Факторы, влияющие на развитие первичной артериальной гипертензии у детей и подростков

Шестидневное обучение

73,68

<0,001

2

Наличие более 7 уроков в день

40,01

<0,001

3

Продолжительность ночного сна

24,37

<0,001

4

Трудность при засыпании

9,05

<0, 004

5

Длительность прогулок

7,46

<0,007

6

Внешкольные физические нагрузки

5,30

<0,03

Из представленных в таблице данных следует, что среди изученной совокупности факторов, отражающих особенности образа жизни обследованных детей и подростков, наиболее значимый вклад в развитие АГ вносит шестидневное обучение в школе. Сопоставимым по своей значимости с указанным признаком являются длительные ежедневные занятия в школе (более 7 уроков в день). Значимость указанных факторов является чрезвычайно высокой и свидетельствует о наличии выраженного влияния умственного перенапряжения на уровень АД у детей и подростков. Продолжительность ночного сна также оказалась признаком, достоверно влияющим на развитие АГ у детей и подростков. Нарушение тонуса сосудов вследствие выраженных дневных перегрузок с последующим недостаточным ночным отдыхом является закономерным явлением, характерным для состояния дистресса, и не требует особых комментариев. Затрудненное засыпание также оказалось достоверно связанным с появлением АГ у детей. По-видимому, это нарушение сна является одним из симптомов, также свидетельствующим о перенапряжении ЦНС. Включение в модель таких признаков, как длительность прогулок и характер внешкольных физических нагрузок, свидетельствует о значимости гиподинамического образа жизни в развитии АГ у детей.

Зависимость между развитием АГ у детей и совокупностью перечисленных в таблице 1 признаков представлена в формуле 4:

ВА_АГ = 1б27А + 0б46И + 0б37С + 0б28В - 0б2У - 0б07А ,

где А - наличие шестидневного обучения, В - наличие затрудненного засыпания (0 - нет, 1 - есть), С - наличие более 7 уроков в день (0 - нет, 1 - есть), D - продолжительность ночного сна (0 - менее 8 часов, 1 - 8 и более часов), E - наличие и кратность внешкольных физических нагрузок (0 - нет, 1 - 1-2 раза в неделю, 2 - 3-4 раза в неделю), F - длительность прогулок (0 - нерегулярные прогулки или менее 1-го часа в день, 1 - 1- 2 часа в день, 2 - 2-3 часа в день).

РДП для этого комплекса факторов формулируется следующим образом: если DF_АГ DF_АГ не превышает 8,19, то у ребенка развитие АГ мало вероятно, при значении DF_АГ, превышающем 8,19 - у ребенка имеется высокая вероятность развития АГ.

Сравнение предсказания результата, основанного на расчете DF_АГ с фактическим распределением обследованных детей на группы показало, что точный прогноз развития АГ удалось выполнить в 73,9% случаев. У 14,3% детей используемый метод привел к недостаточной диагностике заболевания, у 11,8% - к гипердиагностике болезни (²=101,0; р<0,001). Чувствительность примененного подхода составляет 73,1%, специфичность - 74,9%. Предсказательная ценность положительного результата равна 76,7%, отрицательного - 71,1%. Общая точность предсказания составляет 73,9%.

Проведенный анализ показал, что данные об учебных нагрузках в школе, внешкольных физических нагрузках, а также характеристики сна могут быть использованы для предсказания развития артериальной гипертензии у детей.

Разработка метода определения индивидуального риска развития АГ у детей и подростков. Осуществленный в предыдущем разделе анализ позволил получить группы факторов, достоверно связанных с риском развития АГ у детей и подростков. Проведение статистической оценки наличия этих неблагоприятных воздействий у конкретного пациента (ребенка или подростка) позволило правильно определить степень риска развития АГ в довольно высоком проценте случаев (от 69,7% до 74,8%). Поэтому, применение изложенного выше метода в принципе может быть рекомендовано к использованию при формировании групп риска по развитию АГ у детей и подростков.

Однако в деятельности практического врача подобный подход будет наталкиваться на трудности, поскольку применение вышеописанных методов расчета вероятности развития АГ у детей и подростков требует специальной подготовки. Практическому же врачу при диспансеризации детского населения необходимо иметь в распоряжении показатель, вычисленный на основе одного из статистических методов и дающий возможность оценить суммарный вероятностный риск развития АГ. Это позволило бы выделить среди пациентов тех лиц, у которых высок риск развития заболевания. Причем одним из требований к такому методу является относительная простота применения.

Для решения этой задачи нами специально был разработан метод определения индивидуального риска развития АГ у детей и подростков на основе использования теоремы Байеса (Гланц С., 1999). Суть метода заключается в том, что на основе данных, описывающих типичное распределение факторов риска АГ у здоровых и больных, можно по комплексу факторов у обследуемого пациента дать заключение о степени предрасположенности к этому заболеванию. Подробное описание применения теоремы Байеса к конкретной задаче (вычислению степени риска развития АГ на основе учета факторов риска) изложено в соответствующей статье (Г.И.Образцова, В.М.Кочетков, 2009).

При наличии у пациента значительного числа факторов риска (более четырех?пяти) соответствующие расчеты все-таки становятся громоздкими и вряд ли могут выполняться вручную. В связи с этим нами совместно с В.М. Кочетковым разработана компьютерная программа, позволяющая производить расчет величины риска развития заболевания на основе описанного метода. Пользователю (практическому врачу) необходимо лишь ввести в диалоговое окно наименование факторов риска и вероятности их проявления у здоровых и больных, а также фиксировать те факторы, которые представлены у исследуемого пациента. В результате проведенных программных вычислений будет определена конкретная величина индивидуального риска развития АГ у обследованного ребенка.

