Молекулярно-генетические маркеры и клинико–эпидемиологические аспекты эссенциальной артериальной гипертензии у детей и подростков разных популяций, проживающих в республике Бурятия

Для понимания механизмов «включения» изучаемого полиморфизма в развитии патологического процесса нами проведено изучение ассоциативной связи VNTR полиморфизма еNOS с рядом клинико-анамнестических и биохимических параметров у подростков обеих популяций. Среди подростков коренной этногруппы показана взаимосвязь данного полиморфизма с носовыми кровотечениями (r=+0,467, p=0,0437).

Следует отметить, что анализ предъявляемых подростками жалоб показал превышение частоты встречаемости носовых кровотечений у подростков коренной этногруппы (в некоренной этногруппе - 12,12%, коренной - 22,41%, р=0,0984), что в сочетании с выявленной высокой корреляционной зависимостью носовых кровотечений с изучаемым полиморфизмом гена еNOS позволяет нам сделать предположение о возможном участии изучаемого полиморфизма в сочетании с другими генетическими маркерами, регулирующими иные звенья коагуляционного гемостаза в реализации такого клинического признака ЭАГ как носовые кровотечения у пациентов коренной этногруппы. Так известно, что NO, наряду с регуляцией тонуса сосудов, сократительной функцией сердца, торможением клеточной пролиферацией, ингибирует агрегацию и адгезию тромбоцитов [Marin J., 1997; Wener R., 1998; Jeremy J.Y, 1999].

Метаболические нарушения у носителей разных генотипов гена еNOS характеризуются статистически достоверными различиями содержания сывороточного железа, при этом носители аллеля 4а (носители гомозиготного генотипа 4а4а и геторозиготного генотипа 4а4в объединены в одну подгруппу в виду малого количества пациентов-носителей 4а4а генотипа) имеют минимальные показатели сывороточного железа: у подростков некоренной этногруппы 12,36±1,97 ммоль/л против 14,81±4,81 ммоль/л. У носителей 4в4в генотипа (р=0,0479); 14,96±4,53 ммоль/л - у носителей 4в4в генотипа и 12,58±2,55 - у носителей 4а4а и 4а4в генотипов в выборке пациентов коренной этногруппы (р=0,0708) (рис. 5).

Размещено на http://www.allbest.ru/

15

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 5. Уровень сывороточного железа у подростков изучаемых этногрупп - носителей разных генотипов гена еNOS

Существовавшие ранее противоречивые указания на обратную связь уровня сывороточного железа с ССЗ и смертностью находили объяснение с точки зрения прооксидантного эффекта Fe [Стукс И.Ю., 2003; Гончарова Е.В., 2008; Ascherio A., 1994; Liao Y., 1994]. Вместе с тем указанная противоречивость может быть объяснена с молекулярно-генетических позиций реализации депрессорного действия NO. Участие гена eNOS, определяющего экспрессию NO, в формировании вазогенного эффекта NO опосредуется через S-нитрозольные и динитрозольные комплексы железа, способные депонировать NO, с одной стороны, с другой - через активацию растворимой гуанилатциклазы. При этом Fe-дефицитная растворимая гуаниталциклаза не может активироваться оксидом азота [Северина И.С., 2007].

Таким образом, наличие железодефицитных состояний у пациентов - носителей мутантного аллеля 4а гена еNOS определяет склонность к вазоконстрикторным реакциям и формированию ЭАГ. Продемонстрирована взаимосвязь еNOS c результатами мониторирования АД: увеличение индекса времени САД в дневные часы у пациентов некоренной этногруппы (ИВ у носителей генотипа 4в4в составил 19,47±12,29, 4а4в - 16,67±12,22 (р=0,4924), 4а4а - 36,18±9,15 (р=0,0722; р=0,0499), уменьшение суточного индекса ДАД у подростков коренной этногруппы (носители гомозиготного генотипа 4а4а имели меньший суточный индекс САД (7,35±2,08) против суточного индекса у носителей генотипа 4в4в 16,52±10,06 (р=0,0061)), что указывает на формирование у данной когорты больных прогностически неблагоприятного циркадного ритма по типу «non dipper» или «night peaker» (рис. 6).



Размещено на http://www.allbest.ru/

15

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 6. Схема ангиприпертензивного действия гена синтазы окиси азота

Инсерционно-делеционный полиморфизм гена аполипопротеина А1. Частоты генотипов полиморфного маркера i/d гена аполипопротеина А1 (АроА1) у здоровых подростков разных этнических групп были следующими: у подростков некоренной этногруппы - носителей ii полиморфизма - 84,04%, id - 15,96%, dd- 0,00%; у подростков коренной этногруппы соответственно, 83,54%, 16,46%, 0,00%. Попарное сравнение здоровых и больных ЭАГ подростков обеих этногрупп не выявило значимого различия по частоте генотипов и аллелей гена АроА1.

