Фармакология кортиколибериновых механизмов подкрепления и зависимости

Блокада гипоталамических (в паравентрикулярной области) рецепторов кортиколиберина астрессином оказывает менее выраженное действие на реакцию самостимуляции гипоталамуса. На этом фоне психоактивирующее действие сохраняют фенамин, этаминал-натрия и морфин. Лей-энкефалин не влияет на (не потенцирует) депрессантные эффекты астрессина. Данные наблюдения сделаны на основе анализа абсолютных величин числа нажатий на педаль, времени нажатия и "коэффициента рассогласования".

Следует отметить, что показатели "коэффициента рассогласования" в целом совпадали с величинами числа нажатий на педаль. Это подтверждает важность комплексной оценки подкрепляющих эффектов фармакологических препаратов не только с позиции абсолютного увеличения (или уменьшения) числа нажатий на педаль при пороговых значениях тока, но и с помощью специальных расчетных коэффициентов, каким является "коэффициент рассогласования".

Оценка подкрепляющих свойств пептидов и синтетических наркогенов при их центральном введении в миндалину у крыс, выращенных в сообществе или социальной изоляции и подвергшихся длительной алкоголизации. Система расширенной миндалины имеет тесные связи с вентральной областью покрышки и латеральным отделом гипоталамуса, электрическая стимуляция которых вызывает наиболее интенсивную реакцию самораздражения с низкими порогами значений электрического тока. Исследования организации эмоциональной функции мозга, согласно данным современной литературы, сосредоточены главным образом на анализе внутренней организации вентрального стриатума и в меньшей степени кортиколибериновой системы расширенной миндалины. Особенно неясным и противоречивым является вопрос о роли нейропептидов расширенной миндалины в регуляции подкрепляющих систем мозга.

Таблица 4. Влияние пептидов и белков при введении в центральное ядро миндалины на показатели самостимуляции латерального гипоталамуса у крыс, выращенных в сообществе или изоляции и алкоголизированных в течение 3 месяцев

Препараты	Число нажатий на педаль за 10 мин
	Крысы, выращенные в сообществе	Крысы, выращенные в изоляции
	До введения (%)	После введения (%)	До введения (%)	После введения (%)
Контроль (0,9 % раствор NaCl)	156,5±13,2 (100±8)	162,6±12,4 (104±7)	233,6±21,6 (100±9)	242,4±22,1 (104±9)
Лей-энкефалин 0,1 мкг	144,5±12,3 (100±8)	269,5±21,5* (186±8)	154,0±10,2 (100±7)	240,5±29,1** (156±12)
Лей-энкефалин 0,5 мкг	142,7±13,1 (100±7)	263,5±26,2* (182±10)	177,5±11,8 (100±7)	117,0±14,8* (66±13)
Лей-энкефалин 1 мкг	147,6±12,7 (100±8)	311,5±29,1*** (216±9)	179,5±14,8 (100±8)	176,0±18,5 (98±11)
Субстанция Р 0,001 мкг	167,3±12,0 (100±7)	155,0±14,3 (93±9)	288,3±19,0 (100±7)	314,3±19,8 (109±6)
Субстанция Р 0,01 мкг	165,3±12,8 (100±7)	179,0±14,5 (107±8)	283,8±18,2 (100±6)	309,3±17,8 (109±6)
Субстанция Р 0,1 мкг	169,1±12,4 (100±7)	243,0±16,2* (145±7)	230,0±15,7 (100±7)	334,3±27,8* (145±8)
Алаптид 0,1 мкг	258,2±18,9 (100±7)	320,1±18,2 (85±8)	218,5±26,7 (100±12)	193,5±17,6 (89±9)
Алаптид 0,5 мкг	251,7±17,4 (100±7)	179,9+16,3* (70±9)	180,5±28,1 (100±16)	167,5±18,3 (93±11)
Алаптид 1 мкг	261,8±18,0 (100±7)	325,8±29,5 (126±9)	177,0±13,9 (100±8)	160,5±8,1 (91±5)
КРГ 0,1 мкг	98,0±9,0 (100±9)	158,0±12,8* (161±8)	145,0±12,1 (100±7)	208,7±11,8* (119±6)
КРГ 1 мкг	96,8±8,9 (100±9)	171,5±13,2* (175±8)	237,5±12,2 (100±7)	264,5±25,0 (111±9)
КРГ 10 мкг	100,3±9,6 (100±9)	242,2±14,2* (247±6)	254,0±14,0 (100±5)	283,5±22,2 (112±8)
БТШ-70 1 мкл	285,4±26,4 (100±9)	312,5±29,3 (110±9)	314,0±33,1 (100±11)	253,0±25,1* (81±10)
БТШ-70 2 мкл	290,1±23,4 (100±9)	230,2±22,1 (81±10)	225,3±23,9 (100±10)	198,3±25,8 (88±13)
БТШ-70 3 мкл	288,1±25,8 (100±9)	214,3±18,6 (75±9)	242,5±23,5 (100±10)	177,5±26,4* (73±15)

Примечание. *р<0,05; **р<0,01 в сравнении с контролем.

Поэтому мы исследовали подкрепляющие свойства нейропептидов и белков при их введении в центральное ядро миндалины у крыс, выращенных в сообществе или в условиях социальной изоляции и подвергнутых алкоголизации.

При оценке безусловных подкрепляющих свойств пептидов и белков в тесте самостимуляции латерального гипоталамуса у крыс был выявлен ряд закономерностей. Во-первых, не все исследованные вещества проявляют способность повышать подкрепление у алкоголизированных животных (табл. 4).

Наибольшими подкрепляющими свойствами у крыс, выращенных в сообществе (естественной среде лабораторных животных), обладали лей-энкефалин, который зависимо от дозы повышал самостимуляцию на 82-116 %, кортиколиберин (+61-147 %) и субстанция Р в дозе 0,1 мкг (+45 %). Угнетали реакцию самостимуляции алаптид 0,5 мкг (-30 %) и неизбирательный антагонист рецепторов кортиколиберина астрессин (-53 %). Остальные вещества существенно не меняли реакции самостимуляции.

У крыс, выращенных в условиях социальной изоляции от сородичей с 17-го дня жизни и также подвергшихся длительной (в течение 3 мес) алкоголизации с момента помещения в индивидуальные клетки, эффекты действия пептидов несколько видоизменились. Так, сохранил свое подкрепляющее действие лей-энкефалин 0,1 мкг (+56 %). В то же время в дозе 0,5 мкг лей-энкефалин существенно подавлял самостимуляцию гипоталамуса (-34 %). Сходный с лей-энкефалином активирующий эффект сохранила и субстанция Р 0,1 мкг (+55 %). Кортиколиберин лишь умеренно активировал реакцию самостимуляции (+11-19 %). Другие исследованные соединения существенно не влияли на реакцию самостимуляции латерального гипоталамуса у крыс-изолянтов.

Таким образом, выращивание животных в условиях социальной изоляции меняет реактивность животных на введение пептидных препаратов, хотя направленность действия пептидов сохраняется. Если крысы, выращенные в сообществе и подвергшиеся алкоголизации, реагируют на введение пептидов достаточно выраженно, часто в 1,5-2 раза превышая исходные значения самостимуляции, то реактивность крыс-изолянтов умеренная или низкая. Однако важно отметить, что социальная изоляция не извращала эффектов пептидных соединений, как это было отмечено у животных, не подвергавшихся стрессовому воздействию социальной изоляции без алкоголизации.