Проведение подобной процедуры при диспансеризации детей способствовало бы разработке системы первичной профилактики АГ, являющейся одной из основных причин инвалидности и преждевременной смертности людей в современном обществе.

Анализ частоты факторов риска АГ в группе детей с гипертензией «белого халата». Наряду с анализом значимости факторов риска для развития АГ в общей группе детей с повышенным АД, мы провели аналогичный анализ отдельно в группе детей с гипертензией БХ. Внимание к этой группе детей было обусловлено, во-первых, тем, что, несмотря на наличие повышенных цифр АД при проведении каузальных измерений АД, результаты последующего проведения СМАД выглядели «благополучными», т.е. величина индекса гипертонической нагрузки у таких детей не превышала норму. На практике, подобные заключения нередко приводят к недооценке состояния ребенка и отсутствию должных мер по коррекции имеющегося сосудистого дисбаланса. Во-вторых, в настоящее время в литературе отсутствуют сведения о клинической значимости гипертензии БХ у детей. Неясными также являются и вопросы прогноза при этом виде нарушения сосудистого тонуса. Между тем, нами было показано, что у этих детей отмечалось значимое нарушение сосудистого тонуса в виде недостаточного снижения АД в ночное время.

При изучении частоты факторов, связанных с риском развития АГ, в этой группе детей оказалось, что все они (наследственные, перинатальные и социально-биологические) встречаются достоверно чаще, чем в группе контроля. Результаты представлены в табл. 3.

Таблица 3. Данные сравнительного анализа частоты факторов риска АГ в группе детей с гипертензией белого халата и в группе сравнения

Факторы риска	Дети с ГБХ (n=51)	Группа сравнения (n=193)	p
Наследственные
Повышение АД у матери	63%	24%	<0,001
САД матери мм рт.ст	122,524,2	113,812,7	<0,001
ДАД матери мм рт.ст	76,013,8	71,79,9	<0,01
Повышение АД у отца	37%	21%	<0,03
САД отца мм рт.ст	131,116,3	123,012,6	<0,002
ДАД отца мм рт.ст	79,910,5	76,610,4	<0,04
ГБ у дедушек и бабушек	51%	25%	<0,001
Перинатальные
Хр. гинекологические заболевания у матери	30%	5%	<0,001
Перинатальное поражение ЦНС	30%	10%	<0,001
Социально-биологические
Синкопальные состояния	37%	9%	<0,001
6-дневное обучение (у детей 14-17 лет)	51%	34%	<0,04
Ночной сон менее 8 часов в сутки	51%	28%	<0,01
Нарушения сна	51%	30%	<0,01
Оперативные вмешательства под наркозом	35%	11%	<0,01
Индекс массы тела	20,43,8	18,82,9	<0,005
Избыточная масса тела	19%	10,7%	<0,01
Ожирение	11%	4%	<0,01

Таким образом, представляется, что выявление у детей с гипертензией БХ (по данным СМАД) повышенных цифр АД при каузальных измерениях является не случайным. Вероятно, что имеющийся у таких детей неустойчивый сосудистый тонус, может являться предиктором развития полной клинической картины АГ. В связи с этим представляется целесообразным рассматривать детей с гипертензией БХ как группу с высоким риском развития ГБ. В этой группе детей является необходимым проведение полного комплекса обследований и последующая выработка мер по предупреждению прогрессирования заболевания.

Взаимосвязь показателей суточного мониторирования артериального давления с факторами риска развития АГ. Корреляционные связи между уровнем АД у родителей, прародителей и детей в семьях отмечались неоднократно (Antoniewicz J., 2006; Maria C.C. Kuschnir, 2007; Т.В. Степанова и соавт., 2007). Однако, как правило, они устанавливались при использовании офисных измерений АД. Известны единичные исследования, где в этих же целях были использованы результаты СМАД (М.Д. Митиш и соавт., 2004). Мы провели анализ влияния семейного анамнеза по сердечно-сосудистой патологии на уровень АД у обследованных детей с АГ. Результаты анализа представлены в табл. 4.

Из приведенных в таблице данных следует, что между основными показателями СМАД и данными о наличии АГ в семье ребенка были обнаружены сильные положительные корреляционные связи между средними уровнями АД, показателями, характеризующими гипертоническую нагрузку у детей, и уровнем кровяного давления у матерей. Существенным является то, что корреляционная связь показателей СМАД с уровнем АД матерей отмечалась не только в отношении средне-интервальных значений АД. Нами обнаружено, что амплитудные (максимальные) значения АД у ребенка в течение суток также высоко достоверно связаны с уровнем АД у матери. Этот факт представляется особо важным, поскольку, главным образом, максимальные подъемы АД играют роль в развитии таких осложнений, как гипертонический криз и мозговой инсульт. Следовательно, АГ у матери может указывать на возможность неблагоприятного течения АГ у ребенка.

Анализ суточного ритма АД (степень снижения АД в ночное время) показал, что этот показатель достоверно связан с уровнем АД у отца (r=0,39; p<0,05) и наличием стабильной АГ (r=0,50; p<0,02) у кого-либо из родителей. Кроме того, нами были установлены достоверные сильные корреляционные связи между показателями СМАД у детей и наличием в семье таких патологических состояний, как стенокардия и сахарный диабет. Это свидетельствует о том, что наличие перечисленных заболеваний в семье также может являться фактором риска развития АГ у детей и подростков.

