Клинические и метаболические нарушения у новорожденных при внутрижелудочковых кровоизлияниях. Обоснование коррекции, критерии диагностики и прогноза

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Специальность - Педиатрия

на тему: Клинические и метаболические нарушения у новорожденных при внутрижелудочковых кровоизлияниях. Обоснование коррекции, критерии диагностики и прогноза

Выполнил:

Черняховский Олег Борисович

Уфа 2008

Работа выполнена на базе кафедры педиатрии ФПДО, ПК и ППС ГОУ ВПО Тверской государственной медицинской академии Росздрава, муниципального учреждения здравоохранения «Солнечногорская центральная районная больница», Московская область, г. Солнечногорск.

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Кушнир Семен Михайлович, доктор медицинских наук, профессор Кузнецова Валентина Александровна.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Муталов Айрат Гайнетдинович, доктор медицинских наук, профессор Узунова Анна Николаевна, доктор медицинских наук, профессор Неудахин Евгений Васильевич.

Ведущая организация: ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Росмедтехнологии

Защита состоится «15» апреля 2009 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д208.006.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Автореферат разослан «___» __________2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Мирсаева Г.Х.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность научного исследования.

Внутрижелудочковые кровоизлияния (ВЖК) гипоксического генеза занимают ведущее место в структуре перинатальных поражений нервной системы у новорожденных и являются одной из главных причин летальных исходов, которые составляют 9-27% у доношенных и до 70% - у недоношенных детей. Перенесенные кровоизлияния в 55,4% случаев становятся причиной психоневрологических нарушений, а среди причин детской инвалидности патология ЦНС, связанная с кровоизлияниями, занимает первое место (30%) среди новорожденных, достигая в последующих возрастных периодах 70-80% Ю.И. Барашнев, 1999, Г.М. Дементьева, 2000, А.С. Буркова с соавт. 2005, Л.П. Суханова, 2007, О.С. Широкова, 2007].

К настоящему времени установлены различные факторы риска формирования внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных (угроза прерывания беременности, хроническая гипоксия плода, соматические заболевания матери). Однако они не систематизированы и не выявлены наиболее значимые из них, в связи с чем профилактические меры, направленные на предупреждение кровоизлияний, недостаточно эффективны. Несмотря на большое количество неблагоприятных факторов, которые могут одновременно воздействовать на плод, их влияние на головной мозг не является специфическим и связано главным образом с перинатальной гипоксией, сопровождающейся гемодинамическими и метаболическими нарушениями [Л.В.Лобанова,2000, Е.А.Боброва,2007, A.Greenough, J.Osborn, S.Sutherland, R.Cancho Candela,2000, B.C.Cramer, E.A.Walsh, J.Petaja, L.Hiltunen, 2001, D.A.Paul, K.H.Leef, J.L.Stefano, A.Greenough, J.Osborn, S.Sutherland,2000, B.C.Cramer, E.A.Walsh,2001.

Сопоставление клинических и экспериментальных данных при гипоксии позволило сформулировать концепцию повреждения нейронов при ишемии головного мозга [Л.В.Лобанова,2000, Г.С. Голосная, А.С. Петрухин ,2006, W.C.Hanigan, A.M. Morgan, R.J.Anderson, 1991]. Вместе с тем, диагностика внутрижелудочковых кровоизлияний гипоксического генеза базируется главным образом на неврологических симптомах и данных функциональных методов исследования (нейросонография, допплерография, томография мозга и др.). Однако они позволяют выявить лишь последствия гипоксии, грубую патологию головного мозга (изменения мозговой гемодинамики, очаги ишемии, кровоизлияния) Н.Н. Володин, 2005, Е.А. Боброва, 2007. Недоступными для диагностики остаются изменения на клеточном уровне, которые, как правило, предшествуют функциональным отклонениям [Ю.И. Барашнев, 1996, 2003].

В настоящее время практически отсутствует алгоритм оценки состояния новорожденных с ВЖК, основанный на критериях, отражающих нарушения обменных процессов. Между тем, высокий уровень перинатальной смертности детей с внутрижелудочковыми кровоизлияниями диктует необходимость исследования метаболических нарушений у ребенка при рождении для обоснования коррекции и разработки критериев оценки эффективности лечения.

Можно полагать, что исследование биохимических процессов у новорожденных при внутрижелудочковых кровоизлияниях гипоксического генеза позволит установить более тонкие механизмы повреждения головного мозга и выявить взаимосвязь изменений на клеточном уровне при рождении с антенатальным этапом развития.

Все вышеизложенное определяет актуальность настоящего исследования, направленного на выявление новых механизмов формирования ВЖК различной степени тяжести, обоснование патогенетической коррекции, разработку критериев диагностики и прогнозирования неблагоприятных исходов.

Цель исследования

Установить новые механизмы развития внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных на основании данных клинического обследования, биохимических и реологических показателей крови, выявить закономерности их изменений, разработать информативные критерии ранней диагностики и оценки эффективности лечения, обосновать принципы патогенетической коррекции.

Задачи исследования

1.Исследовать частоту встречаемости факторов риска внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных и выявить наиболее значимые из них для прогнозирования и обоснования профилактики внутрижелудочковых кровоизлияний на антенатальном этапе развития.

2.Выявить различия клинических и неврологических симптомов и синдромов, установить сроки их манифестации у доношенных и недоношенных новорожденных при внутрижелудочковых кровоизлияниях 1-ой, 2-ой и 3-ей степени тяжести.

3.Установить роль метаболических нарушений в патогенезе внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных на основании исследования в динамике биохимических показателей крови, отражающих гипоксию, интенсификацию перекисного окисления липидов, антиоксидантную активность, энергетическую обеспеченность, состояние пластических процессов, выявить их взаимосвязь и изменения в раннем и позднем неонатальных периодах.

