Терапевтическая эффективность и особенности действия препаратов интерферона и индукторов интерферона при вариантах течения вирусных урогенитальных инфекций

Размещено на http://www.allbest.ru/

На правах рукописи

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ ПРЕПАРАТОВ ИНТЕРФЕРОНА И ИНДУКТОРОВ ИНТЕРФЕРОНА ПРИ ВАРИАНТАХ ТЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ УРОГЕНИТАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

14.00.11 - кожные и венерические болезни

ШПЕРЛИНГ НАТАЛЬЯ ВЛАДИМИРОВНА

Томск - 2009

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию".

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор, Венгеровский Александр Исаакович,

заслуженный работник высшей школы РФ, доктор медицинских наук, профессор Зуев Андрей Викторович.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, Гриднева Татьяна Дмитриевна,

доктор медицинских наук, профессор Грек Олег Рувимович,

доктор медицинских наук, профессор Халдин Алексей Анатольевич.

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кемеровская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию".

Защита состоится 19 июня 2009 г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 001.031.01 при НИИ фармакологии СО РАМН по адресу: 634028, г. Томск, пр. Ленина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ фармакологии СО РАМН.

Автореферат разослан "__ "_______________2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор биологических наук Амосова Е.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Заболеваемость вирусными урогенитальными инфекциями продолжает увеличиваться во всем мире и представляет серьезную медицинскую, социальную и экономическую проблему. По данным ВОЗ ежегодно в мире регистрируется более 57 млн. случаев вирусных урогенитальных инфекций, из них наиболее частыми являются папилломавирусная инфекция (генитальный кондиломатоз) и герпесвирусная инфекция гениталий (генитальный герпес, простой герпес гениталий). Разнообразные клинические проявления, частые рецидивы заболеваний наносят ущерб личности больных, снижают эмоциональную и физическую активность, нарушают социальную адаптацию и репродуктивную функцию [Молочков и соавт., 2004; Исаков В.А. и соавт, 2006; Патяшина М.А., 2007; Chen E.Y. et al., 2007].

При папилломавирусной и герпесвирусной инфекциях гениталий ухудшается течение беременности, возникают патология плода и новорожденного ребенка, диспластические изменения в пораженном эпителии с последующим перерождением в рак. Доказана прямая связь папилломавирусной инфекции и рака шейки матки, вульвы и влагалища. Герпесвирусная инфекция совместно с вирусом папилломы человека, цитомегаловирусом, хламидиями и микоплазмами инициирует рак шейки матки и рак предстательной железы [Дмитриев и соавт., 2007; Патяшина М.А., 2007; Paz-Bailey G. et al., 2007; Видяева И.Г. и соавт., 2008; Довжикова И.В., 2008].

Развитие папилломавирусной и герпесвирусной инфекций тесно связано с иммунным статусом инфицированного организма. Инфекции вызывают иммунодефицит и снижают противовирусную защиту, способствуют персистенции вируса папилломы человека и вируса простого герпеса [Самгин и соавт., 2002; Прилепская В.Н. и соавт., 2003].

Современные принципы лечения папилломавирусной и герпесвирусной инфекций гениталий обоснованы с учетом этиопатогенеза и клиники заболеваний, терапевтических свойств лекарственных средств, методов локального воздействия на очаги инфекции [Гомберг и соавт., 1998; Самгин М.А. и соавт., 2002; Халдина И.С. и соавт., 2006]. Несмотря на разнообразие способов лечения генитального герпеса и генитального кондиломатоза серьезную клиническую проблему представляет резистентность к терапии (от 30 до 70 % случаев) [Maw R.D., 1998; Gilson R.I. et al., 1999; Самгин М.А. и соавт., 2002; Прилепская В.Н. и соавт., 2003]. Ее решение требует поиска новых патогенетически обоснованных методов противовирусной терапии.

В последние годы для лечения генитальной папилломавирусной и герпесвирусной инфекций нашли широкое применение препараты -, -, -интерферона, обладающие противовирусным, иммуномодулирующим и антипролиферативным действием [Гомберг и соавт., 1998; Gross G. et al., 1998; Syed T.A. et al., 1998; Perry C.M. et al., 1999; Petersen C.S. et al., 1999; Самгин М.А. и соавт., 2002; Прилепская В.Н. и соавт., 2003]. Представляют интерес также индукторы эндогенного интерферона, обладающие рядом преимуществ перед препаратами интерферона [Гомберг и соавт., 1998; Ершов Ф.И. и соавт., 2005]. Высокая эффективность при вирусных инфекциях способствует появлению на рынке лекарств новых препаратов интерферона и индукторов интерферона, что диктует необходимость изучения их фармакологических и клинических эффектов, систематизации подходов к применению и разработки критериев оценки эффективности лечения. Исследование клинической фармакодинамики препаратов интерферона и индукторов интерферона при генитальной папилломавирусной и герпесвирусной инфекциях позволит определить показания к их назначению, режимы применения при различных вариантах течения заболеваний и повысить эффективность терапии.

Цель исследования. Установить клиническую эффективность и определить тактику применения препаратов интерферона и индукторов интерферона при папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6/11 типов, и герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1/2 типов.

Задачи исследования:

1. Выявить особенности влияния препаратов интерферона (виферон, генферон) и индукторов интерферона (йодантипирин, циклоферон, амиксин) на клинические проявления и характер рецидивного процесса у больных папилломавирусной и герпесвирусной инфекциями гениталий.

2. Оценить влияние препаратов интерферона и индукторов интерферона на иммунный статус и уровень цитокинов в крови у больных папилломавирусной и герпесвирусной инфекциями гениталий.

3. Разработать тактику применения препаратов интерферона и индукторов интерферона при вариантах течения папилломавирусной и герпесвирусной инфекций гениталий.

4. Выявить побочные эффекты виферона, генферона, йодантипирина, циклоферона и амиксина при лечении папилломавирусной и герпесвирусной инфекций гениталий.

5. Определить критерии эффективности терапии папилломавирусной и герпесвирусной инфекций гениталий препаратами интерферона и индукторами интерферона.

Научная новизна. С использованием современных методов исследования представлена клинико-иммунологическая характеристика вариантов течения папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6/11 типов (бессимптомное вирусоносительство, первый клинический эпизод, рецидивирующий кондиломатоз), и герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1/2 типов (аритмичное, монотонное, стихающее течение). Более благоприятным клинико-иммунологическим вариантом течения папилломавирусной инфекции является бессимптомное вирусоносительство, генитального герпеса - стихающее течение; менее благоприятным - рецидивирующее течение папилломавирусной инфекции и аритмичное течение генитального герпеса.

Впервые проведена сравнительная оценка клинической эффективности препаратов интерферона (виферон, генферон) и индукторов интерферона (йодантипирин, циклоферон, амиксин), их комбинации (йодантипирин + генферон) при клинико-иммунологических вариантах течения папилломавирусной и герпесвирусной инфекций гениталий. Показано, что препараты интерферона снижают выраженность клинических симптомов, но мало эффективны для профилактики рецидивов инфекций. Индукторы интерферона неэффективны в период клинических проявлений, но снижают частоту рецидивов папилломавирусной и герпесвирусной инфекций гениталий; более эффективным является йодантипирин. Комбинированное лечение генитального кондиломатоза и генитального герпеса йодантипирином и генфероном объединяет эффекты монотерапии: купирует клиническую симптоматику и снижает частоту рецидивов.

