Ассоциированные хронические гастриты

42

Размещено на http://allbest.ru

На правах рукописи

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Ассоциированные хронические гастриты

14.00.05 -- внутренние болезни

Захарова Наталья Валерьевна

Санкт-Петербург

2009

Работа выполнена в ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант:

доктор медицинских наук профессор Симаненков Владимир Ильич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Барановский Андрей Юрьевич

доктор медицинских наук профессор Гриневич Владимир Борисович

доктор медицинских наук профессор Исаков Василий Андреевич

Ведущая организация: ГОУВПО «Санкт-Петербургская Государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Росздрава»

Защита диссертации состоится «___» _____________2009 г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.089.01 при ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (191015, Санкт-Петербург, Кирочная ул., д. 41)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (195196, Санкт-Петербург, Заневский пр., д. 1/82)

Автореферат разослан «_____»__________ 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор А.М. Лила

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Интерес к хроническим Н. pylori-ассоциированным гастритам обусловлен не только повсеместным и широким распространением хеликобактерной инфекции, но и высоким онкогенным потенциалом некоторых вариантов данного заболевания (Исаков В.А., Домарадский И.В., 2003; Аруин Л.И., 2006).

В настоящее время доказана этиологическая роль хеликобактера в развитии хронического Н. pylori-ассоциированного гастрита, но существует диссоциация между частотой инфицированности данным микроорганизмом и числом больных хроническим гастритом (Blaser M.J., 1999; Кононов А.В., 2006). Возможность колонизации микроорганизмом слизистой оболочки желудка без развития воспалительного процесса создает предпосылки к поиску новых факторов вирулентности Н. pylori и колонизационной резистентности индивидуума (Суворов А.Н., 2006; Гриневич В.Б., 2004.). Многообразие проявлений хеликобактерной инфекции позволяет рассматривать Н. pylori-ассоциированный гастрит как результат взаимодействия организма хозяина (фенотип, генотип, состояние иммунитета) и микроорганизма (факторы патогенности и вирулентности) (Tytgat G.N., 2003; Симаненков В.И., 2005; Пасечников В.Д., 2006).

Для эрадикации Н. pylori применяются комплексные схемы, включающие как минимум два антибактериальных препарата в сочетании с ингибитором протонного насоса (Malfertheiner P., Megraud F., 2007; Ивашкин В.Т., 2008). Однако даже при таком подходе частота элиминации Н. pylori из слизистой оболочки желудка не достигает 80% (Gisbert J.P., 2008). В этой связи актуальным становится поиск новых путей повышения эффективности эрадикационной терапии.

В последние годы сформировалось представление о целесообразности использования в комплексе лечения препаратов, изменяющих иммунную реактивность, микробиоценоз и нейроэндокринную регуляцию больного. Клинические исследования в этом направлении единичны (Ткаченко Е.И., 2000; Симаненков В.И, 2004; Барановский А.Ю., 2006; Tong JL, 2007; Zhang L, 2008).

Таким образом, широкая распространённость H. pylori-ассоциированного гастрита, недостаточная эффективность стандартных эрадикационных схем, участие иммунных, нейрогормональных и микробиотических нарушений в генезе заболевания и отсутствие исследований посвященных коррекции этих сдвигов, послужили основанием для проведения данного исследования.

Цель исследования: Изучить патогенетические особенности хронических H. рylori-ассоциированных гастритов и возможность влияния на их течение лекарственных средств, воздействующих на иммунную реактивность.

Задачи исследования:

Оценить состояние иммунной системы, локальные иммуноморфологические характеристики больных с H. рylori-ассоциированными хроническими гастритами.

Выявить особенности HLA-DRB1 статуса больных H. рylori-ассоцииро-ванными хроническими гастритами.

Оценить вклад факторов патогенности H. рylori в реализацию варианта течения хеликобактерного поражения.