При анализе взаимосвязей между показателями СМАД и характеристиками перинатального периода были обнаружены средние и слабые достоверные корреляционные связи. Средние уровни АД у детей и подростков с АГ были достоверно связаны с наличием в анамнезе у матери хронических гинекологических заболеваний (r=0,32; p<0,02) и выкидышей (r=0,33; p<0,02), протеинурии во время беременности (r=0,26; p<0,05). Также отмечались достоверные связи с длительностью родового периода (r=0,44; p<0,0002) и перинатальным поражением ЦНС у ребенка (r=0,31; p<0,03).

Среди обнаруженных взаимосвязей следует отметить наличие достоверной корреляционной связи между амплитудными значениями систолического АД (r=0,34; p<0,01), ночным показателем ЧСС (r=0,35; p<0,007) и курением матери во время беременности.

Таблица 4. Корреляционные связи между показателями СМАД у детей с АГ и данными семейного анамнеза по сердечно-сосудистой патологии

Показатели СМАД у детей	Показатели АД родителей и заболевания родственников II степени родства	r	p
Дети с ГБХ (n=51)
Среднее САД за сутки	ДАД матери	0,64	0,024
Среднее ДАД за сутки	Категория АД матери	0,62	0,033
Максимальное САД	Категория АД матери	0,73	0,007
Максимальное ДАД	Категория АД матери	0,80	0,002
Ночное среднее САД	СД у дедушек и бабушек	0,65	0,023
ИВ ДАД днем	Категория АД матери	0,65	0,022
ИВ ДАД в ночное время	СД у дедушек и бабушек	0,60	0,041
Дети с лабильной АГ (n=70)
Среднее ДАД за сутки	Стенокардия у дедушек и бабушек	0,39	0,043
Среднее САД ночью	Стенокардия у дедушек и бабушек	0,58	0,002
Максимальное САД	Категория АД матери	0,61	0,001
Максимальное ДАД	Категория АД матери	0,74	<0,001
Среднее ДАД ночью	Стенокардия у дедушек и бабушек	0,64	<0,001
ИВ САД за сутки	Стенокардия у дедушек и бабушек	0,58	0,001
ИВ ДАД за сутки	Стенокардия у дедушек и бабушек	0,51	0,007
ИВ ДАД за день	Стабильная форма АГ у родителей	0,50	0,009
ИВ САД за ночь	АГ у кого-либо из родителей	0,39	0,048
ИВ ДАД за ночь	ИМ у дедушек и бабушек	0,40	0,037
Дети со стабильной АГ (n=76)
Максимальное САД	САД матери	0,66	<0,001
	АГ у матери	0,54	0,006
	Категория АД матери	0,78	<0,001
Максимальное ДАД	Категория АД матери	0,91	<0,001
	АГ у матери	0,73	<0,001
	САД матери	0,61	0,001
	ДАД матери	0,50	0,011
	АГ у отца	0,59	0,002
	ГБ у дедушек и бабушек	0,44	0,028

Таким образом, нами были выявлены достоверные корреляционные связи между суточным уровнем и вариабельностью АД и ЧСС у обследованных детей и характером течения перинатального периода.

При анализе взаимосвязей между массой тела обследованных детей и подростков и показателями СМАД были обнаружены следующие закономерности. Оказалось, что на протяжении суток у детей с избыточной массой тела ? в сравнении с детьми с нормальной массой тела, отмечалось достоверное увеличение значений максимального и среднего АД. При анализе выраженности АГ в зависимости от массы тела обследованных пациентов выяснилось, что у 60% детей с ожирением регистрировалась стабильная АГ (гипертоническая нагрузка более 50% за сутки). Это может свидетельствовать о том, что наличие избыточной массы тела способствует не только возникновению АГ, но и ее быстрому прогрессированию. Кроме того, при анализе данных СМАД выяснилось, что у детей с ожирением ? в отличии от детей с нормальной массой тела, отмечалась наиболее высокая вариабельность АД, а также более высокие средне-суточные значения ЧСС.

Изучение ночной динамики АД показало, что у детей с ожирением ? по сравнению с детьми с нормальной массой тела, достоверно чаще регистрируются нарушения циркадного ритма АД в виде его повышения в ночное время (тип night-peaker) (11% и 1,5% соответственно; p<0,0005).

Таким образом, наличие избыточной массы тела и ожирения предрасполагает не только к повышению АД, но и связано с развитием более тяжелых (стабильных) форм АГ, характеризующихся высокими амплитудными показателями АД, высокой вариабельностью АД и нарушением циркадного ритма АД. Полученные данные имеют практическое значение поскольку, по данным литературы, АГ на фоне избыточной массы тела сопряжена с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.

Анализ корреляционных взаимосвязей между результатами СМАД и данными анамнеза жизни обследованных детей и подростков показал, что в группе детей со стабильной формой АГ не только средне-интервальные показатели АД (r=0,35; p<0,01), но также его вариабельность (r=0,32; p<0,02) и недостаточное снижение в ночное время (r= -0,45; p<0,0001) обнаруживали высоко достоверную связь с наличием в анамнезе травм головного мозга. Применение наркоза в анамнезе у детей с гипертензией БХ и лабильной формой АГ коррелировало со средне-суточным диастолическим АД (r=0,28; p<0,02).

В группе детей с гипертензией БХ обнаруживалась достоверная отрицательная корреляционная связь между наличием синкопальных состояний в анамнезе и средним уровнем АД (r= -0,53; p<0,0001), что также говорит о нарушении сосудистого тонуса у детей этой группы.