2. Отдаленные последствия модуляции центральных систем стресса-антистресса в раннем онтогенезе у крыс

Целью настоящего раздела исследований явилось изучение особенностей поведение крыс, подвергнутых воздействию КРГ или БТШ-70 в раннем постнатальном периоде.

Поведение в "открытом поле". КРГ, вводимый на 4-й день постнатального развития (0,5 мкг/крысу) умеренно снижал горизонтальную и вертикальную двигательную активность, число актов груминга и эмоциональность у половозрелых самцов крыс. У самок КРГ снижал горизонтальную и исследовательскую (число заглядываний в норки) активность и умеренно повышал вертикальную активность и эмоциональность. После введения КРГ на 10-й день постнатального развития (1 мкг/крысу) двигательная и исследовательская активность животных (самцов и самок) не менялась, у самцов снижалось число грумингов и показатели эмоциональности. Сходная закономерность для самцов сохранилась и после введения КРГ (2 мкг/крысу) на 17-й день постнатального развития. У самок при этом резко снижалась горизонтальная двигательная активность при неизмененных остальных показателях поведения. кортиколибериновый гормональный наркоген подкрепление

БТШ-70, вводимый на 4-й день жизни, снижал все исследованные показатели двигательного, исследовательского и эмоционального поведения только у самок, практически не меняя их у самцов. После введения БТШ-70 на 10-й день постнатального развития у всех животных (самцов и самок) горизонтальная двигательная активность не менялась, но резко снижались показатели груминга и эмоциональности. Аналогичная закономерность сохранилась для самцов и после введения БТШ-70 на 17-й день жизни. У самок, сходно с действием КРГ, при этом снижались показатели горизонтальной двигательной и исследовательской активности, а также повышалась эмоциональность.

Таким образом, КРГ и БТШ-70 действуют сходным образом на горизонтальную двигательную активность (в основном угнетая ее), причем тормозный эффект обоих агентов был выраженнее у самок. Показатели эмоциональности у самцов, как правило, снижались, у самок - возрастали. После введения КРГ груминг снижался у самцов и не менялся у самок, после введения БТШ-70 - снижался у животных обоего пола.

Изучение агрессии в тесте "чужак-резидент". В тесте "чужак-резидент" КРГ, вводимый на 4-й день постнатального развития, повышал показатели индивидуального поведения и снижал агрессивность у самцов, однако у самок снижал индивидуальное поведение при возрастании общительности. После введения КРГ на 10-й день постнатального развития у животных обоего пола (самцов и самок) снижались показатели индивидуального поведения с растормаживанием общительности (коммуникативного поведения). Аналогичный эффект отмечен только для самцов при введении КРГ на 17-й день постнатального развития.

БТШ-70, вводимый на 4-й день жизни, двукратно повышал показатели индивидуального поведения у самцов с угнетением общительности и полной блокадой агрессивности, показатели защитного поведения при этом умеренно возрастали. У самок никаких значимых отличий не было обнаружено. При введении на 10-й день постнатального развития БТШ-70 оказывал эффект, сходный с действием КРГ, у животных обоего пола: снижал показатели индивидуального поведения, повышал общительность, у самцов умеренно активировал агрессивность. Эта закономерность сохранилась для самцов после введения БТШ-70 на 17-й день постнатального развития. Показатели поведения у самок в данном тесте не менялись.

Таким образом, оба исследованных препарата (КРГ и БТШ-70) в целом снижали показатели индивидуального поведения и растормаживали общительность (коммуникативность), в большей степени у самок. У самцов, кроме этого, отмечали умеренные колебания агрессивности (от понижения и блокады до проявления отдельных актов агрессии).

Приподнятый крестообразный лабиринт. В приподнятом крестообразном лабиринте КРГ, вводимый на 4-й день постнатального развития, оказывал умеренный анксиолитический эффект у самцов и анксиогенное действие у самок. Это проявлялось в первом случае увеличением, а во втором уменьшением времени пребывания в освещенных рукавах лабиринта. Напротив, при введении КРГ на 10-й день постнатального развития отмечали анксиогенный эффект у самцов и анксиолитический у самок. То же самое повторилось при введении КРГ на 17-й день постнатального развития. БТШ-70, вводимый на 4-й, 10-й и 17-й дни жизни животных, оказывал однонаправленное анксиолитическое действие, в разной степени увеличивая время пребывания в освещенных рукавах лабиринта и число выглядываний из темных рукавов.

Таким образом, если КРГ оказывает как анксиолитическое, так и анксиогенное действие, то БТШ-70 независимо от сроков введения в ранний постнатальный период стабильно воспроизводит выраженный анксиолитический (противотревожный) эффект.

Тест Порсолта на депрессивность. В тесте Порсолта, выявляющем депрессивность, КРГ, вводимый на 4-й день постнатального развития, уменьшал время иммобилизации только самцов при введении на 4-й день постнатального развития. У самок время иммобилизации увеличивалось, если КРГ вводили на 4-й, 10-й или 17-й день жизни. Параллельно возрастало время пассивного плавания, что было наиболее заметно после введения КРГ на 17-й день постнатального развития (табл. 5). БТШ-70 повышал время иммобилизации у самцов после его введения во все три исследованных срока (4-й, 10-й и 17-й дни) и умеренно снижал данный показатель на 10-й день постнатального развития у животных обоего пола (самцов и самок).

Таким образом, у самцов и самок отмечены разнонаправленные изменения в эмоциональном состоянии под влиянием КРГ и БТШ-70: КРГ снижал депрессивность у самцов, но повышал ее у самок, БТШ-70 умеренно повышал депрессивность у самцов и снижал ее у самок.

Ротационное поведение. В ротометре контрольные крысы демонстрировали отсутствие предпочтения вращения вправо или влево. КРГ повышал число левых вращений только у самцов, умеренно снижая показатель стереотипии. Эти данные наиболее наглядно отмечены при введении КРГ на 4-й и 10-й дни постнатального развития. БТШ-70, напротив, снижал число левых вращений только у самок после введения препарата на 4-й день жизни. Величина ротаций при этом снижалась преимущественно у самцов (введение БТШ-70 на 4-й и 17-й дни постнатального развития).

Таблица 5. Влияние КРГ или БТШ-70, вводимых в ранний постнатальный период, на поведение половозрелых крыс в тесте Порсолта

Показатели	4-й день	10-й день	17-й день
	Самцы	Самки	Самцы	Самки	Самцы	Самки
Контроль
Активное плавание, с	261±22	313±82	287±30	234±33	332±50	364±75
Пассивное плавание, с	166±56	214±32	261±32	244±26	234±36	130±34
Время иммобилизации, с	173±12	73±48	53±16	122±21	46±20	106±21
Число попыток выбраться	12±2	25±2	13±4	4±2	13±2	24±8
Число нырков	3±2	6±2	7±3	4±2	2±2	3±1
Число грумингов	3±1	5±2	2±2	3±2	2±1	8±2
КРГ
Активное плавание, с	267±102	235±74	165±12*	300±102	203±92	229±64*
Пассивное плавание, с	259±72	219±101	253±26	218±62	312±54*	228±32*
Время иммобилизации, с	72±48*	146±27*	182±16*	81±60	85±44	145±90
Число попыток выбраться	10±4	16±8	6±4	7±3	8±6	9±5
Число нырков	4±3	3±2	2±1	3±2	3±2	3±2
Число грумингов	3±1	3±2	2±2	4±2	2±1	5±4
БТШ-70
Активное плавание, с	342±84	159±12*	342±22	255±42	218±15	231±163
Пассивное плавание, с	95±71	338±22*	62±19	273±18*	243±23**	324±143*
Время иммобилизации, с	163±93	103±10	196±25**	72±25*	140±20**	45±25*
Число попыток выбраться	7±4	2±1***	5±2*	9±5	2±1	5±3
Число нырков	6±4	2±1	6±3	3±2	3±1	2±1
Число грумингов	2±2	1±1	1±1	3±2	1±1	1±1

Примечание. *р<0,05; **р<0,01 в сравнении с соответствующим контролем.