Оценить частоту достижения эрадикации при использовании стандартных схем терапии при H. рylori-ассоциированных заболеваниях.

Изучить влияние индуктора интерферона неовира, синтетического аналога лейцинэнкефалина даларгина и синбиотика ламинолакта на частоту достижения эрадикации при H. рylori-ассоциированных хронических гастритах.

Оценить влияние монотерапии ламинолактом на течение хронического гастрита и язвенной болезни.

Разработать и внедрить в клиническую практику рекомендации по ступенчатому дифференцированному подходу к выбору режимов эрадикации H. рylori.

Научная новизна работы: Научная новизна исследования заключается в разработке способов воздействия на течение хронического воспаления в слизистой оболочке желудка при Н. pylori-ассоциированном гастрите. С использованием системного подхода к оценке клинических и иммуногенетических особенностей больных с хроническим H. pylori-ассоциированным гастритом осуществлено сопоставление эффективности применения стандартных эрадикационных подходов и оригинальных комплексных методик с подключением индуктора интерферона неовира, синтетического аналога лейцинэнкефалина даларгина и синбиотика ламинолакта. Установлено, что неовир в комплексе со стандартной схемой лечения достоверно увеличивает эффективность эрадикационной терапии. В то же время подключение даларгина, существенно не влияя на частоту достижения эрадикации, повышает клиническую эффективность лечения и способствует стабилизации процессов подавления H. pylori. Показана возможность достижения эрадикации микроорганизма из слизистой оболочки желудка при монотерапии ламинолактом. Установлена высокая частота инфицирования как минимум двумя штаммами микроорганизма.

Определены иммуногенетические характеристики пациентов и генотипические особенности H. pylori, влияющие на частоту достижения эрадикации микроорганизма. Проанализировано состояние местного гуморального иммунитета (уровень секреторного IgA) у пациентов с Н. pylori-ассоциированным гастритом и влияние эрадикации H. pylori на уровень sIgA.

Показана низкая частота реинфицирования после достижения эрадикации.

По результатам исследования получен патент на изобретение способа лечения хронического H. pylori-ассоциированного гастрита препаратом ламинолакт, зарегистрированным в Государственном реестре изобретений РФ 27.02.2005 г.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Иммуногенетические характеристики жителей Санкт-Петербурга в виде носительства определенных HLA-DRB1 специфичностей предрасполагают к развитию H. pylori-ассоциированного гастрита и влияют на эффективность эрадикационной терапии.

2. Генотипические особенности микроорганизма H. pylori (cagA+ и cagH+) оказывают влияние на течение хеликобактерного поражения и эффективность эрадикационной терапии.

3. Стандартная семидневная трехкомпонентная схема не может быть рекомендована для лечения жителей Санкт-Петербурга при H. pylori-ассоциированном гастрите в силу ее недостаточной эффективности.

4. В качестве терапии первой линии фармакоэкономически оправдано сочетание стандартной трехкомпонентной эрадикационной схемы с ламинолактом. Монотерапия ламинолактом хронического H. pylori-ассоциированного гастрита может быть рекомендована при наличии противопоказаний к антибиотикам.

Практическая значимость работы: Выявлены иммуногенетические предрасполагающие и защитные факторы в отношении развития данного заболевания, показано их влияние на эффективность стандартных лечебных подходов. Обоснована целесообразность HLA-DRB1-типирования пациентов с хроническим H. pylori-ассоциированным гастритом и типирования генома H. pylori для определения объема дальнейшего терапевтического воздействия. вирулентность хронический гастрит микробиоценоз

Показана низкая эффективность стандартной семидневной трехкомпонентной схемы эрадикации H. pylori и повышение эффективности терапии путем интенсификации или включения в комплексную схему лечения иммуномодулирующего препарата неовир, что имеет как клиническое, так и экономическое значение, так как удается вызвать стойкую клинико-эндоскопическую ремиссию гастрита у большего числа пациентов.

