Молекулярно-генетические маркеры и клинико–эпидемиологические аспекты эссенциальной артериальной гипертензии у детей и подростков разных популяций, проживающих в республике Бурятия

Размещено на http://www.allbest.ru/

15

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

14.00.16 - патологическая физиология

14.00.09 - педиатрия

Молекулярно-генетические маркеры и клинико-эпидемиологические аспекты эссенциальной артериальной гипертензии у детей и подростков разных популяций, проживающих в республике Бурятия

Баирова Татьяна Ананьевна

Иркутск

2009



Работа выполнена в «Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека Сибирского отделения РАМН» (г. Иркутск)

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор, член-кор. РАМН Колесникова Любовь Ильинична

доктор медицинских наук, профессор Долгих Владимир Валентинович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, член-кор. РАМН Антоненко Федор Федорович

доктор медицинских наук, профессор Корытов Леонид Иннокентьевич

доктор медицинских наук, профессор Мордовин Виктор Федорович

Ведущая организация ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Росздрава (г. Москва)

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук Шолохов Л.Ф.



1. Общая характеристика диссертации

патогенез эссенциальный артериальный гипертензия

Актуальность проблемы.

Проблема профилактики и прогнозирования течения эссенциальной артериальной гипертензии (ЭАГ) у детей и подростков занимает приоритетное положение в педиатрии и детской кардиологии. Это связано, прежде всего, с высокой распространенностью данного заболевания, а также с большим риском его трансформации в ишемическую и гипертоническую болезни, являющиеся основной причиной инвалидизации и смертности взрослого населения [Оганов Р.Г, 2001].

Артериальная гипертензия регистрируется у 40% взрослого населения Российской Федерации и Сибирского федерального округа [Карпов Р.С., Беленков Ю.Н., 2002]. Неблагоприятная эпидемиологическая ситуация отмечается также в Республике Бурятия. По данным официальной статистики Министерства здравоохранения Республики Бурятия, уровень заболеваемости сердечно-сосудистой патологией с 2000г. по 2007г. возрос на 53,7% (с 11461,9 до 17613,2 на 100 тыс. населения), вместе с тем показатель заболеваемости ЭАГ за аналогичный период вырос в 2 раза (с 4172,6 до 8372,9 на 100 тыс. населения). Среди подросткового населения показатель заболеваемости ЭАГ за 7 лет также вырос в 2,8 раза (121,8 в 2000 г. до 339,7 на 100 тыс. в 2007г) [Занданов А.О., 2008].

Большинство исследователей признают наличие так называемого трекинга АД, т.е. сохранения его повышенного уровня в последующие годы жизни индивида [Леонтьева И.В., 2000; Розанов В.Б., 2008; Dawber T.R., 1980; Vasan R.S., 2001; Julius S., et al., 2006].

Механизмы, вовлекаемые в процесс становления ЭАГ и участвующие в процессе ее первичной компенсации ЭАГ, многообразны. Наряду с господствующей с 50-х гг. нейрогенной теорией Г.Ф. Ланга широкое признание получили мембранная, нейрогуморальная, ренальная и ряд других концепций патогенетических механизмов формирования ЭАГ. Несмотря на утверждение о мультипатогенности и полиэтиологичности ЭАГ, многие ученые признают ведущую роль наследственности [Бубнов Ю.И. и др., 1997; Шулутко Б.И., 2001; Шляхто Е.В., Конради А.О., 2002; Яковлева О.И. и др., 2005; B.Baudin, 2004; Day Ian N.M. 2004; Robinson R.F., 2005; Imumorin I.G., 2005; Sandrim V.C., 2006; Deng A.Y., 2007].

По образному выражению Г.Н. Крыжановского [2002] генетический аппарат является «верховным контролем» и регулятором внутриклеточных процессов, а через них - и процессов, протекающих в целостном организме. При этом поиск взаимосвязи патогенетически значимых механизмов формирования ЭАГ и генетических маркеров проводится исходя из принятой схемы взаимоотношений между генотипом, биохимическим и клиническим фенотипом заболевания: генотип > биохимический фенотип > клинический признак [Гайцхоки В.С., 2006].

Многочисленными исследованиями определен круг кандидатных генов, вовлеченных в формирование и стабилизацию ЭАГ, тем не менее эти данные крайне противоречивы, как и литературные данные о распространенности и вкладе кандидатных генов в формирование и становление сердечнососудистой патологии. Указанная противоречивость обусловлена генетической гетерогенностью популяций, в которых проводились исследования, а также физиологическими различиями в генезисе заболеваний у представителей разных этнических групп [Мустафина О.Е. и др., 2001; Рязанов А.С., 2003; Naber C.K., 2004; Marroni A.S., 2005; Cinteza E., 2006; Tanus-Santos J.E., 2007].

Вышеизложенное послужило поводом для проведения комплексного эпидемиологического, клинико-биохимического и функционально-психологического исследования, а также предпосылкой для поиска молекулярно-генетических детерминант сердечнососудистых заболеваний у детей и подростков разных этнических групп, проживающих в Республике Бурятия, и изучения роли этих молекулярно-генетических маркеров в формировании структурно-функциональных изменений в сердечнососудистой системе при ЭАГ.

В соответствии с актуальностью работы была определена цель работы - исследовать состояния ренинангиотензинового, нитритергического и липидтранспортного звеньев патогенеза эссенциальной артериальной гипертензии и их взаимосвязь с молекулярно-генетическими маркерами у подростков разных этнических групп, проживающих в Республике Бурятия.

На основании поставленной цели нами последовательно решались следующие задачи:

Выявить распространенность высокого нормального давления и артериальной гипертензии среди школьников Республики Бурятия с учетом географических, социальных, половозрастных и этнических факторов.

Определить частоту и характер распределения факторов риска развития ЭАГ у школьников русской и бурятской популяций, проживающих в Республике Бурятия.

Провести оценку прогностической значимости модифицируемых и немодифицируемых факторов риска в реализации ЭАГ у школьников.

Исследовать состояние липидного обмена у подростков русской и коренной бурятской этногрупп, оценить взаимосвязь липидного профиля с характером питания и молекулярно-генетическими маркерами.

Охарактеризовать генетическое разнообразие русской и коренной бурятской популяции Республики Бурятия по комплексу молекулярно-генетических маркеров, принимающих участие в патогенезе ЭАГ.

Исследовать ассоциации полиморфизмов изучаемых молекулярно-генетических маркеров с патогенетически значимыми механизмами становления и развития ЭАГ, состоянием системной гемодинамики, особенностями циркадного профиля АД подростков русской и бурятской популяций, проживающих в Республике Бурятия.