Выявленные закономерности свидетельствуют о том, что перенесенные травматические повреждения головного мозга, а также хирургические вмешательства с применением общей анестезии способствуют не только возникновению нарушения тонуса сосудов с тенденцией к его повышению, но и предрасполагают к более тяжелому течению АГ.

При исследовании взаимосвязи между результатами СМАД и выраженностью учебных и физических нагрузок, а также характеристиками сна был обнаружен ряд достоверных корреляционных связей. Так выяснилось, что максимальные значения АД положительно коррелировали с количеством уроков в день (r=0,27; p<0,05) и отрицательно с продолжительностью ночного сна (r= -0,34; p<0,02). Средне-интервальные уровни АД положительно коррелировали с наличием нарушений сна (r=0,43; p<0,002) и отрицательно с количеством посещений спортивных и оздоровительных секций (r= -0,33; p<0,02). Степень ночного снижения АД была прямо связана с продолжительностью ночного сна (r=0,26; p<0,03). Наиболее высокие показатели дневной ЧСС отмечались у тех детей, в режиме дня которых не отводилось время для прогулок (p<0,002).

Таким образом, при анализе результатов СМАД с учетом образа жизни детей, страдающих АГ, выяснилось, что перегрузки в школе, низкая физическая активность, недосыпание и нарушения сна способствуют не только повышению сосудистого тонуса и развитию АГ, но и являются факторами, которые утяжеляют течение болезни.

Резюмируя данные, полученные при изучении факторов, влияющих на развитие АГ, следует подчеркнуть, что достоверное участие каждой группы этих факторов (наследственные, перинатальные, социально-биологические) в развитии АГ было подтверждено не только с учетом уровня АД у обследованных детей и подростков, но и в результате достоверных корреляций, полученных при сопоставлении каждого из этих факторов с теми изменениями показателей СМАД, которые свидетельствуют о нарушении сосудистого тонуса.

Изучение ДНК-полиморфизма у детей и подростков с АГ. Следующим этапом нашего исследования являлось изучение генетического полиморфизма в структуре так называемых кандидатных генов у обследованных нами детей ? как основы для формирования наследственной предрасположенности к ГБ. В этом плане мы исследовали компоненты РАС, рецептор брадикинина и адренорецептор. Изучение генов именно этих структур было обусловлено тем, что все они принимают участие в регуляции сосудистого тонуса.

Анализ представительства аллелей и частоты генотипов изученных генов в общей группе детей с АГ и группе сравнения не выявил достоверно значимых различий. Однако при проведении аналогичного анализа в подгруппах детей с АГ с учетом семейного анамнеза по сердечно-сосудистым заболеваниям, особенностей течения перинатального периода, а также степени выраженности АГ (по данным СМАД) нами были получены другие результаты.

Оказалось, что у детей и подростков с АГ, имеющих родственников больных ГБ, отмечается достоверное (в сравнении со здоровыми школьниками и детьми без наследственной отягощенности по ГБ) увеличение частоты Т аллеля (66,9% и 42%; p=0,02) M235T полиморфизма гена AGT, частоты аллеля А (81,4% и 59,8%; p=0,003) и генотипа АА (70,1% и 48,8%; p<0,04) полиморфизма A1166C гена AGTR1, а также частоты аллеля D (58,6% и 39,5%; p<0,04) и генотипа DD (31,4% и 21%; p<0,03) полиморфизма I/D рецептора BKR2.

Частота аллелей и генотипов кандидатных генов была изучена с учетом не только наследственной предрасположенности к АГ, но и с учетом наследственной предрасположенности к другим заболеваниям сердечно-сосудистой системы, в частности, к ИБС, которая часто сочетается с АГ. Так, в группе детей с АГ, имеющих родственников с ИБС ? по сравнению с контрольной группой, наблюдалось преобладание аллеля А (91,1% и 75,3%; p=0,002) и генотипа АА (82,2% и 57,6%; p=0,007) A1166C полиморфизма гена AGTR1.

По данным литературы, между носительством аллеля А полиморфизма A1166C гена AGTR1и снижением эластичности сосудов имеется достоверная связь. В свете этого полученные нами данные о более высокой частоте аллеля А у детей с АГ, имеющих наследственную отягощенность по ИБС, представляются неслучайными и указывают на то, что носительство этого аллеля у детей с АГ, может быть связано с предрасположенностью не только к нарушениям сосудистого тонуса, но и к атеросклеротическому поражению сосудов.

При анализе частоты распределения генотипов и аллелей исследованных генов в зависимости от особенностей течения пренатального периода выяснилось, что в группе детей с АГ, рожденных от матерей, беременность которых протекала с избыточными прибавками массы тела и отеками, имеется достоверное увеличение (по сравнению с детьми с АГ от матерей без патологии беременности) частоты аллеля С (70,9% и 55,2%; p<0,02) и частоты генотипа СС (51,4% и 24,6%; p<0,01) полиморфизма T58C гена BKR2. Эти данные свидетельствуют о том, что носительство аллеля С полиморфизма гена BKR2 может способствовать развитию АГ у детей, матери которых страдали токсикозом 2?й половины беременности.