Таким образом, КРГ и БТШ-70 действуют разнонаправлено на ротационное поведение крыс: КРГ несколько его усиливает, а БТШ-70 ослабляет, при этом в первом случае более чувствительны самцы, во втором - самки. Оба препарата слабо влияют на показатели стереотипии, умеренно уменьшая ее преимущественно у самцов.

3. Морфологические исследования надпочечников и лимбических структур мозга крыс

Морфологические исследования надпочечников и мозга крыс. В надпочечниках крыс, получавших КРГ, определялись признаки хронического стресса, косвенно свидетельствующие о напряженной выработке глюкокортикоидов: делипоидизация эндокриноцитов пучковой зоны в сочетании с явлениями гиперплазии тканей наружных участков коркового вещества. В срезах головного мозга этих животных определялись слабо выраженный спазм некоторых артериол и неравномерное кровенаполнение сосудов с преобладанием в части полей зрения венозного полнокровия. Наружная оболочка некоторых венозных сосудов у крыс этой группы была несколько утолщена и содержала созревающие фибробласты, вблизи наружной оболочки единичных венул определялись немногочисленные глыбки гемосидерина, что свидетельствовало о хроническом венозном полнокровии. При воздействии БТШ-70 в срезах головного мозга крыс, наоборот, определялось неравномерное кровенаполнение сосудов, с преобладанием венозного малокровия.

Особенности структуры нейроглиальных комплексов черной субстанции и вентральной области покрышки при воздействии кортиколиберина и белков теплового шока 70 кДа. Относительное количество (плотность) нейронов черной субстанции (ЧС) и вентральной области покрышки (ВОП) при воздействии КРГ в сравнении с их количеством у интактных крыс не изменилось (рис. 1а, б). Объем нейронов ЧС и ВОП был увеличен соответственно в 1,55 и 1,43 раза. Ядра выглядели несколько отечными, но увеличение объема тел нейронов, было обусловлено увеличением объема их цитоплазмы (соответственно в 1,41 и 1,37 раза). Всю площадь цитоплазмы тел большей части нейронов занимала базофильная зернистость - "субстанция Ниссля" Статистически значимое увеличение объема цитоплазмы нейронов в сочетании с наличием в ней выраженной базофильной зернистости, определяемой при окрашивании по Нисслю, свидетельствует о гипертрофии белоксинтетического аппарата нейронов и, вероятнее всего, - об усилении выработки дофамина (Лебедев А.А., 2002). Вакуольная дистрофия определялась у единичных нейронов, что может быть следствием определенного расстройства гемоциркуляции и усиления функциональной активности нейронов.

Плотность нейроглиоцитов в ЧС и ВОП при воздействии КРГ возросла в среднем в 1,85 и 1,63 раза соответственно, преимущественно за счет астроцитов, которые в отдельных случаях располагались в виде небольших клеточных групп. Среднее глиальное расстояние уменьшилось в среднем в 2,1 и 1,7 раза.

Относительное количество (плотность) нейронов ЧС и ВОП при воздействии БТШ-70 в сравнении с их количеством у интактных крыс значительно уменьшилось (в 2,88 и 2,60 раза соответственно) за счет гибели большей части клеток - определялись многочисленные "клетки-тени". Оставшаяся часть нейронов характеризовалась признаками вакуольной дистрофии (рис. 1в, г). Дистрофия и гибель большей части нейронов при воздействии БТШ-70 могла быть связана с нарушениями синтеза, высвобождения дофамина и ишемией нейронов вследствие нарушения гемоциркуляции.

Плотность нейроглиоцитов в ЧС и ВОП при воздействии БТШ-70 возросла в среднем в 2 раза, причем преимущественно за счет олигодендроцитов, которые часто располагались в виде небольших клеточных групп вблизи погибших и дистрофически измененных нейронов; многие из них являлись нейронофагами. Среднее глиальное расстояние в ЧС и ВОП уменьшилось более чем в 3,2 раза. Вблизи некоторых тел погибших нейронов определялись макрофаги (микроглиоциты). Следовательно, выраженное увеличение глиальной плотности в сочетании с уменьшением глиального расстояния и привлечением микроглиоцитов в ЧС и ВОП при воздействии БТШ-70 является защитно-приспособительной реакцией в нейроглиальных комплексах со стороны нейроглии, обусловившей резорбцию некротизированных тел (и, по-видимому, части отростков) нейронов и поддержание жизнеспособности оставшейся части дистрофически измененных нейронов.

Важно отметить, что подобные изменения наблюдаются и при исследовании структуры нейроглиальных комплексов поясных центров (рис. 2). Так, при воздействии КРГ определялась выраженная вакуольная дистрофия и гибель части нейронов компактноклеточного слоя и крупноклеточного слоя поясных полей.

Относительное количество (плотность) нейронов, не имевших выраженных признаков дистрофии, соответственно, статистически значимо уменьшилось. Кратность уменьшения относительного количества слабо измененных нейронов была большей в подлимбическом поле (4,97 раза), меньшей - во 2-м поясном поле (2,11 раза), 1-м поясном поле (2,16 раза) и гранулярном поле (1,68 раза). Как и следовало ожидать, устойчивость нейронов в условиях возросшей дофаминовой нагрузки, развивающейся при воздействии КРГ, оказалась обратно пропорциональной расстоянию поясного центра от ЧС и ВОП.

Таким образом, введение БТШ-70 в ранний постнатальный период (4-й день постнатального развития) вызывало гибель большей части нейронов ЧС и ВОП и компенсаторно-приспособительную реакцию астроцитов в передних поясных центрах (подлимбическое и 3-е поясное поля) в виде увеличения относительного количества клеток этого вида глии и уменьшения среднего глиального расстояния, что поддерживало структуру нейронов компактноклеточного слоя этих поясных центров в условиях дефицита дофамина относительно неизмененной (в сравнении с контрольными крысами). Нейроны супрагенуального (2-е поясное поле) и заднего (гранулярное поле) поясных центров, находящиеся в условиях выраженного дефицита дофамина на конце медиального переднего пучка, характеризовались выраженной вакуольной дистрофией и гибелью их небольшого количества.

Компенсаторо-приспособительная реакция нейроглии в этих центрах выражалась в большей степени увеличением относительного количества олигодендроцитов, передающих нейронам необходимые макромолекулы, и нейронофагов. Эти особенности нейроглиальных комплексов 2-го поясного и гранулярного полей при воздействии БТШ-70 вряд ли возможно связать с восприятием импульсов из таламуса и обеспечением потока импульсов в гиппокамп.

Рис. 1. Изменения нейроглиальных комплексов компактной части черной субстанции крыс при воздействии кортиколиберина (а, б) и белков теплового шока 70 кДа (в, г). Окраска по Нисслю (а, б) и гематоксилином-эозином (в, г). Ув. х 150 (а, в) и х 600: площадь - 100 мкм² (б, г)

Обозначения: Т - теневидные нейроны; В - вакуольная дистрофия нейронов, М - микроглиоциты (нейральные макрофаги); стрелки - нейроглиоциты.



