Терапевтическая эффективность и особенности действия препаратов интерферона и индукторов интерферона при вариантах течения вирусных урогенитальных инфекций

23,8±2,0

***+###

19,0±1,8

+++###

19,0±1,7

###

6,7±1,1

***

Примечание: в числителе - показатели через 40 сут, в знаменателе - через 3 мес после начала лечения; * / ** / *** ? уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в группе здоровых доноров (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; t-тест); ⁺ / ⁺⁺ / ⁺⁺⁺ ? уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в группе сравнения (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; t-тест); ^# / ^## / ^### - уровень достоверности различий относительно соответствующих значений до лечения (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; t-тест).

Амиксин в данный период наблюдения стимулировал продукцию б-, Я- и г-ИФН. Генферон и виферон повышали только уровень б-ИФН, но затем он снижался до исходных значений (табл. 10).

Таким образом, лечение больных рецидивирующей ПВИ гениталий препаратами ИФН и индукторами ИФН стимулирует цитокиновое звено противовирусного иммунитета. Эффекты индукторов ИФН более продолжительны по сравнению с действием препаратов ИФН и касаются всех изученных цитокинов. Препараты ИФН повышают только уровень б-ИФН, что объясняется заместительным эффектом. Удаление кондилом без последующей иммунотерапии не устраняет нарушений соотношения цитокинов в крови.

3.1.4. Влияние терапии на элиминацию ВПЧ 6/11 типов из пораженных тканей

Лечение больных ПВИ гениталий ускоряло элиминацию ВПЧ из покровных тканей гениталий. Эффективность терапии зависела от формы ПВИ, что объясняется степенью нарушения противовирусного иммунитета. Через 40 сут после начала лечения у пациентов с бессимптомным вирусоносительством (I группа) лечение иммунотропными препаратами было более эффективным по сравнению с терапией больных с рецидивирующим течением кондиломатоза (III группа): число ВПЧ-позитивных пациентов статистически значимо уменьшалось во всех подгруппах по сравнению с соответствующими данными в III группе. В последующие сроки наблюдения (через 3 и 6 мес после начала терапии) выраженность противовирусного действия индукторов ИФН была одинаковой при всех типах течения ПВИ. Результаты ПЦР через 3 мес свидетельствовали о меньшей эффективности генферона и виферона в II и III группах, через 6 мес - у пациентов III группы. Среди изученных препаратов наиболее выраженные вирусэлиминирующие свойства проявлял йодантипирин (табл. 11).

3.1.5. Терапевтическая эффективность комбинированного применения йодантипирина и генферона при папилломавирусной инфекции гениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов

Установленная нами эффективность препаратов ИФН и индукторов ИФН при ПВИ гениталий, ассоциированной с ВПЧ 6/11 типов, обосновала проведение дополнительных исследований с целью выявления клинического эффекта комбинированного лечения. Представлялось рациональным комбинированное применение йодантипирина и генферона, что обусловлено выраженным противорецидивным эффектом йодантипирина и обезболивающим эффектом генферона. Комбинацию генферона и йодантипирина назначали 2 группам больных ПВИ гениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов. Группы включали 12 больных (8 женщин и 4 мужчины) с впервые выявленной ПВИ и 15 больных (9 женщин и 6 мужчин) с рецидивирующей формой. Больные после удаления кондилом принимали одновременно йодантипирин и генферон по вышеуказанным схемам.

Йодантипирин и генферон при совместном применении сохраняли и по ряду параметров усиливали терапевтическое действие, при этом не появлялись новые побочные эффекты. Болевой синдром, возникающий у пациентов после удаления кондилом, был купирован на 2-3 день после начала комбинированного лечения, что соответствовало аналогичным срокам при лечении генфероном. Под влиянием комбинации препаратов острые проявления местной воспалительной реакции (эритема, мокнутие) исчезали через 4-5 сут, в то время как при терапии йодантипирином эти симптомы регистрировались через 10 сут после начала лечения.

Средняя сумма баллов по результатам оценки проявлений ПВИ через 5 и 10 сут после начала лечения при впервые выявленном кондиломатозе составляла по 3 балла, что статистически значимо меньше по сравнению с соответствующими баллами после лечения йодантипирином (6,7±0,4 и 5,5±0,4 балла соответственно) или генфероном (4,2±0,3 и 3,6±0,2 балла соответственно).

Сроки эпителизации в местах деструкции кондилом после комбинированного применения йодантипирина и генферона были такими же, как при лечении генфероном - в среднем 6-7 сут.

Таблица 11. ВПЧ-позитивные результаты полимеразной цепной реакции после лечения пациентов с папилломавирусной инфекцией гениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов

Примечание: * / ⁺ / ^# - достоверность различий относительно соответствующих значений в группе II / III / сравнения (р<0,05, ч² критерий Пирсона); в числителе - количество ВПЧ-позитивных пациентов в подгруппе, в знаменателе - процент ВПЧ-позитивных пациентов от общей численности подгруппы.