Анализ показателей липидного обмена у пациентов-носителей разных полиморфных вариантов гена АроА1 некоренной этногруппы, проживающей в Республике Бурятия, выявил статистически значимые различия содержания в сыворотке таких показателей липидного обмена, как холестерин липопротеидов очень низкой плотности и триглицериды:

Содержание триглицеридов = 1,552 + [-0,653АроА1[ii]] (F=7,174 p=0,009)

Общий вклад всех зависимых переменных на независимую = 9,4%

Содержание ХС - ЛПОНП = 0,613 + [- 0,189 АроА1 [ii]] (F=4,738 p=0,033)

Общий вклад всех зависимых переменных на независимую = 6,3%

Для подростков некоренной этногруппы детерминированный геном АпоА1 дисбаланс фракций липопротеидов в виде повышения фракции ХС ЛПОНП и ТГ определен носительством делетированного аллеля. При этом вклад изучаемого полиморфизма на уровень ХС-ЛПОНП и ТГ невысок, что может быть объяснено многофакторностью данных биохимических параметров. Для пациентов коренной этногруппы данный генетический маркер, определяющий экспрессию аполипопротеина А1 ЛПВП, является индифферентным.

По результатам анализа синергизма генов АСЕ и АроА1 в реализацию фенотипических проявлений для подростков некоренной этногруппы показана тенденция взаимопотенциирующего действия указанных генетических полиморфизмов с содержанием ТГ в сыворотке крови (F=2,8358, p=0,0663), ХС-ЛПОНП (F=2,5689, p=0,0846), уровнем глюкозы в сыворотке крови (F=2,6639, p=0,0791), показателем САД (F=2,4852, p=0,0924), индексом времени САД (F=2,4934, p=0,0955), коэффициентом вариабельности САД (F=2,6127, p=0,0941) и ДАД в дневные часы (F=0,7237, р=0,0851).

Генетически детерминированные нарушения экспрессии АПФ (d-аллель) и аполипопротеина А1 (d-аллель), потенцируя друг друга, определяют повышение концентрации богатых триглицеридами высокоатерогенных ЛПОНП, способствуя усилению проатерогенных процессов, вазоконстрикторных реакций с повышением уровня САД, индекса времени САД, вариабельности САД и ДАД у подростков некоренной этногруппы. Гипергликемия и априори сопровождающая ее гиперинсулинемия являются важным связующим звеном между ЭАГ и метаболическими расстройствами.

Существуют указания на генетическую предопределенность инсулинорезистентности, метаболических нарушений при ЭАГ. При этом инсулинорезистентность рассматривают как независимый фактор риска возникновения и стабилизации АГ (P.Bjorntort, 2000). Известно, что скорость синтеза в печени ЛПОНП регулируется инсулином плазмы крови и наличием начального субстрата - свободных жирных кислот и глюкозы, при этом гипергликемия и сопутствующая ей гиперинсулинемия способны усиливать синтез ЛПОНП печенью. Наряду с этим элиминация ЛПОНП регулируется липопротеинлипазой, активность которой зависит от содержания инсулина в крови. При гиперинсулинемии липопротенлипаза оказывается резистентной к действию инсулина и выведение ЛПОНП из кровотока замедляется (Зимин Ю.В., 1998). Инсулин регулирует ряд механизмов трансмембанного транспорта ионов, с помощью которых поддерживаются нормальное внутриклеточное содержание электролитов и рН клетки, при этом увеличение концентрации инсулина при гипергликемии способствует стимуляции Na⁺-H⁺ противотранспорта и снижению активности Са²⁺-АТФ - азного насоса. Ион натрия, обладая гидрофильным свойством, вызывает набухание сосудистой стенки с последующим сужением просвета сосудов. Увеличение концентрации цитозольных Na⁺ и Са²⁺ сопровождается повышением чувствительности заложенных в них нервных рецепторов к прессорному действию циркулирующих в плазме крови катехоламинов, в частности, норадреналину и ангиотензину, даже при незначительном повышении их концентрации. Инсулин, стимулируя выработку гепатоцитами инсулиноподобного фактора роста - 1, определяет пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и становление АГ (рис. 7).

Размещено на http://www.allbest.ru/

15

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 7. Синергизм гена АСЕ и АпоА1 у пациентов русской этногруппы

Существуют указания на генетическую предопределенность инсулинорезистентности, метаболических нарушений при ЭАГ. При этом инсулинорезистентность рассматривают как независимый фактор риска возникновения и стабилизации АГ (P.Bjorntort, 2000). Известно, что скорость синтеза в печени ЛПОНП регулируется инсулином плазмы крови и наличием начального субстрата - свободных жирных кислот и глюкозы, при этом гипергликемия и сопутствующая ей гиперинсулинемия способны усиливать синтез ЛПОНП печенью. Наряду с этим элиминация ЛПОНП регулируется липопротеинлипазой, активность которой зависит от содержания инсулина в крови. При гиперинсулинемии липопротенлипаза оказывается резистентной к действию инсулина и выведение ЛПОНП из кровотока замедляется (Зимин Ю.В., 1998). Инсулин регулирует ряд механизмов трансмембанного транспорта ионов, с помощью которых поддерживаются нормальное внутриклеточное содержание электролитов и рН клетки, при этом увеличение концентрации инсулина при гипергликемии способствует стимуляции Na⁺-H⁺ противотранспорта и снижению активности Са²⁺-АТФ - азного насоса. Ион натрия, обладая гидрофильным свойством, вызывает набухание сосудистой стенки с последующим сужением просвета сосудов. Увеличение концентрации цитозольных Na⁺ и Са²⁺ сопровождается повышением чувствительности заложенных в них нервных рецепторов к прессорному действию циркулирующих в плазме крови катехоламинов, в частности, норадреналину и ангиотензину, даже при незначительном повышении их концентрации. Инсулин, стимулируя выработку гепатоцитами инсулиноподобного фактора роста - 1, определяет пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и становление АГ.