Выявлено, что выраженность противорецидивного действия препаратов интерферона и индукторов интерферона при папилломавирусной и герпесвирусной инфекциях гениталий зависит от вариантов течения заболеваний: высокая - при сравнительно легких вариантах течения (бессимптомное вирусоносительство вируса папилломы человека, стихающее течение генитального герпеса) и низкая - при более тяжелых формах папилломавирусной инфекции (первый клинический эпизод, рецидивирующий кондиломатоз) и герпесвирусной инфекции (монотонное и аритмичное течение генитального герпеса).

Установлено, что при папилломавирусной и герпесвирусной инфекциях гениталий препараты интерферона (виферон, генферон) повышают содержание б-интерферона в крови пациентов, но обладают низкой имминомодулирующей активностью; индукторы интерферона проявляют выраженное иммуномодулирующее действие, стимулируют выработку б-, Я-, г-интерферона, восстанавливают баланс провоспалительных (интерлейкин-2, фактор некроза опухолей-б) и противовоспалительных (интерлейкин-10) цитокинов. Йодантипирин стимулирует образование б-, Я- и г-интерферонов, циклоферон - б- и г-интерферонов, амиксин - преимущественно г-интерферона.

Впервые установлено, что при папилломавирусной и герпесвирусной инфекциях гениталий йодантипирин и его комбинированное применение с генфероном не оказывают побочного действия, хорошо переносятся больными.

Практическая значимость работы. Обоснованы подходы к тактике интерферонотерапии и разработаны алгоритмы ее проведения при папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6/11 типов, и герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1/2 типов, в зависимости от характера течения инфекций. При бессимптомном носительстве вируса папилломы человека, впервые выявленном кондиломатозе, монотонном и стихающем течении генитального герпеса эффективно раздельное применение препаратов интерферона и индукторов интерферона на фоне мероприятий, направленных на удаление очагов инфекции (удаление кондилом, противогерпетические препараты). При рецидивирующем кондиломатозе, аритмичном течении генитального герпеса и резистентных формах инфекций необходимо проведение комбинированной терапии препаратом интерферона и индуктором интерферона на фоне специфического противовирусного лечения. Установлен временной критерий эффективности интерферонотерапии - нормализация показателей иммунного статуса и уровня цитокинов в крови в течение 3 мес после начала лечения. Предложена балльная система определения выраженности клинических проявлений генитального кондиломатоза и генитального герпеса для оценки эффективности лечения в период клинических проявлений инфекций. Разработаны и внедрены в клиническую медицину режимы назначения йодантипирина при папилломавирусной и герпесвирусной инфекциях гениталий. Показана целесообразность применения виферона, генферона, йодантипирина, циклоферона и амиксина в ранние сроки развития заболеваний с целью профилактики рецидивов.

Положения, выносимые на защиту:

1. При папилломавирусной и герпесвирусной инфекциях гениталий препараты интерферона быстро купируют клиническую картину инфекции, но не предотвращают развития рецидивов; индукторы интерферона высоко эффективны для профилактики рецидивов; комбинированное применение генферона и йодантипирина суммирует эффекты монотерапии.

2. Противорецидивные эффекты интерферонотерапии при папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6/11 типов, и герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1/2 типов, связаны со способностью препаратов восстанавливать иммунный статус и уровень цитокинов в крови больных.

3. Тактика интерферонотерапии папилломавирусной и герпесвирусной инфекций гениталий зависит от выраженности клинико-иммунологических нарушений: при сравнительно легких вариантах течения (бессимптомное вирусоносительство вируса папилломы человека, стихающее течение генитального герпеса) эффективно раздельное применение препаратов интерферона и индукторов интерферона, при более тяжелых формах папилломавирусной инфекции (первый клинический эпизод, рецидивирующий кондиломатоз) и герпесвирусной инфекции (монотонное и аритмичное течение генитального герпеса) необходима комбинированная терапия препаратом интерферона и индуктором интерферона.

Реализация результатов работы. По результатам работы получено 2 патента РФ на изобретение "Способ лечения генитального герпеса" (№ 2339377 от 27.11.2008 г.), "Комплексный способ лечения остроконечных кондилом аногенитальной локализации" (№ 2341258 от 20.12.2008 г.). Результаты диссертационного исследования вошли в учебное пособие для студентов лечебного факультета "Вирусные болезни кожи (простой герпес, герпес опоясывающий, бородавки, коровья ложная оспа, контагиозный моллюск, дерматологические проявления СПИДа)", рекомедованное Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России, и в методические рекомендации для врачей "Комплексная терапия аногенитальных кондилом и папилломавирусных поражений шейки матки, ассоциированных с бактериальным вагинозом", используются при лечении больных на кафедре дерматовенерологии Сибирского государственного медицинского университета, в медицинском объединении "Здоровье", муниципальных лечебно-профилактических учреждениях г. Томска.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на заседаниях кафедр фармакологии и дерматовенерологии Сибирского государственного медицинского университета (2006?2008), областной научно-практической конференции "Рак шейки матки: проблемы ранней диагностики" (Томск, 2005), Российской научно-практической конференции "Здоровье девочки, девушки, женщины" (Томск, 2006), региональной научно-практической конференции "Клинико-биологические проблемы охраны психического здоровья материнства и детства" (Томск, 2007), научно-практической конференции "XXV Рахмановские чтения. Современная дерматовенерология: от истории к инновациям" (Москва, 2008), межрегиональной научно-практической конференции "Основные направления и пути снижения материнской и перинатальной смертности в Сибирском федеральном округе в рамках национального проекта "Здоровье" (Новосибирск, 2008), XIII региональной научно-практической конференции "Актуальные вопросы охраны репродуктивного здоровья подростков и молодежи" (Томск, 2008), ежегодной Сибирской межрегиональной научно-практической конференции "Дерматовенерология Сибири: наука и практика" (Новосибирск, 2008, 2009), Российской научно-практической конференции "Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения" (Санкт-Петербург, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 24 работы, из них 8 в журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных результатов диссертационных исследований на соискание ученой степени доктора медицинских наук, 2 монографии.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 249 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка, включающего 358 источников (237 отечественных и 121 зарубежных). Диссертация иллюстрирована 55 таблицами и 7 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Дизайн исследования включал подбор когорт больных, формирование групп по характеру течения инфекции, лечение и динамический контроль эффективности терапии.

Материалом исследования служили результаты клинико-лабораторного обследования 388 больных (199 мужчин и 189 женщин в возрасте 18?56 лет), страдающих папилломавирусной инфекцией (ПВИ) гениталий, вызванной вирусом папилломы человека (ВПЧ) 6 или 11 типов (с кондиломами размером до 1 см при клинической форме заболевания) (192 человек), и герпесвирусной инфекцией (ГВИ) гениталий, вызванной вирусом простого герпеса (ВПГ) 1 или 2 типов (196 человек). Больные получали амбулаторное лечение в научно-практическом медицинском объединении "Здоровье" г. Томска (генеральный директор - кандидат медицинских наук Т.В. Соломатина). Все пациенты были осведомлены об условиях исследования, дали добровольное согласие на участие в нем (заключение этического комитета Сибирского государственного медицинского университета № 492 от 30.10.2006 г.).

