Осложнения сахарного диабета 1 типа у детей и подростков: региональный мониторинг, оптимизация медицинской помощи

Самым распространенным осложнением СД 1типа у детей и подростков в Нижегородском регионе является диабетическая периферическая сенсомоторная полинейропатия (ДППН), которая диагностируется у каждого третьего ребенка (37 %), состоящего на учете в областном детском диабетологическом центре, стабильно на протяжении четырехлетнего периода наблюдения. В то время как в основной группе 75 % детей и подростков среди прочих осложнений СД 1 типа имеют диабетическую периферическую полинейропатию. По данным Болотовой Н.В. и др. (2003), среди популяции больных сахарным диабетом 1 типа детей г. Саратова данный вид осложнения встречается чаще (80 % случаев), чем в Нижегородском регионе. В Башкортостане частота дистальной полинейропатии у детей составляет только 9,9 %. [Нурмухаметова, 2005]

При анализе данных регистров СД 1 мы видим, что среднестатистический пациент с ДППН в Нижегородском регионе - это подросток чуть старше 14 лет, имеющий стаж сахарного диабета 6,5 лет и более 2-х диабетических осложнений. Диагностируется ДППН при среднем возрасте 12,29±0,19 лет.

Обращает на себя внимание, что ДППН выявляется почти у трети детей при стаже СД 1 до 3 лет, а у половины детей - до 5 лет.

Диабетическая полинейропатия выявляется преимущественно у подростков (94 % пациентов - в 2003 г. и 97 % - в 2006г). Количество детей с ДППН в возрасте 0-9 лет за три года уменьшилось в 2 раза (р=0,02). С диабетической периферической полинейропатией детей и подростков проживает больше в городе, чем на селе (р=0,01).

Отмечается тенденция к снижению доли ДППН в структуре вновь выявленных осложнений (р=0,04).

В группе детей, имеющих ДППН, в 2 раза больше пациентов, у которых показатели общего холестерина и триглицеридов находятся в зоне повышенного риска диабетических осложнений. Выявлена прямая корреляционная связь между наличием ДППН и нарушениями липидного обмена (r=0,58, р<0,05), артериальной гипертензией (r=0,45, р<0,05).

Периферическая нейропатия положительно коррелировала с давностью диабета (r=+0,53; р<0,05), кардиопатией (ДКМП) (r=+0,27; р<0,05) и уровнем HbA1c (r=+0,28; р<0,05). Последний факт свидетельствует о том, что в генезе нейропатии немаловажную роль играет декомпенсация углеводного обмена.

Частые декомпенсации СД 1 отмечали 148 детей и подростков с ДППН (68,5 %). Часто болеющими оказалось 49 ребенка (22,6 %) с ДППН.

Нам удалось добиться исчезновения клинико-лабораторных признаков диабетической периферической полинейропатии у 36 (52 %) из 69 пациентов, имевших стаж данного осложнения не более 3 лет. На протяжении 5 лет наблюдения за этими пациентами выполнялись следующие условия: регулярное посещение детского эндокринолога (1 раз в квартал), ежедневное проведение самоконтроля и коррекции дозы инсулина с учетом показаний глюкометра и рассчитанных ХЕ, редко болеть простудными заболеваниями (не чаще 1 раз в год), поддержание HbA1c не выше 8 %, общего холестерина не более 4,8 ммоль/л, триглицеридов - до 1,7 ммоль/л.

Второе место в структуре диабетических осложнений в Нижегородском регионе стабильно занимает диабетическая нефропатия. В Башкортостане, например, это самое частое осложнений [Нурмухаметова, 2005]. Выявлено за последние годы снижение как абсолютного, так и относительного количества детей и подростков с диабетической нефропатией. Если в 2003 году ДН встречалась в 25,5 % случаях, то в 2006 году - 19,4 %. В группе с диабетическими осложнениями доля ДН значительно выше (49,6 % в 2003 г. и 36,3 % в 2006г.). Причиной такой положительной динамики следует считать в организации первичной и вторичной профилактики развития ДН в Нижегородском регионе. Прежде всего, это - ранняя диагностика почечной ангиопатии с использованием допплерграфии сосудов почек и своевременное начало терапии на фоне тщательного контроля гликемии, а также тенденция к более стабильному течению СД 1 в регионе (улучшение показателей углеводного обмена). диабет осложнение диагностика лечение

Диабетическая нефропатия встречалась чаще на селе, чем в городе (32,4 % и 25,6 % соответственно) и не зависела от пола ребенка. ДН практически диагностировалась у подростков (в 96,4 % случаях возрастной группе 10-17 лет в 2003 и в 2005 году - 98,3 %). Средний возраст пациента с ДН в 2005 году- 15,16±0,17 лет, стаж СД 1 типа - 7,36±0,31 лет. Впервые появилась ДН при среднем возрасте 12,63±0,23 лет и среднем стаже СД 4,86±0,27 лет. Детей в возрасте до 5 лет на учете с ДН нет.

Более чем у половины детей диабетическая нефропатия диагностирована одним из первых осложнений СД 1. Если в 2003 году на долю ДН приходилось 36,1 % из всех осложнений СД 1, появившихся в данном году, то в 2005 - среди всех новых осложнений ДН составила только 11,2 %. Таким образом, мы наблюдаем отчетливое снижение первичной заболеваемости ДН в 3,6 раза (р=0,000). Практически у всех (99 %) детей и подростков ДН находится на стадии МАУ.

Обращает внимание, что в Нижегородском регионе ДН диагностировалась почти у 10 % пациентов уже через год от начала манифестации СД 1, а у каждого третьего ребенка ДН - до 5 летнего стажа СД 1.

Нами выявлено, что, если детям и подросткам, имеющим признаки ДН на стадии МАУ не более 3 лет, иметь HbA1c не более 8,0 %, регулярно наблюдаться у детского эндокринолога, ежедневно проводить самоконтроль, корригировать дозу инсулина, поддерживать артериальное давление на уровне возрастной нормы, получат, не болеть простудными заболеваниями и принимать регулярно ингибиторы АПФ, то можно добиться нормализации МАУ, т.е. регресса начальных проявлений ДН. Нам удалось при соблюдении вышеперечисленных условий у 24 из 49 наблюдаемых в динамике пациентов (48 %) с диагностированной ДН на протяжении пяти лет наблюдения секрецию микроальбуминов не повышать более чем 30 мг/сутки.