Обращаясь к синегизму генов АроА1-еNOS и АроА1-eNOS-АGT, следует отметить, что вопрос участия генетических факторов в регуляции циркадного ритма АД не вызывает дискуссии. Тем не менее, до настоящего времени именно этот аспект патогенеза ЭАГ остается наименее изученным. Нами показана тенденция зависимости ряда показателей СМАД, а именно, индекса времени гипертензии от панели генов-кандидатов АроА1-АGT-eNOS. При этом лица, являющиеся носителями гомозиготного генотипа 4а4а гена eNOS наивысшие показатели «нагрузкой» ДАД, а носительство гомозиготного генотипа tt гена AGT и гомозиготного ii генотипа гена АроА1детерминирует снижение ИВ ДАД:

ИВ ДАД днем = 28,000 + [+20,850 NOS[aa]] + [-24,517 AGT [tt] ApoA1[ii]]

(F=2,314, p=0,087).

Общий вклад всех зависимых переменных на независимую = 27,8%.

ИВ ДАД суточный = 33,250 +[-25,500 ApoA1[ii]] + [+21,156 NOS [aa]] + [-28,010 AGT[tt] ApoA1[ii]] (F=2,228, p=0,079).



Общий вклад всех зависимых переменных на независимую = 37,8%.

Показатели вариабельности ДАД, а именно КВ ДАД в ночные часы, величина подъема ДАД в утренние часы зависимы от синергизма полиморфизма Т174М гена AGT и инсерционно-делеционного полиморфизма гена АроА1. При этом носительство гомозиготного генотипа tt гена AGT и диаллеля ii гена АроА1 способствует снижению вариабельности и величины подъема АД в утренние часы:

КВ ДАД ночью = -15,187 AGT[tt] ApoA1 [ii] (F=2,768, p=0,062).

Общий вклад всех зависимых переменных на независимую = 24,2%.

Величина подъема ДАД в утренние часы =94,5 +[-56,610AGT[tt]] + [-58,100 ApoA1 [ii] + [55,818 AGT [tt] ApoA1 [ii]] (F=5,471, p=0,005).

Общий вклад всех зависимых переменных на независимую = 39,6%.

Таким образом, совокупный анализ результатов многомерного анализа указывает на коморбидность липидтранспортной и ренинангиотензиновой систем у подростков некоренной этногруппы, определяя повышение времени увеличение вариабельности дистолической гипертензии. Иные закономерности выявлены при анализе ген-генных взаимоотношений у подростков коренной этногруппы: значим синегризм инсерционно-делеционного полиморфизма гена АСЕ с VNTR полиморфизмом гена еNOS и VNTR полиморфизма гена eNOS с геном AGT, т.е. коморбидность ренинангиотензиновой и нитритергической систем при интактности изучаемого полиморфизма гена липидтранспортной системы.

Так, по результатам многофакторного дисперсионного анализа показана статически значимая связь гена АСЕ и еNOS с показателем САД (F=10,99; p = 0,0002), ДАД (F=10,26; p = 0,0003), пульсовым АД (F=7,29; p = 0,0021), ЧСС (F=10,84; p = 0,0002), индексом времени САД (F=3,05; p = 0,0697) и ДАД (F=7,93; p = 0,0035), суточным индексом САД (F=3,59; p = 0,0465) , ДАД (F=3,28; p = 0,0587), уровнем Fe сыворотки (F=3,25; p=0,0516), а также с такими показателями системной и внутрисердечной гемодинамики как УО (F=22,97; p = 0,000001), ОПСС (F=11,19; p = 0,0002) и ММЛЖ (F=14,13; p = 0,00007), индексом ММЛЖ (F=19,60; p = 0,00019) (рис. 8).

Размещено на http://www.allbest.ru/

15

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 8. Синергизм генов АСЕ и еNOS у пациентов коренной этногруппы

Носительство делетированного аллеля гена АСЕ и редкого аллеля 4а VNTR полиморфизма гена еNOS определяет повышение активности АПФ с последующей деградацией вазодилятатора брадикинина в условиях генетически детерминированного снижения экспрессии NO-синтазы и продукции эндотелиального фактора релаксации - NO, что закрепляет прессорные механизмы и предопределяет ранний риск развития гипертрофии миокарда левого желудочка.

Известно, что поражение органов-мишеней усугубляет течение и прогноз ЭАГ. В связи с этим поиск факторов, способствующих развитию поражений органов-мишеней, в том числе гипертрофии миокарда левого желудочка, является актуальным. Масса миокарда левого желудочка имеет высокодостоверные положительные корреляционные связи с массой тела (r=+0,3982, p=0,0001), индексом Кетле (r=+0,3119, p=0,0034), ударным объемом сердца (r=+0,5306, p=0,000001), величиной подъема САД в утренние часы (r=+0,3721, p=0,0468), удельным периферическим сопротивлением (r=+0,3296, p=0,0089) и личностной тревожностью (r=+0,5146, p=0,0169). Обратная зависимость выявлена между ММЛЖ и податливостью артериального русла (r= - 0,4076, p=0,0016), а также фракцией выброса (r= - 0,2089, p=0,0535).