Изучить наличие ген-генного взаимодействия полиморфных вариантов молекулярно-генетических маркеров, контролирующих разные звенья патогенеза ЭАГ у детей и подростков разных этнических групп.

Разработать прогностические критерии риска раннего становления ЭАГ и развития гипертрофии миокарда левого желудочка у детей и подростков русской и бурятской популяций, проживающих в Республике Бурятия для разработки персонифицированных программ первичной профилактики ЭАГ.

Научная новизна

Впервые получены данные о распространенности ЭАГ среди детского населения республики в зависимости от этнического, половозрастного и климатогеографического факторов.

Проведена оценка распространенности модифицируемых и немодифицируемых факторов риска формирования ЭАГ и их прогностической ценности в реализации ЭАГ у школьников Республики Бурятия.

При изучении особенностей липидного обмена показана антиатерогенная направленность дислипидемии у подростков популяционной выборки коренной этногруппы, характеризующаяся повышением содержания холестерина липопротеидов высокой плотности.

Получены приоритетные данные по частоте встречаемости генотипов и аллелей полиморфных маркеров ЭАГ, контролирующих разные звенья патогенеза ЭАГ: ренинангиотензинового (ген ангиотензинпревращающего фермента, ген ангиотензиногена), нитритергического (ген эндотелиальной синтазы окиси азота) и липидтранспортного (ген аполипопротеина А1) в подростковой популяции Республики Бурятия с учетом этнической составляющей. Дана оценка риска формирования ЭАГ по изучаемому молекулярно-генетическому комплексу.

Впервые установлена связь структурно-генетических полиморфизмов с показателями, характеризирующими состояние системной гемодинамики, метаболическими процессами, показателями циркадного ритма АД у подростков разных этнических групп.

Выявлена зависимость индекса времени систолического АД и диастолического АД в ночные часы, вариабельности систолического АД и общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) от носительства инсерционно-делеционного полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента; среднесуточного индекса времени САД от носительства VNTR полиморфизма гена эндотелиальной синтазы окиси азота.

Приоритетными являются данные об ассоциации VNTR полиморфизма гена эндотелиальной синтазы окиси азота с уровнем сывороточного железа, определяющие механизм включенности данного полиморфизма в вазогенный эффект оксида азота. Изучен синергизм ген-генных взаимоотношений генетических маркеров у подростков разных этнических групп, проживающих в Республике Бурятия, и их роль в реализации гемодинамических и негемодинамических фенотипических признаков.

Впервые при проведении молекулярно-генетического тестирования показано наличие универсальных генетически детерминированных ренинангиотензиновой и нитритергической систем регуляции АД и этнически дифференцированной липидтранспортной системы.

Впервые показан вклад делетированного аллеля гена AроА1 в развитие дислипидемий проатерогенного характера у подростков русской этногруппы.

Практическая значимость работы.

Полученные данные позволили определить молекулярно-генетическую панель прогипертензивной направленности у подростков разных этнических групп, проживающих в Республике Бурятия, определив тем самым группы повышенного риска по раннему становлению ЭАГ, формированию гемодинамических и негемодинамических нарушений и раннему поражению органов-мишеней, в том числе развитие гипертрофии миокарда левого желудочка.

Предложены математические модели прогнозирования риска раннего развития ЭАГ, формирования гемодинамических и дислипидемических нарушений у подростков с учетом структурно-генетических полиморфизмов генов-кандидатов.

Создан регистр детей и подростков, страдающих ЭАГ, что позволит проводить проспективное наблюдение за состоянием их здоровья, своевременно планировать и внедрять групповые, а также индивидуальные профилактические и лечебные мероприятия.

Основные положения, выносимые на защиту:

Для подростков коренной бурятской популяции по сравнению с подростками некоренной популяции характерна антиатерогеннаая направленность липидного профиля, характеризующаяся повышением фракции холестерина липопротеидов высокой плотности. Развитие ЭАГ у подростков обеих изучаемых популяций сопровождается формированием атерогенной дислипидемии.

Ренинангиотензиновое и нитритергическое звенья патогенеза, являясь универсальными, детерминированы носительством делетированного аллеля гена ангиотензинпревращающего фермента, мутантного аллеля Т полиморфизма Т174М гена ангиотензиногена и носительством аллеля 4а VNTR полиморфизма гена еNOS у подростков русской и бурятской популяции Республики Бурятия.

Включенность инсерционно-делеционного полиморфизма гена АроА1 у подростков русской этногруппы определяет формирование проатерогенных нарушений при ЭАГ. Для подростков коренной этногруппы представленный полиморфизм не ассоциирован с липидным обменом.

Взаимодействия основных регуляторных систем организма, их вклад в стабилизацию прессорных механизмов и развитие гипертрофии миокарда левого желудочка у подростков, страдающих ЭАГ, имеют этнические особенности и детерминированы синергизмом гена ангиотензинпревращающего фермента и гена аполипопротеина А1 у подростков русской этногруппы и синергизмом гена ангиотензинпревращающего фермента и гена эндотелиальной синтазы окиси азота у подростков коренной этногруппы.

Внедрение результатов работы в практику. Результаты работы внедрены в практику ГУЗ «Детская республиканская клиническая больница» МЗ РБ, МУЗ Городская поликлиника №2 (г.Улан-Удэ), МУЗ «Городская поликлиника №3» (г.Улан-Удэ), МУЗ «Детская городская клиническая больница» (г.Улан-Удэ), клиники У РАМН НЦ ПЗСиРЧ (г.Иркутск).

Методические рекомендации:

1. Долгих В.В. Эссенциальная артериальная гипертензия у детей и подростков: диагностика, профилактика и восстановительное лечение: Методические рекомендации / В.В. Долгих, Т.А. Баирова, Н.В. Дуйбанова. - Улан-Удэ, 2004. - 36 с.

2. Бимбаев А.Б-Ж. Артериальная гипертензия при заболеваниях почек: диагностика, терапия, диспансеризация: Методические рекомендации / А.Б-Ж. Бимбаев, Т.А. Баирова, В.В. Альбот, Н.А. Шадрина. - Улан-Удэ, 2006. - 40 с.

3. Долгих В.В. Распространенность артериальной гипертензии, факторов риска и меры профилактики артериальной гипертензии у детей и подростков Республики Бурятия: Информационное письмо / В.В.Долгих, Т.А. Баирова, А.Б-Ж. Бимбаев, И.О. Вологдина. - Улан-Удэ, 2007. - 45 с.