У детей и подростков, имеющих диабетическое поражение почек статистически значимо выше средние показатели общего холестерина (р<0,005) и триглицеридов (р<0,001) в сравнении с группой, не имеющих осложнений СД. Выявлена положительная корреляционная связь МАУ с гиперхолестеринемией (r=+0,43; р<0,05), что согласуется с данными литературы о роли нарушений липидного обмена в формировании склеротических процессов в почечной паренхиме [Рыбкин и др., 2006; О.А. Нагибович и др., 2006].

Каждый третий подросток с ДН поступает в стационар с повышенным артериальным давлением, а средние показатели АД у них достоверно выше показателей основной и группы сравнения (р<0,001). АГ коррелирует с гиперхолестеринемией (r=+0,35), МАУ (r=+0,38) и эхографическими признаками ДКМП (r=+0,40). Вышеприведенные данные свидетельствуют о тесной взаимосвязи всех этих признаков у больных СД. Однако, решить, что является причиной, а что - следствием сложно. Корреляционная связь с МАУ может свидетельствовать в пользу почечного генеза АГ и одновременно с этим "говорить" об АГ как факторе прогрессирования поражения почек. То же самое можно сказать и о кардиопатии.

Увеличение МАУ при поступлении у ребенка не всегда связано с развитием диабетической нефропатии. Частота выявления МАУ у впервые заболевших была достаточно высока - 37,5 %. В группе с длительностью СД до 5 лет показатель снижался до 27,5 %, с длительностью более 5 лет достигал уже 42,6 %. МАУ у впервые выявленных больных не превышала 50 мг/сутки и тесно коррелировала с уровнем HbA1c (r=+0,68; р<0,05). То есть, в генезе этой МАУ играет роль декомпенсация углеводного обмена (гипергликемия), возникающая иногда задолго до установления диагноза СД и обусловлена усилением клубочковой фильтрации и не означает повреждения проницаемости клубочкового фильтра для белка. В группах со "стажем" СД корреляционной связи между МАУ и уровнем HbA1c не выявлено, кроме того, у больных с длительностью СД более 5 лет МАУ коррелировала с АГ (r=0,49; р<0,05). Эти данные свидетельствуют больше за органический и необратимый характер МАУ у этой группы больных.

Каждый четвертый ребенок с ДН имеет хронические очаги инфекции и относится к группе ЧБД.

Определена обратная корреляционная связь между объемом почек и продолжительностью СД (r=-0,35; p<0,05). То есть, объем почек уменьшается с течением заболевания. Объем почек зависит также от степени компенсации СД - максимален у больных в кетоацидозе и близок при компенсации к показателю здоровых (r=+0,37, p<0,05). Реномегалия сопровождает также фазу гиперфильтрации ДН (Vol 301,24±71,13 см ³/1,73 м ²⁾ и сохраняется на стадии МАУ (Vol 294,38±80,42 см ³/1,73 м ²), достоверно отличаясь от соответствующего показателя у здоровых (Vol 224,12±49,14 см ³/1,73 м ²).

Ультразвуковой феномен повышения эхогенности паренхимы почек и "эхоплотного перимедуллярного кольца" положительно коррелирует со "стажем" СД (r=+0,35; p<0,05), с клиническими и лабораторными признаками диабетического поражения почек - с АГ (r=+0,31; p<0,05) и МАУ (r+=0,31; p<0,05). Частота встречаемости этого синдрома в группе больных с МАУ достоверно выше, чем в группах с гиперфильтрацией и контрольной (точный критерий Фишера). Поэтому его можно рассматривать, как проявление диабетической нефропатии у больных СД. Установлена положительная корреляционная связь нарушений уродинамики с МАУ (r=+0,31; p<0,05), что позволяет сделать вывод о синдроме уродинамических нарушений у больных СД, как факторе усугубления диабетического поражения почек.

Существующая на сегодняшний день методика обследования больных СД l типа не дает возможности в полной мере оценить функциональное состояние почек на доклинической стадии диабетической нефропатии. В патогенезе (ДН) ключевым звеном является поражение почечных сосудов - микроангиопатия. Поэтому исследование внутрипочечных сосудов в режиме реального времени (что недоступно рентгеновской ангиографии и морфологическому исследованию) помогло лучше понять патогенез нефропатии, выявить достоверные ее признаки на самых ранних стадиях и оптимизировать лечение.

Нами проведены допплер-исследования в режиме реального времени и оценка функционального состояния системы кровообращения в доклинической стадии ДН у 48 детей и подростков, имеющих признаки диабетического поражения почек на разных стадиях: гиперфильтрации (без МАУ) -15 пациентов и с МАУ - 33 пациента. В качестве контроля были исследован кровоток в почках у 12 здоровых детей и подростков.

Начальная стадия нефропатии (гиперфильтрация без МАУ) характеризуется повышением индексов сосудистого сопротивления (RI > 0,69) и достоверным их снижением к периферии. Данная картина является отражением физиологической миогенной компенсаторной реакции почечных сосудов, направленной на ликвидацию внутриклубочковой гипертензии и предотвращение повреждения почечных клубочков. Следующая стадия - микроальбуминурическая (с МАУ) - сопровождается снижением (псевдонормализацией) показателей резистивности, что объясняется механизмом артериовенозного шунтирования крови, являющимся в данном случае средством патологической компенсации повышенного периферического сопротивления. Появление артериовенозного сброса крови свидетельствует о значительном склеротическом процессе в почечных клубочках и одновременно усугубляет его, вызывая ишемию клубочков. Чувствительность методики составляет 68 %, специфичность 96 %, прогностическая ценность положительного результата - 86 %, прогностическая ценность отрицательного результата - 88 %. Таким образом, повышение индексов периферического сосудистого сопротивления на МПА и снижение RI от МПА к периферии являются маркерами стадии гиперфильтрации диабетической нефропатии (без МАУ), а снижение показателей до нормы в сочетании с МАУ можно считать прогностически неблагоприятным критерием, отражающим выраженный и необратимый патологический процесс в почечной паренхиме. Кроме того, данный метод имеет и преимущества в том, что он атравматичен и позволяет сократить времени обследования.