4.Исследовать в динамике количество эритроцитов, гемоглобина, билирубина и реологические свойства крови - деформируемость, скорость агрегации эритроцитов и установить их взаимосвязь с нарушением процессов перекисного окисления липидов в мембранах.

5.Установить корреляционную зависимость между структурно-морфологическими изменениями в головном мозге, клиническими, неврологическими симптомами, биохимическими и реологическими показателями крови у новорожденных с внутрижелудочковыми кровоизлияниями.

6.Выявить наиболее информативные клинические, неврологические, лабораторные критерии и разработать алгоритм ранней диагностики, оценки эффективности лечения и прогноза исхода внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных.

7. Предложить новые методические подходы к обоснованию лечебных и профилактических мероприятий для совершенствования системы оказания медицинской помощи детям с внутрижелудочковыми кровоизлияниями на основании концепции их формирования.

Научная новизна

- предложен методологический подход, позволяющий выявить механизмы развития внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных детей;

- выявлены новые биохимические механизмы развития внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных;

- представлена новая концепция формирования внутрижелудочковых кровоизлияний гипоксического генеза у новорожденных, заключающаяся в том, что структурно-морфологические изменения в головном мозге обусловлены нарушением реологических свойств крови (снижением деформируемости, увеличением скорости агрегации эритроцитов, уменьшением их количества и гемоглобина) и изменением метаболических процессов - интенсификацией перекисного окисления липидов, снижением антиоксидантной активности крови, уменьшением энергетического обеспечения и недостаточностью пластических процессов, степень выраженности которых обуславливает тяжесть поражения ЦНС;

- дополнена и уточнена характеристика клинических и неврологических симптомов и синдромов, их частота, сроки манифестации при внутрижелудочковых кровоизлияниях различной степени тяжести у доношенных и недоношенных новорожденных;

- впервые выявлены закономерности изменений биохимических процессов и реологических свойств крови при внутрижелудочковых кровоизлияниях в зависимости от степени тяжести и гестационного возраста ребенка;

- установлены коррелятивные связи между показателями малонового диальдегида, антиоксидантной активности, восстановленного глутатиона, лактата, глюкозы, деформируемости эритроцитов и скорости их агрегации и степенью тяжести клинических и неврологических симптомов и синдромов;

- выявлены наиболее информативные клинические и лабораторные критерии для диагностики, обоснования коррекции, контроля за эффективностью лечения и прогноза исхода внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных;

- уточнены и систематизированы причинно-значимые факторы риска и прогнозирования внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных для совершенствования лечебных и профилактических мероприятий при наблюдении за женщинами во время и до наступления беременности.

Практическая значимость

- предложены новые методические подходы к оценке тяжести состояния детей с внутрижелудочковыми кровоизлияниями;

- выявлены наиболее информативные клинические, неврологические критерии диагностики внутрижелудочковых кровоизлияний различной степени тяжести у новорожденных;

- доказана необходимость включения в диагностический комплекс при внутрижелудочковых кровоизлияниях у новорожденных исследования показателей лактата, глюкозы, малонового диальдегида, общей антиоксидантной активности крови, деформируемости и скорости агрегации эритроцитов ввиду их информативности и высокой чувствительности;

- обоснованы принципы индивидуальной метаболической коррекции выявленных нарушений у новорожденных при внутрижелудочковых кровоизлияниях с учетом клинического состояния, биохимических и реологических показателей крови;

- разработан алгоритм ранней диагностики и прогноза исхода внутрижелудочковых кровоизлияний для его использования в практической деятельности;

- предложена тактика ведения детей с внутрижелудочковыми кровоизлияниями, направленная на снижение частоты и тяжести неврологических расстройств.

На защиту выносятся следующие научные положения:

1. В патогенезе внутрижелудочковых кровоизлияний у доношенных и недоношенных новорожденных ведущее место занимают факторы риска ВЖК на антенатальном этапе развития, нарушение взаимосвязанных метаболических процессов, обусловленных тканевой гипоксией, - накопление лактата, интенсификация перекисного окисления липидов, снижение антиоксидантной защиты, восстановленного глутатиона, энергетическая недостаточность, а также повреждения клеточных мембран и изменение реологических свойств крови, степень выраженности которых определяет тяжесть поражения ЦНС.

2. Для ранней диагностики внутрижелудочковых кровоизлияний и обоснования коррекции метаболических нарушений у новорожденных с высокой степенью риска поражения ЦНС необходимо расширить алгоритм обследования определением в первые сутки жизни в крови детей концентрации лактата, глюкозы, малонового диальдегида.

Апробация работы.

Результаты работы доложены на международной конференции «Репродуктивное здоровье общества» (Санкт-Петербург, 2006), на международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2006,2008), на V Российском конгрессе “Современные технологии в педиатрии и детской хирургии ” (Москва, 2006), на заседании кафедр педиатрии №1 и №2 ГОУ ВПО «Тверская государственная медицинская академия» (Тверь,2008), У11 Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва,2008), на научно-практическом симпозиуме «Национальные дни лабораторной медицины России-2008» (Москва,2008), III ежегодном конгрессе специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии и качество» (Москва,2008).