Диагностика ПВИ и ГВИ гениталий основывалась на жалобах, анамнезе, данных общего и локального (гинекологического / урологического) статуса, наличии ВПЧ 6/11 типов, ВПГ 1/2 типов в соскобах с пораженных тканей, у женщин - также с переднего и заднего сводов влагалища, уретры, шейки матки, вульвы [Кубанова, 2003]. В исследование не включали больных с сопутствующими венерическими заболеваниями (сифилис, гонорея, хламидиоз, трихомониаз), хроническими заболеваниями внутренних органов в стадии декомпенсации, лечившиеся препаратами иммунотропного действия в течение последних 6 мес.

Среди больных генитальной ПВИ были выделены пациенты с бессимптомным вирусоносительством (отсутствие клинических проявлений при обнаруженном ВПЧ в тканях, I группа), первым эпизодом кондиломатоза (II группа) и рецидивирующим течением кондиломатоза (частота рецидивов 2-7 раз в год, III группа). Кондиломатозные разрастания были представлены единичными и множественными очагами поражения: у женщин - в области задней спайки, вульвы, уретры, шейки матки, влагалища, промежности и перианальной области; у мужчин - на промежности, головке, теле, венечной борозде и уздечке полового члена, в уретре и перианальной области. В 45?85 % случаев у больных с клинической формой ПВИ регистрировались симптомы местного воспаления в области кондиломатозного поражения.

Больные генитальным герпесом в соответствии с классификацией В.Н. Гребенюка [1983] были распределены на группы с аритмичным (продолжительность ремиссий между рецидивами от 2?3 нед до 2?3 мес, I группа), монотонным (6?8 рецидивов в год с ремиссиями продолжительностью 2?6 нед, II группа) и стихающим (увеличение со временем продолжительности ремиссии от 3 мес до 9 мес, III группа) течением. Герпетические поражения кожи и слизистых оболочек были представлены единичными и множественными очагами: у женщин - в области половых губ, вульвы, передней и задней спайки влагалища, наружного отверстия уретры, эпителия влагалища и шейки матки, трещинами или сгруппированными пузырьковыми высыпаниями на коже промежности и перианальной области; у мужчин - на головке, венечной борозде, уздечке, внутреннем и наружном листках крайней плоти, наружном теле полового члена, промежности, в уретре и перианальной области.

После формирования основных групп пациентов с ПВИ и ГВИ гениталий каждая из них была разделена на подгруппы по 10?13 человек в зависимости от назначенного лечения, включавшего прием индукторов интерферона (ИФН) (йодантипирин - подгруппа А, циклоферон - подгруппа Б, амиксин - подгруппа В) и препаратов, содержащих б-ИФН (виферон - подгруппа Г, генферон - подгруппа Д).

Для сравнительной оценки иммунного статуса и содержания цитокинов в крови у больных генитальной ПВИ и ГВИ были исследованы показатели у 15 практически здоровых лиц (7 мужчин и 8 женщин) в возрасте 27±0,6 лет, составивших группу здоровых добровольцев.

Распределение пациентов по группам исследования представлено на рис. 1.

Кроме того, все пациенты получали традиционное лечение: при ПВИ - кондиломы удаляли наиболее приемлемым методом (солкодерм, солковагин, диатермоэлектрокоагуляция); при ГВИ назначали противогерпетическое средство ацикловир. Пациенты в соответствующих подгруппах сравнения не получали иммунотропную терапию. В случаях возникновения рецидивов заболеваний всем пациентам проводили повторную терапию. При наличии воспалительных заболеваний урогенитальной сферы неспецифической этиологии до начала интерферонотерапии проводили их лечение общепринятыми методами.

Йодантипирин (таблетки по 100 мг, "Наука Техника Медицина", Россия) при вирусных инфекциях оказывает интерферониндуцирующее, противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. Ингибирует репродукцию РНК- и ДНК-содержащих вирусов; повышает синтез вируснейтрализующих антител, увеличивает число зрелых Т-лимфоцитов, натуральных киллеров и хелперов, тормозит активность Т-супрессоров [Саратиков и соавт., 1975, 1996, 2000; Евстропов А.Н., 1992].

Циклоферон (акридонуксусная кислота; 12,5 % раствор в ампулах по 2 мл, "Полисан", Россия) представляет собой низкомолекулярный синтетический аналог растительного алкалоида Citrus grandi. Индуктор ИФН, обладает противовирусным, противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектами, повышает в крови количество Т-лимфоцитов CD3, CD4, CD16, снижает число Т-лимфоцитов CD72, CD8; стимулирует функции нейтрофилов [Ершов и соавт., 1997; Романцов М.А. и соавт., 1997; Сологуб Т.А. и соавт., 1999; Исаков В.А., 2002].

Амиксин (тилорон; таблетки по 60 мг и 125 мг, "Мастерлек", Россия) является индуктором ИФН, подавляет репродукцию вирусов, увеличивает синтез противовирусных антител, стимулирует стволовые клетки костного мозга, восстанавливает соотношение лимфоцитов CD4/CD8, оказывает антибактериальное действие.

Виферон-3 (суппозитории по 1 000 000 ME, "Ферон", Россия) содержит человеческий рекомбинантный ИФН-б2 и антиоксиданты ? токоферола ацетат, аскорбиновую кислоту. ИФН-б2 всасывается со слизистой оболочки, поступает в окружающие ткани и лимфатическую систему; ингибирует репликацию и транскрипцию вирусов и хламидий; активирует естественные киллеры, Т-хелперы, фагоциты, повышает интенсивность дифференцировки В-лимфоцитов, лейкоцитов, экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости I и II типов. Витамины-антиоксиданты повышают противовирусную активность ИФН в 10-14 раз, усиливают иммуномодулирующее действие на Т- и В-лимфоциты, нормализуют содержание иммуноглобулина Е, ослабляют побочные эффекты ИФН (гриппоподобные явления).

Генферон (суппозитории по 250 000 МЕ и 500 000 МЕ, "Биокад", Россия), содержит рекомбинантный ИФН-б2, таурин и бензокаин (анестезин), проявляет местноанестезирующие, гепатопротективные, антиоксидантные и противовоспалительные свойства, связанные с фармакологической активностью его ингредиентов. Таурин - условно незаменимая аминокислота; оказывает репаративное, гепатопротективное, антиоксидантное и противовоспалительное действие [Pasantes-Morales H. et al., 1984; Нефедов Л.И. и соавт., 1990].

Генферон, виферон, циклоферон, амиксин, ацикловир, солкодерм и солковагин назначали в соответствии с инструкциями по применению препаратов. Йодантипирин применяли согласно патентованным авторским схемам, разработанным в ходе предварительных клинических исследований: при ПВИ - в таблетках внутрь по 100 мг 2 раза в день в течение 25 дней, затем 100 мг 1 раз в день на протяжении 50 дней (патент РФ на изобретение № 2221562 от 20.01.2004 г.); при ГВИ - в таблетках внутрь по 300 мг 3 раза в день в течение 2 дней, затем по 200 мг 3 раза в день в течение 2 дней, по 100 мг 3 раза в день 5 дней, 100 мг 1 раз в день на протяжении 60 дней (патент РФ на изобретение №2339377 от 27.11.2008 г.).