Рис. 8. Алгоритм ранней диагностики почечной ангиопатии у детей

До настоящего времени липоидным некробиозам у пациентов с СД 1, особенно у детей и подростков, уделяется очень мало внимания, как в отечественной, так и в зарубежной литературе. В Нижегородском регионе данное осложнение регистрируется только у подростков 10-17 лет. Девочки в 2 раза чаще имеют ЛН (р<0,001). При динамическом наблюдении имеется отчетливое снижение частоты встречаемости данного осложнения, особенно у городских пациентов (р=0001). Так, в 2 раза снизилось количество подростков с ЛН с 2003 до 2006 года. Среднестатистический пациент с ЛН в Нижегородском регионе - это чаще девочка 15 лет, имеющая стаж СД 1 более 5 лет, более трех осложнений, заболевшая ЛН в возрасте старше 13 лет при стаже СД 5,0 ±0,4 лет. Более чем у половины подростков ЛН возникает одним из первых осложнений и в сочетании с другими осложнениями.

Обращает на себя внимание более выраженные нарушения липидного обмена у подростков с ЛН. Так, содержание общего холестерина и триглицеридов достоверно выше, чем у детей и подростков основной (р<0,05) и группы сравнения (р<0,05).

При поступлении в стационар у 30 % пациентов имелись местные признаки воспаления очагов некроза, а также было ускорение СОЭ более 10 мм/час. Несмотря на невысокую распространенность ЛН в детской популяции больных сахарным диабетом, в том числе и в Нижегородском регионе, данная патология требует внимания к себе специалистов, так как вызывает не только косметический дефект кожных покровов, но и представляет угрозу формированию входных ворот инфицирования и создает возможности распространения инфекции. До сих пор ЛН считаются неизлечимым осложнением [Дедов и др., 2002]. Поэтому интерес к липоидному некробиозу, прежде всего, определен поиском эффективных методов лечения.

Комплекс положительных свойств КВЧ, таких как, обезболивающее действие, способность улучшать микроциркуляцию, устранять различные нейродистрофические процессы, положительно влиять на реологические свойства крови, корригировать иммунный статус, повышать неспецифические защитные силы организма, активизировать процессы регенерации тканей, позволяет широко применять этот метод в медицине [Балчугов и др., 2002]. Учитывая нормализующее воздействие ЭМИ КВЧ - диапазона на клеточный метаболизм и синхронизирующее воздействие на работу регулирующих систем организма, можно ожидать достаточно значительных терапевтических эффектов при данной патологии.

Проведен осмотр и дана клинико-лабораторная характеристика 39 пациентам с липоидным некробиозом. Все дети находились на стационарном лечении в отделении детской эндокринологии. Пациенты с проявлениями липоидного некробиоза были разделены на 2 группы. В первую группу вошло 24 больных, которым, на фоне стандартной терапии сахарного диабета 1 типа и липоидных некробиозов, включали в схему лечения курсы КВЧ - терапии; вторую группу составили 15 пациентов, которым проводили стандартное лечение без сеансов КВЧ - терапии.

КВЧ терапию проводили в режимах физиотерапевтическом (воздействовали по периферии каждой некробиотической бляшки в проекции "12-6 - 9-3 часов" и в ее центре) и рефлесотерапевтическом (облучали симметричные биологически активные точки общеукрепляющего действия, рекомендуемые классической акупунктурной рецептурой при данной патологии).

Общая длительность сеанса составлял 20 минут ежедневно в утренние часы. Каждый пациент получал по 10 сеансов. Оценивали показатели углеводного обмена и: количество, локализацию, размеры, внешние проявления липоидных некробиозов, а также субъективные жалобы пациентов до лечения, через 3 процедуры, по окончанию курса КВЧ терапии и в динамике - через 6 и 12 месяцев.

Включение в схему лечения сеансов КВЧ терапии способствовало повышению эффективности лечения ЛН. Это проявилось в том, что после окончания курса КВЧ - терапии у пациентов уменьшилось количество очагов липоидного некробиоза (р<0,05), сократилась общая площадь пораженной кожи (р<0,05), исчезали неприятные ощущения в очагах после 3 сеанса (табл.3). Достижением КВЧ - терапии явилось полное исчезновение язвенных дефектов у всех 100 % подростков по окончанию курсового лечения, в контрольной группе в 37,5 % случаях не удавалось закрыть язвенные дефекты в очагах липоидного некробиоза (табл. 3). Первичные "свежие" очаги некробиоза со стажем не более года у 15 подростков, размерами до трех сантиметров в диаметре начинали бледнеть и уменьшаться в диаметре после 2-3 сеанса, а после 8-10 сеанса исчезали. При динамическом наблюдении за пациентами через 6 и 12 месяцев рецидивов на месте излеченного некробиоза не отмечалось (патент РФ № 2284178 от 27.09.2006 "Способ лечения липоидного некробиоза у детей"). Кроме того, в группе подростков, которые получили КВЧ - терапию, отмечалась более быстрая нормализация показателей углеводного обмена (р<0,05).

Таблица 3. Клинические результаты лечения липоидного некробиоза у детей с СД 1 типа сочетанием КВЧ-терапии и стандартной терапии (1,2,3) и только стандартной терапии без КВЧ-терапии (4,5,6)

Примечание: * -статистически значимо р _1-3 <0,05.

Предложенный способ лечения позволяет дать надежду пациентам на ликвидацию косметических дефектов от липоидного некробиоза без применения оперативных методов лечения и трансплантации кожи.

Нами выявлено, что среднее содержание кальция и фосфора у детей с СД 1 типа не выходили за рамки нормативных данных, но достоверно ниже у детей и подростков с осложнениями СД 1 типа независимо от возраста содержание общего кальция (2,49±0,02 ммоль/л и 2,6±0,04 ммоль/л, р<0,05), ионизированного кальция (0,98±0,01 ммоль/л и 1,21±0,02ммоль/л, р<0,05), фосфора (1,89±0,03 ммоль/л и 1,8±0,04 ммоль/л, р<0,05).

Выявлены прямая корреляционная зависимость между гипокальциемией и наличием микроангиопатий (r=+0,34; р<0,05) длительностью СД 1типа (r=+0,38; р<0,05), частотой декомпенсации углеводного обмена (r=+0,40; р<0,05), HbA1c (r=+0,36; р<0,05).

У детей с сахарным диабетом 1 типа значения щелочной фосфатазы (ЩФ) были ниже контрольных данных.

Низкая активность ЩФ, являющейся маркером образования костной ткани, косвенно может служить показателем снижения интенсивности костного формирования и постепенного преобладания процессов костной резорбции в организме.

Следовательно, проводить профилактику остеопороза необходимо начинать независимо от возраста пациента с СД 1 типа и, особенно, при развитии диабетических осложнений.