Результаты исследований внедрены в практику МУЗ Родильного дома№1 г. Иваново, кафедры педиатрии №2 ГОУ ВПО «Тверская государственная медицинская академия», Муниципального учреждения здравоохранения «Солнечногорская центральная районная больница» Московской области, используются в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии, кафедре клинической лабораторной диагностики факультета дополнительного послевузовского профессионального образования ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава,

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 206 страницах, состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и приложений, содержит 38 рисунков и 36 таблиц. Библиографический указатель включает 281 источников, из них 171 - отечественных и 110 - зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

Для выполнения поставленных в исследовании цели и задач нами обследовано 95 доношенных и 71 недоношенных новорожденных в динамике: в 1, 7 и 28 сутки жизни. Проведено клиническое и нейрофизиологическое обследование, лабораторные клинические и биохимические исследования.

В соответствии с поставленной целью все доношенные новорожденные были разделены на три группы: 1 группа - 25 доношенных новорожденных с церебральной ишемией (группа сравнения); 2 группа - 25 доношенных новорожденных с внутрижелудочковыми кровоизлияниями I степени; 3 группа - 25 доношенных новорожденных с внутрижелудочковыми кровоизлияниями II степени. Контрольная группа включала 20 здоровых доношенных новорожденных.

Недоношенные дети, рожденные в срок гестации 32-36 недель, также были распределены на 3 группы: 1 группа - 25 недоношенных новорожденных с внутрижелудочковыми кровоизлияниями I степени; 2 группа - 21 недоношенный новорожденный с внутрижелудочковыми кровоизлияниями II степени; 3 группа - 25 недоношенных новорожденных с внутрижелудочковыми кровоизлияниями III степени.

Диагноз внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных верифицировался на основании данных комплексного обследования, которые вносились в карту клинического наблюдения.

Общеклинические методы исследования.

Для оценки состояния здоровья детей при рождении применялись общепринятые клинические методы исследования органов и систем, а также оценка по шкале Апгар на 1 и 5 минутах жизни. Степень задержки внутриутробного развития определялась по перцентильным таблицам Г.М.Дементьевой и Е.В.Короткой (1980).

Физическое развитие ребенка оценивалось при рождении и в динамике наблюдения: определялась масса тела, рост, окружности головы и груди, массо-ростовой коэффициент, которые сопоставлялись с данными таблиц центильного типа, представленными в информационно - методических материалах "Комплексная оценка здоровья детей" [под ред.А.И. Рывкина, 1995].

Оценка состояния нервной системы новорожденных проводилась ежедневно, а при ухудшении состояния каждые три часа в течение суток по схеме, предложенной Ю.И.Барашневым (1982). Учитывался общий вид новорожденного, поза, мышечный тонус, спонтанная двигательная активность, исследовались состояние черепно-мозговой иннервации, сухожильные и кожные рефлексы (характер и быстрота угасания, симметричность, сила ответа), а также безусловные рефлексы (сосательный, поисковый, хватательный Робинсона, подошвенный, ладонно-ротовой Бабкина, Моро, защитный, опоры, автоматической ходьбы) с определением их патологического усиления, угнетения или отсутствия.

Внутричерепные кровоизлияния гипоксического генеза у новорожденных диагностировались согласно классификации перинатальных поражений нервной системы, утвержденной на VI Конгрессе педиатров России (2000).

Состояние сердечно-сосудистой, дыхательной и других жизненно-важных систем исследовалось в динамике в течение неонатального периода общепринятыми методами.

Функциональные методы исследования.

В зависимости от выраженности клинико-неврологической симптоматики и для верификации диагноза новорожденным выполнялись специальные функциональные исследования.

Ультразвуковое сканирование головного мозга (нейросонография) проводилось в установленные дни жизни ребенка, согласно методике В.В.Гаврюшова (1987), с помощью прибора «Алока-2000», оснащенного датчиком секторального сканирования с частотой 5 МГц, работающим в режиме реального времени, в коронарной и сагиттальной плоскостях через большой родничок наклоном и поворотом датчика в стандартных сечениях. Наряду с качественной оценкой эхограмм мозга в целом и его отдельных структур, регистрировались различные параметры желудочковой системы головного мозга, а именно: ширина лобных и затылочных рогов боковых желудочков, полости III желудочка, полости прозрачной перегородки. Наряду с этим определялась структура и форма сосудистых сплетений, наличие эхопозитивных образований в субэпендимальных областях мозга, интенсивность внутримозговой сосудистой пульсации, а также динамика этих процессов и образований.

Измерение церебрального кровотока проводилось методом импульсной допплерографии с помощью ультразвукового диагностического прибора «Aloka-SSD-2000» (Япония), оснащенного допплеровским блоком пульсирующей волны и датчиком с частотой 5 Мгц. При анализе кривой скорости кровотока использовались следующие параметры: максимальная систолическая скорость, конечная диастолическая скорость и индекс резистентности.

Лабораторные методы исследования.

Общеклинические лабораторные исследования включали определение в капиллярной крови содержание гемоглобина, количества эритроцитов и лейкоцитов. При исследовании ликвора определялся цвет, прозрачность, цитоз, подсчитывалось количество эритроцитов, определялось содержание белка с помощью наборов «ДДС» фирмы «Диакон». По показаниям определялись показатели кислотно-основного состояния и электролитный состав крови на аппарате «ABL-50». Кровь для исследования забиралась в утренние часы до кормления, перед проведением лечебных процедур.

Специальные методы исследования.

Наряду с клиническими, функциональными и общепринятыми лабораторными исследованиями в работе использовались специальные биохимические методы. В крови, сыворотке и мембранах эритроцитов определялся ряд биохимических показателей, позволяющих оценить роль метаболических нарушений в патогенезе внутрижелудочковых кровоизлияний обследованных новорожденных.

В крови определялись: концентрация молочной кислоты - на полосках «ВМ лактат» прибором «AccuTrend Lactat» фирмы «La Roshe» (Германия) и содержание глюкозы - с помощью тест-полосок на приборе «AccuChek Go».