Предложена оптимальная эрадикационная терапия первой линии с точки зрения затраты-эффективность, заключающаяся в сочетании стандартной схемы лечения с ламинолактом, установлена возможность достижения у ряда больных эрадикации при монотерапии ламинолактом. Разработан алгоритм выбора схемы эрадикации H. pylori.

Личный вклад автора: Личное участие автора выразилось в определении основной идеи исследования, его планировании, разработке методов его выполнения, в сборе, обработке и анализе материала. Автор непосредственно отбирала пациентов для включения в исследование, выполняла клиническое обследование, фиброгастродуоденоскопию, забор гастробиоптатов, уреазные тесты, ¹³С-дыхательный тест, лечение и проспективное наблюдение пациентов.

Внедрение в клиническую практику : Полученные результаты используются в практической работе Санкт-Петербургской ГУЗ «Городская больница №26», больницы №33 г. Колпино, диагностическом консультативном центре №85, в учебном процессе кафедр терапии и клинической фармакологии, гастроэнтерологии ГОУ ДПО СПбМАПО.

Апробация работы : Основные положения работы доложены на Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 2004?2007), Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2001-2005), X сессии российской группы по изучению H. pylori (Омск, 2004), III Конференции гастроэнтерологов Южного федерального округа (Ростов-на-Дону, 2004). Результаты исследования представлены на Российской конференции с международным участием «СПб-Гастро» (Санкт-Петербург, 2002; 2005; 2008), VII Международной конференции МАКМАХ/ESCMID (Москва, 2005), конгрессе терапевтов Северо-Западного региона (Санкт-Петербург, 2005), Первой Северо-Западной конференции «Пробиотики, пребиотики и синбиотики. Фундаментальные и клинические аспекты» (Санкт-Петербург, 2005), конгрессе «Рациональная фармакотерапия и клиническая фармакология» (Санкт-Петербург, 2006, 2008).

По теме диссертации опубликована 71 работа, наиболее значительные из них представлены в автореферате, в том числе 25 статей, из которых 8 опубликованы в журналах по перечню ВАК России, 3 учебно-методических работы, получен патент Российской Федерации на изобретение.

Структура и объем диссертации: Диссертация изложена на 261 странице машинописного текста, включает введение, четыре главы, выводы, практические рекомендации, список литературы из 343 источников (95 - отечественных и 248 - зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 47 рисунками и 44 таблицами.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа была запланирована и выполнена как проспективное открытое контролируемое исследование в параллельных группах больных H. pylori-ассоциированным хроническим гастритом.

Под динамическим проспективным наблюдением находились 393 пациента с верифицированным H. pylori-ассоциированным хроническим гастритом. В зависимости от коморбидного состояния пациенты были разделены на три группы.

Первую группу составили 170 больных с изолированным H. pylori-ассоции-рованным гастритом (без сопутствующей гастроинтестинальной патологии).

Во вторую группу вошел 151 больной H. pylori-ассоциированным гастритом в сочетании с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (ЯБ).

Третья группа больных включала 72 пациента с сочетанием H. pylori-ассоциированного гастрита и неспецифического язвенного колита (НЯК).

После формирования когорты и оценки клинических, иммунологических и иммуногенетических показателей проводили лечение, целью которого была эрадикация H. pylori.

Первичной конечной точкой исследования была оценка эффективности эрадикационных подходов. При этом оценивали эффективность терапии по показателю «намерение лечиться» (ITT, Intention-to-Treat), вычисляли показатель эффективности лечения «по протоколу» (PP, Per-Protocol).

Сохранение микроорганизма в слизистой оболочке желудка расценивали как неуспех терапии.

Вторичными конечными точками служили скорость наступления редукции клинической симптоматики и частота развития нежелательных явлений.

Обследование и лечение пациентов проводили в амбулаторных условиях на базе отделения гастроэнтерологии ГУЗ «Городская больница №26» и диагностического консультативного центра №85 Санкт-Петербурга.