До настоящего времени к репродуктивной системе девочки, как к будущей матери, не уделяется должного внимания со стороны детского эндокринолога. В регистре, а именно в учетной форме № 40-99, нет задержки полового развития в перечне регистрируемых осложнений сахарного диабета. В стандартах обследования пациентов с сахарным диабетом, консультация детского гинеколога, УЗИ органов малого таза, исследование половых гормонов в обязательном порядке не предусмотрены, а только лишь - по показаниям. Вместе с тем проведенные исследования многих авторов показали, что нарушение репродуктивной функции девочек с СД 1 встречается часто и проявляется в виде запоздалого полового развития [Мешкова, 2003].

При обследовании 72 девочек с СД 1 выявлено, что темп полового созревания у девушек с СД существенно отличается от такового у здоровых подростков этого возраста и замедлен в течение всего пре- и пубертатного периода. Данная тенденция проявляется уже в возрасте 12 лет и в последующие годы прогрессирует, достигая максимума к 17 годам.

Среди внешних половых признаков наиболее выраженное отставание наблюдается в состоянии молочных желез, существенно меньшее отставание диагностируется в степени аксиллярного и пубарного оволосения. Наиболее значительным изменениям подвергается процесс становления менструального цикла, что проявляется в позднем менархе (время менархе 13,7±1,1 лет в основной группе и 12,8±1,2 лет в группе сравнения, р=0,601) и гипоменструальном синдроме. У больных СД девочек происходит отставание в росте размеров шейки и тела матки, а также объема обоих яичников. Наиболее выраженная задержка в развитии морфологических параметров матки у детей с СД наблюдается в возрасте 12-14 лет. В возрасте 15-18 лет рост основных ультразвуковых параметров матки шел более быстрыми темпами, и отставание размеров ультразвуковых показателей от возрастной нормы было примерно в половину меньше, чем в возрасте 12-14 лет. Результаты исследования половых гормонов показали, что наибольшие различия, по сравнению со здоровыми детьми, обнаружены в концентрациях ФСГ, эстрадиола и тестостерона в крови. Выявлена прямая корреляционная связь между ЗПР и микрососудистыми осложнениями (r=+0,64; р<0,05).

Половина детей имеет среднее физическое развитие (54,4 %), остальную половину делят практически одинаково как группа с различными вариантами ниже среднего (22,3 %), так и выше среднего - 23,3 %. Отмечена обратная корреляция уровня физического развития с уровнем HbA1c (r= -0,23; р<0,05) и частотой декомпенсаций (r= -0,37; р<0,05 по Спирмену). То есть, в генезе задержки физического развития определяющую роль играет хроническая инсулиновая недостаточность. Установлены достоверные положительные корреляционные связи массы пациентов с длительностью заболевания (r=+0,29; р<0,05), периодом пубертата (r=+0,32; р<0,05), артериальной гипертензией (r=+0,25; р<0,05). При сахарном диабете течение пубертатного периода и ускорение темпов роста более сглажено и растянуто во времени, что также коррелирует со степенью метаболического контроля. При улучшении компенсации углеводного обмена обычно нормализуются темпы роста, постепенно ликвидируется дефицит роста.

Доказано, что у всех больных СД 1 типа существенно изменяется количество и функциональная активность Т-лимфоцитов [Один, 2002, Д.А. Воеводин и др., 2003]. Нами обнаружена депрессия Т-клеточного звена иммунной системы: снижение абсолютного (0,86±0,07 х 10⁹ /л, в основной и 0,71±0,04 х 10⁹ /л в группе сравнения, что достоверно ниже чем в контроле, р<0,05) и относительного содержания CD3 (51,47±1,94 % в основной и 46,59±1,13 % в группе сравнения, с контролем в обеих группах различия доcтоверны, р<0,05). Аналогичные изменения наблюдаются и в субпопуляциях CD4, CD8, СD20 во всех исследуемых группах (р<0,05 от контроля) на фоне повышения HLA-DR, но более выражена депрессия (статистически значима, р<0,05) в группе детей и подростков, имеющих осложнения СД 1.

При анализе параметров гуморального иммунитета выявлено достоверное от контроля (р<0,05) повышение содержания уровней Ig G как в основной, так и в группе сравнения (17,48±0,83 г/л и 17,46±0,62 г/л, соответственно).Это согласуется с данными и других авторов, которые также считают, что показатели гуморального иммунитета имеют тенденции к повышению даже при отсутствии инфекционно-воспалительных заболеваний, особенно при микроангиопатиях [Жук,2001; К.П. Зак, М.А. Грузов, 2006].

Из неспецифических факторов изучено функциональное состояние нейтрофильного звена иммунитета в реакциях восстановления нитросинего тетразолия [Маянский, 1982] и рецепция нейтрофилами гомологичного IgG [Маянский и др, 1985]. По данным реакциям со стороны нейтрофилов можно судить об их бактерицидной активности. Нами обследовано реакция НСТ в условиях стимуляции (стимулятор - вакцина S. marcesens). Средние показатели фагоцитарного звена иммунитета не зависели как от наличия самого СД 1, так и его осложнений. Статистически значимых различий не выявлено (табл. 4).

Таблица 4. Состояние показателей нейтрофильного звена иммунитета (%) у детей с диабетическими осложнениями

Разница между спонтанной реакцией и реакцией в условиях стимуляции дает возможность оценивать фагоцитарный резерв, т.е. потенциальную возможность нейтрофилов участвовать в защитных реакциях. Особенно важно оценивать показатель резерва фагоцитоза при возникновении инфекционно-воспалительного заболевания, так как по значению данного показателя можно судить о прогнозе его течения (авторское свидетельство №3731794). Из 18 пациентов с СД 1 у 5 (28 %) резерв фагоцитоза был менее 10 %, и у всех у них отмечалось неблагоприятное течение инфекционно-воспалительного заболевания. У тех, у кого показатели фагоцитарного резерва были выше 10 %, инфекционно-воспалительные заболевания принимали течение без признаков затягивания и присоединения других бактериальных осложнений.

В многочисленных исследованиях доказано, что качественные и количественные изменения в клеточном и гуморальном звеньях иммунитета у детей, больных сахарным диабетом 1типа, приводят к учащению и утяжелению инфекций бактериальной и вирусной этиологии [Костинов, В.В. Смирнов, 2002, О.Н. Давлетнурова,2002; M. Moutschen, 2005].