Сыворотка крови использовалась для определения: концентрации малонового диальдегида по методу Jagi K., Nishigaki I., Chama H. (1968); общей антиоксидантной активности по методу Al-Timiti D.L., Dormandy T. D. (1974) в модификации М. Ш. Промыслова и М. Л. Дамчук (1990); содер-жания билирубина с помощью наборов «ДДС» фирмы «Диакон».

В мембранах эритроцитов определялось содержание: диеновых конъюгатов по методу Plaser с соавт. (1970) в модификации Н.К. Шилиной, Г.В. Чернавиной (1980); малонового диальдегида - по методу I. Stocks, T.L. Dosmanday (1971) в модификации Л.И. Идельсон с соавт. (1973); восстановленного глутатиона - методом М.Кау е.а.,(1960).

Для оценки реологических свойств крови исследовалась: деформируемость эритроцитов по методу G.Tannert, W. Lux (1981); агрегационная способность эритроцитов - по методу В.А.Люсова с соавт. (1976) на приборе «Specol».

Для выявления внутриутробной инфекции в крови определялись антигены возбудителей токсоплазменной, цитомегаловирусной, герпетической, хламидийной, уреаплазменной, микоплазменной, грибковой и стрептококковой инфекции методом иммуноферментного анализа на планшетном иммуноферментном анализаторе «StatFax 2001» (США) наборами «Вектор Бест» и ПЦР с использованием технологий «Flash» и «НПФ-ДНК-технология».

Выявление частоты, структуры, значимости факторов риска и прогнозирование внутрижелудочковых кровоизлияний проводилось методом выкопировки данных из историй родов беременных женщин, угрожаемых на перинатальные поражения ЦНС гипоксического генеза и родивших детей с ВЖК различной степени тяжести, последующей математической обработкой результатов и расчетом показателей - весового индекса (ВИ), нормированного интенсивного показателя (НИП) и прогностического показателя (ПК) в баллах: 2 - минимальный риск, 3 - вероятный и 4 - максимальный (в соответствии с методическими разработками по теме «Методы прогнозирования в социально-гигиенических исследованиях» - Иваново, 1999).

Результаты исследований обрабатывались методом вариационной статистики на персональном компьютере с использованием программы Microsoft Excel Windows Vista и Statistica 6,0.

Для каждого вариационного ряда определялись средняя (М), среднее квадратическое отклонение (у), средняя арифметическая ошибка (m). Проводилась оценка достоверности различий статистических показателей (Р) по критерию Фишера-Стьюдента (t).

Для определения силы связи показателей использовался корреляционный анализ с вычислением коэффициента корреляции (г), его ошибки (m_r) и вероятности наличия связи (Р).

Результаты исследования и их обсуждение

Нами проведен ретроспективный анализ данных социально-биологического статуса, а также репродуктивного и соматического здоровья 1618 беременных с факторами риска гипоксического поражения ЦНС и 126 женщин, родивших детей с внутрижелудочковыми кровоизлияниями гипоксического генеза различной степени тяжести. Данное исследование позволило выявить наиболее значимые факторы, распределить их по ранговым местам и рассчитать степень риска возникновения ВЖК.

При оценке роли отдельных групп факторов, влияющих на развитие данной патологии с использованием показателя весового индекса и нормированного интенсивного показателя, на первое место вышли факторы, характеризующие репродуктивное здоровье матери. Среди них наибольший удельный вес имели предстоящие первые роды, первая беременность, патология шейки матки, аборты перед первыми родами, воспаление матки и придатков. Второе ранговое место заняло неблагополучное социальное положение - неполная семья, вредные привычки отца (курение, алкоголь), возраст женщины старше 30 лет; на третьем месте оказались факторы, влияющие на плод во время беременности (кровотечения в I, II, III триместрах, отеки беременных); на четвертом - факторы соматического здоровья (заболевания мочевыделительной системы, гипотензивный синдром, ожирение более 25% массы тела, хронические специфические инфекции) и на пятом месте - факторы, возникающие со стороны плода (гипоксия, тазовое предлежание, многоводие, внутриутробная инфекция). Все они имели высокую степень риска и прогноза ВЖК (4 балла) (рис.1).

Рис. 1. Структура факторов риска внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных.

Проведенные исследования показали, что внутрижелудочковые кровоизлияния гипоксического генеза у новорожденных являются результатом влияния на организм беременной и плода комплекса неблагоприятных медико-биологических, социальных и других факторов.

Выявление и определение значимости каждого из них, прогнозирование степени риска данной патологии при постановке женщины на учет по поводу беременности и в течение гестационного периода позволит проводить целенаправленную профилактику ВЖК у новорожденных.

Как показано многочисленными исследованиями [Г.М. Савельева,1995; Н.Н. Володин,2004; В.Н. Серов,2006], влияние этих факторов на органы и системы плода не является специфическим. Их действие вызывает, прежде всего, нарушения в плаценте - изменение ее структуры, транспортной, эндокринной, метаболической функций, При этом развивается хроническая плацентарная недостаточность, сопровождающаяся нарушением гемодинамики и микроциркуляции в фетоплацентарной системе и приводящая к развитию тканевой гипоксии, которая является ведущим фактором, обуславливающим поражение головного мозга нетравматического генеза у новорожденных детей [Л.В.Лобанова, 2000; Г.В. Яцык, 2004; Е.А. Боброва, 2007].