Контроль эффективности терапии осуществляли через 5, 10, 40 дней, 3, 6 мес и 1 год после начала лечения в соответствии с критериями эффективности. Учитывали сроки купирования и выраженность симптомов заболевания, длительность заживления в зоне деструкции кондилом; сроки и степень нормализации лабораторных показателей; количество пациентов с рецидивами после лечения; частоту рецидивов; длительность межрецидивного периода до первого рецидива от начала лечения. Пациентам было предписано использовать методы барьерной контрацепции на период проведения исследований. После окончания периода наблюдения все пациенты подтвердили соблюдение рекомендаций.

Методы исследования включали осмотр очагов кондиломатозного или герпетического поражения, мест деструкции кондилом, детекцию тканей на наличие ВПЧ или ВПГ методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), определение в крови показателей клеточного и гуморального иммунитета, уровень в сыворотке крови б-, Я-, г-ИФН, ИЛ-2, ИЛ-10, фактора некроза опухолей-б (ФНО-б).

Оценку выраженности симптомов ПВИ и ГВИ на момент обращения, в ходе лечения и при рецидивах проводили по разработанной нами балльной системе, включающей характеристику субъективных и объективных признаков заболевания (табл. 1, 2).

Таблица 1. Критерии тяжести клинических проявлений остроконечного кондиломатоза гениталий, вызванного ВПЧ 6/11 типов

Симптомы	Степень выраженности симптомов, баллы
	1	2	3
Боль, зуд, жжение в области поражения или удаления кондилом	Мало выраженные	Умеренно выраженные	Сильно выраженные
Количественная характеристика кондиломатозного поражения	Единичные элементы	До 10 элементов	Более 10 элементов
Эритема	Мало выраженная	Умеренно выраженная	Сильно выраженная
Мокнутие	Мало выраженное	Умеренно выраженное	Сильно выраженное
Площадь высыпаний	До 5 см 2	От 5 до 10 см 2	Более 10 см 2

Таблица 2. Критерии тяжести клинических проявлений рецидива герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной ВПГ 1/2 типов

Симптомы	Степень выраженности симптомов, баллы
	1	2	3
Боль, зуд, жжение в области высыпаний	Мало выраженные	Умеренно выраженные	Сильно выраженные
Общее недомогание	Отсутствует	Имеется	Выраженное
Наличие герпетических элементов (пузырьки, язвы, трещины)	Единичные	Небольшое количество	Множественные
Эритема и отечность	Мало выраженные	Умеренно выраженные	Сильно выраженные
Площадь высыпаний	До 2 см 2	От 2 до 5 см 2	Более 5 см 2
Температура тела	Нормальная	До 37,2 °С	Более 37,2 °С
Увеличение паховых лимфатических узлов	Отсутствует	Единичное	Множест-венное

Для выявления и идентификации ВПЧ и ВПГ применяли метод ПЦР с использованием тест-систем "Випапол 6/11" и "Герпол" ("Литех", Москва).

Функциональное состояние иммунной системы оценивали на основании количественного определения субпопуляций лимфоцитов [Барышников и соавт., 2000] с использованием набора реагентов "Клоноспектр" ("МедБиоСпектр", Россия) и уровня иммуноглобулинов IgM, IgG в сыворотке крови с помощью наборов реагентов "Микроанализ IgM", "Микроанализ IgG" ("Синтэко", Россия).

Уровень в крови б- и г-ИФН определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью наборов реагентов "Альфа-Интерферон-ИФА-Бест", "Гамма-Интерферон-ИФА-Бест" ("Вектор Бест", Россия); концентрацию Я-ИФН измеряли методом твердофазного иммуноферментного "сэндвича" [Clark R. et al., 1981] с помощью набора реагентов "HuINF-в" ("BioSource International", США).

Концентрацию в сыворотке крови ИЛ-2 и ИЛ-10 определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью наборов "IL-2" и "IL-10" ("BioSource International", США), содержание ФНО-б оценивали с помощью реагентов "Альфа-ФНО-ИФА-Бест" ("Вектор-Бест", Россия).

Количественные результаты исследования проверяли на нормальность распределения с помощью критерия Колмогорова-Смирнова, обрабатывали статистически с использованием t-теста для зависимых и независимых выборок, непараметрических критериев Манна-Уитни, ч2 Пирсона. Достоверность различий считали значимой при p0,05. При сравнении значений между группами предпочтение отдавалось наиболее чувствительному из использованных критериев [Славин, 1989; Сидоренко Е.В., 2002; Юнкеров В.И. и соавт., 2002]. Для выявления связей между явлениями применяли коэффициент корреляции Спирмена (r). Данные обрабатывали с использованием стандартного пакета прикладных программ "Excel 2003". В таблицах числовые значения приведены в виде Х±m, где Х - среднее значение, m - стандартная ошибка средней.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Терапевтическая эффективность и особенности действия препаратов интерферона и индукторов интерферона при папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов

3.1.1. Влияние терапии на клинические симптомы папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов.

Клиническая картина ПВИ гениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов, у больных в различных группах была выражена в разной степени. При впервые выявленном кондиломатозе по сравнению с рецидивирующим течением ПВИ были сильнее выражены зуд, жжение, эритема и мокнутие в области поражения (табл. 3).

Таблица 3. Клинические особенности впервые выявленного и рецидивирующего кондиломатоза гениталий до лечения, Х±m

Признаки	Исследуемые группы
	II	III
Зуд, жжение в области поражения, баллы	2,6±0,2**	1,6±0,1
Количественная характеристика кондиломатозного поражения, баллы	1,8±0,2	2,3±0,2
Эритема, баллы	2,8±0,1*	2,0±0,2
Мокнутие, баллы	2,1±0,2*	1,5±0,1
Площадь высыпаний, баллы	2,1±0,3	1,9±0,2
Средняя сумма баллов	11,3±0,8*	9,2±0,7

Примечание: * / ** ? уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в группе III (р<0,05 / р<0,01; t-тест).

Деструкция кондилом у пациентов вызывала болевые ощущения (3 балла) и усиливала локальную воспалительную реакцию (эритема, мокнутие) до 3 баллов. Препараты ИФН (виферон и генферон) оказывали терапевтическое действие на эту симптоматику. Преимуществами данных препаратов были раннее появление фармакологических эффектов: обезболивающего у генферона и противовоспалительного у обоих препаратов, сокращение продолжительности заживления после деструкции кондилом (в среднем в 2,4 и 1,8 раза после приема генферона и виферона по сравнению с показателями у больных, не получавших интерферонотерапию). Среди индукторов ИФН терапевтический эффект оказывал йодантипирин, проявляющий обезболивающее действие как нестероидное противовоспалительное средство [Евстропов, 1992; Саратиков А.С. и соавт., 1998]. По эффективности купирования симптомов и сокращению сроков заживления после деструкции кондилом препараты распределялись в порядке снижения лечебного влияния: генферон > виферон > йодантипирин > амиксин > циклоферон (табл. 4).