Рис. 2. Средняя плотность нейронов (на площади 100 мкм ²) в мезенцефалических и поясных центрах после воздействия кортиколиберина (Б) и белков теплового шока 70 кДа (В) в раннем онтогенезе (4-й день постнатального развития) в сравнении с контрольными животными (А)

Цифрами обозначены: 1 - черное вещество (субстанция); 2 - вентральная область покрышки; 3 - подлимбическое поле; 4-3-е поясное поле; 5-1-е поясное поле; 6-2-е поясное поле; 7 - гранулярное поле; 8 - агранулярное поле.

Подводя итог данному разделу исследований, важно подчеркнуть, что отмечены четкие различия в действии КРГ и БТШ-70, вводимых в ранний постнатальный период (4-10-17-й дни жизни) в большинстве представленных тестов. Безусловно, они связаны с активацией систем стресса и антистресса в раннем постнатальном периоде, причем этот эффект сохраняется в течение длительного времени, что соответствует и другим исследованиям в данной области нейробиологии (Шаляпина В.Г., Шабанов П.Д., 2005). Кроме того, выявлены гендерные различия в чувствительности к действию КРГ и БТШ-70: самцы были более чувствительны в тестах на депрессивность (тест Порсолта), тревожность (приподнятый крестообразный лабиринт) и ротационное поведение. Менее чувствительными оказались тесты "открытое поле" и "чужак-резидент". Это подчеркивает, что исходная чувствительность самцов и самок к действию фармакологических агентов различна. В экспериментальной фармакологии в качестве объекта исследований используют, как правило, только самцов, перенося полученные на них данные на всю популяцию животных. Полученные в наших опытах данные свидетельствуют, что это недопустимо, поскольку многие компоненты поведения, главным образом эмоциональные, меняются по-разному у самцов и самок. Это необходимо учитывать при планировании и проведении экспериментальных исследований с влиянием на поведение различных фармакологических агентов (Островская Р.У., 2003; Шабанов П.Д. и др., 2006, 2007).

Приведенные морфологические данные указывают на вероятность трансформации эффектов фармакологических средств, вводимых на фоне измененного функционального состояния структур мезокортиколимбической и нигростриатной дофаминергических систем мозга.

3. Фармакологическая коррекция нарушений поведения крыс после модуляции систем стресса-антистресса в раннем постнатальном периоде

Целью настоящего раздела исследований явилось сравнительное изучение влияния пептидных препаратов ноопепта и дилепта на поведение крыс, подвергнутых воздействию КРГ или БТШ-70 в раннем постнатальном периоде.

Влияние ноопепта и дилепта на поведение половозрелых крыс после введения КРГ или БТШ-70 в раннем постнатальном периоде. Крысам Вистар в возрасте 4 дней (до формирования гемато-энцефалического барьера) внутрибрюшинно однократно вводили 0,5 мкг/крысу КРГ (Sigma, США) или 5 мкг/крысу БТШ-70 (Институт цитологии РАН, Санкт-Петербург). Животных содержали в однополых группах до половозрелого состояния. Все поведенческие опыты проводили на животных в возрасте 90-100 дней в осенне-зимний период.

Влияние пептидных препаратов ноопепта (этиловый эфир N-фенилацетил-L-пролилглицина; ГВС-111), обладающего ноотропными свойствами (Островская Р.У. и др., 2001, 2002; Островская Р.У., 2003; Романова Г.А. и др., 2004) и дилепта (метиловый эфир N-капроилпролилтирозина; ГЗР-123), представляющего трипептоидный аналог нейротензина со свойствами атипичного нейролептика (Гузеватых Л.С. и др., 2002) на поведение крыс, подвергнутых воздействию КРГ или БТШ-70 в раннем постнатальном периоде, оценивали с использованием 4 поведенческих методик: "открытого поля", приподнятого крестообразного лабиринта (оценка анксиолитических свойств), метода "чужак-резидент" (оценка агрессивности и защитного поведения) и теста Порсолта (оценка антидепрессантных свойств). Вещества вводили в дозе 1 мг/кг внутрибрюшинно за 30-40 мин до тестирования животных.

Крысы, подвергнутые воздействию КРГ или БТШ-70 в раннем постнатальном периоде, демонстрировали разный тип поведения. В случае введения КРГ животные были более подвижны, активны, с умеренно выраженной агрессивностью, более характерной для самцов. После введения БТШ двигательная и исследовательская активность крыс была несколько снижена, у них отмечали умеренный анксиолитический эффект, одинаково выраженный у самцов и самок. Эти показатели послужили фоном для исследования ноопепта и дилепта в сравнении с введением 0,9 %-ного раствора хлорида натрия (контроль).

В "открытом поле" исследованные препараты по-разному влияли на поведение самцов и самок. Прежде всего, следует отметить, что самки были более активны, что проявлялось в большей степени увеличения у них горизонтальной и вертикальной активности в сравнении с самцами. Оба препарата сходным образом повышали горизонтальную и вертикальную двигательную активность у самцов, подвергнутых введению КРГ, и умеренно подавляли двигательную активность у самок. После введения БТШ-70 активирующие эффекты ноопепта не проявлялись в отношении горизонтальной двигательной активности у животных обоего пола при умеренном повышении норкового рефлекса, актов груминга и снижении эмоциональности. Дилепт сохранял свой активирующее действие на горизонтальную и вертикальную двигательную активность, и норковый рефлекс, а также показатели груминга у самцов, но не менял двигательного и исследовательского поведения у самок, существенно повышая у них показатели груминга.

Общительность, агрессивное и защитное поведение были изучены в тесте "чужак-резидент". У контрольных животных уровни исследованных показателей существенно не отличались у самцов и самок. После введения в раннем онтогенезе КРГ ноопепт и дилепт умеренно подавляли общительность и агрессивное поведение у самцов. У самок ноопепт умерено подавлял, а дилепт выраженно активировал агрессивное поведение и защиту. После введения БТШ-70 направленность эффектов ноопепта была такой же, как в случае с КРГ, а дилепт в большей степени влиял на поведение самцов, более чем в 2 раза подавляя у них общительность (коммуникативное поведение). Важно отметить, что после БТШ-70 (в противоположность КРГ) дилепт выражено (вплоть до полной блокады) подавлял агрессию и защиту как у самцов, так и у самок.

В приподнятом крестообразном лабиринте ноопепт в 2 раза повышал время пребывания самцов крыс, подвергнутых введению КРГ, в светлых рукавах лабиринта (умеренное анксиолитическое действие), но оказывал противоположный анксиогенный эффект у самок из этой группы (табл. 6). Дилепт, напротив, проявлял анксиогенный эффект у самцов, не влияя на эмоциональное поведение у самок. После введения БТШ-70 регистрировали выраженный анксиогенный эффект ноопепта как у самцов, так и у самок. Дилепт проявлял анксиолитический эффект у самцов и умеренный анксиогенный - у самок, в 2 раза уменьшая время пребывания животных в светлых рукавах лабиринта.,

Таблица 6. Влияние пептидных препаратов на поведение крыс, подвергнутых воздействию КРГ или БТШ-70 в ранний постнатальный период, в приподнятом крестообразном лабиринте

Показатели	Контроль	После введения КРГ	После введения БТШ-70
	Самцы	Самки	Самцы	Самки	Самцы	Самки
Ноопепт
Время в открытых рукавах, с	35,4±5,3	10,8±1,6	69,0 ±10,4*	2,4±0,4*	4,8 ±0,7***	8,4±1,3
Число выглядываний из закрытых рукавов	0,2±0,03	1,4±0,2	2,8 ±0,4*	0,8±0,1	0,4 ±0,1	2,3±0,3
Число свешиваний с платформы лабиринта	3,4±0,5	3,4±0,5	2,8 ±0,4	0,5±0,1	0,4 ±0,1*	1,5±0,2
Дилепт
Время в открытых рукавах, с	8,2±1,2	20,0±3,0	3,4±0,5*	16,5±2,5	57,8 ±8,7***	10,4±1,6*
Число выглядываний из закрытых рукавов	0,8±0,1	0,8±0,1	3,8 ±0,6*	1,3±0,2	0,4 ±0,1*	0,4±0,1
Число свешиваний с платформы лабиринта	1,0±0,2	2,8±0,4	2,2 ±0,3*	2,3±0,3	1,4 ±0,2	1,0±0,2**

Примечание. *р<0,05; **р<0,01; **р<0,001 в сравнении с соответствующим контролем.

