественная сосудистая опухоль печени. Истинноотрицательный результат - случай, когда диагноз гемангиомы был правильно отвергнут. Ложно отрицательный результат означал ситуацию, когда гемангиома не была диагностирована при ее наличии. Все ложно отрицательные результаты относились к гемангиомам размером меньше 2,0 см.

На основании проведенных расчетов была получена следующая эффективность ОФЭКТ с МЭ при дифференциальной диагностике гемангиом от других очаговых поражений печени (табл.6).

Таблица 6

Эффективность ОФЭКТ с МЭ при дифференциальной диагностике гемангиом от других очаговых поражений печени при PL-анализе и PP-анализе

Примечание. ППЦ-положительная предсказательная ценность; ОПЦ- отрицательная предсказательная ценность.

Поскольку чувствительность ОФЭКТ с МЭ ограничена разрешающей способностью однофотонных эмиссионных томографов, значение этого показателя напрямую зависит от размеров очагов. В связи с этим мы закономерно получили меньшее значение чувствительности при PL-анализе, по сравнению с PP-анализом (77,9% и 99,2% соответственно). Нами была проанализирована зависимость чувствительности ОФЭКТ с МЭ от размеров очагов. Эти данные представлены в табл. 7.

Таблица 7

Зависимость чувствительности ОФЭКТ с МЭ от размеров очагов в печени

Общая чувствительность ОФЭКТ с МЭ при диагностике гемангиом печени достигает удовлетворительных значений только при размерах очагов, превышающих 2,5 см (96,1%). Однако чувствительность метода также зависела от локализации очагов в печени. При расположении очагов вблизи капсулы печени (субкапсулярно) при ОФЭКТ с МЭ было возможно визуализировать гемангиомы размером от 1,5 см и выше. Тогда как при интрапаренхиматозной локализации очагов удавалось визуализировать только гемангиомы размером более 2,5 см. Поэтому, как правило, ЛО результаты ОФЭКТ с МЭ были обусловлены гиподиагностикой подкапсульных гемангиом размером до 1,5см и очагов внутри паренхимы печени размером до 2,5 см. Ограниченная чувствительность метода (77,9%) обусловила невысокую отрицательную предсказательную ценность (68,3%). Последний показатель означает, что практически только 2/3 отрицательных результатов ОФЭКТ с МЭ (отсутствие повышенного накопления меченой крови, достаточного для визуализации гемангиомы) достоверно свидетельствуют о действительном отсутствии гемангиом печени. Другими словами, метод может не визуализировать 1/3 существующих в печени гемангиом, имеющих малые размеры.

С другой стороны, результаты нашего исследования свидетельствуют о высокой специфичности ОФЭКТ с МЭ (97,9%) при дифференциальной диагностике гемангиом печени. PL-анализ полученных данных выявил только 7 ЛП результатов (5 случаев первичного гепатоцеллюлярного рака и 2 наблюдения гемангиосаркомы). Высокая специфичность метода обусловила его высокую положительную предсказательную ценность (98,7%). Это означает, что практически все положительные результаты ОФЭКТ с МЭ (повышенное накопление меченой крови в области очага) свидетельствуют о действительном наличии гемангиом печени.

Таким образом, чувствительность метода зависит от размеров и локализации очагов. При ОФЭКТ с МЭ возможно диагностировать гемангиомы печени размером от 1,5 см при подкапсульной локализации и размером от 2,5 см при их расположении внутри паренхимы. Основным достоинством ОФЭКТ с МЭ является высокая специфичность при дифференциальной диагностике гемангиом печени.

2. Эмиссионная томография с использованием туморотропных радиофармпрепаратов в диагностике метастатического поражения печени

2.1. Однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) с 123I-метайодбензилгуанидином в диагностике метастазов нейроэндокринных опухолей (НЭО) в печень.

ОФЭКТ с 123I-МИБГ была проведена у 94 больных НЭО, которым было выполнено 99 исследований. В результате комплексного обследования у 24 пациентов из этой группы (29 ОФЭКТ) были диагностированы метастазы в печень. Из них 20 больных (22 ОФЭКТ) имели диагноз карциноидной опухоли, 3 пациента (3 ОФЭКТ) - злокачественной феохромоцитомы и 1 больной (1 ОФЭКТ) - злокачественной параганглиомы.

Полученные результаты в группе карциноидных опухолей были распределены в зависимости от локализации первичной опухоли и разделены на истинноположительные (ИП) и ложно отрицательные (ЛО). Эти данные представлены в табл. 8.

Таблица 8

Распределение результатов ОФЭКТ с 123I-МИБГ при выявлении метастазов в печень в зависимости от локализации карциноидной опухоли

Более половины (5 из 9) ИП результатов были получены при исследовании больных карциноидом тонкой кишки. В этой группе больных был получен только один ЛО результат, обусловленный малым размером солитарного метастаза в печень (0,7 см). ЛО результаты преобладали в группе больных карциноидом поджелудочной железы. Также малоинформативной ОФЭКТ с 123I-МИБГ оказалась при диагностике метастазов в печень у больных с карциноидами 12-ти перстной кишки и желудка. У пациента с карциноидом легкого метастазы в печень, которые на момент РИ являлись единственным проявлением заболевания (метастазы из НПО), были успешно визуализированы. При этом в процессе сцинтиграфии с 123I-МИБГ был выявлен и первичный очаг в легком. Единственный ИП результат в группе больных карциноидом поджелудочной железы был получен у пациентки, у которой кроме метастазов в печень были визуализированы также метастазы в медиастинальные лимфоузлы. В группе больных с печеночными метастазами из НПО только в одном наблюдении ЛО результат был обусловлен малыми размерами очагов (до 2 см). Остальные результаты разделились поровну: 2 ИП и 2 ЛО.