Апробация и публикации. Апробация материалов диссертации проведена на расширенном заседании ученого совета ГУ НЦ МЭ ВСНЦ СО РАМН. Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на I Всероссийской конференции «Здоровый ребенок» (г. Улан-Удэ, 2003 г.), II Всероссийской конференции «Здоровый ребенок» (г. Чита, 2004 г.), Всероссийской конференции «Человек и здоровье» (г. Иркутск, 2004 г.), Всероссийском национальном конгрессе кардиологов (г. Томск, 2004 г.), на Сибирской региональной конференции по реализации Федеральной программе «Профилактика и лечение артериальной гипертонии в РФ» (г. Томск, 2004 г.), Конгрессе педиатров (г. Москва, 2005 г.), Сибирской научно-практической конференции «Артериальная гипертония: медико-социальные и организационно-методические проблемы профилактики и лечения» (г. Иркутск, 2005 г.), Всероссийской конференции «Здоровый ребенок» (г. Томск, 2006г.), Всероссийском конгрессе детских кардиологов (г. Москва, 2006г.), на Республиканских научно-практических конференциях (г. Улан-Удэ, 2003-2007 гг.), Президиуме Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения РАМН (г. Иркутск, 2007), Коллегии МЗ РБ (г. Улан-Удэ, 2007 г.), Российской научно-практической конференции «Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения» (Новосибирск, 2008 г.).

Исследования по теме диссертации выполнялись в рамках Госбюджетной темы У РАМН МЭ ПЗСиРЧ СО РАМН «Закономерности формирования артериальной гипертензии у детей и подростков разных этнических групп в зависимости от средовых воздействий» (2006-2008 гг.) и Республиканской целевой программы «Профилактика и лечение артериальной гипертонии в Республике Бурятия» (2001-2007 гг.). По теме диссертации опубликована 51 работа, в том числе 12 в центральных и рецензируемых журналах. Результаты исследований изложены в монографии «Эссенциальная артериальная гипертензия и гены ренинангиотензиновой системы».

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 287 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и приложения. Работа иллюстрирована 64 рисунками, 57 таблицами. Библиографический указатель включает 470 источников, из которых 265 - публикации иностранных авторов.



2. Содержание диссертации

Материалы и методы исследования

Работа выполнена в Бурятском филиале Учреждения РАМН Научного центр проблем здоровья семьи и репродукции человека (г. Улан-Удэ). Набор материала осуществлялся с 1999 по 2008 гг.

Республика Бурятии - многонациональный регион с численностью населения 981238 человек. Основной состав представлен двумя этническими градациями: русское (67,8%) и коренное бурятское (27,8%) [Итоги Всероссийской переписи населения, 2002].

Характеристика обследуемых детей и дизайн исследования

Объект исследования - 4615 школьников русской (некоренной) и бурятской (коренной) национальности (52,5% и 47,8% соответственно), обучающихся по программе общеобразовательных школ. Данные об этнической принадлежности подростков выясняли путем опроса, включая указания на национальную принадлежность предков до III поколения. Мальчиков обследовано - 2160 (46,8%), девочек - 2455 (53,2%). Все дети разделены на 3 возрастные группы: младший школьный возраст 7-11 лет (2067 чел., или 44,8%); средний школьный возраст 12-15 лет (1971 чел., или 42,7%) и старший школьный возраст 16-18 лет (577 чел., или 12,5%). Возраст детей определяли по числу полных лет на момент обследования.

Исследование проведено в трех сельских районах Республики Бурятия (Северо-Байкальский, Окинский, Хоринский) и столице Республики Бурятия - г. Улан-Удэ. Критерием выбора данных районов послужили климатогеографические особенности указанных районов (высота расположения над уровнем моря) и особенности этнического состава представленных районов. Северобайкальский - самый северный район республики с преимущественным проживанием пришлого (русского) населения, основной прирост которого произошел в годы строительства Байкало-Амурской магистрали (1977-1983 гг.).

Окинский район занимает высокое плоскогорье Восточных Саян, расположен на высоте от 700 до 1600 м. над уровнем моря. По климатическим условиям приравнен к районам Крайнего Севера. В районе проживает коренное бурятское население (98,02%), сохранившее приоритет культурно-религиозных традиций быта и питания.

Хоринский район - скотоводческо-земледельческий район, расположенный в холмисто-степной местности на высоте 700 м. над уровнем моря. Этнический состав представлен коренным (34,43%) и некоренным русским (62,19%) населением.

Город Улан-Удэ - административный центр Республики Бурятия с развитой социальной и промышленной инфраструктурой, высоким уровнем антропогенного загрязнения окружающей среды и преимущественным проживанием русского населения (66,05% против 29,99% коренного населения).

В соответствии с поставленной целью работа выполнялась поэтапно. На первом этапе работы проведено анкетирование и оценка показателей АД согласно таблицам перцентильного распределения АД с учетом возраста, пола и роста. В качестве нормальных принимались показатели САД и ДАД 10-90 перцентиля, уровень САД и ДАД в пределах 90-94 перцентиля оценивался как «высокое нормальное АД», высоким считались значения свыше 95 перцентиля.

На первом этапе выявлено 673 (14,6%) школьника с показателями уровня АД, превышающими 90 перцентиль. Все эти дети отбирались на II этап, предусматривающий динамическое наблюдение в течение 1 месяца с повторным двухкратным измерением АД. При двух последующих повторных измерениях у 447 (9,7%) было выявлено высокое АД. Этим детям был установлен диагноз АГ с последующим комплексным обследованием с целью уточнения генеза АГ и формированием группы детей с ЭАГ.

Липидный профиль изучен у 412 подростков, в том числе у 256 подростков некоренной этногруппы (125- группа контроля (48,83%), 131 подросток с ЭАГ (51,17%), 156 подростков коренной этногруппы (87- группа контроля (55,77%), 69 подростков с ЭАГ (44,23%).

Комплексное клинико-биохимическое, функциональное, психологическое и молекулярно-генетическое обследование проведено 226 подросткам в Бурятском филиале НЦ ПЗСиРЧ СО РАМН.

Первую группу наблюдения составили 144 подростка некоренной этногруппы, в том числе мальчиков - 125 (86,81%); девочек - 19 (13,19%). Средний возраст - 16,22±1,14 лет. Во вторую группу включены пациенты коренной этногруппы. Всего - 82 подростка, средний возраст - 16,57±1,62 лет. В том числе: мальчиков - 70 (85,36%); девочек - 12 (14,64%).

Таким образом, представленный в нашей выборке этнический состав (руовские : буряты = 1,8:1) соотносим с популяционным по данным Всероссийской переписи населения (2002) - 2,4:1 соответственно. Распределение по гендерному признаку было представлено следующим образом: 195 мальчиков (86,28%), 31 девочка (13,72%), т.е. подавляющее большинство пациентов составляли подростки мужского пола.