Таким образом, выявлены универсальные клинико-функциональные маркеры риска раннего развития ГМЛЖ: избыточная масса тела, нарушение циркадного ритма АД (увеличение индекса времени ДАД, повышение величины и скорости подъема САД и ДАД в утренние часы), повышение УПСС, увеличение УО, снижение пульсового АД, снижение упруго-эластических свойств сосудистого русла.

Анализ результатов собственного исследования среди подростков, страдающих ЭАГ, позволил выделить генетические маркеры риска раннего развития гипертрофии миокарда левого желудочка, к которым у подростков коренной этногруппы следует отнести носительство делетированного аллеля i/d полиморфизма гена АСЕ и аллеля 4а VNTR полиморфизма гена еNOS. Для подростков некоренной этногруппы нами не выявлено ассоциации изучаемых полиморфных маркеров с ММЛЖ и ТЗСЛЖ, что свидетельствует об отсутствии значимого вклада изучаемых молекулярно-генетических маркеров в развитии гипертрофии миокарда левого желудочка.



Размещено на http://www.allbest.ru/

15

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

15

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

15

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

15

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

15

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 9. Относительный риск развития ЭАГ у подростков русской популяции - носителей разных вариантов генотипов изучаемых полиморфизмов

Размещено на http://www.allbest.ru/

15

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

15

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

15

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

15

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

15

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

15

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 10. Относительный риск развития ЭАГ у подростков бурятской популяции - носителей разных вариантов генотипов изучаемых полиморфизмов

Оценка релятивного риска развития ЭАГ у подростков изучаемых этногрупп позволяет отнести носителей гетерозиготного id генотипа гена АСЕ, носителей гетерозиготного tm AGT и гомозиготного 4а4а генотипа eNOS к группе риска по раннему развитию ЭАГ (рис. 9, 10). Подростков некоренной этногруппы, являющихся носителями мутантного аллеля d АpoA1, следует относить к группе риска по раннему развитию проатерогенных дислипидемий.

Таким образом, использование метода ассоциативных связей не выявило статистически значимых отличий частоты встречаемости изучаемых структурно-генетических полиморфизмов в группах популяционного контроля и среди пациентов с ЭАГ. Тем не менее, оценка релятивного риска развития изучаемой патологии и наличие ассоциативной связи представленных структурно-генетических полиморфизмов с клинико-биохимическими и гемодинамическими параметрами позволяет отнести указанные кандидатные гены к генам - «модификаторам» - генам, определяющим клинический полиморфизм заболевания. Полученный результат соответствует пониманию ЭАГ как мультифакториального заболевания, в формировании клинических признаков которого участвуют комплексы генетических маркеров.

В целом генетическую детерминированность формирования патологических процессов при артериальной гипертензии можно представить в виде схемы. Изученные нами звенья патогенеза, в частности, ренинангиотензиновое, нитриергическое и липидтранспортное генетически детерминированы панелью генов-кандидатов. Ген АСЕ определяет конвертацию ангиотензина I в вазоактивный ангиотензин II, который кроме прямого вазоконстрикторного действия стимулирует выработку альдостерона и катехоламинов, подавляет активность калликреинкининовой системы. Нитриергическое патогенетическое звено детерминировано геном eNOS, редкий аллель 4а которого снижает экспрессию NO-синтазы, способствующей образованию эндотелиального фактора релаксации NO из L-аргинина. Дефицит NO в сочетании с недостаточным уровнем сывороточного железа определяет склонность к вазоконстрикторным реакциям и формированию ЭАГ вследствие снижения активности растворимой гуанилатциклазы и снижения концентрации NO в динитрозольных и S-нитрозольных комплексах железа сыворотки крови. Наряду с вышеобозначенными универсальными для изучаемых популяций патогенетическими механизмами развития ЭАГ существуют этнически дифференцированные особенности метаболических процессов. Делетированная аллель гена АроА1 детерминирует дислипидемию проатерогенной направленности у пациентов некоренной этногруппы.

Перспективность проведенного исследования заключается в открытии возможности идентификации генетической предрасположенности к артериальной гипертензии и создании в перспективе генетического паспорта населения Республики Бурятия. Наряду с этим, благодаря идентификации генов и пониманию механизмов, в регуляции которых они принимают участие, возможна реальная сверхранняя досимптомная дифференцированная диагностика, прогнозирование течения синдрома повышенного артериального давления у подростков с обозначением группы риска по раннему становлению АГ и поражению органов-мишеней, а также разработка индивидуальных лечебно-профилактические мероприятий.



Выводы

Распространенность ЭАГ среди школьников Республики Бурятия составляет 96,86 на 1000 обследованных школьников, высокого нормального АД - 113,76 на 1000 обследованных школьников. Распространенность ЭАГ зависит от климатогеографических условий (проживание на высоте 1500 м. над уровнем моря), социальной среды, окружающей ребенка (в городе распространенность ЭАГ выше, чем в сельских районах), и половозрастного фактора (высокая распространенность ЭАГ зарегистрирована у мальчиков старшего школьного возраста, у девочек среднего школьного возраста).