Наличие факторов риска у женщин, родивших детей с ВЖК и осложненное течение настоящей беременности поздним гестозом, который при ВЖК Ш степени у доношенных и недоношенных детей встречался в 70-80% случаев, аномалия родовой деятельности, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, явились показаниями к экстренному оперативному родоразрешению. Неблагоприятное течение беременности и родов привело к тому, что в удовлетворительном состоянии родилось лишь 40% доношенных новорожденных с ВЖК I степени и 28% детей с ВЖК II степени. Тяжелое состояние при рождении отмечалось у остальных доношенных и у всех недоношенных детей, причем при ВЖК III степени у недоношенных их было в 1,9 раза больше, чем при ВЖК- II (р 0,001).

Средняя масса тела детей, родившихся в срок, составляла в контрольной группе 3353+121г, в группе сравнения - 3220+204г, при ВЖК- I - 3125+189г и при ВЖК- II - 2938+386г. В 28 % случаев при ВЖК- II масса тела была менее 2500 грамм, величина массо-ростового коэффициента достоверно снижена, что свидетельствовало о задержке внутриутробного развития. Масса тела недоношенных детей при ВЖК I, II, III степени соответственно составила 1911+69г, 1950+82г и 1426+60г. Глубоко недоношенных новорожденных с массой тела, не превышающей 1500 грамм, при ВЖК III степени было в 3 раза больше, чем при ВЖК- II. Дефицит массы тела составлял 15-30%, что соответствует 2-3 степени недоношенности, показатели физического развития - 2-3 степени гипотрофии. Все эти новорожденные имели признаки гестационной незрелости. Убыль первоначальной массы тела составила в среднем у детей с ВЖК-1 - 10,1+0,9%, у новорожденных с ВЖК-2 - 11,2+1% и у младенцев с ВЖК-3 - 14,5+1,1 с максимальным падением на 6-ой день. Кривая восстановления массы тела имела плоскую форму.

Средняя оценка по шкале Апгар на 1-й и 5-й минуте у доношенных новорожденных контрольной группы составила 7,51+0,19 и 8,50+0,20, а у детей с церебральной ишемией 7,01+0,26 и 8,10+0,32, при ВЖК I и II степени она была статистически достоверно ниже, чем в контроле и в группе сравнения - 5,75+0,33 и 6,82+0,43, 4,44+ 0,52 и 5,55+0,36 соответственно (р<0,001). Среди них 7(28%) детей и 9 (36%) имели оценку 3 и менее баллов, в связи с чем после корригирующей терапии они были переведены в реанимационное отделение.

Особенности течения неонатального периода и сопутствующая патология у доношенных новорожденных исследуемых групп представлены в таблице 1.

Таблица 1. Особенности течения неонатального периода и сопутствующая патология у доношенных новорожденных.

Примечание: в таблицах 1 и 2 х - показатель достоверности разности результатов между исследуемыми и контрольной группами (х - р <0,05, хх - р <0,01, ххх - р <0,001); у - между группами церебральной ишемии и ВЖК I и II (уу - р <0,01, ууу - р <0,001)

Результаты исследования показали, что состояние доношенных детей с ВЖК II степени при рождении было более тяжелым, чем при ВЖК I степени и церебральной ишемии, оценка по шкале Апгар была ниже. У новорожденных с ВЖК преобладали нарушения водно-солевого обмена (выраженный отечный синдром и потеря первоначальной массы тела более 10%), особенно выраженные при ВЖК II степени. У 4 (28%) из них максимальная убыль массы тела составила более 20%. Коньюгационная желтуха, свидетельствующая о нарушении функции печени на антенатальном этапе развития, отмечались у каждого 4-го ребенка из этих групп. Внутрижелудочковые кровоизлияния сочетались с задержкой внутриутробного развития в 4 раза чаще, чем при церебральной ишемии, наиболее выраженной при ВЖК II степени.

Результаты наших исследований показали, что ВЖК у доношенных новорожденных в 28% случаев сочетаются с внутриутробной инфекцией, а у недоношенных внутриутробная инфекция встречается достоверно чаще - в 70%. Инфекция проявлялась внутриутробной пневмонией, кардитом, пиелонефритом, энцефалитом. Наиболее частыми возбудителями внутриутробных инфекции являлись стрептококки серогруппы А, источником которых могли быть очаги хронической инфекции у матери, Грибковая, хламидийная, уреаплазменная и цитомегаловирусная инфекции встречались в единичных случаях.

Средняя оценка состояния недоношенных детей по шкале Апгар на первой и пятой минутах жизни наиболее высокой была у новорожденных с ВЖК-1 и составила 5,12 ± 0,17 и 6,12 ± 0,17, однако её имели лишь 56 % детей. При ВЖК-II средняя оценка по шкале Апгар составляла 4,19 ± 0,40 и 5,1 ± 0,42.

Новорожденные с внутрижелудочковыми кровоизлияниями III степени родились в более тяжелом состоянии по сравнению с детьми с ВЖК I и II степени - с оценкой 3,64 ± 0,36 и 4,52 ± 0,38 балла. Из них 32 % были в крайне тяжелом состоянии. Большинство недоношенных новорожденных родились со среднетяжелой дыхательной недостаточностью, которая к 50-й минуте жизни перерастала в тяжелую.

По тяжести состояния при рождении, наличию тяжелой дыхательной недостаточности, степени недоношенности, неврологической симптоматике все дети из родового блока переводились в отделение реанимации и интенсивной терапии. 58 детей при поступлении в реанимационное отделение находились в тяжелом состоянии, 13 - в крайне тяжелом.

Особенностью течения раннего неонатального периода у недоношенных детей (таблица 2) явился отечный синдром, наиболее выраженный при ВЖК III степени.