Анализ распределения аллелей и генотипов изученных генов у детей с АГ с учетом выраженности заболевания (по данным СМАД) показал, что наличие у детей аллеля А (22,8% ? в группе детей со стабильной АГ и 12% ? в группе сравнения; p<0,02) и генотипа АА (14,1% и 3,8% соответственно; p<0,03) полиморфизма A1983G гена REN, а также Т аллеля (60,5% ? в группе детей со стабильной АГ и 44,1% ? в группе детей с гипертензией БХ; p=0,02) генотипа M235T полиморфизма гена AGT способствует развитию более тяжелых (стабильных) форм АГ.

С целью более детального выяснения роли полиморфизма генов-кандидатов в формировании сосудистого тонуса мы проанализировали уровни АД не только у детей с АГ, но и в группе сравнения. При этом оказалось, что у детей, в семьях которых дедушки и бабушки страдали ГБ, отмечалась достоверно более высокая частота аллеля А (19,6% ? в группе детей, имеющих родственников больных ГБ и 9% - в группе, где нет родственников больных ГБ; p<0,04) и генотипа АА (10,9% и 1,3%; p<0,05) полиморфизма A1983G гена REN, чем у детей, где ГБ в семейном анамнезе отсутствовала. Аналогичные данные были получены и в отношении аллеля А полиморфизма A3123C гена AGTR2 в группе девочек, родственники которых перенесли мозговой инсульт (64,3% в группе детей, родственники которых перенесли мозговой инсульт и 39,3% в группе, где такой патологии не было; p<0,05). Показательно, что, по данным литературы, наличие аллеля А полиморфизма A3123C гена AGTR2 может быть ассоциировано с более высоким риском развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы при наличии АГ (Alun Jones et al., 2003).

Анализ уровня АД у детей группы сравнения в зависимости от носительства различных аллелей и генотипов показал, что у носителей аллеля С полиморфизма A3123C гена AGTR2 отмечается достоверно более высокий (p=0,008) уровень диастолического АД.

Таким образом, выяснилось, что структурные особенности ДНК изученных генов могут отражаться на состоянии сосудистого тонуса не только при повышении АД, но и на колебаниях этого тонуса у детей и подростков с нормальным уровнем АД.

При исследовании частоты аллелей и распределении генотипов Arg16Gly и Gln27Glu полиморфизмов гена ADRB2 в общей группе детей с АГ и в группе сравнения мы не получили достоверных различий. Не было получено достоверных данных и при сравнении подгрупп детей, в которых учитывался семейный анамнез по сердечно-сосудистой патологии, а также степень выраженности АГ. Однако в группе сравнения у детей, матери которых во время беременности имели повышение АД, аллель Gly16 полиморфизма Arg16Gly встречался достоверно чаще, чем у детей, матери которых не имели АГ во время беременности (25% и 13,2%, соответственно; p<0,04).

Подытоживая все сказанное, можно сделать вывод, что при изучении генетического полиморфизма у детей с АГ и в группе сравнения был обнаружен ряд ассоциаций с данными клинико-генеалогического исследования. Такие ассоциации были отмечены в отношении генов системы РАС (REN, AGT, AGTR1, AGTR2), и адренорецептора ADRB2. Кроме того, были обнаружены взаимосвязи между носительством А аллеля полиморфизма A1983G гена REN и Т аллеля полиморфизма M235T гена AGT и выраженностью АГ у детей. Частота аллеля С полиморфизма T58C гена BKR2 была достоверно выше у тех детей с АГ, матери которых имели токсикоз 2-й половины беременности.

Полученные нами данные о повышении частоты «неблагоприятных» аллелей, не только в группе детей с АГ, но и в тех подгруппах детей группы сравнения, чьи родственники страдали сердечно-сосудистой патологией, могут указывать на то, что наследственная предрасположенность к развитию ИБС, инфаркту миокарда или мозговому инсульту у детей и подростков может реализовываться в тенденции к нарастанию у них цифр АД. Это обстоятельство свидетельствует о том, что при проведении диагностики наследственной предрасположенности к атеросклеротическому поражению сосудов необходим учет генетических детерминант, ассоциированных с регуляцией сосудистого тонуса.

В настоящее время генетические исследования с целью выяснения наследственной предрасположенности к заболеваниям сердечно-сосудистой системы в диагностических целях еще не получили широкого распространения. Между тем, такие исследования имеют не только теоретическое, но и прикладное значение. В перспективе для практической медицины большое значение будут иметь сведения о наличии у детей и подростков аллелей (генотипов), ассоциирующихся с развитием АГ. По мере внедрения молекулярно-генетических методов в практическое здравоохранение изучение этих маркеров позволит выделять лиц с риском развития АГ уже в первые годы жизни и проводить в этих группах ранние профилактические мероприятия.

Выводы

1. У 76% детей и подростков, имеющих, по данным казуальных измерений, повышенный уровень АД, при проведении СМАД обнаружены лабильная и стабильная АГ. У 24% была диагностирована гипертензия «белого халата». У всех детей с АГ, распознанной с помощью традиционного метода диагностики (на основе «Рекомендаций…», Москва, 2003) диагноз был подтвержден с помощью СМАД. Это свидетельствует о высокой диагностической значимости традиционного метода измерения АД в детской практике.

2. При клинико-статистическом анализе выделены 3 группы факторов - генетических, перинатальных и социально-биологических, обнаруживающих достоверную связь с развитием АГ у детей и подростков:

· У 71,6% детей и подростков с АГ выявлена наследственная отягощенность по этому заболеванию. В том числе в 58,2% - со стороны матери, в 48,6% - со стороны отца, в 30,8% - со стороны обоих родителей. Со стороны родственников 2-й степени родства наследственная отягощенность по ГБ отмечалась в 51,6% случаев. Все эти показатели были достоверно выше, чем у детей в группе сравнения. К развитию АГ у детей достоверно предрасполагают наличие наследственной отягощенности не только по АГ, но и по другим заболеваниям сердечно-сосудистой системы (инфаркт миокарда, церебральный инсульт), а также по сахарному диабету.