Эффективность комбинированного применения йодантипирина и генферона, оцениваемая по отсутствию рецидивов у пациентов в течение 1 года после лечения, составляла 91,7 % (72,7 % после применения йодантипирина и 50,0 % - генферона) при впервые выявленной ПВИ и 80,0 % при рецидивирующем кондиломатозе (63,6 % и 30,0 % после лечения йодантипирином и генфероном соответственно).

Средняя частота рецидивов в течение 1 года у больных после лечения генфероном в сочетании с йодантипирином при впервые выявленной ПВИ гениталий составляла 1,1±0,1 рецидива в год (1,9±04 и 3,1±0,3 рецидива после лечения йодантипирином и генфероном соответственно, р<0,05). При рецидивирующем кондиломатозе частота рецидивов уменьшалась до 1,6±0,2 (2,7±0,3 и 6,8±0,6 при приеме йодантипирина и генферона соответственно, р<0,001).

Межрецидивный период после комбинированного лечения по сравнению с периодом при монотерапии генфероном и йодантипирином становился продолжительнее в 4,1 и 1,5 раза у больных с первым клиническим эпизодом генитального кондиломатоза, в 4,1 и 1,7 раза - при рецидивирующем течении ПВИ.

Течение первого рецидива у больных после применения йодантипирина в комбинации с генфероном по степени выраженности симптомов не отличалось от течения при раздельном приеме препаратов.

Исследование иммунного статуса и содержания цитокинов в крови больных через 3 мес после начала лечения свидетельствовали о восстановлении большинства изученных параметров у больных с первым клиническим эпизодом ПВИ и сохраняющемся низком уровне г-ИФН при рецидивирующем течении инфекции.

Вирусэлиминирующее действие комбинации йодантипирина и генферона было более выражено по сравнению с эффектом у пациентов, принимавших йодантипирин или генферон раздельно. При впервые выявленном кондиломатозе через 3 мес. после начала совместного приема препаратов регистрировался 1 случай (8,3 %) ВПЧ-позитивного результата ПЦР (18,2 % случаев после лечения йодантипирином, 50,0 % - генфероном), через 6 мес ВПЧ-позитивные результаты ПЦР не регистрировались (9,1 % после лечения йодантипирином, 30,0 % - генфероном). У больных с рецидивирующей ПВИ через 3 и 6 мес ВПЧ определялся у 2 (13,3 %) и 1 (6,6 %) пациентов соответственно (у 27,3 % пациентов после лечения йодантипирином, у 70,0 % - при приеме генферона).

Результаты исследования свидетельствуют о целесообразности комбинированного лечения впервые выявленной либо рецидивирующей форм ПВИ гениталий с целью раннего купирования клинических симптомов после удаления кондилом и профилактики рецидивов инфекции.

Таким образом, при ПВИ гениталий, ассоциированной с ВПЧ 6/11 типов, препараты ИФН (виферон, генферон) и индукторы ИФН (йодантипирин, циклоферон, амиксин) проявляют широкий спектр фармакологического действия. Препараты купируют клинические симптомы заболевания и снижают выраженность клинической картины последующих рецидивов, предупреждают развитие рецидивов ПВИ, при рецидивирующем течении снижают частоту рецидивирования за счет увеличения продолжительности ремиссии. Эффективность лечения изученных препаратов различается при вариантах течения инфекции (бессимптомное вирусоносительство, первый клинический эпизод и рецидивирующая ПВИ), что связано с особенностями клинико-иммунологических нарушений, обусловливающих ослабление противовирусной защиты организма.

Препараты ИФН более эффективны в начальном периоде заболевания, индукторы ИФН - в отдаленные сроки, что обосновывает комбинированную терапию клинически выраженных форм ПВИ. Комбинация йодантипирина и генферона при впервые выявленной и рецидивирующей формах течения ПВИ вызывает более выраженный лечебный эффект, чем раздельное применение.

3.2. Терапевтическая эффективность и особенности действия препаратов интерферона и индукторов интерферона при герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной ВПГ 1/2 типов

3.2.1. Влияние терапии на клинические симптомы и течение заболевания у больных герпесвирусной инфекцией гениталий, вызванной ВПГ 1/2 типов

Генитальный герпес характеризуется вариабельностью клинической картины [Баринский и соавт., 1986; Ершов Ф.И., 2006]. Оценка симптомов ГВИ гениталий при различных вариантах течения показала, что для аритмичного течения характерны выраженная субъективная и объективная симптоматика, в том числе наибольшая площадь герпетических высыпаний, при этом жалобы на болевые ощущения выходили на первый план. При монотонном течении генитального герпеса основным проявлением было выраженное (до 3 баллов) общее недомогание без существенной объективной и субъективной симптоматики; при стихающем течении - поражение кожи и слизистой оболочки гениталий и перианальной области без лимфаденита, субфебрилитета и жалоб на общее недомогание (табл. 12).

Таблица 12. Клинические особенности герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной ВПГ 1/2 типов, при различных вариантах течения, Х±m

Примечание: * / ** / *** ? уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в группе II (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; t-тест); ^# / ^## / ^### - уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в группе III (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; t-тест).