Высокая терапевтическая эффективность иммуноглобулинов для внутривенного введения (ВВИГ) подтверждена многими исследованиями у нас в стране и за рубежом. Более того, имеется опыт лечения аутоиммунных заболеваний у детей с помощью иммуноглобулина человеческого нормального для внутривенного введения [Макарова и др., 2004].

Учитывая неадекватную реакцию показателей иммунитета на бактериальную инфекцию у 7 детей с СД 1, в комплексное лечение был подключен иммуноглобулин человека для внутривенного введения (производство Микроген НПО ФГУП МЗ РФ Нижег. Пр-е Б). Данный препарат обладает достаточным защитным спектром против многих бактерий, в том числе и стафилококка. Из 7 детей четверо были дети в возрасте 3-7лет и весили до 20 кг. Разовая доза вводимого препарата согласно инструкции составляет 3-4 мл/кг массы тела, но не более 25 мл. Учитывая, что реакция показателей клеточного и гуморального иммунитета снижена, инфекционно-воспалительные заболевания принимали затяжное течение, решено было подобрать ин витро адекватную дозу иммуноглобулина. Для этого использовали подход, разработанный нами ранее по индивидуальному подбору дозы иммуноглобулина человека для внутривенного введения, используя реакцию завершенности фагоцитоза ("Способ лечения инфекционно-воспалительных заболеваний у детей", авторское свидетельство № 1319857 от 01.03.1987). При подборе доза оказалась у двух детей 1 мл/кг, а у третьего ребенка - 2 мл/кг, а у четвертого - 3 мл/кг. После трехкратного введения данного препарата, состояние детей значительно улучшилось, что проявилось снижением интоксикации, нормализации температуры, стабилизации углеводного обмена. Введение в лечение с целью пассивной иммунотерапии иммуноглобулина человека для внутривенного введения способствовало более быстрому выздоровлению от бактериальной инфекции (табл. 5).

Таблица 5. Клиническая характеристика больных с инфекционно-воспалительными заболеваниями на фоне СД 1 в зависимости от проведения иммунотерапии

Примечание: * - р<0,01.

Нами выявлены прямые корреляционные связи между наличием инфекционного заболевания и декомпенсацией СД 1 (r=0,37; р<0,05), нарушениями иммунитета (r=0,35; р<0,05).

Вывялено, что каждый 4 ребенок и каждый 5 подросток, имеющие осложнения СД, часто болел ОРВИ. В три раза чаще хронические очаги инфекции (р<0,001) и в 2 раза патология ЛОР органов (р<0,001) встречались у детей основной группы. Признаки ОРВИ выявлено при поступлении в отделение эндокринологии у 15 % больных детей и подростков, а в РАО - у 40 % пациентов.

Актуальной проблемой является защита детей и подростков с СД 1, особенно имеющих диабетические осложнения, от острых инфекционных заболеваний. Проведен клинико-иммунологический анализ влияния вакцинации против гриппа и пневмококковой инфекции 100 детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа (1 группа). Из них 72 (72 %) пациентов были вакцинированы против пневмококковой инфекции вакциной "Пневмо 23", а 28 детей и подростков (28 %) получили сочетанную вакцинацию препаратами "Пневмо 23" и "Гриппол". В группу сравнения (2 группа) вошли 41 не вакцинированных детей и подростков с СД 1 типа.

В зависимости от наличия или отсутствия диабетических осложнений, группы вакцинированных и контрольную делили каждую на две подгруппы. В группе вакцинированных с осложнениями СД 1 было 57 пациентов (1А группа), а без осложнений выявлено 43 пациента (1Б группа), в контрольной группе 23 пациента имели осложнения СД 1 (2А группа) и 18 пациентов их не имели (2Б группа).

Пациенты прививались с учетом общепринятых противопоказаний, определяемых инструкцией по проведению профилактической вакцинации детям и с учетом особенностей основного заболевания - СД 1 типа.

У всех 100 вакцинированных детей и подростков с СД 1 типа поствакцинальные реакции были расценены как обычные, не требовали специальной медикаментозной терапии и исчезали самостоятельно в течение 1-3 суток. Однако обращает на себя внимание более высокое относительное количество детей, имеющих поствакцинальные реакции в группе детей и подростков с осложнениями СД 1. Возможной причиной таких явлений у детей с осложнениями СД 1 служат имеющиеся нарушения микроциркуляции, нейропатии, что достоверно увеличивает количество местных реакций, особенно болезненности в месте введения вакцины. После вакцинации в течение месяца каждый пятый ребенок с осложнениями СД 1 перенес ОРВИ Это необходимо учитывать при организации наблюдения в поствакцинальном периоде. Если до вакцинации у 8 из 12 больных ОРВИ принимали обычно затяжное течение и нередко осложнялись присоединением вторичной инфекцией. То в раннем поствакцинальном периоде ОРВИ протекали у всех 12 больных без осложнений и не требовали назначения антибактериальной терапии (рис. 9).

Рис. 9. Особенности раннего поствакцинального периода: 1 - подъем температуры; 2 - гиперемия; 3 - инфильтраты; 4 - болезненность; 5 - ОРВИ в течение 1 месяца после вакцинации; 6-нестабильность СД 1 в течение 1 месяца после вакцинации

В течение года после иммунизации пациентов не зависимо от наличия осложнений отмечалось уменьшение среднего количества декомпенсированных состояний СД 1 (с 1,22±0,19 до 0,71±0,12 в год в основной группе, р=0,02 и с 1,14±0,09 до 0,68±0,11, р=0,002 в группе контроля). Показатели углеводного обмена (базальная гликемия, гликированный гемоглобин), потребность в инсулине (суточная доза инсулинотерапии) оставались на прежнем уровне.

Через год после иммунизации в группе вакцинированных детей в сравнении с невакцинированными отмечается снижение: частоты эпизодов присоединения ОРЗ, их длительности (с 6,6±0,5 до 3,97±0,8 дней; р=0,008); количества заболеваний гриппом; доли ОРВИ, протекающих с бактериальными осложнениями; количества эпизодов антибактериальной терапии. Начали преобладать легкие формы над среднетяжелыми; не встретились ОРЗ, протекающие тяжело. Достоверных различий в выше перечисленных показателях в зависимости от наличия или отсутствия осложнений СД 1 типа мы не выявили (рис. 10).