Прогностически значимыми в формировании АГ, вне зависимости от этнической принадлежности, являются отягощенная по сердечно-сосудистой патологии наследственность (для школьников некоренной этногруппы отношение шансов (ОШ) = 2,0, для школьников коренной этногруппы ОШ = 2,44), дислипидемия проатерогенной направленности (содержание ХС-ЛПОНП ОШ = 3,26; 4,14 соответственно; уровень триглицеридов ОШ=3,09; ОШ=2,86, соответственно), избыточная масса тела (ОШ=2,83; ОШ=2,71, соответственно).

У подростков коренной этногруппы, вне зависимости от характера питания, дислипидемия носит антиатерогенный характер за счет повышения холестерина липопротеидов высокой плотности (1,33±0,43 ммоль/л., 1,19±0,42 ммоль/л., р=0,0190).

Вегетативный гомеостаз у подростков обеих популяций характеризуется исходной ваготонией с гипердиастолическим вариантом вегетативного обеспечения, коррелирующего с индексом времени ДАД в дневные (r= - 1,87, р=0,0169) и ночные часы (r=-1,74, р=0,0825), а также уровнем кортизола (r=+1,86, р=0,0627).

Повышенный уровень личностной и реактивной тревожности у пациентов с ЭАГ, коррелирующий с нагрузкой давлением (индекс времени САД, ДАД, коэффициент вариабельности САД, ДАД), показателями системной (УПСС) и внутрисердечной гемодинамики (МОК), опосредует свой соматогенный эффект в том числе через активацию ренинангиотензиновой системы.

По спектру изучаемых генетических маркеров в представленных популяциях выявлена этническая дифференциация частоты встречаемости инсерционно-делеционного полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента за счет более высокой частоты встречаемости инсерции в группе подростков бурятской этногруппы по сравнению с русской (0,6139; 0,5053, р=0,0412). По другим генетическим маркерам этнических различий не выявлено.

Важнейшими компонентами в структуре подверженности к развитию ЭАГ у подростков обеих этногрупп является генетически детерминированный дисбаланс прессорной ренинангиотензиновой и депрессорной нитриергической систем у пациентов - носителей гомозиготного генотипа 4а4а VNTR полиморфизма гена еNOS (RR у русских подростков составляет 1,75, бурят - 3,44), гетерозиготного i/d генотипа гена АСЕ (RR у русских подростков составляет - 1,27, бурят - 2,88), гетерозиготного генотипа tm полиморфизма Т174М гена ангиотензиногена (RR у русских подростков составляет 2,19, бурят - 2,10).

Железодефицитные состояния у носителей редкого аллеля 4а VNTR полиморфизма гена еNOS, предопределяя снижение активности растворимой гуанилатциклазы и снижения резервного депо NO в динитрозольных и S-нитрозольных комплексах железа сыворотки крови, способствуют стабилизации ЭАГ в виде увеличения индекса времени СAД в дневные часы, формирования неблагоприятного суточного профиля по типу «non dipper» у пациентов обеих этнических групп.

Анализ ген-генных взаимоотношнений и их вклад в реализацию клинико-биохимических и функциональных фенотипов установил наличие этнической дифференциации ценности выявленных синергизмов. Для подростков русской этногруппы значим синергизм делетированного аллеля гена АСЕ и делетированного аллеля гена АроА1, клинико-биохимическим фенотипом которого явилось формирование липидного профиля проатерогенной направленности с увеличением нагрузкой давлением и стабилизацией АГ. Для подростков коренной этногруппы синергизм нитритергической системы (ген еNOS) и ренинангиотензиновой системы (гена АСЕ), определяющий формирование циркадного ритма САД и ДАД (повышение индекса времени САД, ДАД, недостаточное снижение САД в ночное время суток), состояние системной гемодинамики (повышение ОПСС) и формирование гипертрофии миокарда. Наряду с этим, для подростков коренной этногруппы важен синергизм генов NOS и AGT, обеспечивающий регуляцию уровня холестерина (F=0,8103, р=0,0459).

Наряду с универсальными клинико-функциональными критериями риска раннего развития гипертрофии миокарда (избыточная масса тела, снижение пульсового АД, увеличение УО, увеличение индекса времени ДАД, повышение величины и скорости подъема САД и ДАД а также повышение УПСС) существуют этнически дифференцированные молекулярно-генетические маркеры: для подростков коренной этногруппы синергизм делетированного аллеля гена АСЕ и аллеля 4а еNOS, для подростков некоренной этногруппы изучаемые молекулярно-генетических маркеры не вносят значимого вклада в формирование гипертрофии миокарда левого желудочка.

Практические рекомендации

Для прогнозирования течения ЭАГ всем детям и подросткам с повышением уровня АД необходимо генотипирование по ряду генов-кандидатов. Носителей гетерозиготного генотипа АСЕ, гомозиготного генотипа 4а4а гена еNOS, гетерозиготного генотипа AGT необходимо отнести к группе риска по раннему становлению ЭАГ.

Наличие железодефицитных состояний у детей и подростков с ЭАГ, являющихся - носителями аллеля 4а VNTR полиморфизма гена еNOS, требует своевременной коррекции и дальнейшего диспансерного наблюдения в силу синергичного усиления при железодефицитной анемии вазоконстрикторного эффекта дефицита оксида азота у пациентов - носителей редкого аллеля 4а.