Лечение препаратами ИФН и индукторами ИФН ослабляло клиническую симптоматику у больных с аритмичным течением генитального герпеса во всех основных подгруппах. Препараты ИФН имели преимущество перед индукторами ИФН: генферон проявлял выраженный обезболивающий эффект, виферон уменьшал общее недомогание. Индукторы ИФН у больных аритмичной формой ГВИ гениталий оказывали терапевтическое действие в более поздние сроки. В качестве особенностей их действия следует выделить способность йодантипирина снижать температуру тела и уменьшать выраженность эритемы, что объясняется принадлежностью к группе нестероидных противовоспалительных средств. Монотерапия ацикловиром была менее эффективна по сравнению с комплексной терапией - выраженность симптомов снижалась только через 10 сут от начала лечения. В целом по выраженности терапевтического действия на клиническую симптоматику генитального герпеса аритмичного течения препараты распределились в порядке уменьшения эффективности: генферон > виферон > йодантипирин > циклоферон > амиксин (табл. 13).

Влияние интерферонотерапии на симптомы инфекции у больных с монотонным и стихающим течением генитального герпеса было менее выраженным по сравнению с эффектами при аритмичном течении ГВИ, что связано с исходно меньшей выраженностью клинической картины. Препараты ИФН как и при аритмичном герпесе занимали лидирующие позиции по сравнению с индукторами ИФН и ацикловиром: генферон купировал болевые ощущения, виферон уменьшал общее недомогание, оба препарата купировали лимфаденит за счет местного воздействия на очаг инфекции. Йодантипирин среди индукторов ИФН в максимальной степени ослаблял воспаление в зоне герпетических высыпаний (табл. 13).

Таблица 13. Выраженность клинических проявлений (средняя сумма баллов) герпесвирусной инфекции гениталий через 5 и 10 сут после начала лечения, Х±m

Примечание: I/II/III - больные генитальным герпесом с аритмичным / монотонным / стихающим течением; в числителе - показатели через 5 сут, в знаменателе - показатели через 10 сут после начала лечения; * / ** / *** ? уровень достоверности различий относительно соответствующих значений до лечения (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; t-тест); ^# / ^## / ^### ? уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в группе сравнения (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; t-тест).

Лечение больных генитальным герпесом препаратами ИФН и индукторами ИФН снижало частоту рецидивов инфекции. У пациентов, не получавших иммунотерапию, развивалось 3-9 рецидивов за год в зависимости от течения герпетической инфекции. Эффективность интерферонотерапии также зависела от характера рецидивирующего процесса. По сравнению с монотерапией ацикловиром при стихающем генитальном герпесе частота рецидивов уменьшалась после лечения йодантипирином, циклофероном, амиксином, вифероном и генфероном в 2,5; 1,7; 1,9; 2,4 и 2,5 раза соответственно; при более тяжелом аритмичном варианте течения генитального герпеса - в 2,3; 1,5; 1,7; 1,4 и 1,3 раза соответственно. Продолжительность ремиссии была обратно пропорциональной частоте рецидивов (табл. 14).

Таблица 14. Эффективность терапии герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной ВПГ 1/2 типов, в течение 1 года, Х±m

Примечание: * / ** / *** ? уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в группе сравнения (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; t-тест).

Интерферонотерапия генитального герпеса ослабляла выраженность клинических симптомов рецидивов заболевания, возникающих после лечения. Наибольшее терапевтическое влияние на клинику рецидивов оказывали йодантипирин, генферон и виферон. По сравнению с выраженностью симптомов перед началом лечения и после монотерапии ацикловиром у пациентов с аритмичным течением данные препараты уменьшали площадь высыпаний, температуру тела, чувство недомогания, выраженность пахового лимфаденита; при монотонном течении инфекции снижали выраженность общего недомогания; при стихающей форме - площадь герпетического поражения, выраженность воспалительной реакции в местах высыпаний.

Таким образом, в ранние сроки лечения (первые 10 сут) препараты ИФН оказывают более выраженное лечебное действие по сравнению с индукторами ИФН или ацикловиром, примененным в качестве монотерапии. Преимуществом генферона является обезболивающее действие, виферона - способность уменьшать общее недомогание, йодантипирина - купирование субфебрилитета и проявлений острой воспалительной реакции в местах герпетических высыпаний (другие индукторы ИФН не обладали подобным эффектом). Интерферонотерапия уменьшает частоту рецидивов инфекции, при этом клинический эффект более выражен у индукторов ИФН, особенно у йодантипирина, и зависит от варианта течения заболевания. Лечение препаратами ИФН и индукторами ИФН снижает выраженность симптомов при рецидивах генитального герпеса, возникших после лечения: у пациентов улучшается самочувствие, уменьшаются количество патологических элементов и выраженность местной воспалительной реакции в местах высыпаний.