Рис. 10. Клиническая эффективность вакцинации у детей в зависимости от наличия или отсутствия диабетических осложнений

В группе невакцинированных детей и не имевших ранее осложнений (группа 2Б) через год выявлен значительный рост, в сравнении с группой вакцинированных без осложнений (группа 1Б), среднего количества диабетических осложнений и увеличение детей, у которых появились осложнения СД 1 (рис. 11).

А Б

Рис. 11. Динамика роста числа детей и подростков с осложнениями СД 1 типа (А) и среднего количества осложнений СД 1 (Б) в зависимости от вакцинации через год (1 - вакцинированные 2 - не вакцинированные)

Это связано с тем, что вакцинация способствует уменьшению заболеваемости и тяжести ОРВИ, менее выраженным нарушениям углеводного обмена, а значит уменьшению влияния основного фактора риска развития осложнений СД 1 типа.

В структуре, появившихся осложнений, преобладает диабетическая периферическая полинейропатия у 40 % пациентов основной группы и у 47 % -группы контроля.

Дети и подростки с СД 1 типа после вакцинации "Пневмо 23" способны вырабатывать противопневмококковые антитела.

Исходное содержание титров антител против пневмококков не зависело от наличия осложнений (р>0,05). Темпы прироста АТ после вакцинации в группе с осложнениями СД 1 выше, чем в группе без осложнений, не смотря на отсутствие также статистически значимых различий в средних показателях. Так, через 1,5 месяца после вакцинации в группе 1А титр АТ повысился на 347,3 %, в группе 1Б - на 266,1 %. Более высокие уровни противопневмококковых антител в группе с осложнениями были и через 1 год после вакцинации (220,8 % и 186,0 % соответственно от исходного уровня). Таким образом, дети с диабетическими осложнениями отвечают адекватно на противопневмококковую вакцину (табл. 6).

Таблица 6. Содержание АТ к пневмококкам в зависимости от наличия осложнений СД 1 у вакцинированных и не вакцинированных детей и подростков (M+m) (Ед/мл)

Примечание: * -достоверность от контрольной группы (р<0,05), ** р<0,001

С целью оценки влияния препарата "Пневмо 23" и сочетания препаратов "Пневмо 23"+ "Гриппол" у детей и подростков с диабетическими осложнениями на аутоиммунные процессы исследованы уровни АТ к нативной и денатурированной ДНК до вакцинации, через 1-1,5 и 9-12 месяцев (табл. 7).

Таблица 7. Динамика средних значений нативной и денатурированной ДНК при вакцинации у детей в зависимости от наличия осложнений СД 1типа (у.ед./мл)

Выявлено, что средние значения АТ к нативной и денатурированной ДНК через 1-1,5 и 9-12 месяцев не изменялись и соответствовали нормальному уровню показателей, доказывая отсутствие активации аутоиммунных процессов после иммунизации. Не выявлено статистически значимых различий в содержании ДНК нативной и денатурированной у детей в зависимости от наличия диабетических осложнений как до вакцинации, так и после нее (р>0,05).

Вакцинация препаратами "Пневмо 23" и сочетанием "Гриппол" и "Пневмо 23" клинико-иммунологически эффективна, безопасна. Однако пациенты с осложнениями СД 1 нуждаются в дополнительной защите от ОРЗ в первый месяц после вакцинации.

Таким образом, первоочередной задачей на путях улучшения медицинской помощи детям и подросткам, имеющих диабетические осложнения, является учет всех возникающих осложнений, преемственность в работе всех специалистов, осуществляющих наблюдение за пациентом. Этому способствует предложенная нами классификация диабетических осложнений и созданный специализированный регистр СД 1, адаптированный детям и подросткам. Нами доказано, что дети и подростки, которые регулярно наблюдаются у детского эндокринолога по месту жительства, реже имеют диабетические осложнения, у них ниже содержание гликированного гемоглобина. Проведенный анализ медицинской помощи показал дефицит таких специалистов в Нижегородской области. В связи с чем, необходима полная укомплектованность детскими эндокринологами в областном центре, а в области - создавать межрайонные детские эндокринологические центры. Проводить дифференцированную диспансеризацию больных детей и подростков с СД 1типа, выделяя группы риска по развитию диабетических осложнений. Активно проводить мероприятия направленные на организацию работы по первичной, вторичной, третичной профилактике осложнений.

Предложенные меры совершенствования медицинской помощи детям и подросткам с СД 1 типа позволили добиться основной цели: снижения количества детей и подростков, имеющих диабетические осложнения (с 51,1 % с 2003 до 42,0 % в 2007году) в Нижегородском регионе, особенно таких, как диабетическая нефропатия, которая нарушает качество и сокращает продолжительность жизни.

ВЫВОДЫ

1. Оптимизация регионального регистра сахарного диабета у детей и подростков позволяет уточнить распространенность, возрастной состав больных, наличие и структуру специфических диабетических осложнений и ассоциированных с СД 1 типа состояний.

2. Выявлен неуклонный рост заболеваемости СД 1 в Нижегородской области в возрастной группе 0-14 лет с 0,09 %п детского населения в 2001 г. до 0,15 %п в 2007 г., особенно у детей сельской местности, при стабильно низких показателях (0,09-0,08 %п) у подростков 15-17 лет. Вместе с тем в этом возрасте выявлено максимальное количество осложнений СД 1 типа (у 77 %), что в 6 раз больше, чем у больных 0-9 лет.

3. Предложена классификация осложнений СД 1 типа у детей и подростков, предполагающая их разделение на 2 группы: специфические, возникающие только при сахарном диабете, и неспецифические или ассоциированные с диабетом, которые возможны и при других патологических состояниях. Среди специфических осложнений СД 1 в Нижегородском регионе наиболее часто встречаются диабетическая периферическая нейропатия и диабетическая нефропатия.

4. Наиболее значимыми факторами риска развития осложнений СД 1 являются подростковый возраст, стаж сахарного диабета свыше 3 лет, частые и длительные декомпенсации с повторными кетоацидотическими комами, наличие хронических очагов инфекции и острые респираторные заболевания, артериальная гипертензия, нарушения липидного обмена (с уровнем общего холестерина более 4,8 ммоль/л и триглицеридов более 1, 7 ммоль/л).

5. Установлена диагностическая значимость неинвазивного метода - салива-теста (увеличение времени секреции 1 мл слюны) в оценке тяжести состояния и прогнозе возникновения шока при кетоацидозе. При развитии шока, показатель салива-теста возрастал в 11 раз и более по сравнению с нормой.