Таблица 4. Выраженность клинических проявлений (в баллах) через 5 и 10 сут после деструкции кондилом у пациентов с папилломавирусной инфекцией гениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов, Х±m

Показатели	Исследуемые группы	Исследуемые подгруппы
		А	Б	В	Г	Д	Е (сравнения)
Средняя сумма баллов	II	6,7±0,4 5,5±0,4*	7,8±0,4 6,1±0,4	7,9±0,4 6,1±0,3	5,7±0,4 ** 4,1±0,4 ***	4,2±0,3 *** 3,6±0,2 ***	8,1±0,4 7,2±0,4
	III	5,6±0,3 4,0±0,4	6,1±0,3 4,2±0,3	5,6±0,3 4,2±0,3	5,2±0,5 3,5±0,3*	3,7±0,3 * 3,1±0,3 ***	6,6±0,5 5,4±0,4
Средняя продолжительность периода заживления, сут	II	12,6±0,5*	13,7±0,4	13,6±0,4	8,9±0,3***	6,7±0,3***	15,6±0,5
	III	13,2±0,4*	13,9±0,3	14,1±0,4	9,0±0,2***	6,5±0,2***	15,7±0,6

Примечание: в числителе - показатели через 5 сут, в знаменателе - показатели через 10 сут после начала лечения; * / ** / *** ? уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в группе сравнения (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; t-тест).

Противорецидивный эффект индукторов ИФН превосходил действие препаратов ИФН. Наибольшую эффективность проявлял йодантипирин, применение которого предупреждало развитие рецидивов в течение 1 года после начала лечения у 90,9 % пациентов с впервые выявленным кондиломатозом и у 73,6 % с рецидивирующим течением ПВИ. Деструкция кондилом препятствовала развитию рецидивов у 20 % пациентов с первым клиническим эпизодом ПВИ и не влияла на течение рецидивирующей формы заболевания. В основных подгруппах пациентов (А?Д) с бессимптомным вирусоносительством клинически выраженные формы заболевания не регистрировались, что свидетельствует о необходимости лечения носителей ВПЧ с целью профилактики манифестации заболевания. В группе сравнения Е (пациенты не принимали препараты ИФН и индукторы ИФН) пациенты с клинически выраженными эпизодами кондиломатоза составляли 50 % от общего количества респондентов (табл. 5).

Частота рецидивов была минимальной у больных, принимавших индукторы ИФН. Йодантипирин снижал ее в среднем в 2,4 и 3,2 раза во II и III группах больных относительно частоты в группе сравнения. Генферон и виферон не уменьшали частоту рецидивов. Выраженность клинического эффекта препаратов зависела от клинической формы инфекции. Частота рецидивов кондиломатоза у больных впервые выявленным кондиломатозом и рецидивирующим течением после лечения йодантипирином была меньше в среднем в 1,4 раза, после приема циклоферона - в 1,8 раза, амиксина - в 2 раза, виферона - в 2,3 раза, генферона - в 2,2 раза.

Снижение частоты рецидивирования ПВИ сопровождалось увеличением продолжительности межрецидивного периода, который у пациентов с первым клиническим эпизодом и рецидивирующем кондиломатозе после лечения йодантипирином удлинялся в 5 и 4,4 раза по сравнению с продолжительностью у больных группы сравнения (табл. 5).

По противорецидивному эффекту препараты распределялись в порядке снижения эффективности: йодантипирин > циклоферон > амиксин > виферон > генферон. Такое различие связано с особенностями фармакологического действия и различной длительностью приема (табл. 5).

Таблица 5. Эффективность терапии папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов, в течение 1 года, Х±m

Показа-тели	Исследуемые группы	Исследуемые подгруппы
		А	Б	В	Г	Д	Е (срав-нения)
Доля пациентов с рецидивами / манифестацией кондилома-тоза после лечения, абс. / %	I	-	1/8,3 ++	-	1/10,0 ++	1/10,0 ++	5/50,0
	II	3/27,3 +++	4/40,0 ++	5/41,7 ++	5/50,0	5/50,0	8/80,0
	III	4/36,4 ++	6/60,0 +	7/58,3 +	8/66,7 +	7/70,0	10/100,0
Средняя частота рецидивов	II	1,9±0,4 ***	2,3±0,4 ***	2,4±0,3 **	2,9±0,4 *	3,1±0,3 *	4,5±0,3
	III	2,7±0,3 ***	4,1±0,4 ***	4,8±0,5 ***	6,7±0,8 *	6,8±0,6 *	8,7±0,9
Средняя продолжительность ремиссии до первого рецидива после лечения, нед	II	8,5±1,0 ***	5,5±1,1 ***	5,9±0,9 **	3,1±0,5	3,1±0,7	1,7±0,5
	III	6,2±0,8 ***	4,9±0,9 ***	5,1±0,8 ***	2,8±0,4	2,7±0,6	1,4±0,4

Примечание: * / ** / *** ? уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в группе сравнения (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; t-тест); ⁺ / ⁺⁺ / ⁺⁺⁺ ? уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в группе сравнения (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; критерий ч² Пирсона).

Таким образом, терапия препаратами ИФН и индукторами ИФН снижает выраженность местных симптомов кондиломатоза при последующих рецидивах по сравнению с клиническими проявлениями до лечения. Йодантипирин проявляет большее терапевтическое действие, остальные препараты оказывают примерно одинаковое влияние. Прием амиксина при рецидивирующем течении ПВИ не влияет на выраженность клинических проявлений рецидивов заболевания. У пациентов группы сравнения, которым проводили только деструкцию кондилом, клинические проявления рецидивов выражены также, как до лечения.

3.1.2. Влияние терапии на иммунный статус больных

папилломавирусной инфекцией гениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов

Исследование клеточного и гуморального иммунитета у больных ПВИ гениталий выявило снижение иммунорегуляторного индекса CD4/CD8 с максимальным отклонением от нормы (в среднем в 2,1 раза) при первом клиническом эпизоде за счет повышения в крови уровня лимфоцитов CD8. У больных с рецидивирующим течением ПВИ содержание IgG в крови было в 2,8 раза больше, чем у здоровых доноров. При бессимптомном носительстве ВПЧ концентрация IgМ была наибольшей по сравнению с показателями в контроле (р<0,001). При впервые выявленной ПВИ гениталий в крови на 52,1 % (р<0,01) повышался уровень лимфоцитов CD3, на 71 % (р<0,05) - IgG, на 50,0 % (р<0,05) возрастало количество лимфоцитов CD16 (табл. 7).

Таблица 7. Иммунный статус до лечения больных папилломавирусной инфекцией гениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов, Х±m

Показатели	Исследуемые группы	Здоровые доноры
	I	II	III
CD3, г/л	1,42±0,09	1,78±0,12** #	1,28±0,11	1,17±0,11
CD4, г/л	0,75±0,06	0,83±0,08	0,64±0,05	0,76±0,08
CD8, г/л	0,64±0,04* ++	0,97±0,07***	0,62±0,04*	0,47±0,04
CD4/СD8	1,17±0,10 * +	0,84±0,09 ***	1,0±0,11 **	1,62±0,12
CD16, г/л	0,24±0,04 +	0,42±0,05* +	0,18±0,03	0,28±0,03
IgG, мг/мл	13,6±1,10 +++	20,8±1,13***	33,8±1,29***	12,12±1,07
IgM, мг/мл	3,5±0,27*** +++	1,75±0,19	2,25±0,22**	1,43±0,16

Примечание: * / ** / *** ? уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в группе здоровых доноров (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; t-тест);

⁺ / ⁺⁺ / ⁺⁺⁺ ? уровень достоверности различий относительно соответствующих значений во II группе (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; t-тест); ^# / ^### ? уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в III группе (р<0,05 / р<0,001; t-тест).