3.2.2. Влияние терапии на иммунный статус больных герпесвирусной инфекцией гениталий, вызванной ВПГ 1/2 типов

Для аритмичного течения ГВИ гениталий характерно снижение в крови на 44 % (р<0,05) содержания лимфоцитов CD3, в 2,2 раза ? лимфоцитов CD16, на 96 % (р<0,01) ? индекса CD4/СD8, повышение на 42,3 % концентрации IgG относительно показателей у здоровых доноров. При монотонном течении ГВИ содержание лимфоцитов CD16 снижалось на 64,7 % (р<0,05), индекс CD4/СD8 уменьшался на 31,7 % (р<0,05), уровень IgG повышался на 33,6 % (р<0,05). При стихающем варианте течения ГВИ гениталий иммунограмма оставалась такой же, как у здоровых добровольцев (табл. 15).

Таблица 15. Иммунный статус до лечения больных герпесвирусной инфекцией гениталий, вызванной ВПГ 1/2 типов, Х±m

Примечание: * / ** / *** ? уровень достоверности различий относительно соответствующих значений у здоровых доноров (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; t-тест); ⁺ / ⁺⁺ / ⁺⁺⁺ ? уровень достоверности различий относительно соответствующих значений во II группе (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; t-тест); ^# / ^### ? уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в III группе (р<0,05 / р<0,001; t-тест).

Лечение больных аритмичной формой генитального герпеса препаратами ИФН и индукторами ИФН сопровождалось тенденцией к повышению содержания в крови лимфоцитов CD3, CD4 и CD16, увеличению иммунорегуляторного индекса, но эти изменения были статистически недостоверными даже через 3 мес после начала терапии. Базовая противогерпетическая терапия ацикловиром также не влияла на иммунограмму пациентов с ГВИ аритмичного течения (табл. 16).

При монотонной форме генитального герпеса индукторы ИФН проявляли большую иммунотропную активность, чем виферон и генферон. Йодантипирин и амиксин повышали иммунорегуляторный индекс CD4/СD8 как в ранние (40 сут от начала приема препаратов), так и в отдаленные (через 3 мес) сроки лечения. В крови у пациентов, лечившихся индукторами ИФН, отмечалась тенденция к повышению количества лимфоцитов CD16. На фоне монотерапии ацикловиром иммунограммы пациентов были такими же, как до лечения.

Таблица 16. Влияние терапии на иммунный статус пациентов при аритмичном течении герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной ВПГ 1/2 типов, Х±m

Примечание: в числителе - показатели через 5 сут, в знаменателе - показатели через 10 сут после начала лечения; ⁺ / ⁺⁺ / ⁺⁺⁺ ? уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в группе сравнения (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; t-тест). ^# / ^## / ^### - уровень достоверности различий относительно соответствующих значений до лечения (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; t-тест).

Незначительно измененный иммунный статус у больных со стихающей формой генитального герпеса после интерферонотерапии и монотерапии ацикловиром не изменялся, что свидетельствует о безопасности лечения.

Таким образом, лечение ГВИ гениталий препаратами ИФН и индукторами ИФН на фоне базовой противогерпетической терапии ацикловиром оказывает терапевтическое влияние на иммунологические показатели. Выраженность иммунотропных эффектов напрямую зависит от вариантов течения инфекции, характеризующихся различной степенью изменений иммунного статуса. Эффект оценивается как минимальный при аритмичном герпесе гениталий, что объясняется персистенцией ВПГ в организме больных на фоне истощения резервов иммунной системы.

3.2.3. Влияние терапии на содержание цитокинов в крови у больных герпесвирусной инфекцией гениталий, вызванной ВПГ 1/2 типов

Цитокины регулируют неспецифический противовирусный ответ и межклеточные взаимодействия иммунокомпетентных клеток [Ершов и соавт., 2005]. Учитывая иммунологические нарушения при генитальном герпесе, для оценки эффективности препаратов ИФН и индукторов ИФН нами был исследован уровень цитокинов в крови у пациентов с различными вариантами течения инфекции. Для аритмичного течения генитального герпеса по сравнению с соответствующими значениями у здоровых доноров было характерно снижение содержания в сыворотке крови б-, Я-, г-ИФН, ИЛ-2 и ФНО-б в 3?9,2 раза, повышение в 6,5 раза уровня ИЛ-10. Изменения при монотонном течении генитального герпеса были менее выражены и характеризовались снижением относительно нормы уровня б-ИФН, ИЛ-2 и ФНО-б в 1,6?4,1 раза и повышением концентрации г-ИФН и ИЛ-10 на 32 % (р<0,05) и в 4 раза соответственно. При стихающем типе течения генитального герпеса до начала лечения выявлялась менее выраженная дисцитокинемия. Это свидетельствует о сохраненном резерве противовирусной защиты. В крови больных регистрировались высокое содержание б-, Я-, г-ИФН, ФНО-б, низкий уровень ИЛ-10. Такие изменения свидетельствуют об активации цитокинового звена противовирусного иммунитета при стихающем течении и истощении - при аритмичном (табл. 17).