В тесте Порсолта не отмечено различий в показателях у самцов и самок крыс. После введения КРГ ноопепт умеренно повышал время активного плавания при снижении времени пассивного плавания только у самок. У самцов ноопепт, напротив, умеренно увеличивал время иммобилизации. Умеренное антидепрессантное действие дилепта проявилось только у самцов (уменьшение времени иммобилизации). После введения БТШ-70 ноопепт не проявил антидепрессантных свойств ни у самцов, ни у самок, а дилепт оказывал умеренный антидепрессантный эффект у животных обоего пола, уменьшая время иммобилизации в обеих группах.

Таким образом, активация систем стресса и антистресса в раннем онтогенезе введением КРГ или БТШ-70 соответственно существенно меняет эффекты пептидных препаратов, обладающих нейропротекторной активностью. Интересно отметить, что эти эффекты различаются у самцов и самок, то есть зависят от пола животного. Оказывая в целом благоприятное влияние на поведение животных (умеренная активация двигательной активности, исследовательского поведения, системы коммуникативности и аргессии-защиты, умеренный анксиолитический и антидепрессантный эффекты) ноопепт и дилепт отличаются по спектру фармакологической активности, проявляемой в этих условиях. Для ноопепта в большей степени характерно психоактивирующее и антиагрессивное действие, а эффекты дилепта в значительной степени зависели от пола животного. Дилепт оказывал выраженное антиагрессивное действие у самцов, умеренное анксиолитическое действие только у самцов на фоне введения БТШ-70 (усиливающее эффекты БТШ) и анксиогенное действие у самцов на фоне активации системы стресса КРГ. По показателям тревоги (страха) дилепт проявил эффект, полностью противоположный ноопепту. Антидепрессантный эффект дилепта был выражен у животных обоего пола только после введения БТШ-70 (активации системы антистресса). У обоих препаратов выявляется умеренный психоактивирующий эффект, но у дилепта - только у самцов.

4. Исследование взаимодействия дофаминергической системы мозга и гормональных систем

Целью данного раздела работы являлось изучение подкрепляющих свойств агонистов кортикостероидных рецепторов в методике условной реакции предпочтения места (УРПМ) и самостимуляции латерального гипоталамуса, а также выявление возможных дофаминергических (ДА-ергических) механизмов их действия. В качестве инструмента исследования использовали синтетический кортикостероид дексаметазон, обладающий свойствами типичного глюкокортикоидного гормона.

Исследование подкрепляющих свойств дексаметазона в модели условного предпочтения места у крыс. Подкрепляющие свойства дексаметазона оценивали по УРПМ в двухкамерной экспериментальной установке. Для выявления роли ДА-ергических механизмов в выработке УРПМ после обусловливания дексаметазоном вводили SCH23390 гидрохлорид ("Сигма", США) 0,05 мг/кг, антагонист D₁-, и сульпирид ("Сигма") 20 мг/кг, антагонист D₂-рецепторов ДА соответственно, за 30 мин перед инъекцией 0,25 мг/кг дексаметазона и помещением в непредпочитаемый отсек установки. Животные контрольной группы (активный контроль) в эти же дни получали инъекцию антагонистов за 30 мин перед введением физиологического раствора. Фенамин (0,25-0,5 мг/кг) вводили перед помещением животного в камеру установки через 15 мин после инъекции дексаметазона (0,25 мг/кг). При обработке результатов сравнивали время нахождения в отсеке, обусловливаемом дексаметазоном, в 1-й и 2-й тестовые дни, а во 2-й тестовый день - у животных опытной и контрольной группы.

При выработке условного предпочтения места у крыс после сочетания инъекции дексаметазона (0,125-1,0 мг/кг) с непредпочитаемым отсеком у крыс во 2-ой тестовый день наблюдали дозозависимое увеличение нахождения в непредпочитаемом ранее отсеке, что условно квалифицировали как возрастание предпочтения места. Достоверный эффект в сравнении с контролем (р<0,05) наблюдали у групп животных, получавших дексаметазон в дозах 0,5, 0,75 и 1,0 мг/кг (рис. 3).

Рис. 3. Дозозависимое действие дексаметазона (0,125-1,0 мг/кг) на условное предпочтение места у крыс, выращенных в сообществе

По оси ординат - время нахождения в непредпочитаемой камере, по оси абсцисс - доза дексаметазона (мг/кг).

Животные, получавшие дексаметазон в дозе 0,75 мг/кг, стали проводить в непредпочитаемом отсеке больше 50 % тестируемого времени из 10-минутного тестового интервала (истинное предпочтение места).

Между исходным временем нахождения в непредпочитаемом отсеке и предпочтением этого отсека во 2-й тестовый день (разница между временем во 2-й и временем в 1-й тестовый дни) выявлена отрицательная корреляция (р<0,01) после обусловливания дексаметазоном в дозах 0,25 и 0,5 мг/кг.

При выработке условного предпочтения места у крыс после сочетания инъекции дексаметазона с предпочитаемым отсеком дексаметазон вводили в дозах 0,25 и 0,75 мг/кг перед помещением на исходно предпочитаемую сторону установки. Значения времени нахождения на предпочитаемой стороне после обусловливания дексаметазоном в дозе 0,25 мг/кг не изменились, а после обусловливания дозой 0,75 мг/кг, стали достоверно ниже (р<0,05) в сравнении с показаниями 1-го тестового дня. Корреляции полученного эффекта с исходным предпочтением не отмечали.

Изучение влияния фенамина и антагонистов D₁- и D₂-рецепторов дофамина на выработку условного предпочтениия места. Поскольку между исходным временем нахождения в непредпочитаемом отсеке и предпочтением этого отсека во 2-й тестовый день (разница между временем во 2-й и временем в 1-й тестовый дни) выявлена отрицательная корреляция (р<0,01) после обусловливания дексаметазоном в дозах 0,25 и 0,5 мг/кг, была проведена специальная серия экспериментов на животных, у которых в 1-м тесте не наблюдали явного предпочтения места. В этих условиях УРПМ на введение дексаметазона (0,25 мг/кг) не вырабатывалась. Введение подпороговой дозы фенамина (0,25 мг/кг) не вызывало УРПМ, но после его введения на фоне дексаметазона (0,25 мг/кг) наблюдали выработку реакции предпочтения места. Указанная доза фенамина (0,25 мг/кг) была выбрана в соответствии с данными литературы (Goeders et al., 1996), в которых продемонстрировано отсутствие явно выраженного психостимулирующего эффекта фенамина в дозе 0,25 мг/кг.

Фармакологический анализ участия подтипов рецепторов дофамина в феномене предпочтения места показал, что у крыс, выращенных в сообществе, SCH23390 и сульпирид достоверно не влияли на предпочтение места, обусловленное фенамином. У крыс-изолянтов SCH23390 существенно повышал предпочтение места введения фенамина, что указывает на большее вовлечение D₁ рецепторов дофамина в механизмы вторичного подкрепления у животных, выращенных в условиях социальной изоляции.