Все пациенты были клинически обследованы до лечения, через 6 недель и через 6-12 месяцев по окончании лечения. Выраженность клинических симптомов оценивали по балльной шкале.

Молекулярное типирование аллелей HLA-DRB1 гена проводили на базе Российского НИИ гематологии и трансфузиологии методом ПЦР сиквенс-специфичными праймерами для 13 групп аллелей, соответствующих серологическим специфичностям: DRB1*01, 03, 04, 07, 08, 09, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16.

Для оценки иммунного статуса пациентов лимфоцитотоксическим методом с использованием моноклональных антител исследовали количество клеток CD20⁺, CD3⁺, CD4⁺, CD8⁺. Индекс дифференцировки Т-лимфоцитов определяли как отношение Т-хелперов к Т-супрессорам.

Функциональную активность лимфоцитов изучали в реакции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) капиллярным методом с фитогемагглютинином (ФГА), антигенами стрептококка, стафилококка, слизистой оболочки кишечника.

Содержание в сыворотке крови иммуноглобулинов (Ig) различных классов (М, G, A) изучали с помощью моноспецифических антисывороток (G. Manchini, 1965). Циркулирующие иммунные комплексы определяли по методу, предложенному Ю.А. Гриневичем и А.Н. Алферовым (1981 г).

Эндоскопическое обследование пациентов включало фиброгастродуоденоскопию с использованием эндоскопов фирмы «Olympus». Для диагностики H. pylori и гистологического исследования выполняли множественную гастробиопсию. Для оценки морфологических изменений слизистой оболочки желудка использовали визуально-аналоговую шкалу (Dixon M.F., 1996; Аруин Л.И., 1997).

Концентрацию IgA в гастробиоптатах определяли методом иммуно-блоттинга. В качестве контроля применяли коммерческий сывороточный IgА человека в концентрации 1мг/мл. При определении степени изменений в микробном пейзаже просветной микрофлоры использовали классификацию Г.Г. Кузнецовой (1972 г.).

Диагностика H. рylori-статуса пациентов

Для оценки инфицирования H. pylori одновременно использовали комплекс диагностических методик. Сочетание инвазивных (уреазный тест, гистологический метод, ПЦР) и неинвазивных (¹³С-дыхательный тест, антитела к H. pylori) методов диагностики позволили избежать ложных результатов. ПЦР выполняли в лаборатории молекулярной генетики ГУ НИИ экспериментальной медицины РАМН под руководством проф. А.Н. Суворова.

Примененные лечебные подходы

Учитывая длительный период наблюдения за пациентами и опыт лечения хеликобактерной инфекции, использовали методику последовательной этапно-модифицируемой терапии при сохранении стандартных эрадикационных схем в качестве базисных.

Подведение промежуточных итогов позволило не развивать направления терапии, оказавшиеся недостаточно эффективными и сконцентрировать внимание на более успешных лечебных подходах (рис. 1).

На первом этапе оценивали эффективность стандартной трехкомпонентной схемы эрадикации. Кроме того, изучали роль состояния макроорганизма в достижении эрадикации H. pylori.



Рис.1. Дизайн исследования

В качестве стандартной рассматривали терапию, рекомендованную Маастрихтским соглашением 2-го и 3-го пересмотров.

Всем пациентам назначали дважды в день по 20 мг омепразола, 1000 мг амоксициллина и 500 мг кларитромицина в течение 7 дней.