Пациентам некоренной этногруппы - носителям делетированного аллеля гена АроА1 необходим динамический контроль за показателями липидного профиля (ТГ, ХС-ЛПОНП) и активная коррекция питания с целью профилактики раннего развития проатерогенной дислипидемии.

При разработке стратегии первичной профилактики ЭАГ среди школьников Республики приоритетными следует считать мероприятия по предупреждению и избавлению от курения, коррекции веса и оптимизации физической нагрузки.

В комплекс мер по диагностике и лечению ЭАГ целесообразно включать меры психологической коррекции, направленные на снижение тревожности, изменение восприятия и переживаний актуальной психотравмирующей ситуации.



Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Баирова Т.А. Личностно-типологические особенности подростков бурятской популяции, проживающих в различных социальных средах / Т.А. Баирова, В.В. Долгих // Вопросы сохранения и развития здоровья населения: материалы итог. науч. конф., 1-2 окт. 2003 г. - Красноярск, 2002. - С. 18-21.

2. Еремина Е.Р. Изучение наследственного полиморфизма у детского населения Бурятии / Е.Р. Еремина, Т.А. Баирова, А.Б-Ж. Бимбаев // Генетика человека и патология: сб. науч. тр. - Томск, 2002. - С. 65-66.

3. Баирова Т.А. Личностно-типологические предикторы эссенциальной артериальной гипертензии у подростков бурятской популяции / Т.А. Баирова, В.В. Долгих // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. - 2003. - № 6. - С. 25-29.

4. Баирова Т.А. Уровень артериального давления у подростков Республики Бурятия / Т.А. Баирова, И.И. Киселева, А.Б-Ж. Бимбаев // Вопросы сохранения и развития здоровья населения: материалы итог. науч. конф., 1-2 окт. 2003 г. - Красноярск, 2003. - С. 20-21.

5. Использование сенсорной терапии в реабилитации подростков с артериальной гипертензией / Т.А. Баирова [и др.] // Тихоокеан. мед. журн. - 2003. - № 3 (13). - С. 90.

6. Оценка уровня артериального давления у подростков республики Бурятия / Т.А. Баирова [и др.] // Итоги и перспективы экстренной и неотложной помощи медицины Бурятии: материалы II науч.-практ. конф., 3 июля 2003 г. - Улан-Удэ, 2003. - С. 146-147.

7. Баирова Т.А. Ген ангиотензинпревращающего фермента: полиморфизм в сибирской популяции и его роль в формировании эссенциальной артериальной гипертензии: сб. тез. / Т.А. Баирова, А.Б-Ж. Бимбаев, И.В. Тугутова // Детская кардиология 2004. - М., 2004. - С. 7-8.

8. Ген ангиотензинпревращающего фермента и его роль в формировании эссенциальной артериальной гипертензии / Т.А. Баирова [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2004. - Т. 3, № 4. - Приложение. - С. 40.

9. Долгих В.В. Молекулярно-генетические маркеры эссенциальной артериальной гипертензии / В.В. Долгих, Т.А. Баирова, А.Б-Ж. Бимбаев // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. - 2004. - №3. - С. 100-106.

10. Импульсное низкоинтенсивное электромагнитное поле в лечении эссенциальной артериальной гипертензии у подростков / Т.А. Баирова [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2004. - Т. 3, № 4.- Приложение. - С. 149-150.

11. Использование импульсного низкоинтенсивого электромагнитного поля в реабилитации подростков с артериальной гипертензией / Т.А. Баирова [и др.] // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. - 2004. - № 3. - С. 42-46.

12. Полиморфные маркеры ангиотензинпревращающего фермента и артериальная гипертензия у подростков разных популяций, проживающих на территории Республики Бурятия: сб. тез. / Т.А. Баирова [и др.] // Детская кардиология 2004. - М., 2004.- С. 40.

13. Сравнительная оценка эффективности методов восстановительного лечения подростков с артериальной гипертензией / Т.А. Баирова [и др.] // Актуальные проблемы клинической медицины: материалы XII науч.-практ. конф., посвящ. 25-летию Иркутского ГИДУВа. - Иркутск, 2004. - С. 156-157.

14. Баирова Т.А. Вариабельность артериального давления у подростков с эссенциальной артериальной гипертензией / Т.А. Баирова, И.И. Киселева // Артериальная гипертония: медико-социальные и организационно-методические проблемы профилактики и лечения: материалы сибир. науч.-практ. конф., 24-25 нояб. 2005 г. - Иркутск, 2005. - С. 15-16.

15. Баирова Т.А. Генетический полиморфизм в популяциях, проживающих на территории Республики Бурятия / Т.А. Баирова, А.Б-Ж. Бимбаев // Современные проблемы стационарной помощи детям: материалы науч.- практ. конф., посвящ. 20-летию РДКБ, 25 нояб. 2005 г. - М., 2005. - С. 145.

16. Баирова Т.А. Оценка релятивного риска развития артериальной гипертензии у подростков / Т.А. Баирова, А.Б-Ж. Бимбаев // Современные проблемы стационарной помощи детям: материалы науч.- практ. конф., посвящ. 20-летию РДКБ, 25 нояб. 2005 г. - М., 2005. - С. 28.