Таким образом, из 22 РИ только в 2-х наблюдениях ЛО результаты были обусловлены малыми размерами метастазов. В остальных случаях размеры очагов в печени превышали 2,5-3,0 см и характер полученных результатов полностью зависел от локализации первичной карциноидной опухоли. По полученным данным можно заключить, что ОФЭКТ с 123I-МИБГ является эффективным методом диагностики метастазов в печень карциноидов тонкой кишки. С другой стороны этот метод низкоэффективен для диагностики вторичного поражения печени при карциноидах поджелудочной железы, 12-ти перстной кишки и желудка.

Необходимо отметить, что на нашем материале только у 5 из 20 пациентов с карциноидными опухолями были выполнены иммуногистохимические исследования биопсийного материала. Но даже при таком немногочисленном количестве наблюдений прослеживается тенденция зависимости характера результатов ОФЭКТ с 123I-МИБГ от уровней тканевых маркеров биологической активности карциноидных опухолей. Так у этих 5 больных при всех трех ЛО результатах индекс пролиферации (Ki-67) был > 2%, а при двух ИП результатах < 2%. Это свидетельствует о зависимости эффективности РИ с 123I-МИБГ от степени дифференцировки карциноидных опухолей. Другими словами, чем более дифференцирована карциноидная опухоль, тем выше эффективность ОФЭКТ с 123I-МИБГ в выявлении метастатического поражения печени.

В группе больных с хромаффинными НЭО было выполнено 37 исследований с 123I-МИБГ у 37 больных (28 пациентов с феохромоцитомой и 9 наблюдений злокачественной параганглиомы). Из этих 37 больных в четырех случаях в результате комплексного обследования были диагностированы метастазы в печень (три феохромоцитомы и одна злокачественная параганглиома). Результаты ОФЭКТ с 123I-МИБГ при диагностике метастазов в печень у всех четырех больных с хромаффинными опухолями были ИП. Хотя наш материал, в силу своей редкости, невелик по числу наблюдений, это свидетельствует о высокой эффективности изучаемого метода при исследованиях этой группы НЭО (чувствительность и специфичность составляют 100%).

Таким образом, ОФЭКТ с 123I-МИБГ является эффективным методом диагностики метастатического поражения печени у больных карциноидами тонкой кишки, особенно высокодифференцированными и функционально активными опухолями. Метод также имеет высокую диагностическую ценность при оценке распространенности, в том числе выявлении метастатического поражения печени, у больных феохромоцитомой и злокачественной параганглиомой. Однако, ОФЭКТ с 123I-МИБГ недостаточно эффективна при диагностике метастатического поражения печени у больных карциноидами поджелудочной железы, желудка и 12-ти перстной кишки.

2.2. Однофотонная эмиссионная компьютерная томография с 111In-октреотидом в диагностике метастазов карциноидных опухолей в печень.

ОФЭКТ с 111In-октреотидом была выполнена у 31 больного различными карциноидными опухолями, из них у 11 пациентов в результате комплексного обследования было выявлено метастатическое поражение печени. Таким образом, 20 результатов ОФЭКТ с 111In-октреотидом по оценке состояния печени были ИО. Нами не было получено ни одного ЛП результата, что свидетельствует о высокой специфичности изучаемого метода. Распределение результатов, полученных в группе больных карциноидами с метастазами в печень, представлено в табл. 9.

Таблица 9

Распределение результатов ОФЭКТ с 111In-октреотидом при выявлении метастазов в печень в зависимости от локализации карциноидной опухоли

Примечания: НПО - невыявленный первичный очаг; ИП -

истинноположительный результат; ЛО - ложно отрицательный результат.

При диагностике метастатического поражения печени у больных с карциноидами было констатировано 3 ЛО результата ОФЭКТ с 111In-октреотидом. Один из них был получен при исследовании больного карциноидом тонкой кишки, у которого по данным УЗТ и РКТ был выявлен метастаз в печень размером 0,7 см. Т.е. размер очага в печени оказался за пределами разрешающей способности используемой нами радиодиагностической аппаратуры. При двух других наблюдениях очаги в печени были размерами более 2,5 см и полученные ЛО результаты можно объяснить только биологическими особенностями метастазов карциноида из НПО. Это в первую очередь касается возможного снижения экспрессии рецепторов соматостатина на поверхности этих опухолевых субстратов. В остальных наблюдениях были получены ИП результаты, что свидетельствует о высокой эффективности ОФЭКТ с 111In-октреотидом при диагностике метастатического поражения печени у больных карциноидами поджелудочной железы, 12-ти перстной кишки, желудка и тонкой кишки.