Потеря первоначальной массы тела превышала 14%, конъюгационная желтуха отмечалась у этих детей чаще (68%), чем при ВЖК II степени (36%); с одинаковой частотой при ВЖК различной степени тяжести встречались внутриутробные инфекции, возбудителем которых был стрептококк, а в единичных случаях - другие инфекции или их сочетания со стрептококком.

Из инфекционно-воспалительных заболеваний чаще встречалась внутриутробная пневмония стрептококковой этиологии.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о значительном напряжении адаптационного периода как у доношенных, так и недоношенных детей с внутрижелудочковыми кровоизлияниями гипоксического генеза, а сопутствующая патология усугубляет течение основного заболевания.

Таблица 2. Особенности течения неонатального периода и сопутствующая патология у недоношенных новорожденных.

В раннем неонатальном периоде у доношенных новорожденных неврологические нарушения проявлялись 4 синдромами: нервно-рефлекторной возбудимости, гипертензивно-гидроцефальным, угнетения и судорожным и в ряде случаев их сочетанием (табл. 3). У недоношенных новорожденных преобладали более тяжелые синдромы: гипертензивный, угнетения ЦНС и судорожный, а также их сочетания (рис.2). Наиболее часто встречающиеся неврологические симптомы у доношенных новорожденных представлены в таблице 4.

Таблица 3. Неврологические синдромы у доношенных новорожденных в раннем неонатальном периоде.

У - показатель достоверности разности результатов между группами с церебральной ишемией и ВЖК I (уу - р 0,01, ууу - р 0,001), z - показатель достоверности разности результатов между ВЖК I и ВЖК II (zzz - р 0,001).

Рис. 2. Неврологические синдромы у недоношенных новорожденных в раннем неонатальном периоде.

Таблица 4. Неврологические проявления внутрижелудочковых кровоизлияний различной степени у новорожденных.

Синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости проявлялся эмоциональным беспокойством на фоне достаточной и повышенной двигательной активности, удлинением периода активного бодрствования; при этом, хотя у большинства детей отмечался физиологический мышечный тонус, безусловные рефлексы у них были усилены. У трети новорожденных отмечались мелкоамплитудный тремор конечностей и спонтанный рефлекс Моро с задержкой в первой фазе. При ультразвуковом сканировании выявлялась нечеткая визуализация мозговых структур, повышение эхогенности вещества мозга, сдавление желудочковой системы и снижение пульсации сосудов. Из всех вышеперечисленных симптомов к концу 7-х суток жизни у большинства новорожденных сохранялось лишь усиленное двигательное беспокойство, оживление рефлексов орального автоматизма и мелкоамплитудный тремор конечностей при плаче. Нейросонографические признаки отека головного мозга полностью купировались к 7-му дню жизни лишь у трети детей с церебральной ишемией, в то время как у остальных детей высокая однородная эхогенность сохранялась до 14 - 21-го дня жизни.

Клиническая манифестация гипертензивного синдрома происходила на 2-3 сутки жизни и проявлялась у большинства детей пронзительным мозговым криком, стойкой мышечной гипертонией, выбуханием большого родничка и гиперестезией кожных покровов, а также оживлением физиологических и сухожильных рефлексов. У части детей выявлялась очаговая неврологическая симптоматика, а у одной трети - симптом Грефе. При этом на чрезродничковой эхоэнцефалограмме определялись гиперэхогенные образования с четкими контурами, локализующиеся в области головки хвостатого ядра и талямо-каудальной вырезки, выявляемые на фоне снижения структурности паренхимы в перивентрикулярной области. На протяжении всего периода новорожденности у новорожденных с этим синдромом сохранялись симптомы внутричерепной гипертензии: выбухание большого родничка, прерывистый сон, вскрикивания. Эхоэнцефалографически к концу 1-й - началу 2-й недели жизни на месте субэпендимальных кровоизлияний сформировались анэхогенные полости - псевдокисты, которые и определяли в дальнейшем неврологическую симптоматику у ребёнка.

Синдром угнетения проявлялся снижением двигательной активности, мышечной гипотонией, ослаблением рефлексов и преобладанием парасимпатического вегетативного тонуса, причем проявления синдрома угнетения у большинства детей наблюдались уже в 1-е сутки жизни. При нейросонографии, как правило, на 2-й день жизни, выявлялось расширение полости боковых желудочков с появлением ассиметрии, изменение структуры сосудистых сплетений с появлением эхоплотных образований, фиксированных или лежащих отдельно от него. В динамике наблюдения признаки синдрома угнетения у большинства детей трансформировались в синдром двигательных нарушений; при этом на эхоэнцефалограмме сохранялась постгеморрагическая дилатация боковых желудочков вплоть до выписки. внутрижелудочковый кровоизлияние новорожденный

Судорожный синдром был характерен как для доношенных, так и для недоношенных детей и преобладал у последних. Он проявлялся стойкими генерализованными тоническими или клонико-тоническими пароксизмами длительностью 1-5 суток, мышечной гипотонией и угнетением рефлексов орального и спинального автоматизма. В 44% случаев отмечались вегето-висцеральные расстройства (синдром срыгивания и рвоты), а у 96% выявлялось нарушение дыхания в виде тахипноэ, брадипноэ и апноэ.