Группу популяционного контроля составили 173 подростка (средний возраст 15,12±2,71лет), в том числе подростки коренной этногруппы - 79 (45,7%); некоренной этногруппы - 94 (54,3%). Подростки контрольной группы не имели каких-либо острых, а также обострений хронических заболеваний, относились к первой-второй группам здоровья. При обследовании они не предъявляли жалоб, их физическое и нервно-психическое развитие соответствовало возрасту.

Каждый пациент, его родственники и представители группы контроля проходили следующие этапы обследования:

1. Разъяснение всем обследуемыми и членами их семьи необходимости выявления факторов риска АГ, роли факторов риска в реализацию ЭАГ, значении наследственности в данном заболевании, о целях и методах исследования. Все участники исследования, их родители (опекуны) были осведомлены о научной стороне проблемы и дали свое согласие на участие в дальнейшей совместной работе в соответствии с п. 5 ст. 24 «Права несовершеннолетних» Основ законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан от 22 июля 1993 г. №5487-1 (с изменениями от 20 декабря 1999 г.).

2. Заполнение анкет, включающих информацию о состоянии здоровья, пищевых привычках и приоритетах.

3. Клинический осмотр с обязательным измерением артериального давления и оценкой антропометрических данных.

4. Забор крови для проведения молекулярно-генетических, биохимических исследований.

Всем пациентам проводилось комплексное обследование согласно алгоритмам диагностики и дифференциальной диагностики ЭАГ, изложенным в первом докладе Научного общества по изучению артериальной гипертонии Всероссийского общества кардиологов и Межведомственного Совета по сердечнососудистым заболеваниям «Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской Федерации (ДАГ 1)», 2000 г.

Методы исследования

Измерение уровня АД проводилось по стандартной методике c последующей совокупной оценкой уровня артериального давления согласно перцентильного распределения с учетом пола, возраста и роста.

Наряду с этим проведено анкетное исследование пищевого рациона с количественной оценкой животных и растительных составляющих [Киселева Н.Г., 1998].

Лабораторные методы исследования

Исследование липидного спектра крови

Уровень общего холестерина (ХС), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) и триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови определяли ферментативным методом на автоанализаторе «Diana» («Cоrmay» (Польша) с использованием реактивов фирмы «Cormay» (Польша). В качестве контрольного материала использовали реактивы той же фирмы. Содержание холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) определяли по формуле:

ХС(ХС ЛПВПХС ЛПОНП).

При этом вычислялся индекс атерогенности (ИА):

ИА = (ХСХС ЛПВП): ХС ЛПВП.

За референсный уровень приняты показатели 3,4 единиц.

Исследование ангиотензинпревращающего фермента

Активность ангиотензинпревращающего фермента определяли в сыворотке крови иммуноферментным методом на спектрофотометре «Multiskan Ascent» (Финляндия) с использованием реактивов «Buhlmann» (Германия). За референсный уровень приняты показатели 12-68 единиц АПФ.

Исследование кортизола

Количественное определение кортизола на иммуннофлюполяризационном анализаторе «MDX» фирмы «Abbot». За референсный уровень приняты показатели 138-635 нгмоль/л.

Кардиоинтервалография

Вегетативный статус оценивали при помощи кардиоинтервалографии и клиноортостатической пробы. Кардиоинтервалографию проводили при помощи портативного аппарата «Shiller» (Швейцария).

Психологическое тестирование

Психологический статус оценивали при помощи теста тревожности Ч.Д. Спилберга-Ю.Л. Ханина. Оценку уровня тревожности проводили в соответствии с общепринятыми критериями: <30 ед. - низкий уровень тревожности, 30-60 ед. - умеренная тревожность, >60 ед. - высокая тревожность.

Электрокардиография

ЭКГ проводилась на аппарате «Shiller AT-1» (Швейцария). У 32 (14,16 %) пациентов на ЭКГ отмечались умеренные метаболические изменения в миокарде, в виде снижения сегмента ST на 0,5 мм от изолинии и сглаженности зубца T.

Суточное мониторирование артериального давления

Для оценки суточного ритма АД у подростков в естественных условиях проводилось суточное мониторирование АД (СМАД) с использованием переносного монитора BR-102, «Shiller» (Швейцария) по стандартной методике. Анализировали следующие параметры: средние суточные, дневные и ночные значения систолического и дистолического артериального давления, их вариабельность, индекс времени гипертензии и суточный индекс САД и ДАД. Рассчитывали также величину утреннего повышения САД и ДАД и скорость утреннего повышения САД и ДАД.

Ультразвуковое исследование сердечнососудистой системы

Ультразвуковое исследование проводилось на аппарате «Aloka 5500» (Япония) в М - режиме импульсным датчиком 3,5 Гц в положении больного лежа на левом боку. Измерение проводилось согласно рекомендациям американского эхокардиографического общества [N.B.Shiller, 1989]. Измеряли толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП), толщину задней стенки левого желудочка в диастолу (ТЗСЛЖ), также определяли конечный диастолический размер левого желудочка (КДРЛЖ). Определяли ударный объем (УО), фракцию выброса (ФВ). Вычисляли массу левого желудочка (ММЛЖ) по формуле Devereux [Devereux R.B., 1986]:

MMЛЖ = 1,04·(ТМЖП+ТЗСЛЖ+ КДРЛЖ)³- КДРЛЖ³) - 13,6 (г),

где 1,04 - коэффициент плотности миокарда.

Индекс массы миокарда левого желудочка (ИМ) определяли как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела (BSA).

Относительную толщину стенки левого желудочка (ОТС) рассчитывали по формуле

ОТС= (ТЗСЛЖ+ТМЖП) : КДРЛЖ (Барсуков А.В., 2004):

Для оценки упруго-эластических свойств артерий использован неинвазивный метод расчета общей артериальной податливости (total arterial compliance), основанный на определении ударного объема сердца и пульсового артериального давления:

С (compliance)= ударный объем / пульсовое АД.

Молекулярно-генетические методы

Выделение ДНК. Материалом для исследования послужила тотальная геномная ДНК, выделенная из образцов цельной венозной крови. Венозную кровь, взятую из локтевой вены, смешивали с антикоагулянтом (6% раствор этилендиаминтетрауксусная кислота, ГОСТ 10652-73). До момента выделения ДНК образцы крови хранили в замороженном состоянии при температуре - 20⁰С. Выделение тотальной ДНК проводили с помощью неэнзиматического метода [Johns M.B., Paulus J.E., 1989; Lahiri D.K et al., 1992]. Выделенные образцы ДНК хранили в морозильной камере при - 20⁰С.