Таблица 17. Содержание цитокинов в крови до лечения больных герпесвирусной инфекцией гениталий, вызванной ВПГ 1/2 типов, Х±m

Примечание: * / ** / *** ? уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в группе здоровых доноров (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; t-тест); ⁺ / ⁺⁺ / ⁺⁺⁺ ? уровень достоверности различий относительно соответствующих значений во II группе (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; t-тест); ^# / ^{# #} / ^### ? уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в III группе (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; t-тест).

Лечение больных ГВИ гениталий аритмичного течения препаратами ИФН и индукторами ИФН уменьшало дисцитокинемию. Максимальный фармакологический эффект оказывали индукторы ИФН. Они повышали концентрацию б-, в-, г-ИФН, ИЛ-2 и ФНО-б, снижали содержание ИЛ-10 в сыворотке крови (табл. 18). Продолжительность эффектов совпадала со сроками приема препаратов, за исключением йодантипирина, эффекты которого отмечались на протяжении всего периода наблюдения (3 мес). Йодантипирин проявлял б-, в-, г-ИФН стимулирующую активность, циклоферон и амиксин повышали только уровень б- и г-ИФН, при этом амиксин обладал максимальным г-ИФН-стимулирующим эффектом, виферон и генферон повышали уровень б-ИФН (эти препараты содержат б-ИФН).

При монотерапии больных аритмичной формой ГВИ гениталий ацикловиром уровень цитокинов в крови больных динамически снижался, что объясняет сравнительно высокую частоту рецидивов.

У больных ГВИ гениталий монотонного течения при лечении препаратами ИФН и индукторами ИФН содержание цитокинов в крови восстанавливалось в большей степени, чем при аритмичном течении инфекции. Индукторы ИФН занимали лидирующие позиции по стимулирующему влиянию на цитокиногенез. Фармакологическую активность проявляли также препараты ИФН - нормализовали уровень б-, в-, г-ИФН, ИЛ-2.

Таблица 18. Влияние терапии на содержание цитокинов в крови больных при аритмичном течении герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной вирусом простого герпеса 1/2 типов, Х±m

Примечание: в числителе - показатели через 40 сут, в знаменателе - через 3 мес. от начала лечения; * / ** / *** ? уровень достоверности различий относительно соответствующих значений до лечения (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; t-тест); ^# / ^## / ^### - уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в группе сравнения (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; t-тест); ⁺ / ⁺⁺ / ⁺⁺⁺ ? уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в группе здоровых доноров (р<0,05 / р<0,01 / р<0,001; t-тест).

Монотерапия ацикловиром больных ГВИ гениталий монотонного течения в ранние сроки (через 40 сут после начала терапии) сопровождалась ростом содержания б-ИФН в крови, однако в отдаленные сроки (через 3 мес) соотношение цитокинов соответствовало исходному состоянию за исключением сниженного относительно нормы в 1,9 раза содержания г-ИФН.

При стихающей форме генитального герпеса препараты ИФН и индукторы ИФН проявляли большую эффективность, чем при монотонном течении. Индукторы ИФН стимулировали выработку всего изученного спектра интерферонов, включая в-ИФН. Продукция в-ИФН максимально усиливалась при лечении йодантипирином. Эффект препаратов сохранялся в течение 3 мес после начала лечения, более выраженное действие было характерно для йодантипирина. Генферон и виферон через 40 сут от начала лечения повышали уровень сывороточного б-ИФН, нормализовали содержание в-ИФН, снижали концентрацию г-ИФН. В дальнейшем уровень б-ИФН и ФНО-б восстанавливался до нормы, в-ИФН и ИЛ-2 - оставался стабильным, г-ИФН - возвращался к уровню, регистрируемому до лечения, ИЛ-10 - прогрессивно нарастал. При лечении препаратами ИФН и ацикловиром уровень цитокинов в крови изменялся однонаправленно, но препараты ИФН оказывали более выраженное действие (особенно в отношении уровня б-ИФН) (табл. 18).

Таким образом, лечение генитального герпеса препаратами ИФН и индукторами ИФН в комплексе с базовой противогерпетической терапией ацикловиром изменяет в сторону нормы состояние цитокиновой системы. Выраженность и продолжительность терапевтического действия препаратов зависит от степени дисцитокинемии при каждом типе течения ГВИ. Она уменьшается при более выраженных изменениях содержания цитокинов в крови при аритмичном течении ГВИ гениталий. Это объясняется истощением резерва цитокиновой системы при различных типах рецидивирующего процесса. Цитокинотропное действие в большей степени оказывают индукторы ИФН по сравнению с препаратами ИФН, роль которых в регуляции противовирусного ответа возрастает при сравнительно легких формах течения генитального герпеса (монотонной и стихающей).

3.2.4. Влияние терапии на элиминацию вируса простого герпеса из пораженных тканей

Считается, что в основе клинических проявлений герпетической инфекции лежит активация персистирующего в нервной ткани ВПГ. В последующем вирус мигрирует в ткани, где проявляется его цитопатическое действие с образованием герпетической сыпи. Выявление ВПГ в тканях является патогномоничным признаком прогрессирования ГВИ [Самгин и соавт., 2002].