При исследовании ликвора на 3-5 сутки жизни было установлено, что как у доношенных, так и у недоношенных детей с внутрижелудочковыми кровоизлияниями I степени в 80% случаев он был ксантохромным и в 20% - бесцветным, при этом в 100% случаев - прозрачным. Лишь у 20% детей отмечался легкий плеоцитоз до 0,036 Г/л. Эритрохромия наблюдалась у всех новорожденных, при этом число эритроцитов у 80% детей составило от 0,1 до 0,5 Г/л, а у 20% - 2,7 Г/л. Уровень общего белка находился на нижней границе нормы и составил 0,99 г/л, что подтверждало наличие внутриутробной гипоксии. Через 5-7 дней данный показатель приходил к норме. У новорожденных с ВЖК II степени ликвор в 40% случаев оказался кровянистым, в 40% - ксантохромным, в 20% случаев - бесцветным, при этом у 50% детей он был мутным. Плеоцитоз отмечался у половины детей, интервал колебаний цитоза составил от 0,001 Г/л до 0,059 Г/л, эритрохромия выявлялась у 90% новорожденных, гиперпротеинорахия определялась в 20% случаев. При ВЖК III степени мутность определялась у всех недоношенных новорожденных, в то время как при ВЖК II степени - в 50%, причем в 83,3% ликвор был кровянистым, а в 16,7% случаев - кровавым. Плеоцитоз у 33,3% детей достигал 0,22 Г/л, т.е. в 3,7 раза превышал значения при ВЖК- II. Эритрохромия определялась у 100% новорожденных, интервал колебаний цитоза составил от 0,05 Г/л до 4,2 Т/л. Содержание белка в 3 раза превышало норму. Таким образом, наиболее выраженные изменения в ликворе, подтверждающие внутрижелудочковые кровоизлияния, наблюдались при ВЖК III и II степени.

Для выявления биохимических механизмов формирования ВЖК у доношенных и недоношенных новорожденных в раннем и позднем неонатальном периоде в крови исследовалось содержание лактата, глюкозы, малонового диальдегида и общая антиоксидантная активность.

Анализ полученных результатов позволил установить, что в сложном комплексе метаболических нарушений при внутрижелудочковых кровоизлияниях гипоксического генеза центральное место занимают: интенсификация перекисного окисления липидов, снижение антиоксидантной защиты организма, усиление анаэробного гликолиза, сопровождающиеся накоплением токсических недоокисленных метаболитов, которые вызывают повреждение клеточных мембран во всех органах и тканях, в том числе и в головном мозге. Развивающаяся энергетическая недостаточность и нарушение пластических процессов являются следствием снижения утилизации глюкозы тканями и повреждения митохондрий.

При сопоставлении показателей, отражающих эти процессы у новорожденных, установлено, что степень их изменений находится в прямой зависимости от тяжести внутриутробной гипоксии и асфиксии, развившейся на ее фоне, характера инфекции, гестационного возраста ребёнка и комплекса факторов, влияющих на развитие плацентарной недостаточности.

Так, у всех доношенных и недоношенных новорожденных концентрация молочной кислоты в крови - одного из объективных критериев тканевой гипоксии - при внутрижелудочковых кровоизлияниях была повышена по сравнению со здоровыми детьми (рис.3). При этом у доношенных новорожденных при ВЖК I степени она была увеличена на 20 %, при ВЖК II степени - на 66 %. У недоношенных детей наиболее высокие значения лактата были выявлены при ВЖК I и II степени. Концентрация молочной кислоты у них была увеличена на 72-78% по сравнению со здоровыми, а при ВЖК- Ш - на 105%. При двухсторонних кровоизлияниях и внутриутробной инфекции эти величины превышали средние значения в группах в 2,7 раза. Сопоставление содержания лактата в крови доношенных и недоношенных новорожденных показало, что состояние недоношенных детей с ВЖК значительно тяжелее, так как они рождаются с более выраженной тканевой гипоксией, обусловленной как хронической внутриутробной гипоксией, так и внутриутробной инфекцией, а также незрелостью систем, обеспечивающих защиту тканей от недостатка снабжения кислородом. Полученные данные свидетельствуют о важной роли увеличения содержания лактата в патогенезе ВЖК, так как экспериментальными исследованиями доказано, что накопившаяся в мозговой ткани молочная кислота сохраняется длительное время, вызывая деполяризацию клеточных мембран, нарушение нейротрансмиссии и энергетическую недостаточность [S.E. Williams et al., 1993; J.D. Hanrahan, L.J.Cox, 1998].

Рис.3. Содержание лактата в крови доношенных и недоношенных новорожденных в первые сутки жизни.

Общеизвестно, что в условиях гипоксии и интенсификации анаэробного гликолиза, сопровождающегося накоплением молочной кислоты, снижается утилизация глюкозы тканями. Нами установлено сочетание увеличенной концентрации лактата с повышенным уровнем глюкозы в крови и выявлена сильная прямая коррелятивная связь между этими показателями (r = 0,78). При этом отмечено, что чем выше уровень лактата и гипергликемии, тем тяжелее состояние ребенка. Так, при церебральной ишемии у доношенных новорожденных концентрация глюкозы была повышенной на 17%, при ВЖК I и II степени - на 38% и 43% соответственно. У недоношенных новорожденных повышение содержания глюкозы было более выраженным. Однако необходимо отметить, что в 30-33% случаев у детей всех групп отмечалась гипогликемия. Самые низкие значения глюкозы в крови отмечались у детей, находящихся в более тяжелом состоянии, и при летальном исходе. По мнению авторов [В.А.Кузнецова, 1992; Л.П.Перетятко, Л.В.Кулида, 2005], гипогликемия у недоношенных детей обусловлена истощением запасов гликогена в печени в результате хронической гипоксии на антенатальном этапе развития, в период родов и при переходе к внеутробному существованию. Кроме того, ряд исследователей отмечают недостаточность коры надпочечников и, как следствие, снижение уровня глюкокортикоидов, стимулирующих образование глюкозы из продуктов неуглеводного происхождения.