Амплификация ДНК. Амплификацию участков ДНК, содержащих полиморфные фрагменты и сайты рестрикции, проводили с помощью полимеразной цепной реакции в автоматическом термоциклере «Biometra» (Германия) с использованием праймеров, синтезированных ЗАО «Литех» (г. Москва). Нуклеотидная последовательность праймеров для амплификации ДНК следующая:

полиморфизм Т174М гена AGT:

5'- GATGCGCACAAGGTCCT<G>-3';

5'- GCCAGCAGAGAGGTTTGCC<T>-3 (Yu-Lin Ko et al., 1997);

2. инсерционно-делеционный полиморфизм гена АСЕ:

5'- CTGGAGACCACTCCCATCCTTTCT-3';

5'- GATGTGGCCATCACATTCGTCAGAT-3' (Odawara et al., 1997);

3. VNTR полиморфизм гена еNOS:

5:5-AGGCCCTATGGTAGTGCCTTT-3

3:5-TCTCTTAGTGCTGTGGTCAC-3 (Wang X et al., 1996);

4. инсерционно-делеционный полиморфизм гена Apo А1:

5:5- GGCCCTATGGTAGTGCCTTT-3

3:5- TCTCTTAGTGCTGTGGTCAC-3 (Batzer M.A. et al., 1994).

Методы статистического анализа

Статическая обработка результатов проведена по общепринятой методике вариационной статистики. Рассчитывалась средняя арифметическая (М), квадратичная ошибка средней арифметической (s), стандартные отклонения (у). Статическая значимость различий средних величин при сравнении двух групп проверялась с помощью двувыборочного t-критерия Стьюдента, предполагающего проверку равенства дисперсий выборочных совокупностей и нормальность закона их распределения. В случае распределения количественных признаков, отличного от нормального, значимость между 2 группами проверялась с помощью непараметрического критерия Манна-Уитни, между 3 и более группами - метод Краскела - Уоллиса. Для проверки эмпирического распределения частот генотипов теоретически ожидаемому равновесию Харди-Вайнберга использован критерий ч². Для построения модели прогнозирования количественных данных использованы метод обобщенной линейной модели GLM (General Linear Model). Все различия считались статически значимыми при р<0,05. Статическую обработку полученных данных проводили, используя пакет прикладных программ «Statistics for Windows®», версия 5,5 (StatSoft, USA) и SPSS, версия 11.5.

Для оценки ассоциаций полиморфных вариантов генов с патологическим фенотипом рассчитывали относительный риск (RR) по формуле: RR = ad/bc, где а - частота анализируемого аллеля у больных; b - частота анализируемого аллеля в контрольной выборке; c и d - суммарная частота остальных аллелей у больных и в контроле, соответственно. RR = 1 рассматривали как отсутствие ассоциации, RR>1 как положительную ассоциацию («фактор риска») и RR<1 - отрицательную ассоциацию аллеля с заболеванием.

Отношение шансов (ОШ) - это отношение вероятности того, что заболевание реализуется, к вероятности того, что оно не произойдет при воздействии изучаемого фактора.

ОШ= AD/BC, где А и В - подгруппы, подвергавшиеся воздействию изучаемого фактора, С и D - не подвергавшиеся; А и С - школьники с повышенным АД; B и D - школьники с нормальным АД [Реброва О.Ю., 2006].

Результаты собственных исследований и их обсуждение

Распространенность АГ среди обследованных детей школьного возраста в Республике Бурятия составила 96,86 на 1000 обследованных, высокого нормального уровня АД - 113,76 на 1000 обследованных. Распространенность ЭАГ среди школьников, проживающих в г. Улан-Удэ, составила 117,86 на 1000 обследованных. Совокупная оценка распространенности ЭАГ у школьников, проживающих в сельских районах, составила 84,84 на 1000 обследованных, что достоверно ниже показателей распространенности у городских школьников (р<0,001).

Среди сельских районов наиболее высокая распространенность ЭАГ выявлена в высокогорном Окинском районе с преимущественным проживанием коренного населения (1500 м. над уровнем моря) - 110,46 на 1000 обследованных. В Хоринском районе, с высотой расположения над уровнем моря 700 м., распространенность ЭАГ составила 90,6 на 1000 обследованных. В Северобайкальском районе, расположенном на высоте 500 м. над уровнем моря и характеризующимся преимущественным проживанием пришлого населения, распространенность ЭАГ составила 54,97 на 1000 обследованных школьников.

Для изучения вклада климатогеографического фактора проведен сравнительный анализ распространенности ЭАГ среди школьников коренной этногруппы, проживающих на высоте 700 м. (Хоринский район) и 1500 м. над уровнем моря (Окинский район), с соотносимым уровнем медицинского обслуживания и социально-бытовыми условиями. Показатели составили соответственно 78,19 и 110,46 на 1000 обследованных (р=0,035), что свидетельствует о вкладе такого климатогеографического фактора как высота расположения над уровнем моря в реализации ЭАГ у школьников коренной этногруппы.

Распространенность ЭАГ с возрастом увеличивается: среди детей 7-11 лет составила 88,05; в возрасте 12-15 лет - 103,00; 16-17 лет - 107,46 на 1000 обследованных. При этом если среди мальчиков и девочек некоренной этногруппы достоверных различий не выявлено: 79,10‰ и 88,24‰, соответственно, то среди мальчиков коренной этногруппы распространенность статистически ниже, чем среди девочек: 73,17‰ и 110,46‰, соответственно (р=0,0391). В возрастной группе 12-15 лет выявлено преобладание распространенности среди девочек как коренной (111,57 на 1000 обследованных), так и некоренной этногруппы (106,58 на 1000 обследованных), в отличие от мальчиков, распространенность ЭАГ среди которых составила 101,08 и 91,51 на 1000 обследованных соответственно. В старшем школьном возрасте (16-17 лет) зарегистрированы несколько иные тенденции. В частности, увеличилась распространенность ЭАГ среди мальчиков, составив 128,00 на 1000 обследованных среди подростков некоренной этногруппы и 108,53 на 1000 обследованных - среди мальчиков коренной этногруппы. При этом среди девочек показатели составили соответственно 90,91; 106,51 на 1000 обследованных. Таким образом, существует общая зависимость максимальной распространенности ЭАГ у девочек в возрасте 12-15 лет, среди мальчиков - на возраст 16-17 лет вне этнической принадлежности.

В целом распространенность ЭАГ среди школьников изучаемых этногрупп статистически значимо не отличалась, составив соответственно 100,68 и 96,86 на 1000 обследованных детей и подростков (ч²=0,67; df=1,0; p=0,4115).