Препараты ИФН и индукторы ИФН при генитальном герпесе ускоряли элиминацию ВПГ из очагов поражения. Учитывая, что все пациенты получали базисную специфическую противогерпетическую терапию, ПЦР-диагностику ДНК ВПГ 1/2 типов проводили через 5 и 10 сут после начала приема препаратов, а также через 5 и 10 сут после начала лечения первого рецидива (табл. 19).

Выраженность вирусэлиминирующего действия зависела от варианта течения инфекции: при стихающей (более легкой) форме заболевания все изученные препараты были высокоэффективны; при монотонной - более эффективными оказались амиксин и йодантипирин. При аритмичной форме максимальную эффективность проявил йодантипирин в течение всех сроков исследования, остальные препараты (циклоферон, амиксин, виферон, генферон) характеризовались сравнительно низкой вирусэлиминирующей активностью.

3.2.5. Терапевтическая эффективность комбинированного применения йодантипирина и генферона при герпесвирусной инфекцией гениталий, вызванной ВПГ 1/2 типов

Современные подходы к лечению ГВИ предполагают комплексную терапию. Результаты нашего исследования позволили выявить особенности действия препаратов ИФН и индукторов ИФН у больных ГВИ гениталий: ИФН эффективно купировали клинические проявления заболевания, индукторы ИФН снижали частоту рецидивов. С учетом этих результатов исследована эффективность комбинированной терапии, включающей прием препарата ИФН генферона и индуктора ИФН йодантипирина. Эти лекарственные средства проявили наибольшую терапевтическую активность по сравнению с действием других препаратов. Преимуществами йодантипирина являются принадлежность к группе нестероидных противовоспалительных средств и пролонгированное интерферонстимулирующее действие.

Клиническую эффективность генферона и йодантипирина исследовали у 2 групп пациентов. В 1-ю группу были включены 13 больных (9 женщин и 4 мужчины) генитальным герпесом аритмичного течения, во 2-ю - 11 пациентов (7 женщин и 4 мужчины), страдающих генитальным герпесом монотонного течения. Всем больным после установления диагноза назначали комбинацию йодантипирина и генферона по вышеуказанным схемам на фоне базовой противогерпетической терапии ацикловиром. Пациентов со стихающей формой генитального герпеса не включали в программу исследования ввиду высокой эффективности монотерапии.

В результате комбинированной терапии у всех пациентов на 2?3-й дни от начала лечения купировался болевой синдром (аналогично срокам монотерапии генфероном), через 10 сут уменьшались признаки воспаления (эритема, отечность, паховый лимфаденит).

Положительным эффектом комбинации йодантипирина и генферона в период клинических проявлений ГВИ гениталий явилось уменьшение по сравнению с результатами монотерапии общей площади высыпаний в среднем до 1,3 балла (после лечения генфероном аритмичного течения генитального герпеса - 1,5 балла).

Частота рецидивов при аритмичном течении генитального герпеса после комбинированной терапии составляла 1,9±0,2 раза в год (после лечения йодантипирином - 3,1±0,3 и генфероном - 5,1±0,5, р<0,001); при монотонном герпесе - 1,5±0,2 раза в год (при применении йодантипирина - 1,9±0,2, р>0,05, генферона - 3,1±0,5, р<0,001). Продолжительность ремиссии ГВИ гениталий с аритмичным течением до первого рецидива после комбинированного лечения составляла 4,1±0,3 мес (при лечении йодантипирином - 3,1±0,5 мес, р>0,05, генфероном - 1,8±0,3 мес, р<0,001); при ГВИ с монотонным течением - 4,7±0,4 мес (при применении йодантипирина - 4,6±0,4 мес, р>0,05, генферона - 2,9±0,4 мес, р<0,001).

Комбинированная терапия ГВИ гениталий при аритмичной и монотонной формах инфекции уменьшала общее недомогание до 1,6±0,1 и 1,8±0,1 балла (2,3±0,1 и 2,9±0,1 балла до лечения, р<0,001), сокращала площадь высыпаний до 1,6±0,1 и 1,5±0,1 балла (2,8±0,1 балла, р<0,001, и 1,9±0,1 балла, р<0,05, до лечения), уменьшала степень вовлечения паховых лимфатических узлов - до 1,8±0,1 и 1,4±0,1 балла (2,7±0,1 и 1,9±0,1 балла до лечения, р<0,001, соответственно).

Вирусэлиминирующие свойства комбинированной терапии генитального герпеса йодантипирином и генфероном согласно результатам ПЦР-диагностики не отличались от эффектов монотерапии. Это объясняется тем, что элиминацию ВПГ из очагов поражения вызывает б-ИФН, входящий в состав генферона. Кроме того, репродукцию вирусов эффективно подавляет ацикловир [Халдин и соавт., 2007].

Лечение больных ГВИ гениталий йодантипирином в комбинации с генфероном вызывало изменения в иммунной системе, аналогичные изменениям, регистрируемым при монотерапии йодантипирином.