· У детей и подростков с АГ обнаруживается достоверно увеличенная частота факторов риска, связанных с неблагоприятным течением перинатального периода: АГ у матери во время беременности, наличие признаков гестоза во время беременности, сахарный диабет у матери, перинатальное поражение ЦНС у ребенка

· Среди социально-биологичеких факторов достоверно предрасполагают к развитию АГ такие, как избыточная масса тела и ожирение, которые способствуют развитию тяжелых и стабильных форм АГ, а также наличие в анамнезе травматических повреждений головного мозга и применение общей анестезии при хирургических вмешательствах. При анализе факторов, касающихся образа жизни обнаружено, что у детей с АГ достоверно увеличено время учебных нагрузок, выявляется недостаточность физической активности и сниженная продолжительность ночного сна с его нарушениями.

· У детей, имеющих, по данным СМАД, гипертензию «белого халата», определяется достоверное увеличение частоты большинства факторов риска развития АГ (наследственных, перинатальных, социально-биологических), что свидетельствует о необходимости включения их в группу риска развития АГ с применением в этой группе всех мер по профилактике развития АГ.

3. При изучении полиморфных локусов ДНК у детей и подростков с АГ обнаруживается достоверно измененное представительство аллелей и генотипов ряда генов, имеющих отношение к регуляции сосудистого тонуса, в частности, в системе РАС. В группе детей со стабильной АГ отмечалось достоверное увеличение частоты аллеля А и генотипа АА полиморфизма A1983G гена REN и аллеля Т и генотипа ТТ полиморфизма M235T гена AGT. В группе детей с отягощенной по АГ наследственностью, а также имеющих родственников, страдающих ИБС, отмечалось увеличение частоты аллеля А и генотипа АА полиморфизма A1166C гена AGTR1. При обследовании гена BKR2 обнаружено, что у мальчиков с АГ, а также у детей с АГ, как у мальчиков, так и у девочек, рожденных от матерей, беременность которых протекала с явлениями гестоза, отмечалось достоверное увеличение аллеля С и генотипа СС полиморфизма T58C. Кроме того, у детей, родители которых страдали АГ, было обнаружено достоверное увеличение частоты аллеля D и генотипа DD полиморфизма I/D гена BKR2.

4. Проведенное исследование показало, что структурные особенности ДНК изученных генов отмечаются не только у детей с АГ, но и у детей группы сравнения с нормальным уровнем АД. Так, исследование кандидатных генов в этой группе детей выявило взаимосвязь между уровнем диастолического АД и носительством С аллеля полиморфизма A3123C гена AGTR2. С другой стороны, аллель А этого же полиморфизма достоверно чаще встречался в группе детей, имеющих родственников, перенесших мозговой инсульт. При изучении Arg16Gly полиморфизма гена ADRB2 в группе сравнения обнаружилось, что у детей, матери которых во время беременности имели повышение АД, аллель Gly16 встречался достоверно чаще, чем у детей, матери которых не имели АГ во время беременности. Это свидетельствует о возможной общности некоторых генетических факторов в регуляции сосудистого тонуса, как в норме, так и при АГ.

5. При разработке модели расчета риска развития АГ у детей и подростков выявилось, что учет комплекса генетических факторов позволяет осуществить прогноз развития этого заболевания с точностью до 74,8%, перинатальных с точностью до - 69,7%, социально-биологических - с точностью до 73,9%. Разработан метод определения индивидуального риска развития АГ в детском возрасте. Полученные данные являются основой для создания системы первичной профилактики ГБ, начиная с детского возраста.

Практические рекомендации.

Участковым педиатрам, врачам школьно-дошкольных отделений, врачам-кардиологам, врачам кабинетов профилактики артериальной гипертензии, врачам общей практики необходимо выявлять среди детей и подростков генетические, перинатальные и социально-биологические факторы риска с целью формирования группы детей с высокой вероятностью развития АГ.

На основе идентификации индивидуального спектра факторов риска следует рассчитать индивидуальный риск развития АГ.

У детей с высоким риском развития АГ следует проследить динамику АД путем казуальных измерений, а при наличии данных о нарушении сосудистого тонуса провести суточное мониторирование артериального давления

У детей и подростков, имеющих высокий риск развития гипертонической болезни, но нормальный уровень АД, должны проводиться коррекция факторов риска и контроль уровня АД с периодичностью 1 раз в три месяца.

Дети и подростки с факторами риска АГ, имеющие повышенные цифры АД, подлежат комплексному обследованию с целью исключения симптоматической АГ и выявления поражения органов-мишеней. У них также следует проводить коррекцию факторов риска и проводить лечение в соответствии с «Рекомендациями…» (Москва, 2003)

Список опубликованных научных работ по теме диссертации

1. Obraztsova G.I. Left ventricular mass among schoolchildren with different genotype of angiotensin-converting enzyme/ Obraztsova G.I., Shwartz E I., Vasina V.I. и др.// Petersburg Nuclear Physics Institute, preprint 2058, ?1995.

2. Образцова Г.И. Липиды плазмы крови детей в популяции г. Санкт-Петербурга/ Талалаева Е.И., Васина В.И., Образцова Г.И. и др.// Материалы Международного симпозиума, посвященного 110-летию со дня рождения академика Н.Н.Аничкова. ? СПб., ? 1995. ?С. 106-111.