17. Баирова Т.А. Оценка циркадного ритма артериального давления у подростков с эссенциальной артериальной гипертензией / Т.А. Баирова, И.И. Киселева // Артериальная гипертония: медико-социальные и организационно-методические проблемы профилактики и лечения: материалы сибир. науч.-практ. конф., 24-25 нояб. 2005 г. - Иркутск, 2005. - С. 31-33.

18. Взаимосвязь гена метилентетрагидрофолатредуктазы и эссенциальной артериальной гипертензии у подростков разных этнических групп, проживающих на территории Бурятии / Т.А. Баирова [и др.] // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. - 2005. - № 4. - С. 104-107.

19. Некоторые генетические маркеры эссенциальной артериальной гипертензии / Т.А. Баирова [и др.] // Вопросы сохранения и развития здоровья населения Севера и Сибири: материалы науч.-практ. конф., 15-17 июня 2005 г. - Красноярск, 2005. - С. 157-158.

20. Особенности использования преформированных физических факторов у подростков с лабильной артериальной гипертензией / Т.А. Баирова [и др.] // Артериальная гипертония: медико-социальные и организационно-методические проблемы профилактики и лечения: материалы сибир. науч.-практ. конф., 24-25 нояб. 2005 г. - Иркутск, 2005. - С. 23-25.

21. Региональные особенности распространенности артериальной гипертензии у детей школьного возраста в республике Бурятия // Т.А. Баирова [и др.] // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. - 2005. - № 5. - С. 143-148.

22. Роль импульсного низкоинтенсивного электромагнитного поля в лечении подростков с эссенциальной артериальной гипертензией / Т.А. Баирова [и др.] // Физиотерапия и курортология. - 2005. - № 6. - С. 13-15.

23. Роль полиморфизма Т174М гена ангиотензиногена в реализации симптоматической артериальной гипертензии / Т.А. Баирова [и др.] // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. - 2005. - № 5. - С. 124-128.

24. Шадрина Н.А. Системная гипертензия при гломерулонефрите у детей разных этнических групп и ее взаимосвязь с полиморфизмом гена ангиотензинпревращающего фермента / Н.А. Шадрина, Т.А. Баирова, А.Б-Ж. Бимбаев // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. - 2005. - № 5. - С. 128-133.

25. Ассоциация полиморфных маркеров генов ренин-ангиотензиновой системы с симптоматической артериальной гипертензией при хроническом гломерулонефрите у детей разных этнических групп / Т.А. Баирова [и др.] // Сибир. мед. журн. - 2006. - № 5. - С. 91-97.

26. Баирова Т.А. Молекулярно-генетическое тестирование как одно из перспективных направлений фармакотерапии артериальной гипертензии / Т.А. Баирова, И.В. Тугутова, О.Ч. Хойкова // 85 лет здравоохранению г. Улан-Удэ: сб.статей. - Улан-Удэ, 2006. - С. 218-219.

27. Бимбаев А.Б-Ж. Симптоматическая артериальная гипертензия при хроническом гломерулонефрите и ее взаимосвязь с полиморфным маркером геном ангиотензиногена / А.Б-Ж. Бимбаев, Т.А. Баирова, Н.А. Шадрина // 85 лет здравоохранению г. Улан-Удэ: сб.ст. - Улан-Удэ, 2006. - С. 120-212.

28. Взаимосвязь инсерционно-делеционного полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента с суточным профилем артериального давления / Т.А. Баирова [и др.] // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: Материалы V Рос. конгр., 24-26 окт. 2006 г. - М., 2006. - С. 75-76.

29. Вологдина И.О. Зависимость уровня артериального давления от фазы полового развития девочек / И.О. Вологдина, Т.А. Баирова, А.Б-Ж. Бимбаев // 85 лет здравоохранению г. Улан-Удэ: сб.ст. - Улан-Удэ, 2006. - С. 208.

30. Клинические особенности формирования симптоматической артериальной гипертензии при хроническом гломерулонефрите у детей и подростков Республики Бурятия / Т.А. Баирова [и др.] // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: материалы V Рос. конгр., 24-26 окт., 2006. - М., 2006. - С. 159-160.

31. О распространенности артериальной гипертензии среди сельских и городских детей школьного возраста в Республике Бурятия / Т.А. Баирова [и др.] // 85 лет здравоохранению г. Улан-Удэ: сб. ст. - Улан-Удэ, 2006. - С. 206-207.

32. Распространенность артериальной гипертензии в зависимости от фазы полового развития у девочек 12-15 лет Республики Бурятия / Т.А. Баирова [и др.] // V Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: Материалы V Рос. конгр., 24-26 окт. 2006 г. - М., 2006. - С. 79-80.

33. Распространенность артериальной гипертензии у детей школьного возраста в Республике Бурятия / Т.А. Баирова [и др.] // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: материалы V Рос. конгр., 24-26 окт., 2006. - М., 2006. - С. 84.

34. Генетический полиморфизм ангиотензинпревращающего фермента у подростков с эссенциальной артериальной гипертензией / Т.А. Баирова [и др.] // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. - 2007. - Т. 52, № 4. - С. 32-40.