Исследование участия дофаминергической системы мозга в подкрепляющих свойствах дексаметазона в модели самостимуляции латерального гипоталамуса у крыс. В отдельной серии экспериментов исследовали подкрепляющие свойства дексаметазона в модели самостимуляции латерального гипоталамуса у крыс, выращенных в сообществе или условиях социальной изоляции. У животных, выращенных в сообществе, дексаметазон в малой дозе (0,25 мг/кг) умеренно активировал реакцию самостимуляции. Сходный, но менее выраженный эффект дексаметазон оказывал и на самостимуляцию крыс, выращенных в условиях социальной изоляции с 17-го дня жизни. Увеличение дозы препарата в три раза до 0,75 мг/кг устраняло активирующий эффект глюкокортикоида. В этом случае дексаметазон умеренно подавлял реакцию самостимуляции (на 10 %) у крыс, выращенных в сообществе. Еще более выраженный подавляющий эффект выявлен при использовании дексаметазона 0,75 мг/кг у крыс, выращенных в условиях социальной изоляции. Степень этого подавления оценивалась 27 %.

С целью фармакологического анализа ДА-ергических механизмов подкрепления, обусловленного дексаметазоном, исследовали влияние антагонистов рецепторов дофамина на реакцию самостимуляции латерального гипоталамуса. Селективный антагонист D₁ рецепторов дофамина SCH23390 0,05 мг/кг умеренно подавлял реакцию самостимуляции (на 20-22 %), сходным образом в обеих группах крыс (выращенных в сообществе или социальной изоляции). Напротив, избирательный антагонист D₂ рецепторов дофамина сульпирид, существенно не влияя на самостимуляцию у животных, выращенных в условиях сообщества, значимо (на 55-60 %) угнетал ее у крыс-изолянтов.

Таким образом, реакция самостимуляции, как основной объект изучения первично-подкрепляющих свойств фармакологических средств, оказалась более устойчива при действии дексаметазона. В условиях наших опытов регистрировали лишь несущественные отклонения в проявлении данной реакции после введения глюкокортикоида. Социальная изоляция от сородичей повышала степень реактивности системы: у крыс-изолянтов отмечали более значимые колебания в проявлении реакции самостимуляции. Учитывая, что в механизмах подкрепления, обусловленных дексаметазоном, важным компонентом является участие ДА-ергической системы мозга, в наших экспериментах выявлено большее вовлечение D₂ подтипа рецепторов дофамина в первичные механизмы подкрепления в сравнении с D₁ подтипом рецепторов.

Исследование участия гипофизарно-надпочечниковой системы в механизмах первичного и вторичного подкрепления. В данном разделе приведены данные об изучении значения отдельных структурно-функциональных образований системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники в механизмах первичного и вторичного подкрепления. Для этого исследовали подкрепляющие свойства фенамина гидрохлорида (1 мг/кг) в 5 группах крыс: 1) с удалением гипофиза; 2) с удалением надпочечников; 3) с введением АКТГ-цинк фосфата 10 ЕД/кг; 4) с введением дексаметазона (0,25 мг/кг); 5) с ложной операцией (повторяла оперативные манипуляции, связанные с удалением надпочечников или гипофиза, но без удаления эндокринных желез). В качестве модели первичного подкрепления использовали реакцию самостимуляции латерального гипоталамуса, в качестве модели вторичного подкрепления - условную реакцию предпочтения места (УРПМ) в трехкамерной установке. Опыты начинали через 7 дней после оперативных вмешательств.

Исследование первично-подкрепляющих свойств фенамина у крыс с гипофизэктомией. Использовали две группы крыс - гипофизэктомированных и с ложной операцией. Фенамин (1 мг/кг) повышал реакцию самостимуляции латерального гипоталамуса у ложнооперированных крыс на 36 %, то есть близко к показателям интактных животных (35-45 %). У гипофизэктомированных крыс почти в 2 раза повышались пороги самостимуляции (с 64±12 мкА у ложнооперированных до 117±21 мкА у крыс с гипофизэктомией). У ложнооперированных животных фенамин вызывал гиперактивность, активацию груминга, поискового поведения, принюхиваний, повышение контактов (общительности) с сородичами. Напротив, у гипофизэктомированных крыс фенамин вызывал умеренную седацию и длительный груминг. Характерно, что у таких животных за периодами самостимуляции следовали периоды покоя без нажатия на педаль. Тем не менее, достоверных различий в частоте самостимуляции между ложнооперированными и гипофизэктомированными животными не получено, хотя отмечена тенденция к уменьшению показателей частоты самораздражения мозга.

Таким образом, удаление гипофиза существенно меняет первично-подкрепляющие свойства самостимуляции латерального гипоталамуса. Гипофизэктомия повышает пороги самостимуляции, изменяет ее типичную картину, включает аверсивную фазу самостимуляции. Все это указывает на факт, что без гормонов гипофиза невозможна оптимальная реализация первично-подкрепляющих свойств фенамина.

Исследование вторично-подкрепляющих свойств фенамина у крыс с дисбалансом гормонов гипофизарно-надпочечниковой системы. Вторично-подкрепляющие свойства фенамина оценивали по УРПМ в трехкамерной установке. Фенамин существенно (более чем в 3 раза) увеличивал величину предпочтения Р у ложнооперированных крыс, служивших активным контролем. Величина Р характеризует способность препарата увеличивать время нахождения животного в непредпочитаемом отсеке установки. Стимулирующий эффект фенамина существенно уменьшался АКТГ (10 ЕД/кг) и гипофизэктомией и полностью устранялся введением дексаметазона (0,25 мг/кг) или адреналэктомией. Сходную закономерность регистрировали и при оценке числа выходов из центрального отсека, а также числа длительных грумингов (более 20 с) за 15 мин тестирования на 10-й день опыта. Эти параметры являются показателями комфортности пребывания крысы в установке. Таким образом, в данном опыте продемонстрировано, что вторично-подкрепляющие свойства фенамина существенно зависят от баланса гормонов гипофизарно-надпочечниковой системы. Дисбаланс гормонов приводит к уменьшению подкрепляющих свойств психостимулятора. Примечателен тот факт, что подкрепляющие свойства фенамина уменьшаются или нарушаются независимо от характера вмешательства в гипофизарно-надпочечниковую систему - будь то повышение уровня периферических глюкокортикоидов (введение дексаметазона или АКТГ) или же их снижение (удаление надпочечников). В последнем случае (адреналэктомия) наблюдали наиболее драматическое изменение подкрепляющих свойств вплоть до их инверсии. По-видимому, для вторично-подкрепляющих свойств фенамина важен, прежде всего, оптимальный уровень периферических глюкокортикоидных гормонов.

5. Поведенческие эффекты гормонов гипофиза

Влияние гипофизэктомии и введения гормонов гипофиза на формирование и сохранение условной реакции пассивного избегания и поведение в "открытом поле" у крыс. Изучение влияния пептидных гормонов гипофиза на формирование условной реакции пассивного избегания (УРПИ) у крыс самцов и самок показало, что гипофизэктомия за 48 час до обучения реакции существенно не влияет на показатели ее сохранения при тестировании через сутки после обучения. Гипофизэктомия, адреналэктомия и введение дексаметазона (5 мг/кг) не меняли процент крыс с сохранением УРПИ, а АКТГ (10 ЕД/кг) облегчал сохранение навыка пассивного избегания. Процент крыс, не зашедших в темную камеру, при этом повышался с 30±8 % в контроле до 60±12 % после введения АКТГ.