Препараты ИФН и индукторы ИФН неодинаково влияли на иммунный статус больных ПВИ гениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов. При бессимптомном вирусоносительстве через 3 мес после начала лечения все лекарственные средства нормализовали показатели иммунограммы. Наиболее эффективными оказались индукторы ИФН, особенно йодантипирин. Этот препарат уже через 40 сут от начала приема снижал в крови уровень лимфоцитов CD8. В результате повышалось иммунорегуляторное соотношение CD4/СD8. У пациентов, не получавших интерферонотерапию, большинство иммунологических показателей не изменялось. Кроме того, через 3 мес в крови больных снижалось содержание лимфоцитов CD16 (на 43 % ниже нормы, р<0,05), повышалась концентрация IgG на 24 % (р<0,05) (на 39 % выше нормы). Такие изменения свидетельствуют о прогрессировании патологического процесса.

При первом эпизоде кондиломатоза гениталий наиболее выраженное лечебное влияние оказывали индукторы ИФН. Йодантипирин вызывал раннее восстановление уровня лимфоцитов CD3, амиксин снижал уровень лимфоцитов CD16 с последующим его восстановлением до нормы. Соотношение лимфоцитов CD4/СD8 после лечения индукторами ИФН повышалось в результате снижения содержания популяции лимфоцитов CD8. У больных, не получавших интерферонотерапию (группа сравнения), через 3 мес, снижались содержание CD16 клеток в 2,6 раза (р<0,05) (на 43 % ниже нормы), IgG ? на 29 % (р<0,001) (на 21 % выше нормы). Снижение содержания натуральных киллеров указывает на прогрессирование иммунологических нарушений и повышение вероятности рецидивирования кондилом.

При рецидивирующей ПВИ гениталий индукторы ИФН были более эффективны по сравнению с препаратами ИФН. Через 40 сут после применения индукторов ИФН в крови повышалось содержание лимфоцитов CD3 и CD4, особенно у пациентов, принимавших йодантипирин. Йодантипирин и амиксин нормализовали индекс СD4/СD8. Однако через 3 мес от начала лечения содержание клеток CD4 в крови снижалось, что свидетельствует о сохраняющемся дисбалансе в иммунной системе. При лечении препаратами ИФН показатели клеточного иммунитета были такими же, как при деструкции кондилом без интерферонотерапии: содержание лимфоцитов CD16 было на 36-57 % ниже нормы (р<0,05). Удаление кондилом не восстанавливало иммунологические показатели: содержание лимфоцитов CD3 снижалось на 54 % (р<0,05), лимфоцитов CD16 - в 2 раза, концентрация IgM повышалась в 1,7 раза (р<0,001), сохранялся высокий уровень лимфоцитов CD8 (в среднем рост на 38 %, р<0,05) при относительно стабильном уровне клеток CD4. Изменения сопровождались снижением вдвое хелперно-супрессорного соотношения CD4/СD8 (табл. 8).

Таблица 8. Влияние терапии на иммунный статус больных папилломавирусной инфекцией гениталий рецидивирующего течения, вызванной ВПЧ 6/11 типов, Х±m

Пока-затели	До лечения	Исследуемые подгруппы
		А	Б	В	Г	Д	Е (сравн-я)
CD4/CD8	1,0±0,11	1,45±0,11 +++ 1,35±0,10	1,25±0,10 1,11±0,09	1,33±0,12 +++ 1,06±0,10	0,88±0,09 0,86±0,08	1,14±0,11 1,17±0,11	0,8±0,10 0,82±0,08
CD16, г/л	0,18±0,03	0,33±0,04 +++## 0,34±0,03 +++##	0,34±0,04 +++## 0,25±0,04 +	0,31±0,03 ++# 0,28±0,03 ++#	0,18±0,03 0,14±0,04	0,16±0,02 0,15±0,02	0,14±0,02 0,12±0,02

Примечание: ⁺ / ⁺⁺ / ⁺⁺⁺ ? уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в группе сравнения (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; t-тест). ^# / ^## / ^### - уровень достоверности различий относительно соответствующих значений до лечения (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; t-тест).

Иммунотерапия больных рецидивирующей формой генитального кондиломатоза способствовала снижению концентрации в крови IgG. Самый выраженный эффект вызывали йодантипирин и виферон. Йодантипирин через 3 мес после начала лечения уменьшал содержание IgG ниже нормы. Содержание IgM максимально, до нижней границы нормы, снижали циклоферон и амиксин. Генферон не влиял на концентрацию IgM.

При ПВИ гениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов, эффект терапии зависит от выраженности иммунологических нарушений. Индукторы интерферона эффективнее препаратов интерферона улучшают иммунный статус. Наибольшую эффективность проявляет йодантипирин.

3.1.3. Влияние терапии на содержание цитокинов в крови у больных папилломавирусной инфекцией гениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов.

Учитывая важную роль цитокинов в противовирусных механизмах, было исследовано содержание цитокинов в крови больных ПВИ гениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов (табл. 9).

Таблица 9. Содержание цитокинов до лечения в крови у пациентов с папилломавирусной инфекцией гениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов, Х±m

Показатели	Исследуемые группы	Здоровые доноры
	I	II	III
б-ИФН, пг/мл	16,8±1,6+++ ###	69,9±5,3 ***###	10,0±0,9 **	15,3±1,1
Я-ИФН, пг/мл	2,3±0,4 ++ #	17,2±1,4 *** ###	1,0±0,3 **	3,0±0,6
г-ИФН, пг/мл	15,8±1,2 +++ ###	99,1±7,4*** ###	1,9±0,3 ***	17,5±1,4
ИЛ-2, пг/мл	30,9±2,8 *** +++###	22,1±1,9*** ###	4,4±0,9***	11,9±1,3
ИЛ-10, пг/мл	17,6±2,5 *** +++ ###	3,3±0,8 *** ###	27,7±3,1***	7,2±1,1
ФНО-б, пг/мл	14,6±1,4 +++ ###	23,8±2,3*** ##	5,7±1,0***	16,1±1,8

Примечание: * / ** / *** ? уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в группе здоровых доноров (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; t-тест); ⁺ / ⁺⁺ / ⁺⁺⁺ ? уровень достоверности различий относительно соответствующих значений во II группе (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; t-тест); ^# / ^{# #} / ^### ? уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в III группе (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; t-тест).

У больных с бессимптомным вирусоносительством содержание в крови б-, Я- и г-ИФН было таким же, как у здоровых доноров, уровень ИЛ-2 и ИЛ-10 повышался в 2,4 и 2,7 раза. При впервые возникших кондиломах уровень б-, Я- и г-ИФН, ИЛ-2 и ФНО-б в крови был соответственно в 4,6; 5,6; 5,7 и 1,5 раза выше, концентрация ИЛ-10 - в 2,2 раза ниже, чем у здоровых доноров. При рецидивирующем течении кондиломатоза содержание цитокинов в крови отличалось противоположной направленностью по сравнению с параметрами у больных с впервые диагностированной ПВИ. При этом содержание г-ИФН было ниже нормы в 9,2 раза. Выявленные изменения свидетельствовуют о выраженной активации цитокинового звена противовирусного иммунитета при впервые возникшем заболевании и угнетении цитокиногенеза при рецидивирующей форме инфекции (табл. 9).