Дифференцированная оценка прогностического вклада основных и дополнительных факторов риска в реализацию ЭАГ в изучаемых этнических группах выявило наиболее значимые факторы риска: отягощенная по сердечно-сосудистым заболеваниям наследственность, высокий уровень ХС-ЛПОНП, триглицеридов (таб. 1). Анализ полученных результатов позволил выделить дополнительные риск-факторы для детей и подростков, в ряду которых значатся: курение родителей, фаза неустойчивого полового созревания у девочек.

Относительный риск формирования АГ многократно увеличивается при наличии комбинации риск-факторов у одного ребенка (таб.2). При этом, прогностически наиболее неблагоприятными являются комбинации таких модифицируемых факторов риска как избыточная масса тела, курение и низкая физическая активность.

Таблица 1. Показатели отношения шансов формирования ПАД и доверительный интервал для отношения шансов в группах школьников разных этногрупп

Факторы риска	ОШ	ДИ	ОШ	ДИ
	Пришлая этногруппа	Коренная этногруппа
Наследственность	2,00	1,39 - 2,87	2,44	1,85 - 3,24
ИМТ	2,83	2,15 - 3,76	2,71	2,04 - 3,58
НФА	1,69	1,35 - 2,10	1,52	1,22 - 1,90
Курение	1,96	1,39 - 2,87	1,85	1,18 - 2,95
Условия высокогорья	-	-	1,26	0,97 - 1,63
Проживание в городе	1,21	0,99 - 1,48	1,25	0,93 - 1,68
Досаливание готовой пищи	1,43	1,15 - 1,79	1,26	0,97 - 1,63
Фаза неустойчивого полового созревания (менархе менее 1 года)	1,73	1,06 - 2,83	1,40	1,23 - 1,92
Фаза завершенного полового созревания (менархе более 1 года)	0,87	0,54 - 1,39	1,22	1,28 - 3,86
Холестерин	2,02	0,76 - 5,37	1,83	1,03 - 15,99
Триглицериды	3,09	1,01 - 9,50	2,86	0,15 - 15,99
ЛПВП	0,71	0,43 - 1,19	0,69	0,32 - 1,51
ЛПНП	1,08	0,91 - 3,53	1,15	0,34 - 3,94
ЛПОНП	3,26	1,39 - 13,09	4,14	1,49 - 34,54

Примечание. ОШ - отношение шансов, ДИ - 95 % доверительный интервал

Таблица 2. Отношение шансов сочетания основных факторов риска формирования ЭАГ и доверительный интервал для отношения шансов в группах школьников изучаемых этногрупп

Сочетание факторов риска	ОШ	ДИ	ОШ	ДИ
	некоренная этногруппа	коренная этногруппа
Наследственность и ИМТ	4,45	0,24 - 81,68	3,30	0,32 - 33,19
Наследственность и НФА	7,73	0,14 - 434,3	6,65	0,17 - 385,2
Наследственность и курения	1,65	0,62 - 4,40	1,27	0,79 - 2,03
ИМТ и НФА	7,83	0,14 - 447,58	8,92	0,12 - 654,65
Курение и ИМТ	13,11	0,08 -2007,81	9,09	0,12 - 695,15
Курение и НФА	9,84	0,11 - 883,85	4,78	0,22 - 101,79

Примечание. ОШ - отношение шансов, ДИ - 95 % доверительный интервал

Основным признаком артериальной гипертензии является повышение артериального давления, но клиническая манифестация заболевания у разных индивидуумов дифференцированна. По результатам обследования наиболее регулярно регистрировались жалобы на головную боль средней интенсивности. Однако предъявляемая жалоба не носила специфических характеристик и описывалась пациентами как ноющая (36,84%), пульсирующая (28,95%), сдавливающая (18,42%), распирающая (7,89%) и т.д. Вне зависимости от этнической принадлежности подростки отмечали преимущественную локализацию головных болей в височной и затылочной областях (по 22,93%), а также сочетанной височно-затылочной цефалгии (12,74%), несколько реже головная боль подростками идентифицировалась как диффузная (10,19%). Вместе с тем, каждый третий подросток отрицал наличие головной боли (30,53%). Провоцирующими к повышению АД факторами подростки в равной степени указывали психоэмоциональные (43,87%) и физические стимулы (46,67%) (р=0,6729). Лишь 9,06 % подростков не могли указать причину повышения АД. На связь повышения АД с изменением метеорологических условий указывало 6,06% обследованных подростков.

Наряду с головным болями подростки предъявляли жалобы на головокружения (20,20% пациентов некоренной этногруппы; 24,14% - коренной этногруппы, р=0,5567), носовые кровотечения (12,12%; 22,41% соответственно, р=0,0984), боли в области сердца (17,17%; 18,97% соответственно, р=0,6382), слабость (7,07%; 5,17% соответственно, р=0,6183). Нами не выявлено различия в представленности указанных жалоб у подростков изучаемых этногоупп, вместе с тем, среди подростков коренной этногруппы носовые кровотечения встречались чаще, чем у подростков некоренной этногруппы.

Интегративная оценка вегетативной нервной системы (ВНС) включала исследование исходного вегетативного тонуса (ИВТ), вегетативной реактивности (ВР), вегетативного обеспечения (ВО). Известно, что вегетативный тонус и реактивность дают представление о гомеостатических возможностях организма, вегетативное обеспечение - об адаптивных возможностях. Сравнительный анализ исходного вегетативного тонуса указывает на преобладание ваготонии у пациентов с ЭАГ за счет уменьшения эйтонии. Так, если среди подростков группы контроля некоренной этногруппы ваготония выявлена в 43,3%, то среди подростков с ЭАГ 54,4% (р=0,3016); среди подростков коренной этногруппы показатели составили соответственно 36,4% и 57,1% (р=0,0589). Частота эйтонии у подростков некоренной популяции группы контроля составила 23,6% и 9,1% у пациентов с ЭАГ (р=0,0492); у подростков коренной популяции 28,4% и 14,3% соответственно (р=0,1028). Данные оценки вегетативной реактивности (ВР) указывают на преобладание нормальной ВР среди подростков некоренной (48,84%) и коренной этногрупп (46,2%), р=0,7129) и асимпатикотонической реактивности (34,88% и 40,29% соответственно, р=0,5265).

Таким образом, для подростков обеих этнических групп с ЭАГ характерно преобладание исходной ваготонии с нормальной или асимпатикотоничекой реактивностью. Результаты корреляционного анализа указывают на обратно пропорциональную связь ИВТ и ВР: чем выше ИВТ, тем менее выражена ВР (r= - 2,49; р=0,0127).