Введение тропных гормонов гипофиза в большую цистерну мозга гипофизэктомированных крыс позволило выявить следующую закономерность: СТГ и ТТГ вызывают амнезию навыка, ГТГ не влияет, а АКТГ облегчает его сохранение (рис. 4). Амнестический эффект оказывал и окситоцин. В то же время ни один из гормонов гипофиза не выявил стимулирующего действия на формирование УРПИ у гипофизэктомированных животных.

Рис. 4. Влияние внутрицистернального введения гормонов гипофиза на сохранение УРПИ у крыс-самцов при тестировании через 24 ч после обучения

По оси абсцисс - процент крыс, не зашедших в темную камеру (без амнезии УРПИ), по оси ординат - условия опыта.

Таким образом, замещающее введение отдельных гормонов гипофиза не влияет или нарушает формирование УРПИ у гипофизэктомированных крыс. Несколько иная закономерность наблюдается при внутрицистернальном введении гормонов гипофиза интактным крысам (табл. 7).

Видно, что лишь ТТГ сохранил свое амнестическое действие на формирование УРПИ. Вместе с тем АКТГ выявил явный стимулирующий эффект на приобретение навыка, который отсутствовал у гипофизэктомированных крыс. Следовательно, для облегчающего влияния гормонов гипофиза на память важен физиологический баланс всех гормонов. Лишь на этом фоне возможно проявление стимулирующего действия АКТГ на память.

Таблица 7. Влияние внутрицистернального введения гормонов гипофиза на формирование и сохранение УРПИ у гипофизэктомированных крыс самцов при тестировании через 24 ч после обучения

Группа крыс, гормоны, доза	ЛП первого захождения в темную камеру, с	Суммарное время пребывания в освещенной камере, с	Число захождений в темную камеру
Интактные крысы
Контроль (0,9 % NaCl)	71,3±18,5	78,4±18,5	0,6±0,2
СТГ 0,2 ЕД	80,4±36,8	80,4±36,8	0,8±0,2
АКТГ 0,2 ЕД	147,1±20,0*	147,1±20,0*	0,2±0,1*
ТТГ 0,2 ЕД	36,0±12,7*	36,0±12,7*	1,0±0,0*
ГТГ 0,24 ЕД	71,8±23,0	73,8±23,0	0,7±0,3
Лиз 8-вазопрессин 0,1 ЕД	94,8±16,1	114,3±16,1*	0,7±0,2
Арг 8-вазопрессин 0,1 ЕД	73,2±18,8	73,2±18,8	0,5±0,2
Окситоцин 0,1 ЕД	87,9±17,5	87,9±17,5	0,5±0,1
Гипофизэктомированные крысы
Гипофизэктомия (контроль)	68,4±17,4	79,8±17,4	0,8±0,1
СТГ 0,2 ЕД	19,2±4,7*	19,2±4,7*	1,0±0,1
АКТГ 0,2 ЕД	64,9±22,9	71,9±22,3	1,0±0,3
ТТГ 0,2 ЕД	22,2±5,1*	22,2±5,1*	1,0±0,0*
ГТГ 0,24 ЕД	43,5±30,8	43,5±30,8	0,8±0,2
Лиз 8-вазопрессин 0,1 ЕД	41,5±18,9	65,2±18,6	1,3±0,3
Арг 8-вазопрессин 0,1 ЕД	70,6±15,2	82,5±15,2	1,3±0,3
Окситоцин 0,1 ЕД	18,8±4,9*	34,5±18,8*	1,1±0,1*

Примечание. Физиологический раствор и растворы гормонов вводили в большую цистерну мозга в объеме 10 мкл бодрствующим крысам за 45-60 мин до обучения УРПИ. ГТГ вводили как смесь 0,2 ЕД хорионического и 0,04 ЕД менопаузного гормона. *р<0,05 по отношению к контролю.

Исследование действия тропных гормонов гипофиза на поведение в открытом поле показало, что в целом они оказывают либо умеренное активирующее, либо тормозящее действие на двигательные и эмоциональные формы поведения. Более значимое угнетение двигательной активности оказывал СТГ, который при этом растормаживал эмоциональные реакции, а окситоцин, напротив, существенно повышал двигательную активность животных.

Интересно отметить, что оба эти гормона оказывали амнестическое действие у гипофизэктомированных животных. Это предполагает, что в обеспечение условного избегания двигательная активность в данном случае не вносит существенного вклада.

Поведенческие эффекты кортиколиберина. Большую роль в ответе на различные стрессорные воздействия наряду с глюкокортикоидами отводится кортиколиберину (КРГ). Выше были продемонстрированы вторично-подкрепляющие свойства дексаметазона, включая как эмоциональные, так и мнестические компоненты действия препарата. В данном Разделе описано действие КРГ на эмоциональные и мнестические компоненты поведения крыс. В экспериментах использовали нативный КРГ человека (субстанция получена из Института физиологии им. И.П. Павлова РАН, Санкт-Петербург). Препараты КРГ вводили в боковой желудочек мозга в дозах 0,01-1 мкг за 20 мин до опыта.

Исследование эффектов КРГ в методике "свет-темнота" показано, что избегание освещенного пространства достоверно выше у животных после введения КРГ 1 мкг в сравнении с контрольной группой, получавшей физиологический раствор (0,9 %-ный раствор хлорида натрия). При этом КРГ не менял числа выходов в светлый отсек. Эти данные представлены в табл. 8.

Таблица 8. Влияние нативного КРГ на показатели поведения в тесте "свет-темнота" у крыс

Вещество, доза	Время пребывания в светлом отсеке, с	Число выходов в светлый отсек
0,9 %-ный раствор NaCl (контроль)	28,5±5,3	2,25±0,2
Нативный КРГ 0,01 мкг	27,4±6,9	3,0±0,5
Нативный КРГ 0,1 мкг	29,2±8,4	2,1±0,6
Нативный КРГ 1 мкг	18,7±5,3*	2,6±0,3

Примечание. *р<0,05 по отношению к группе контроля.

Введение КРГ вызывало изменение структуры исследовательского и особенно эмоционального поведения в тесте "открытого поля". Это изменение заключалось в появлении негативно-эмоциональных компонентов поведения, определяемых по представленности характерных паттернов страха (фризинг) и вероятности их появления за опыт. После введения нативного КРГ 0,01 мкг наблюдали повышение исследовательской активности. После введения КРГ в дозе 0,1 мкг исследовательская активность была выражена в меньшей степени. Повышение дозы препарата до 1 мкг приводило к нормализации исследовательского поведения, но наблюдалось появление страха (оцениваемого по представленности фризинга).

В дальнейшем исследовали действие КРГ на мнестические компоненты поведения в Y-образном лабиринте. У контрольной группы крыс (получавших физиологический раствор) наблюдалось краткосрочное запоминание знакомого рукава. КРГ улучшал, а диазепам ухудшал краткосрочную память (преимущественно по количеству заглядываний). Введение КРГ на фоне диазепама сохраняет подобное ухудшение, то есть в данном случае нельзя говорить об антагонизме КРГ с диазепамом.

Исследование подкрепляющих свойств КРГ в методике условного предпочтения места показало, что нативный КРГ уменьшал время нахождения в светлой камере установки, что указывает на отсутствие у данного препарата вторично-подкрепляющих свойств. Более того, как отмечалось выше, у КРГ выявляются умеренные анксиогенные свойства.