Применение препаратов ИФН и индукторов ИФН у пациентов с бессимптомной формой ПВИ гениталий, ассоциированной с ВПЧ 6/11 типов, изменяло соотношение цитокинов в сыворотке крови. Все исследованные препараты снижали концентрацию ИЛ-2 (максимальный эффект у циклоферона), ИЛ-10 (максимальный эффект у йодантипирина), повышали уровень г-ИФН. Через 40 сут после начала лечения йодантипирином в крови пациентов снижался уровень ИЛ-10 в 4 раза (р<0,001), ФНО-б - в 2,1 раза (р<0,01), повышалась концентрация Я-ИФН в 3,1 раза (р<0,001). В крови больных, принимавших циклоферон, амиксин, генферон или виферон, статистически значимо уменьшался уровень Я-ИФН. Через 3 мес после начала лечения йодантипирином содержание цитокинов в крови нормализовалось. У пациентов, принимавших циклоферон, восстанавливался до нормы уровень Я-ИФН, ИЛ-2 и ИЛ-10, регистрировалась тенденция к нормализации уровня г-ИФН. Особенностью амиксина явилась стимуляция выработки ФНО-б. Генферон и виферон, содержащие рекомбинантный б-ИФН, значительно повышали уровень б-ИФН в первые 40 сут от начала терапии, но через 3 мес концентрация этого цитокина снижалась. У пациентов группы сравнения количество большинства цитокинов в течение периода наблюдения оставалось на том же уровне, как до лечения. Исключение составляли снижение содержания Я-ИФН в 2,1 раза (р<0,05) и повышение концентрации г-ИФН на 31 % (р<0,05). Таким образом, заместительная терапия препаратами рекомбинантного б-ИФН повышает уровень данного цитокина, в то время как индукторы ИФН изменяют соотношение всех изученных цитокинов.

Удаление кондилом у больных с первым клиническим эпизодом ПВИ гениталий снижало исходно повышенную концентрацию б-, в-, г-ИФН и ИЛ-2 в сыворотке крови. Через 3 мес после удаления кондилом содержание б-ИФН восстанавливалось до нормы, количество в-, г-ИФН и ИЛ-2 было в 4; 2,4 и 2,6 раза меньше, чем у здоровых доноров. Содержание ИЛ-10 и ФНО-б возрастало, что свидетельствует о продолжающемся дисбалансе в иммунитете (табл. 10).

Интерферонотерапия изменяла соотношение цитокинов в крови пациентов с первым эпизодом кондиломатоза. Через 40 сут после начала лечения индукторами ИФН снижалось содержание в крови б-ИФН; препараты ИФН, напротив, поддерживали исходно высокую концентрацию б-ИФН. Через 3 мес уровень данного цитокина снижался до нормы у пациентов, принимавших циклоферон и амиксин, и оставался выше нормы у лиц, принимавших йодантипирин, виферон и генферон. В крови больных, принимавших йодантипирин, через 40 сут исходно повышенный уровень Я-ИФН еще более увеличивался и был в 29 раз выше по сравнению с показателями здоровых доноров и в 5 раз - относительно показателей в группе сравнения. Под влиянием других препаратов исходно повышенный уровень данного цитокина снижался. Спустя 3 мес концентрация Я-ИФН в крови больных, лечившихся йодантипирином, оставалась в 3,3 раза выше нормы, у пациентов в других подгруппах - была ниже нормы.

Под влиянием иммунотерапии уровень г-ИФН уменьшался. Циклоферон, виферон и генферон снижали этот показатель уже через 40 сут применения. Йодантипирин нормализовал уровень г-ИФН через 3 мес. У пациентов, лечившихся циклофероном, вифероном и генфероном, концентрация г-ИФН становилась ниже нормы. У пациентов, принимавших амиксин, содержание г-ИФН в сыворотке крови в указанный период достоверно возрастало.

Препараты ИФН, циклоферон и амиксин нормализовали содержание ИЛ-2 в крови больных, йодантипирин его не изменял. Препараты стимулировали выработку ИЛ-10 (наибольший эффект у йодантипирина, виферона и генферона), но в отдаленные сроки после лечения индукторами ИФН появлялась тенденция к снижению концентрации данного интерлейкина.

Индукторы ИФН снижали, а препараты ИФН повышали в крови больных с впервые выявленной ПВИ гениталий уровень ФНО-б. Через 3 мес после начала лечения содержание ФНО-б изменялось: у пациентов, принимавших йодантипирин, его уровень достигал показателей здоровых доноров, у лечившихся циклофероном - оставался достоверно ниже нормы, при приеме других препаратов - превышал норму.

Таким образом, изменения концентрации цитокинов в крови больных с первым эпизодом кондилом гениталий под влиянием препаратов ИФН и индукторов ИФН имели разнонаправленный характер. Йодантипирин оказывал терапевтическое, более выраженное и пролонгированное действие. Снижение в отдаленные сроки уровня г-ИФН в сыворотке крови больных, лечившихся циклофероном, вифероном и генфероном, указывает на ослабление напряженности иммунитета и вероятность развития рецидива заболевания.

При рецидивирующей форме ПВИ гениталий удаление кондилом, являющихся резервуаром ВПЧ, без последующей иммунотерапии не устраняло дисцитокинемию. Более того, возникала тенденция к ее прогрессированию. Через 40 сут после удаления кондилом в сыворотке крови сохранялась низкая концентрация б-ИФН, продолжал снижаться уровень Я-ИФН, ИЛ-2, ИЛ-10 на фоне повышения содержания г-ИФН и ФНО-б. К окончанию периода наблюдения (3 мес после деструкции кондилом) содержание цитокинов не восстанавливалось до нормы (табл. 10).

Лечение препаратами ИФН и индукторами ИФН в комплексе с удалением кондилом способствовало восстановлению уровня цитокинов в крови. Максимальный терапевтический эффект оказывали индукторы ИФН, особенно йодантипирин. Через 40 сут у больных, принимавших йодантипирин, в сыворотке крови повышался уровень б-ИФН в 2,6 раза, Я-ИФН - в 87,6 раза, г-ИФН - в 9 раз, ИЛ-2 - в 3,3 раза, ФНО-б - в 6,5 раза; уровень ИЛ-10 снижался в 2,3 раза относительно показателей до лечения.

Таблица 10. Влияние терапии на содержание цитокинов в крови у больных рецидивирующим течением папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов, Х±m

Показатели	Здоровые доноры	До лечения	Исследуемые подгруппы
			А	Б	В	Г	Д	Е (срав.)
б-ИФН, пг/мл	15,3±1,1	10,0±0,9	26,4±2,2 ***+++### 22,9±1,9 **+++###	13,0±1,4 # 11,5±1,3	12,3±1,3 15,5±1,6 ++#	59,8±4,2 ***+++### 10,0±1,1*	69,9±5,8 ***+++### 13,0±1,3	12,1±1,3 10,1±1,0 **
Я-ИФН, пг/мл	3,0±0,6	1,0±0,3	87,6±7,3 ***+++### 29,6±3,4 ***+++###	2,8±0,7 +++# 1,0±0,2 **	3,8±0,9 +++## ...