6. Проведение допплерографии/допплерометрии почечного кровотока позволяет выявить начальные стадии диабетической нефропатии у детей и подростков (до развития микроальбуминурии) в виде повышения индекса сопротивления на магистральной почечной артерии более 0,69 с последующей медикаментозной коррекцией для предупреждения прогрессирования осложнения.

7. Использование КВЧ - терапии липоидного некробиоза в рефлексо-терапевтическом и физиотерапевтическом режимах способствует исчезновению свежих очагов, уменьшению размеров и заживлению язвенных дефектов.

8. Снижение показателя фагоцитарного резерва в реакциях спонтанного и стимулированного НСТ-теста до 10 % и менее наблюдается при неблагоприятном течении гнойно-воспалительных заболеваниях у детей с СД 1 типа. Включение в схему лечения таким детям иммуноглобулина человеческого для внутривенного введения способствует более быстрому выздоровлению от гнойной инфекции.

9. Иммунизация детей и подростков с диабетическими осложнениями вакцинами "Гриппол" и "Пневмо-23" уменьшает не только количество эпизодов и тяжесть острых респираторных инфекций, но и снижает риск развития осложнений СД 1 типа.

10. Наиболее важными путями повышения качества медицинской помощи детям с сахарным диабетом являются организация мониторинга всех диабетических осложнений (специфических и неспецифических) с учетом манифестации заболевания; обеспечение укомплектованности детскими эндокринологами, создание межрайонных эндокринологических центров и преемственности в работе всех специалистов на всех этапах наблюдения.

Практические рекомендации:

1. Все дети и подростки, имеющие диабетические осложнения, должны наблюдаться у детского эндокринолога: амбулаторно - не реже 1 раза в 6 месяцев, плановая госпитализация - не реже 1 раз в год.

2. Скрининг осложнений СД 1 типа у детей и подростков начинать в зависимости от возраста манифестации СД 1: в пубертате (15-17лет)- через 1-1,5 года от начала заболевания, и 10-14 лет - через 2-2,5 года, в возрасте - 5-9лет - через 4 года, в возрасте-0-4 года - через 5-6 лет от дебюта заболевания.

3. Школу СД больные и их родители должны посещать не реже 1 раз в год.

4. Все пациенты с осложнениями СД 1 должны проводить ежедневный самоконтроль с коррекцией дозы инсулина в зависимости от показателей глюкометра и предполагаемого приема углеводов (количества ХЕ).

5. Каждый пациент с СД 1типа должен иметь лист учета диабетических осложнений для внесения выявленный осложнений и динамического наблюдения за ними.

6. Если к моменту выписки ребенка с СД 1 не удается за отведенное стандартами время в 3 недели добиться нормализации углеводного обмена, необходимо тщательное амбулаторное наблюдение (не реже 1 раз в месяц) до достижения оптимальных показателей гликемии. Это касается и пациентов, не имеющих диабетические осложнения.

7. Учитывая клинико-иммунологическую эффективность вакцин "Грипполом" и "Пневмо-23", рекомендуется шире вакцинировать детей и подростков с диабетическими осложнениями против гриппа и пневмококков. Возможна сочетанная вакцинация препаратами "Пневмо 23" и "Гриппол" у детей и подростков с осложнениями СД 1типа. Пациенты с осложнениями СД 1 нуждаются в дополнительной защите от ОРЗ в первый месяц после вакцинации.

8. Учитывая высокую информативность салива-теста в оценке тяжести состояния, прогноза течения шока при кетоацидозе, рекомендуем внедрить данный метод на догоспитальном и госпитальном уровнях оказания медицинской помощи детям и подросткам, страдающих диабетом.

9. Для ранней доклинической диагностики диабетического поражения почек рекомендуется ежегодное исследование ренального кровотока с использованием методики триплексного ультразвукового сканирования почек с момента установления диагноза сахарного диабета. При выявлении повышения индекса резистентности более 0,69 в магистральной почечной артерии - вести пациента, как имеющего диабетическую нефропатию.

10. В комплексное лечение липоидных некробиозов включать сеансы КВЧ- терапии в режимах: рефлексотерапевтическом (общеукрепляющие биологически активные точки) и физиотерапевтическом (по периметру очага в режимах 12, 3, 6 и 9 часов). Процедура проводится в условиях физиотерапевтического отделения, курсовая доза 10 процедур. Время облучения одного очага в течение 5 минут.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Характеристика рецепции нейтрофилов человека гомологичного IgG/ А.Н. Маянский, Р.А. Паршакова, Е.Г. Зеленова, Е.А. Азова, Н.И. Сибирякова // Иммунология. - 1985. - № 2. - С. 67-68

2. Иммуноглобулин человеческий для внутривенного введения при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний у детей/В.А. Воробьева, И.Г. Шиленок, Е.А. Азова, Даровская Т.Е. и др. // Педиатрия. - 1990. - № 8. - С. 74-79

3. Азов Н.А. Микроволновая резонансная терапия в педиатрии /Н.А. Азов, А.П. Разживин, Е.А. Азова // Сборник трудов, посвященный 80-летию ФПС РФ. - Н. Новгород. - 1998. - С. 71-72

4. Азов Н.А. Способ оценки тяжести состояния у детей/ Н.А. Азов, Е.А. Азова //удостоверение на рационализаторское предложение № 637 ВМИ ФПС РФ, 1999 г.

5. КВЧ-терапия низкоинтенсивным шумовым излучением в педиатрии /Н.А. Азов, Е.А. Азова, А.В. Корнаухов, С.И. Анисимов // Миллиметровые волны в биологии и медицине. - 2000. -№2. - С. 21-25

6. Применение низкоинтенсивного электромагнитного излучения КВЧ-диапазона с шумовым спектром для профилактики и терапии инфекционных заболеваний у детей /Н.А. Азов, Е.А. Азова, С.И. Анисимов, В.А. Балчугов// Инфекционные болезни в практике терапевта: материалы научно-практической конференции с международным участием. - Харьков. - 2001. - С. 7-9

7. Применение низкоинтенсивного ЭМИ КВЧ в педиатрии /Н.А. Азов, Е.А. Азова, С.И. Анисимов, А.В. Корноухов // Вестник Нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского, серия "Биология". -2001. - выпуск 2(4). - С. 111-121

8. Азов Н.А. Использование низкоинтенсивного шумового излучения в неотложной педиатрии /Н.А. Азов, Е.А. Азова //Актуальные вопросы педиатрии, перинатологии и репродуктологии: Сб. науч. тр. под ред. А.В. Прахова, Н. Новгород. -2002. - выпуск 1- С. 16-17