Таким образом, в настоящих исследованиях показано влияние КРГ на негативные эмоциональные компоненты поведения и его способность модулировать мнестические функции (в частности, процессы краткосрочной памяти). Это согласуется с литературными данными о влиянии этого нейрогормона на когнитивные процессы и формирование депрессивных состояний (Mitchel, 1998).

6. Концепция гиперциркуляции в амигдало-гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (АМГГИНА) системе как основа формирования зависимости от разных наркогенов

Подобные документы

• Болезнь Иценко-Кушинга

  Факторы и причины заболевания. Описание процесса возникновения и течения болезни, связанного с нарушением регуляторных механизмов, контролирующих функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Клинические симптомы, диагностика, методы лечения.
  
  презентация [226,4 K], добавлен 25.11.2014
  

• Язвенная болезнь

  Причины нарушения регуляции питания и самовосстановления гастродуоденальной зоны. Этиология и патогенез язвенной болезни. Расстройства в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе. Язвенно–деструктивные, воспалительные и рубцовые осложнения болезни.
  
  контрольная работа [27,4 K], добавлен 08.03.2011
  

• Биохимические пути в исследовании механизмов психических и нервных болезней

  Химические факторы внутреннего подкрепления при наркоманиях. Ацетальдегид, непептидные и пептидные опиоиды и алкоголизм. Шизофрения, катехоламины и внутренние нейролептики. Нарушения иммунологической автономии мозга. Особенности рассеянного склероза.
  
  курсовая работа [199,8 K], добавлен 26.08.2009
  

• Эндокринная система

  Функции единой нейроэндокринной системы организма. Основные эндокринные железы. Схема гипоталамо-гипофизарных механизмов регуляции их активности. Поджелудочная железа и образование инсулина. Эпифиз и восприятие света. Гормоны "неэндокринных" органов.
  
  презентация [1,9 M], добавлен 29.08.2013
  

• Половые железы. Эндокринология

  Оценка функций надпочечников и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы с помощью проведения проб с кортикотропином, дексаметазоном, метапироном, методика проведения. Уровень гормонов половых желез у женщин. Измерение базальной температуры.
  
  реферат [24,5 K], добавлен 22.01.2011
  

• Экспериментальное изучение нейрофизиологических механизмов процессов компенсации в случае острого повреждения стволовых структур головного мозга

  Особенности участия составляющих лимбической системы - гиппокампа и орбитофронтальной коры в приспособительных реакциях центральной нервной системы при остром стволовом повреждении мозга крыс. Анализ эмоциональных реакций прооперированных животных.
  
  диссертация [8,2 M], добавлен 22.01.2015
  

• Патология коры надпочеников. Синдром Кушинга

  Патология гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (синдром Иценко-Кушинга) - нейроэндокринное заболевание, вызываемое опухолью надпочечников, секретирующих глюкокортикоиды: этиология, патогенез, клиническая картина; диагностика, лечение и прогноз.
  
  презентация [671,4 K], добавлен 04.06.2012
  

• Взаимосвязь иммунной, нервной и эндокринной систем

  Механизмы иммунных взаимодействий. Взаимосвязь факторов и механизмов неспецифической защиты организма и специфического иммунного ответа. Классификация и общие свойства цитокинов. Вилочковая железа. Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система.
  
  реферат [316,5 K], добавлен 24.02.2014
  

• Физиология дыхания и спинного мозга человека

  Изучение физиологических особенностей дыхания, включающих деятельность периферических и центральных хеморецепторов в гуморальной регуляции вентиляции легких. Факторы регуляции кислородной ёмкости. Функциональная классификация нейронов спинного мозга.
  
  реферат [35,1 K], добавлен 23.12.2010
  

• Современные представления о механизмах регуляции мозгового кровотока

  Роль нервной системы в регуляция мозгового кровотока. Роль парасимпатической системы в регуляции мозгового кровообращения. Роль ствола мозга в обеспечении адекватного кровотока. Регуляторные контуры: нейрогенный, гуморальный, метаболический и миогенный.
  
  реферат [16,7 K], добавлен 25.04.2009
  

• Основы фармакологии

  Основные задачи фармакологии: создание лекарственных препаратов; изучение механизмов действия лекарственных средств; исследование фармакодинамики и фармакокинетики препаратов в эксперименте и клинической практике. Фармакология синаптотропных средств.
  
  презентация [5,9 M], добавлен 08.04.2013
  

• Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система

  Железы внутренней секреции и их гормоны. Классификация гормонов по их химической природе по В. Розену. Прямые и обратные связи в регуляции эндокринных желез. Взаимодействие гипоталамуса и гипофиза. Основные гормоны коры надпочечников, их метаболизм.
  
  презентация [4,5 M], добавлен 06.12.2016
  

• Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система

  Понятие и функциональные особенности гипоталамуса, его структура и основные элементы, репродуктивное назначение. Эпифиз как часть промежуточного мозга. Надпочечники как эндокринный орган, который имеет жизненно важное значение, его секреторная функция.
  
  презентация [773,0 K], добавлен 17.04.2013
  

• Мозговое кровообращение

  Особенность нормального мозгового кровообращения как необходимые условия для оптимальной когнитивной деятельности. Роль холинергических механизмов мозга в организации познавательной деятельности. Нейрональные модели и значение холинергических механизмов.
  
  реферат [22,8 K], добавлен 06.11.2012
  

• Нейро-эндокринная регуляция иммунного ответа

  Изучение особенностей центральной модуляции функций иммунной системы посредством центрально обусловленных изменений уровня различных гормонов в крови. Описание путей и механизмов регуляции иммунного ответа. Гормональная регуляция иммунного ответа.
  
  презентация [355,5 K], добавлен 17.05.2015
  

• Анатомо-физиологические особенности нервной системы у детей. Нервно-психологическое развитие

  Понятие и значение нервной системы в приспособлении организма к условиям окружающей среды, регуляции жизненно важных функции внутренних органов и обеспечении их согласованной деятельности. Главные антенатальные факторы риска. Этапы развития мозга.
  
  презентация [2,6 M], добавлен 14.05.2015
  

• Возникновение психосоматических расстройств с позиции кортико-висцеральной теории

  Общие положения кортико-висцеральной теории. Изучение механизмов влияния коры головного мозга на работу внутренних органов. Влияние психогенного стресса и гормонов на возникновение психосоматических расстройств. Исследование патогенных эффектов невроза.
  
  контрольная работа [30,0 K], добавлен 15.10.2014
  

• Психологические особенности больных эпилепсией

  Формирование и активность патологической эпилептической системы и недостаточность антиэпилептических защитных механизмов. Эффекты активации определенных структур головного мозга, обладающих ингибиторными влияниями. Каудальное ретикулярное ядро мозга.
  
  курсовая работа [94,3 K], добавлен 17.08.2015
  

• Физиология эндокринной системы

  Гипоталамо-гипофизарная система. Функции гипофиза. Основные гормоны и их эффекты. Функции надпочечников. Железы внутренней секреции. Классификация гормонов по их химической природе по В. Розену. Прямые и обратные связи в регуляции эндокринных желез.
  
  презентация [4,4 M], добавлен 13.12.2013
  

• Лекарственная зависимость

  Влияние лекарственных препаратов на обмен веществ и процессы нервной регуляции; возникновение лекарственной зависимости: причины, средства, виды и симптомы. Наркотические лекарственные вещества; лечение психической, физической, опиатной зависимости.
  
  презентация [379,7 K], добавлен 04.05.2013
  

• главная
• рубрики
• по алфавиту
• вернуться в начало страницы
• вернуться к началу текста
• вернуться к подобным работам