ИВТ имеет прямую корреляционную связь с отягощенной ССЗ наследственностью по линии матери, вариабельностью САД в дневные часы и скоростью подъема САД в утренние часы, а также обратную корреляционную связь с концентрацией кальция в сыворотке крови. ВР имеет прямую корреляционную связь с таким ведущим клиническим признаком, как головная боль и нагрузкой давлением (индекс времени гипертензии) САД в течение суток (рис.1).

Размещено на http://www.allbest.ru/

15

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис.1. Схема корреляционных связей показателей вегетативного гомеостаза с клинико-биохимическими и функциональными показателями у подростков



Результаты данных КОП указывают на однонаправленную динамику вегетативного обеспечения в виде преобладания гипердиастолического варианта ВО у подростков изучаемых этногрупп (45,31% среди подростков некоренной этногруппы, 47,78% среди подростков коренной этногруппы, р=0,8058). Данный вариант является наиболее дезадаптивным типом реакции сердечнососудистой системы на КОП в силу высокой адренергической активности Ь-рецепторов с повышением периферического сосудистого тонуса. Результаты корреляционного анализа выявили зависимость вегетативного обеспечения с индексом времени ДАД в дневные (r= - 1,87, р=0,0169) и ночные часы (r=-1,74, р=0,0825), повышением уровня кортизола (r=+1,86, р=0,0627), а также с носительством полиморфизма 4а4в гена эндотелиальной синтазы окиси азота (r=+2,28, р=0,0228).

Сравнительный анализ основных показателей липидного профиля выявил статистически значимое повышение уровня ХС ЛПВП у подростков популяционной выборки коренной этногруппы в сравнении с группой подростков некоренной этногруппы (р=0,0179). Соотношение показателей липидного спектра у пациентов с ЭАГ и группой контроля в пределах каждой этногруппы выявило наличие статистически достоверного повышения содержания ХС-ЛПНП (р=0,0021) у подростков некоренной этногруппы и снижения содержания ХС-ЛПВП у подростков коренной этногруппы (р=0,0001) при наличия тенденции повышения уровня ХС-ЛПНП. Таким образом, у подростков коренной этногруппы уровень ХС-ЛПВП выше, чем у подростков некоренной этногруппы, при этом у пациентов обеих этногрупп зарегистрированы однонаправленные тенденции усиления проатерогенной направленности липидного спектра (таб. 3).



Таблица 3. Липидограмма у пациентов с ЭАГ и группой контроля с учетом этнической принадлежности

наименование	ГРУППА КОНТРОЛЯ	больные
	Русские [n=125] Rz	Буряты [n=87] Bz	Русские [n=131] RB	Буряты [n=69] BB
Холестерин	3,82 ± 3,14	3,65 ± 1,07	3,84 ± 0,92	3,74 ± 1,20
Триглицериды	1,11 ± 0,29	1,06 ± 0,22	1,01 ± 0,68	0,97 ± 0,42
ХС ЛПВП	1,19 ± 0,42 Bz*	1,33 ± 0,43 Rz* BB**	1,18 ± 0,39	1,18 ± 0,32 Bz**
ХС ЛПОНП	0,52 ± 0,22	0,48 ± 1,01	0,55 ± 0,29	0,44 ±0,32
ХС ЛПНП	1,86 ± 0,93 RB**	1,87 ± 0,94	2,21 ± 0,87 Rz**	2,09 ± 1,04
ИА	2,34±1,77	2,06±1,49	2,60±2,07	2,51±1,03

*р<0,05; **р<0,005

Принимая во внимание общепринятые критерии оценки уровня тревожности по тесту Спилберга Ч.Д. - Ханина Ю.Л., на основании полученных результатов можно констатировать наличие умеренного уровня тревожности, как реактивной, так и личностной у подростков, страдающих ЭАГ, вне зависимости от этнической принадлежности. Уровень реактивной тревожности среди подростков коренной этногруппы статически значимо ниже уровня личностной тревожности (33,34±5,34 против 42,83±8,59, р<0,0001) и уровня реактивной тревожности у подростков некоренной этногруппы (39,19±7,22, р=0,0001). Вместе с тем, у подростков коренной этногруппы в сравнении с подростками некоренной этногруппы выше уровень личностной тревожности (42,83±8,59 против 39,59±7,97, р=0,0622) (рис. 2).



Размещено на http://www.allbest.ru/

15

Размещено на http://www.allbest.ru/

некоренная этногруппа коренная этногруппа

Рис. 2. Уровень тревожности у подростков разных этнических групп, страдающих ЭАГ

Анализ корреляционных связей указывает на статически значимую прямую зависимость уровня тревожности, как реактивной, так и личностной, с активностью АПФ. У подростков коренной этногруппы сила корреляционной связи активности АПФ с уровнем личностной тревожности составила r = 0,9512, с уровнем реактивной r =0,9889; у подростков некоренной этногруппы, соответственно, 0,8586; 0,8034. Продемонстрировано наличие статически значимых положительных корреляционных связей компонентов тревожности с параметрами СМАД (ИВ САД, ИВ ДАД, КВ САД суточное, КВ САД ночью, КВ ДАД ночью) и показателями центральной гемодинамики (УПСС, МОК) у подростков обеих этногрупп.

Таким образом, повышенный уровень тревожности у пациентов с ЭАГ, коррелирующий с активностью АПФ, параметрами СМАД, характеризующими нагрузку давлением (индекс времени САД, ДАД, коэффициент вариабельности САД, ДАД), показателями системной и внутрисердечной гемодинамики, подчеркивает взаимосвязь повышенного уровня тревожности и показателей АД через активацию РАС.

В поиске генетических маркеров ЭАГ мы, опираясь на гипотезу геном > биохимический фенотип > клинический признак, проводили анализ генетических ассоциаций в каждой изучаемой этнической выборке.

Инсерционно-делеционый полиморфизм гена АСЕ. При сравнительном сопоставлении частот аллелей гена АСЕ в популяционных выборках изучаемых этногрупп показано достоверное увеличение частоты встречаемости инсерции среди подростков коренной этногруппы (частота инсерции в русской популяции 0,5053, бурятской 0,6139, р=0,0412), что соотносится с данными о более высокой частоте встречаемости инсерции в монголоидной расе, к которой относится коренная этногруппа [Duru K., 1994; Кузнецова Т., 1998]. При попарном сравнении распространенности изучаемого структурного полим орфизма гена АСЕ среди здоровых и больных ЭАГ подростков продемонстрирована тенденция преобладания делетированного алелля в группе гипертензивных подростков некоренной этногруппы: 0,3861 против 0,4528 (р=0,2764) среди подростков коренной этногруппы; 0,4947 против 0,5704 (р=0,0945) среди подростков некоренной этногруппы.