9. Диагностика состояния тяжести заболевания у детей / Н.А. Азов, Е.А. Азова, О.О. Данилова, С.Н. Азов // Вопросы современной педиатрии 2003. - том 2. - приложение №1. - С. 6

10. Особенности современного течения сахарного диабета у детей и подростков Нижегородского региона / Е.А. Азова, Н.Е. Крюкова, А.В. Цюпий, Т.В. Веселова и др. // IV Международный форум "Человек и здоровье": материалы Всероссийского конгресса "Медицина детям"", Н. Новгород. -2003. - С. 49-50

11. Ранняя диагностика диабетической нефропатии у детей и подростков /В.А. Воробьева, М.В. Пермитина, Г.В. Бабаш, Е.А. Азова и др. // IV Международный форум "Человек и здоровье": материалы Всероссийского конгресса "Медицина детям"", Н. Новгород. - 2003. - С. 50-51

12. Азова Е.А. Использование ЭМИ КВЧ с шумовым спектром при сахарном диабете у детей /Е.А. Азова, Н.А. Азов //Вестник Нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского. Серия Биология. - 2003. -выпуск 1 (6). -С. 176-181

13. Вакцинация детей с сахарным диабетом 1-го типа против пневмококковой инфекции и гриппа /Т.В. Скочилова, А.А. Тарасова, В.А. Воробьева, Е.А. Азова // Вакцинопрофилактика, иммунотерапия, иммунокоррекция: материалы Всероссийской научно-практической конференции. - Москва. -2004. - С. 74

14. Азова Е.А. Опыт использования КВЧ при эндокринных заболеваниях у детей /Е.А. Азова, Н.А. Азов // Современные технологии рефлексотерапии и рефлексодиагностики в восстановительной медицине: материалы региональной научно-практической конференции. -Н. Новгород. -2004, С. 9-11

15. Азова Е.А. Возможности КВЧ-пунктуры при поздних осложнениях сахарного диабета типа 1 у детей и подростков /Е.А. Азова // Современные технологии рефлексотерапии и рефлексодиагностики в восстановительной медицине: материалы региональной научно-практической конференции. - Н. Новгород. - 2004. - С. 12-15

16. Особенности иммунного статуса у детей и подростков с сахарным диабетом типа 1 /Е.А. Азова, Н.Е. Крюкова, А.В. Цюпий, Т.В. Веселова и др. // Актуальные вопросы педиатрии, перинатологии и репродуктологии: Сб. науч. тр. под ред. Прахова А.В. - 2004. - С. 30-33

17. Азов Н. А, Прогнозирование степени тяжести и длительности течения шока/Н.А. Азова,Прахов А.В.. Е.А. Азова // Актуальные вопросы педиатрии, перинатологии и репродуктологии: Сб. науч. тр., под ред. А.В. Прахова. Н. Новгород. - 2004. -2 выпуск. - С. 35-37

18. Азова Е.А. КВЧ-терапия в лечении поздних осложнений сахарного диабета типа 1 у детей и подростков/Е.А. Азова //Вестник Нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского. Серия Биология. - 2004. - выпуск 1 (7). - С. 192-198

19. Диагностика состояния тяжести заболевания у детей с сахарным диабетом 1 типа /Е.А. Азова, В.А. Воробьева, Л.Г. Стронгин, Е.В. Колбасина и др. //Вопросы современной педиатрии. - 2005. - том 4, приложение №1. - С. 8.

20. Скочилова Т.В. Зависимость клеточного иммунитета у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа в зависимости от возраста и стажа заболевания /Т.В. Скочилова, В.А. Воробьева, Е.А. Азова //Вопросы современной педиатрии. - 2005, том 4, приложение №1. - С. 488

21. Азова Е.А. Опыт использования КВЧ-ткрапии в лечении осложнений сахарного диабета 1 типа у детей /Е.А. Азова// Электромагнитные излучения в биологии: материалы Ш Международной научной конференции (Калуга). -2005. - С. 13-18

22. Диагностика диабетической нефропатии у детей и подростков / М.В. Пермитина, В.А. Воробьева, Г.В. Бабаш, В.А. Плотникова, Е.А. Азова // Российский педиатрический журнал. - 2005. - № 6. - С. 44-48

23. Ультразвуковые критерии ранних стадий диабетической нефропатии у детей и подростков /В.А. Воробьева, М.В. Пермитина, Е.А. Азова, И.В. Шабалин// Педиатрия: из ХIХ в XXI век: материалы Российской научной конференции. - Санкт-Петербург. - 2005. - С. 46

24. Азов Н.А. Опыт использования неинвазивного метода диагностики и прогнозирования шока у детей/ Н.А. Азов, А.В. Прахов, Е.А. Азова // Педиатрия: из ХIХ в XXI век: материалы Российской научной конференции. - Санкт-Петербург. - 2005. - С. 17

25. Воробьева В.А. Влияние вакцинации "Пневмо-23" на уменьшение декомпенсации с сахарного диабета 1 типа у детей и подростков/ В.А. Воробьева, Т.В. Скочилова, Е.А. Азова// Дни науки 2005: материалы Международной научно-практической конференции. -Днепропетровск. -2005. -С. 34-35

26. Азов Н.А. Диагностика степени тяжести заболевания и пути прогнозирования тяжести и длительности течения шока у детей /Н.А. Азов, А.В. Прахов, Е.А. Азова //День Российской науки: материалы научно-практической конференции ВМИ ФСБ РФ, Н. Новгород. - 2006. - С. 35-38

27. Азов Н.А. Диагностика шока у детей с кетоацидотической комой / Н.А. Азов, Е.А. Азова, В.А. Воробьева и др. // Вопросы современной педиатрии. - 2006. - Т.5, приложение№ 1. - С. 13

28. КВЧ-терапия осложнений сахарного диабета у детей /Е.А. Азова, В.А. Воробьева, Л.Г. Стронгин и др. //Вопросы современной педиатрии. - 2006. - Т.5, приложение№ 1. - С. 14

29. Особенности сахарного диабета у детей и подростков в Нижегородском регионе по результатам медико-социального анкетирования /В.А. Воробьева, Е.А. Азова, Е.В. Колбасина и др. //Вопросы современной педиатрии. - 2006. - Т.5, приложение№ 1. - С. 114