интерферон инфекция гениталии эффективность

Таблица 19. Влияние препаратов интерферона и индукторов интерферона на элиминацию вируса простого герпеса при герпесвирусной инфекции гениталий, вызванной ВПГ 1/2 типов

Примечание: * / ⁺ / ^# - уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в группе II / III / сравнения (р<0,05, ч² критерий Пирсона); в числителе - количество пациентов, выделяющих ВПГ, в знаменателе - процент пациентов, выделяющих ВПГ, от общей численности подгруппы.

Это свидетельствует об отсутствии "суммирования" иммуномодулирующих эффектов препаратов и вероятности возникновения побочных эффектов интерферонотерапии. Кроме того, в крови больных аритмичной формой герпеса через 40 сут (при монотерапии через 3 мес от начала лечения) восстанавливалось до нормы содержание лимфоцитов CD16. Это связано с противовирусным действием генферона, подавляющим репликацию ВПГ, и иммуномодулирующим действием йодантипирина, что способствует восстановлению противовирусного иммунитета.

Комбинированное применение йодантипирина и генферона нормализовало сниженный уровень б-, в- и г-ИФН в сыворотке крови больных аритмичной формой ГВИ гениталий (при монотерапии содержание цитокинов не достигало нормы). Эффект сохранялся вплоть до 3 мес. При генитальном герпесе монотонного течения уменьшалась г-гиперинтерферонемия, характерная для монотерапии йодантипирином, возрастала концентрация б-ИФН до уровня как при лечении генфероном.

В целом, применение йодантипирина в сочетании с генфероном для лечения больных ГВИ гениталий более эффективно по сравнению с монотерапией данными препаратами. Комбинированную терапию рационально применять при генитальном герпесе аритмичного или монотонного течения.

Таким образом, препараты ИФН и индукторы ИФН оказывают терапевтическое воздействие на клинику и течение генитального герпеса. Изученные лекарственные средства уменьшают клинические проявления ГВИ гениталий, оказывают влияние на иммунный статус и уровень цитокинов в крови пациентов. Выраженность клинических и иммунотропных эффектов препаратов зависит от варианта рецидивирующего процесса (аритмичного, монотонного, стихающего) и характерных для рецидивов нарушений в системе противовирусного ответа организма. Препараты ИФН в большей степени, чем индукторы ИФН, оказывают лечебное действие в начальные сроки лечения, но их эффекты непродолжительны и ограничиваются периодом лечения, поэтому не предотвращают рецидивы заболевания. Индукторы ИФН, напротив, проявляя меньшую клиническую эффективность в период клинических проявлений ГВИ гениталий, оказывают иммуномодулирующее действие, способствуя восстановлению активности противовирусной защиты. В результате под влиянием индукторов ИФН снижается частота рецидивов герпеса гениталий. Результаты исследования обосновали применение комбинации йодантипирина и генферона для комплексного лечения ГВИ гениталий, что позволило уменьшить выраженность клинических проявлений заболевания, частоту и тяжесть течения рецидивов.

3.3. Побочные эффекты интерферонотерапии папилломавирусной и герпесвирусной инфекций гениталий

При анализе результатов лечения ПВИ и ГВИ гениталий препаратами ИФН и индукторами ИФН выделяли нежелательные эффекты, связанные с их фармакологическим действием (головокружение, слабость, повышение температуры тела, озноб), и обусловленные особенностями путей введении (изжога, боль в эпигастрии, тошнота, расстройство стула, зуд в анусе). Йодантипирин и амиксин вызывали раздражение верхних отделов желудочно-кишечного тракта (8-18 % случаев) в связи с приемом этих лекарственных средств внутрь; виферон и генферон вызывали расстройство стула (10-20 %) и зуд в анусе (20?60 % случаев) при ректальном введении суппозиториев, в 8?30 % случаев, особенно при аритмичном течении ГВИ, вызывали гипертермическую реакцию до 37,5 °С, оцениваемую как следствие гиперинтерферонемии. Препараты в рекомендованных инструкциями по применению (циклоферон, амиксин, виферон, генферон) и авторском (йодантипирин) режимах приема, а также комбинированная терапия генфероном и йодантипирином, не вызывали новых (кроме определенных инструкциями) нежелательных эффектов, что подтверждает безвредность изученных лекарственных средств при ПВИ и ГВИ гениталий.

3.4. Обоснование подходов к применению препаратов интерферона и индукторов интерферона при папилломавирусной и герпесвирусной инфекциях гениталий

3.4.1. Папилломавирусная инфекция гениталий

Согласно общепринятой классификации ПВИ гениталий может протекать в нескольких формах: латентной (в тканях обнаруживается ВПЧ при отсутствии клинических и гистоцитоморфологических признаков инфекции), субклинической (в тканях обнаруживаются ДНК ВПЧ, койлоцитоз и дискератоз без признаков дисплазии и клинических симптомов), клинической (присутствуют остроконечные и плоские кондиломы, выявляются ДНК ВПЧ, койлоцитоз и дискератоз без признаков дисплазии), а также в форме цервикальной интраэпителиальной неоплазии (плоскоклеточные интраэпителиальные неоплазии) [Роговская и соавт., 1998; Дубенский В.В. и соавт., 2003; Кубанова А.А. и соавт., 2003]. Результаты исследования не выявили четкой зависимости между клиникой заболевания и состоянием иммунной системы [Аполихина, 2002]. Кроме того, достоверность результатов цитологического, гистологического и морфологического методов во многом зависит от правильности определения участков кожи и слизистых оболочек, пораженных ВПЧ, что при бессимптомных формах инфекции затрудняет забор материала.