Учитывая, что глюкоза является основным энергетическим субстратом для головного мозга, можно сделать заключение о том, что при внутрижелудочковых кровоизлияниях существенно понижается использование глюкозы на энергетическую обеспеченность репаративных, пластических и нейрофизиологических процессов. Это подтверждается взаимосвязью между концентрацией лактата и глюкозы, с одной стороны, и тяжестью клинического состояния ребенка и неврологическими симптомами, с другой.

В последние годы большое внимание уделяется исследованиям свободно-радикального окисления, интенсификация которого вызывается различными факторами, прежде всего гипоксией и инфекцией, и рассматривается как один из важнейших механизмов, формирующих патологический процесс. Интенсификация ПОЛ, как правило, сопровождается каскадом метаболических нарушений, изменением проницаемости клеточных, лизосомальных, митохондриальных мембран вплоть до деструкции и выходом различных ферментов (окислительных, протеолитических и других) из тканей в кровь, разобщением окислительного фосфорилирования и энергетической недостаточностью [Ю.А. Владимиров, 1972]. Клинически это проявляется нарушением функции органов, в том числе ЦНС, что подтверждается различной неврологической симптоматикой в зависимости от степени тяжести ВЖК.

Учитывая тяжелую неврологическую симптоматику, высокий процент внутриутробной инфекции и выраженную тканевую гипоксию, в крови новорожденных с ВЖК при рождении и в динамике определялась концентрация одного из конечных продуктов ПОЛ - малонового диальдегида. Проведенные исследования позволили установить, что гипоксически-ишемические поражения ЦНС и внутрижелудочковые кровоизлияния протекают на фоне интенсификации перекисного окисления липидов как у доношенных, так и у недоношенных детей.

Об этом свидетельствовало увеличение концентрации МДА в крови у всех новорожденных, однако степень её повышения как внутри групп, так и между ними, была различной. Наибольшее её увеличение так же, как и лактата, отмечалось у недоношенных детей с ВЖК II и III степени, причем при двусторонних кровоизлияниях этот показатель был на 50% выше, чем при односторонних, а при сочетании с внутриутробной инфекцией на 100% и более (рис.4).

Рис.4. Содержание МДА в крови доношенных и недоношенных новорожденных в первые сутки жизни.

Сопоставление результатов определения содержания в крови МДА и лактата выявило высокую степень корреляции между этими показателями (r=0,72) и позволило установить прямую взаимосвязь между тяжестью гипоксии, интенсивностью свободно-радикального окисления и степенью кровоизлияния. У недоношенных новорожденных, так же как и у доношенных, наиболее высокие показатели перекисного окисления липидов выявлены при сочетании ВЖК с внутриутробной инфекцией.

Следовательно, определение концентрации МДА в крови новорожденных позволяет не только оценить интенсивность перекисного окисления липидов в тканях, но и использовать этот показатель для дифференциальной диагностики гипоксически-ишемических поражений головного мозга и ВЖК I степени, а также односторонних и двусторонних кровоизлияний.

Течение процессов свободно-радикального окисления, накопление токсических продуктов ПОЛ во многом зависит от состояния антиоксидантной защиты организма [Е.С.Голенецкая 1991; С.О. Бурмистров, Е.Е. Дубинина, А.В Арутюнян, 1997], определяющейся активностью таких ферментов как супероксиддисмутаза, глутатионредуктаза, глутатионпероксидаза, а также содержанием восстановленного глутатиона, витаминов Е, А, С и ряда других компонентов. Интегральным показателем, отражающим способность организма обезвреживать образующиеся продукты, является общая антиоксидантная активность крови, исследование которой у новорожденных всех обследованных групп позволило установить её снижение по сравнению со здоровыми детьми. При этом у недоношенных новорожденных с летальным исходом и у новорожденных с внутриутробной инфекцией отмечались наименьшие значения этого показателя (50-40% при норме 77%). Между тем из литературы известно, что даже незначительное увеличение ПОЛ сопровождается снижением антиоксидантной защиты организма. Выявленная нами высокая степень коррелятивной зависимости показателей МДА и АОА (r = 0,79) является подтверждением этого положения и основанием для назначения антиоксидантов при лечении гипоксических состояний, в том числе и ВЖК.

После проведенной комплексной корригирующей и поддерживающей терапии с включением антиоксидантов и препаратов, улучшающих гемодинамику и микроциркуляцию, на 7-е сутки жизни у доношенных новорожденных отмечалась положительная динамика исследуемых показателей. Это выражалось, прежде всего, в снижении концентрации лактата крови, однако полной его нормализации не происходило.

При выписке из роддома уровень молочной кислоты в крови у детей, родившихся доношенными, с церебральной ишемией и ВЖК I степени практически не отличался от референтных значений, а при ВЖК II степени - оставался повышенным на 14% и более.

При анализе показателей лактата у шести детей с двусторонними ВЖК II степени и у пяти детей с присоединившейся внутриутробной пневмонией в этой группе в 1-е сутки жизни были определены его высокие значения, которые к 28 дню наблюдения оставались повышенными на 30%. По данным авторов [S. Е. Williams et al. 1993; J. D. Hanrahan, L. J. Cox, 1998], высокая концентрация молочной кислоты при гипоксических состояниях может сохраняться в головном мозге детей до 1-го года, обуславливая неврологическую симптоматику при перинатальных поражениях ЦНС.

У недоношенных новорожденных к концу раннего неонатального периода нормализация уровня молочной кислоты произошла лишь у 28% детей с ВЖК 1-ой степени, у 24% детей - с ВЖК II-ой и у 20% - III-ей степени.

За этот период среди недоношенных умерло 15 детей: в группе с ВЖК I степени - 2 ребенка, с ВЖК- II - 4 ребенка, с ВЖК- III - 9 новорожденных с показателями лактата более 3,75 ммоль/л. Установл...