Биохимическим фенотипом изучаемого инсерционно-делеционного полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ) является активность ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Показано достоверное увеличение активности АПФ у подростков-носителей dd-полиморфизма по сравнению с носителями гомозиготного ii-генотипа: у русских подростков -- носителей гомозиготного ii-генотипа активность составила 33,99 ± 4,392 ед. АПФ, носителей гомозиготного dd -- 41,37 ± 8,77 ед. АПФ (р=0,0068); для подростков коренной этногруппы эти показатели составили соответственно 32,25 ± 0,49 ед. АПФ и 43,45 ± 3,23 ед. АПФ (р=0,001) (рис. 3).



Размещено на http://www.allbest.ru/

15

Размещено на http://www.allbest.ru/

некоренная этногруппа коренная этногруппа

Рис.3 Активность АПФ у пациентов изучаемых этногрупп, являющихся носителями разных генотипов инсерционно-делеционного полиморфизма гена АСЕ

У подростков обеих этногрупп показана положительная корреляционная связь активности АПФ с ХС-ЛПОНП: r=+0,3195 (p=0,0324) - у подростков некоренной этногруппы и r=+0,6779 (р=0,0312) - у подростков коренной этногруппы. Наряду с этим в выборке подростков коренной этногруппы продемонстировано достоверное повышение уровня триглицеридов (p=0,0481) у носителей гомозиготного генотипа dd в сравнении с лицами - носителями гомозиготного генотипа ii. Близкие результаты получены сотрудниками Санкт-Петербургской военно-медицинской академии, исследовавшими метаболический статус у женщин репродуктивного возраста, страдающих ЭАГ, и выявившими достоверное повышение уровня общего холестерина за счет ХС-ЛПНП и триглицеридов в группах носителей id и dd полиморфизмов гена АСЕ (Бойцов С.А., 2002), а также сотрудниками НИИ терапии СО РАМН, показавшими, что у носителей d-аллеля отношение шансов иметь холестерин ?200 мг/дл в 1,3 раза выше, чем у носителей i-аллеля [Максимов В.Н., 2007].

Изучение показателей циркадного ритма АД в группах больных ЭАГ с различными генотипами гена АСЕ выявило наибольшие показатели индекса времени САД и ДАД в ночное время суток у носителей dd - генотипа при наличии статически значимых различий по показателям ДАД у подростков коренной этногруппы: у подростков некоренной этногруппы - носителей ii- генотипа показатель составил 10,88±14,43%, id-генотипа 21,17±17,13%, dd-генотипа 25,24±19,49%; соответственно у подростков коренной этногруппы индекс времени составил 11,45±11,49%; 31,38±27,62%; 51,11±9,23%.

При сравнении основных параметров системной и внутрисердечной гемодинамики у больных подростков коренной этногруппы с разными генотипами полиморфного маркера id гена АСЕ выявлены статистически достоверные различия общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС): у носителей dd-полиморфизма в обеих этнических группах констатированы наибольшие параметры ОПСС, при этом ОПСС была наименьшей у носителей ii-полиморфизма, а у гетерозигот этот показатель носил промежуточное значение. Наряду с этим у пациентов коренной этногруппы показана статически достоверная зависимость активности АПФ с параметрами УПСС (р=0,0415).

Размещено на http://www.allbest.ru/

15

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 4. Взаимосвязь аллелей гена АСЕ, активности ангиотензинпревращающего фермента и ряда клинико-биохимических и функциональных параметров



Таким образом, у носителей делетированного аллеля гена АСЕ наблюдается активация ренинангиотензиновой системы с повышением активности АПФ, который определяет конвертацию ангиотензина I в вазоактивный ангиотензин II. Последний, являясь ключевым звеном РАС, взаимодействует со специфическими клеточными рецепторами, стимулирует корковый и мозговой слой надпочечников с последующей выработкой катехоламинов и альдостерона, соответственно, повышает тонус гладкомышечной мускулатуры сосудов, определяя повышение УПСС у подростков обеих этногрупп, увеличение времени гипертензии САД и ДАД в ночное время суток. Наряду с этим, носительство делетированного аллеля и повышение активности АПФ в плазме крови способствуют формированию проатерогенных нарушений в виде повышения фракции холестерина ЛПОНП и повышению тревожности, демонстрируя тем самым плейотропный эффект гена АСЕ (рис. 4).

Полиморфизм Т174М гена ангиотензиногена (AGT). Частоты генотипов в выборках составили: некоренной tt-76,59%, tm-19,15%, mm-4,26%; коренной соответственно 83,35%; 13,92%; 2,53%. Все попарные различия недостоверны. Сравнительный анализ частот генотипов в группе популяционного контроля и у пациентов в обеих этногруппах не выявил статистически значимых отличий: в некоренной этногруппе частота генотипа tt составила 63,19%, tm - 34,03%, mm - 2,77%; коренной соответственно 71,95%, 25,61%, 2,44%. Аллель m встречается в некоренной этногруппе контроля с частотой 13,83%, среди пациентов с ЭАГ 19,72% (р=0,3099), в группе подростков коренной этногруппы соответственно 9,49% и 15,24% (р=0,5850).

Регрессионный анализ выявил вклад гена AGT в регуляцию активности АПФ у пациентов коренной этногруппы, при этом носители мутантного аллеля m имеют более высокие показатели активности данного фермента в сравнении с носителями аллеля t.



Активность АПФ в плазме у подростков коренной этногруппы = 47,650 + [-12,662 AGT[tt]] (F=11,534 p=0,009).

Общий вклад зависимой переменной на независимую = 59%.

Для подростков некоренной этногруппы не показано ассоциации полиморфизма t174m гена AGT и активности АПФ.

Следовательно, генетически детерминированная геном АGT экспрессия исходного белка ренинангиотензинового каскада ангиотензиногена, не обладающего самостоятельной вазоконстрикторной активностью, реализует свое эффекторное действие на уровень АД опосредованно, через запуск вышеобозначенного каскада и, в частности, через повышение активности АПФ.

VNTR полиморфизм гена эндотелиальной синтазы окиси азота. Частоты генотипов в популяциях составили: некоренной 4в4в -73,40%, 4а4в - 25,53%, 4а4а - 1,06%; коренной - соответственно 73,42%; 25,32%; 1,26%. Среди пациентов показатели составили: среди подростков некоренной этногруппы 70,64%, 27,52%, 1,83%; коренной соответственно 74,65%, 22,53%, 2,82%. Межгрупповые различия недостоверны, как и недостоверны различия частоты встречаемости аллелей: 13,83% в группе контроля против 15,60% у пациентов с ЭАГ в некоренной этногруппе (р=0,5747), соответственно 13,92% и 14,08% (р=0,8002) в группе подростков коренной этногруппы.

...