3. Obraztsova G.I. Study of the molecular genetic predisposition to heart disease in random population of choolchildren in St. Petersburg/ Shwartz E.I., Skobeleva N.A, Obraztsova G.I. и др.// Abstracts of the European Research Conferences Inherited Disorders and Their Genes in different European Population. ? San Feliu de Guixols, Spain, 1995.? P.11.

4. Obraztsova G.I. Study of the molecular genetic predisposition to heart disease in random population of choolchildren in St. Petersburg/ Shwartz E.I., Skobeleva N.A, Obraztsova G.I. и др.// European Journal of Human Genetics. Abstracts of the 28th meeting of the ESHG, ? London, 1996. ?P.-9.084.

5. Образцова Г.И. Дислипидемии у детей и подростков г. Санкт - Петербурга/ Васина В.И., Талалаева Е., Образцова Г.И.// Региональное научное совещание «Генофонд населения г. Санкт - Петербурга и прогнозирование его динамики». ? СПб., ? 1996. ?С. 15-16.

6. Образцова Г.И. Показатель массы миокарда левого желудочка у подростков с повышенным и нормальным уровнями артериального давления при различных генотипах АПФ/ Образцова Г.И., Скобелева Н.А., Волкова М.В., Васина В.И., Ковалев Ю.Р., Воронцов И.М. // «Артериальная гипертензия». ? 1996. ? Т. 2. ? С. 39-43.

7. Obraztsova G.I. Identification of the C - T polymorphism in +93 position of Apo (a) gene by mismatch PCR-mediated site-directed mutagenesis and restriction enzyme digestion/ Volkova M., Vasina V., Obraztsova G.I., Shwartz E.// J. Biochemical and Molecular Medicine. ? 1996. ? 59, ? Р. 91-93.

8. Образцова Г.И. Полиморфизм ДНК в области генов апоВ100, апоСIII, апоЕ, ангиотензин-конвертирующего фермента и показатели липидного спектра у детей и подростков Санкт-Петербурга/ Cкобелева Н.А., Васина В.И., Образцова Г.И., и др.// «Молекулярная генетика, микробиология и вирусология». - 1997. ? №4. ? С. 36-40.

9. Образцова Г.И. Анализ факторов, влияющих на развитие и становление первичной артериальной гипертензии/ Образцова Г.И., Ковалев Ю.Р., Талалаева Е.И. и др. //«Артериальная гипертензия». ? 1998, ? Т. 4. ?№2. ? С. 43-50.

10. Образцова Г.И. Показатели липидного спектра крови у детей и подростков г. Санкт- Петербурга/ Васина В.И., Талалаева Е.И., Образцова Г.И. и др.// «Педиатрия». ? 1998. ? №6. ? C. 41-44.

11. Образцова Г.И. Распространенность дислипиемий среди детей и подростков г. Санкт- Петербурга/ Васина В.И., Талалаева Е.И., Образцова Г.И., и др.// «Педиатрия». ? 1999. ? №2 ? С. 90-94

12. Образцова Г.И. Наследственная отягощенность по артериальной гипертензии у детей со стабильными и лабильными формами повышения артериального давления/ Образцова Г.И.// Сборник «Труды Мариинской больницы». ? СПб. ? 2003. ? С 34-38.

13. Образцова Г.И. Измерение и оценка уровня АД у детей и подростков/ Образцова Г.И.// Сборник «Труды Мариинской больницы» ? СПб. ? 2003. ? С. 39-44.

14. Образцова Г.И. Реабилитация детей с артериальной гипертензией/ Н.И. Витина, Т.В. Черемных, Образцова Г.И.//В кн. «Консультативно-диагностический центр для детей» ? СПб. ?2005. ? «Русь». ? С. 268-294.

15. Образцова Г.И. Традиционные и современные методы контроля артериального давления у детей и подростков/ Образцова Г.И.// Учебно-методическое пособие (ред. Л.В. Эрман). ?СПбГПМА, 2003. - С.1 - 32.

16. Образцова Г.И. Артериальные гипертензии эндокринного генеза/ Тыртова Л.В., Образцова Г.И.// Учебно-методическое пособие (ред. Л.В. Эрман). ?СПбГПМА, 2003. - С.10 - 20.

17. Образцова Г.И. Принципы диспансерного наблюдения детей и подростков с артериальной гипертензией в амбулаторных условиях/ Витина Н.И., Образцова Г.И., Черемных Т.В.// Учебно-методическое пособие (ред. Л.В. Эрман). ? СПбГПМА, 2005. - С.11 - 32.

18. Obraztsova G.I. Analysis of insertion/deletion polymorphisms of angiotensin converting enzyme and bradykinin receptor genes (ACE and BKR2) in children and adolescents with arterial hypertension from North-West region of Russia/ Glotov A.S., Stepanova T.V., Obraztsova G.I., Ivaschenko Т.E., Baranov V.S. // European Journal of Human genetics. Abstracts of the European Congress of Human Genetics Conference. ? Prague, Czech Republic, 2005. ? P. 332.

19. Obraztsova G.I. Biochip development for gene polymorphisms analysis of the candidate genes of essential arterial hypertension/ Glotov A.S., Ivashchenko T.E., Obraztsova G.I// Abstracts of the International Congress «Hypertension - from Korotkov to present days». ? Saint-petersburg, Russia, 2005. ? P. 39-40.