Подобные документы

• Механизм действия интерферона

  Изучение свойств интерферона. Исследование основных действий белка, обладающего противовирусным, антипролиферативным и иммуномоделирующим действием. Применение интерферона при лечении злокачественных опухолей и заболеваний, связанных с иммунодефицитами.
  
  презентация [1,2 M], добавлен 17.11.2015
  

• Методы получения лейкоцитарного и рекомбинантного интерферона в препаративных количествах

  История открытия интерферонов, их характеристика, классификация, механизм действия и особенности получения; клинические особенности их применения. Технологическая схема производства лейкоцитарного и рекомбинантного интерферона в препаративных количествах.
  
  курсовая работа [491,0 K], добавлен 23.12.2012
  

• Противовирусные препараты

  История создания противовирусных препаратов и и х классификация: интерферон, индукторы интерферона, производные амантадина и других групп синтетических соединений, нуклеозиды. Противовирусные препараты растительного происхождения. Получение препаратов.
  
  курсовая работа [117,1 K], добавлен 31.01.2008
  

• Антибиотики, необходимые для лечения урогенитальных инфекций

  Характеристика групп антибактериальных препаратов в отношении основных возбудителей урогенитальных инфекций: бета-лактамные антибиотики, аминогликозиды, макролиды и хинолоны. Назначение антибактериальных препаратов при цистите, пиелонефрите и уретрите.
  
  реферат [21,7 K], добавлен 10.06.2009
  

• Система интерферона

  Общие сведения об интерферонах, особенности их химического строения и физические свойства, механизм действия и оценка необходимости при лечении различных заболеваний, классификация и типы. Функционирование системы и оценка интерферонового статуса.
  
  реферат [55,2 K], добавлен 17.05.2015
  

• Фармакология сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций

  Интерферон как биологический эффектор эндогенных регуляторов физиологических функций. Основные биологические свойства интерферона. Влияние дезинтегрантов быстрого действия на скорость растворения твердых лекарственных форм перорального применения.
  
  реферат [54,2 K], добавлен 03.05.2011
  

• Интерферон Гамма: молекулярная биология, биотехнология, производство лекарственных форм, клинические испытания и клиническая практика

  Функции иммунной системы, уровни ее организации. Связывание и разрушение инфекционных и неинфекционных антигенов. Химические факторы коммуникации в нейро-иммунно-гуморальной системе человека. Биологическая активность и механизм действия интерферона.
  
  презентация [2,7 M], добавлен 25.12.2011
  

• Особенности получения и применение интерферонов

  Классы интерферонов: естественного происхождения и искусственно синтезируемые. Способы получения лейкоцитарного интерферона человека из лейкоцитов донорской крови и микробиологическим синтезом. Механизмы действия интерферонов, терапевтическое применение.
  
  реферат [22,6 K], добавлен 27.01.2010
  

• Вирусные заболевания человека

  Характеристика и влияние на организм человека таких вирусных заболеваний как оспа, полиомиелит, бешенство, вирусный гепатит, краснуха, корь, энцефалит, эпидемический паротит, ОРЗ, герпес, СПИД и др. Клиническое использование интерферона и его продуктов.
  
  реферат [39,1 K], добавлен 11.03.2010
  

• Генная инженерия и медицина

  Предпосылки рождения и успешного развития генной инженерии, ее современная стратегия. Синтез в растениях чужеродных белков медицинского назначения для терапии различных заболеваний. Получение человеческого инсулина, создание интерферона и интерлейкина.
  
  реферат [25,1 K], добавлен 24.04.2014
  

• Современное лечение вирусных инфекций

  Этиология острой респираторной вирусной инфекции, ее клиническая картина, симптомы и лечение. Виды гриппа, возникновение осложнений заболевания. Иммуностимулирующие препараты для профилактики. Эффективность применения противовирусных препаратов.
  
  реферат [125,6 K], добавлен 10.01.2015
  

• Эффективность применения генно-инженерных биологических препаратов

  Обзор ряда препаратов генно-инженерной биологической терапии и их использование в лечении анкилозирующего спондилита. Анализ эффективности применения препаратов этой группы при клиническом течении некоторых ревматических воспалительных заболеваний.
  
  курсовая работа [165,2 K], добавлен 20.05.2015
  

• Применение ферментных препаратов в гастроэнтерологии

  Краткая характеристика процесса пищеварения, виды и причины нарушений. Основы дифференцированного применения ферментных препаратов. Краткая фармакологическая характеристика, клинические особенности применения, переносимость ферментных препаратов.
  
  реферат [43,2 K], добавлен 12.05.2012
  

• Клиническая фармакология антибактериальных препаратов

  Возбудители внебольничных и госпитальных инфекций. Пути преодоления антибактериальной резистентности в педиатрии. Классификация антимикробных препаратов, механизм действия пенициллинов. Фармакокинетика и спектр активности антибактериальных препаратов.
  
  презентация [36,5 K], добавлен 19.04.2014
  

• Психотропные препараты стимулирующего действия

  Классификация психотропных препаратов стимулирующего действия. Основные клинические эффекты психостимуляторов, показания для их применения. Характеристика, классификация и применение антидепрессантов, аналептиков, общетонизирующих и ноотропных препаратов.
  
  презентация [639,0 K], добавлен 02.04.2015
  

• Клинико-иммунологические особенности папилломавирусной инфекции гениталий женщин, протекающей на фоне урогенитального микоплазмоза

  Значение папилломавирусной инфекции в патологии урогенитального тракта у женщин. Проблемы микоплазменных инфекций урогенитального трата. Роль микоплазм в инфекционной патологии человека. Методы клинического выявления урогенитального хламидиоза.
  
  дипломная работа [278,4 K], добавлен 20.08.2013
  

• Истерия и неврозы

  Классификация неврозов по Н.К. Липгарту. Терапевтическая тактика применения психо- и гипнотерапии, психотропных препаратов, аутогенной тренировки и рациональной психотерапии для вскрытия и устранения причины болезни. Особенности ухода за пациентами.
  
  реферат [21,6 K], добавлен 28.04.2011
  

• Биохимические исследования при острых респираторно-вирусных инфекциях

  Современная диагностика острых респираторно-вирусных инфекций. Общие клинические и биохимические исследования вирусов. Определение содержания белковых фракций, фибриногена, креатинина, мочевины и аминотрансферазы в сыворотке крови при заболевании.
  
  курсовая работа [435,6 K], добавлен 20.07.2015
  

• Сравнительная характеристика применения антитромботических препаратов у больных с инфарктом миокарда при проведении экстренного чрескожного вмешательства

  Оценка антитромбоцитарной терапии у больных с инфарктом миокарда, прошедших экстренное чрескожное вмешательство. Расчет риска кровотечения у данных пациентов. Фармако-экономический анализ в зависимости от применения антитромботических препаратов.
  
  дипломная работа [2,1 M], добавлен 01.08.2015
  

• Современная контрацепция с использованием лекарственных препаратов

  Изучение современных лекарственных препаратов для контрацепции. Способы их применения. Последствия взаимодействия при совместном применении контрацептивов с другими препаратами. Механизм действия негормональных и гормональных лекарственных препаратов.
  
  курсовая работа [3,2 M], добавлен 24.01.2018
  

• главная
• рубрики
• по алфавиту
• вернуться в начало страницы
• вернуться к началу текста
• вернуться к подобным работам