Анализ результатов клинических наблюдений (более 6 лет, включая сроки проведения данного исследования) больных с генитальными кондиломами, вызванными ВПЧ низкоонкогенных типов (6 или 11), позволил нам в дополнение к известной классификации ПВИ выделить варианты течения генитального кондиломатоза: бессимптомное вирусоносительство, первый эпизод кондиломатоза, рецидивирующий кондиломатоз.

Результаты настоящего исследования показали, что эти варианты наиболее полно характеризуют проявления заболевания и коррелируют с иммунным статусом и содержанием цитокинов в крови пациентов. Более благоприятным по показателям иммуно- и цитокинограмм является бессимптомное вирусоносительство, менее - рецидивирующее течение ПВИ. У пациентов при бессимптомном вирусоносительстве жалобы и внешние признаки ПВИ отсутствуют, в крови повышается уровень ИЛ-2 в 2-3 раза по сравнению с показателями здоровых доноров. Большинство локальных симптомов заболевания (зуд, жжение в области поражения, эритема, отечность) наиболее выражены при впервые выявленных случаях кондилом и сопровождаются значительным усилением цитокиновой регуляции иммунитета (рост в крови концентрации б-, в-, г-ИФН, ИЛ-2, ФНО-б) и активацией неспецифических цитотоксических механизмов Т-клеточного иммунитета (повышение уровня NK-клеток, лимфоцитов CD8). При рецидивирующем течении ПВИ с менее выраженной (по сравнению с клиникой первичного эпизода заболевания) клиникой отмечается тенденция к снижению содержания лимфоцитов CD4, CD16 и угнетению активности цитокинового регуляторного звена. Такие нарушения свидетельствуют об адаптации организма к присутствию возбудителя инфекции [Куртасова и соавт., 2003; Лысикова М. и соавт., 2004; Бурместер Г.Р. и соавт., 2007].

Учитывая клинико-иммунологические особенности установленных нами типов течения ПВИ гениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов, исследование иммунного статуса и уровня цитокинов в крови пациентов следует считать наиболее объективным отражением стадийности патологического процесса. В связи с этим нами был разработан алгоритм ведения пациентов с ПВИ гениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов, основанный на клинико-иммунологической оценке эффективности лечения. Этот алгоритм позволяет корректировать лечение в случае неэффективности первоначально примененных препаратов.

Бессимптомное вирусоносительство ВПЧ. Отсутствие клинических проявлений и признаков иммунодефицита при ВПЧ-положительных результатах ПЦР (как правило, такие пациенты выявляются при обследовании лиц, находившихся в контакте с больными генитальным кондиломатозом) свидетельствует о транзиторном носительстве или начальной фазе развития ПВИ. Это, с одной стороны, позволяет прогнозировать самоизлечение, с другой, не исключает развития клинической формы ПВИ в случаях воздействия провоцирующих факторов, снижающих иммунорезистентность организма (переохлаждение, стресс, менструация, курение). При бессимптомном вирусоносительстве ВПЧ показано профилактическое назначение препарата ИФН или индуктора ИФН в качестве превентивной терапии.

Первый эпизод кондиломатоза гениталий. Данную форму ПВИ гениталий следует рассматривать как результат прогрессирования бессимптомного вирусоносительства и дисбаланса в системе "вирус-антивирусная защита" на фоне сохранившихся "резервов" противовирусного иммунитета. Рациональной тактикой ведения пациентов являются адекватная (в зависимости от размеров и локализации кондилом, наличия противопоказаний) деструктивная терапия с одновременной санацией очагов воспаления; местное применение препаратов б-ИФН; общеукрепляющая терапия (витамины, антиоксиданты). Отсутствие улучшения иммунного и интерферонового статуса, либо тенденция к снижению содержания в крови лимфоцитов CD16 и г-ИФН в течение 3 мес при ВПЧ-позитивных результатах ПЦР свидетельствуют о неэффективности лечения и высокой вероятности перехода в рецидивирующую форму. Коррекция заключается в назначении индукторов ИФН на фоне курсового местного лечения препаратами б-ИФН.

Рецидивирующий кондиломатоз гениталий. Данная форма ПВИ гениталий, вызванной ВПЧ 6/11 типов, является результатом прогрессирования инфекции у больных с нарушенными механизмами противовирусного иммунитета. Лечение данной формы заболевания должно быть продолжительным и комплексным. Тактика ведения пациентов включает деструкцию кондилом; местное (при ограниченных очагах поражения) или системное (при большой распространенности кондиломатозного процесса) применение препаратов б-ИФН с одновременным назначением индуктора ИФН на период не менее 2,5?3 мес. Продолжающиеся рецидивы, отсутствие восстановления иммунного ...