35. Баирова Т.А. Ген синтазы окиси азота и эссенциальная артериальная гипертензия / Т.А. Баирова, И.В. Тугутова, О.Ч. Хойкова // Актуальные проблемы педиатрии: материалы XI Конгр. педиатров России, 5-8 февр., 2007 г. - М., 2007. - С. 47.

36. Баирова Т.А. Некоторые аспекты генетической детерминации циркадного ритма артериального давления / Т.А. Баирова, В.В. Долгих, И.И. Киселева // Актуальные проблемы педиатрии: материалы XI Конгр. педиатров России, 5-8 февр., 2007 г. - М., 2007. - С. 46.

37. Баирова Т.А. Особенности липидного обмена у подростков Республики Бурятия / Т.А. Баирова, И.В. Тугутова, В.К. Булавко // Междунар. науч.-практ. конф. между АРВМ КНР и Республикой Бурятия: сб.ст. - Китай, Манчжурия, 2007. - С. 222.

38. Баирова Т.А. Роль гена ангиотензинпревращающего фермента в регуляции циркадного ритма артериального давления / Т.А. Баирова, В.В. Долгих, А.Б-Ж. Бимбаев // Междунар. науч.-практ. конф. между АРВМ КНР и Республикой Бурятия: сб.ст. - Китай, Манчжурия, 2007. - С. 223.

39. Взаимосвязь VNTR полиморфизма гена эндотелиальной синтазы окиси азота и эссенциальной артериальной гипертензии в популяциях Восточной Сибири / Т.А. Баирова [и др.] // Бюл. ВСНЦ СО РАМН . - 2007. - № 3. - С. 64-65.

40. Долгих В.В. Значимость некоторых факторов риска в формировании артериальной гипертензии среди детей и подростков Республики Бурятия / В.В. Долгих, А.Б-Ж. Бимбаев, Т.А. Баирова // Актуальные проблемы педиатрии: материалы XI Конгр. педиатров России, 5-8 февр. 2007 г. - М., 2007. - С. 210-211.

41. Метаболические нарушения у подростков, страдающих эссенциальной артериальной гипертензией / Т.А. Баирова [и др.] // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. - 2007. - № 5. - С. 90-91.

42. Оценка риска эссенциальной и симптоматической артериальной гипертензии на фоне хронического гломерулонефрита у лиц - носителей инсерционно-делеционного полиморфизма ангиотензинпревращающего фермента / Т.А. Баирова [и др.] // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. - 2007. - № 3. - С. 65-66.

43. Системная гипертензия при гломерулонефрите у детей разных этнических групп и ее взаимосвязь с полиморфными маркерами генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы / Т.А. Баирова [и др.] // Проблемы медико-демографического развития воспроизводства населения в России и регионах Сибири: материалы Всерос. науч.-практ. конф., 18-19 июня 2007 г. - Иркутск, 2007. - С. 104-110.

44. Факторы риска артериальной гипертензии у школьников Республики Бурятия / Т.А. Баирова [и др.] // Проблемы медико-демографического развития воспроизводства населения в России и регионах Сибири: материалы Всерос. науч.-практ. конф., 18-19 июня 2007 г. - Иркутск, 2007. - С. 79-87.

45. Эпидемиологические аспекты артериальной гипертензии среди детей и подростков в республике Бурятия / Т.А. Баирова [и др.] // Актуальные проблемы педиатрии: материалы XI Конгр. педиатров России, 5-8 февр. 2007 г. - М., 2007. - С. 211.

46. Баирова Т.А. Риск реализации эссенциальной и симптоматической артериальной гипертензии на фоне хронического гломерулонефрита у лиц-носителей инсерционно-делеционного полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента / Т.А. Баирова, Н.А. Шадрина, А.Б-Ж. Бимбаев // На страже здоровья детей: материалы науч.-практ. конф., 21 авг. 2008 г. - Улан-Удэ, 2008. - С. 6-7.

47. Прогностический вклад факторов риска в формирование артериальной гипертензии у школьников республики Бурятия / Т.А. Баирова [и др.] // Профилактика сердечнососудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения: материалы науч.-практ. конф. ВНОК. 25-26 марта 2008 г. - Новосибирск, 2008. - С. 36.

48. Эссенциальная артериальная гипертензия и гены ренинангиотензиновой системы / Т.А. Баирова [и др.]. - Новосибирск: Наука, 2008. - 108 с.

49. VNTR полиморфизм гена эндотелиальной синтазы окиси азота и его роль в реализации эссенциальной артериальной гипертензии в популяциях Восточной Сибири / Т.А. Баирова [и др.] // На страже здоровья детей: материалы науч. - практ. конф., 21 авг. 2008 г. - Улан-Удэ, 2008. - С. 9-10.

50. Epidemiology of arteriai hypertension among teenage children in the Buryat Republic / T.A. Bairova [et al.] // The Bulletin of the Siberian branch of the Russian Academy of the Medical Sciences: Thesis of the 13^th international congress on circumpolar health. - Novosibirsk, 2006. - P. 43-44.

51. Polymorphism of angiotensin-converting enzyme gene and symptomatic arterial hypertension in the children of Republik Buryatia / T.A. Bairova [et al.] // The Bulletin of the Siberian branch of the Russian Academy of the Medical Sciences: Thesis of the 13^th international congress on circumpolar health. - Novosibirsk, 2006. - P. 17-18.

Размещено на Allbest.ru

...