20. Obraztsova G.I. Gene polymorphisms of the candidate genes and essential arterial hypertension in children/ Obraztsova G.I., Stepanova T.V., Glotov A.S. и др.// Abstracts of the International Congress «Hypertension - from Korotkov to present days». ? Saint-petersburg, Russia, 2005. ? P. 100.

21. Obraztsova G.I. Factors contributing to arterial hypertension development in children/ Obraztsova G.I., Stepanova T.V., Glotov A.S. и др.// Abstracts of the International Congress «Hypertension - from Korotkov to present days». ? Saint-petersburg, Russia, 2005. ? P. 99.

22. Образцова Г.И. Факторы, способствующие возникновению первичной артериальной гипертензии у детей и подростков/ Образцова Г.И., Степанова Т.В., Черемных Т.В., Витина Н.И./ Сибирский медицинский журнал. Сборник материалов IV всероссийского семинара памяти профессора Н.А. Белоконь «Артериальная гипертензия в детском возрасте». ? 2005. ? Томск. ? Т. 20. ? С. 105.

23. Образцова Г.И. Частота полиморфизмов генов-кандидатов в группе детей с первичной артериальной гипертензией/ Образцова Г.И., Глотов А.С., Крушкова Е.А. и др.// Сибирский медицинский журнал. Сборник материалов IV всероссийского семинара памяти профессора Н.А. Белоконь «Артериальная гипертензия в детском возрасте». ? 2005. ? Томск. ? Т. 20. ? С. 104.

24. Образцова Г.И. Результаты суточного мониторирования артериального давления у детей и подростков с повышенным уровнем артериального давления при случайных измерениях/ Образцова Г.И., Черемных Т.В., Ковалев Ю.Р. и др.// «Артериальная гипертензия». ? 2005. ?Т. 11. ? № 1. ? C. 35-42.

25. Образцова Г.И. Влияние полиморфизма генов ренин-ангиотензиовой и кинин-брадикининовой систем на формирование стабильной артериальной гипертензии у детей/А.Е. Глотов, Т.Э. Иващенко, Г.И. Образцова и др.// «Молекулярная биология».? 2006. ?Т. 40. ?№6. ?С.1-9.

26. Obraztsova G. Complex approach for the estimation of renin-angiotensin-bradykinin system genes polymorphism contribution in arterial hypertension in children/ Glotov A.S., Obraztsova G., Ivaschenko T.E. и др. // European Journal of Human genetics. Abstracts of European Congress of Human Genetics Conference. ? Amsterdam, 2006. ? P. 303.

27. Образцова Г.И. Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы и рецептора брадикинина у детей и подростков с первичной артериальной гипертензией/ Образцова Г.И., Степанова Т.В., Глотов А.С. и др.// «Артериальная гипертензия» ?. 2006. ? Т. 12. ? № 2. ? С.156-160.

28. Образцова Г.И. Современные подходы к диагностике, лечению и диспансеризации детей и подростков с артериальной гипертензией/ Образцова Г.И.// Материалы конференции «Современные проблемы педиатрии», посвященной 160-летию проф. А.А. Руссова. ? СПб., ? 2006. ?С. 71-92.

29. Образцова Г.И. Особенности суточного профиля артериального давления у детей с артериальной гипертензией, имеющих избыточную массу тела и ожирение/ Образцова Г.И., Черемных Т.В., Витина Н.И. и др.// «Российский семейный врач». ? 2007. ? Т.11. ?№2. ? С.36-39.

30. Образцова Г.И. Особенности диагностики и лечения артериальной гипертензии у детей с ожирением/ Образцова Г.И.// Материалы конференции «Современные проблемы педиатрии», посвященной 125-летию СПбМАПО и 30-летию кафедры педиатрии №3 с курсом неонатологии. ? СПб., ? 2007. ?С. 124-136.

31. Образцова Г.И. Уровень артериального давления и полиморфизм ДНК у детей и подростков Санкт-Петербурга/ Степанова Т.В., Образцова Г.И., Глотов А.Е., и др. // «Вестник Санкт-Петербургского Университета». ? 2007. ? Сер. 11. ? Вып.2. ? С.129-137.

32. Образцова Г.И. Клинико-генеалогические и молекулярно-генетические аспекты артериальной гипертензии у детей и подростков/ Образцова Г.И., Глотов А.С., Степанова Т.В. и др.// «Вестник Санкт-Петербургского Университета» ? 2008. ? Сер. 11. ? Вып.1. ? С. 127- 133.

33. Образцова Г.И. Молекулярно-генетическая предрасположенность к артериальной гипертензии/ Глотов А.С., Образцова Г.И., Иващенко Т.Э., Баранов В.С.// «Клинико-лабораторный консилиум» ? 2008. ? Т.4. ? №23. ? С. 46-50.

34. Образцова Г.И. Оценка риска при мультифакторных заболеваниях: учет корреляционной связи между факторами/ Кочетков В.М., Образцова Г.И. // Труды Мариинской больницы - 2009. - Вып. 7. - С. 48-54.

35. Образцова Г.И. К вопросу о первичной профилактике гипертонической болезни/ Образцова Г.И., Кочетков В.М.// «Артериальная гипертензия» - 2009. - Т. 15. - №1. - С. 92-96.

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

ГБ - гипертоническая болезнь

Гипертензия БХ - гипертензия белого халата

ИБС - ишемическая болезнь сердца

РАС - ренин-ангиотензиновая система

СИ - суточный индекс

СМАД - суточное мониторирование АД

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЦНС - центральная нервная система

Размещено на Allbest.ru

...