Пациенты, включенные в первую фазу первого этапа исследования (1.1), в зависимости от коморбидного состояния были распределены на три группы:

1.1.1 Изолированный H. pylori-ассоциированный гастрит (65 больных);

1.1.2 H. pylori-ассоциированный гастрит в сочетании с ЯБ (45 больных);

1.1.3 H. pylori-ассоциированный гастрит в сочетании с НЯК (25 человек).

Результаты частоты достижения эрадикации при различных коморбидных состояниях после применения стандартной схемы привели к поиску стратегий, повышающих эффективность лечения. Были использованы два подхода. Первый подход изучен в ходе второй фазы первого этапа (1.2) и заключался в оценке возможности повышении эффективности эрадикации путем интенсификации схемы лечения -- эскалации доз и увеличении длительности терапии. В связи с этим изучена эффективность модифицированной стандартной терапии.

В связи с этим изучена эффективность модифицированной стандартной терапии. Модификация заключалась в увеличении длительности терапии с 7 до 10 дней, а также изменении режима дозирования омепразола и амоксициллина, (10 дней: омепразол 20 мг 4 раза в сутки, амоксициллин 500 мг 4 раза в сутки, кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки). Группу составили 40 больных с изолированным H. pylori-ассоциированным гастритом.

Наряду с интенсификацией эрадикационной терапии было изучено влияние на достижение эрадикации лечебных методов, изменяющих реактивность макроорганизма.

Применялись даларгин, неовир, ламинолакт.

В качестве базовой терапии назначали четырехкомпонентную схему, включающую омепразол 20 мг, амоксициллин 1000 мг, тинидазол 500 мг, все препараты два раза в сутки в течение 7 дней в сочетании с коллоидным субцитратом висмута 120 мг 4 раза/сут в течение 14 дней (ОАТВ).

Пациенты, обследованные на втором этапе первой фазы, методом случайной выборки были разделены на три группы:

2.1.1 «Контрольная» группа ОАТВ (18 человек);

2.1.2 Группа пациентов (12 человек): ОАТВ в сочетании с даларгином по 10 мг эндоназально в течение 10 дней;

2.1.3 Группа пациентов (15 человек): ОАТВ в сочетании с неовиром курсом 15 внутримышечных инъекций по 250 мг с интервалом 48 ч. Схему эрадикации начинали в день второй инъекции неовира.

Анализ результатов данного этапа обусловил необходимость поиска лечебных подходов, меняющих эндокринную и иммунную реактивность макроорганизма через изменение его взаимодействия с симбионтной флорой. Учитывая общность иммунной системы слизистой оболочки желудка и кишечника, важную роль кишечной микрофлоры в поддержании иммунного гомеостаза организма, в схемы эрадикации был включен синбиотический препарат ламинолакт.

В состав каждой дозы (1 драже) входят штамм Enterococcus faecium L-3 в титре 10⁶-⁷ КОЕ/г и в качестве пребиотиков пектин, соевый аминокислотный гидролизат и морская капуста. Ламинолакт назначали с первого дня лечения по 3 драже 3 раза в день в комбинации со стандартной тройной схемой эрадикации (омепразол 20 мг, амоксициллин 1000 мг и кларитромицин 500 мг, все препараты 2 раза в сутки в течение 7 дней). После окончания семидневного курса стандартной терапии пациенты продолжали прием ламинолакта в прежней дозе еще 3 недели.

Пациенты, включенные во вторую фазу второго этапа, в зависимости от сопутствующих заболеваний были распределены на две группы:

2.2.1 Пациенты с изолированным гастритом (25);

2.2.2 Пациенты с хроническим гастритом и ЯБ (29).

Задачами третьего этапа исследования были оценка возможности достижения эрадикации H. pylori монотерапией синбиотиком, его компонентом (пребиотиком) и плацебо.

Пациенты, включенные в первую фазу третьего этапа исследований, в зависимости от коморбидного состояния были распределены на три группы:

3.1.1 Пациенты только с H. pylori-ассоциированным гастритом (25 больных);

3.1.2 Пациенты с H. pylori-ассоциированным гастритом и ЯБ (29 больных);

3.1.3 Пациенты с H. pylori-ассоциированным гастритом и НЯК (29 больных).

В состав ламинолакта входит не только пробиотик, но и пребиотик. Для уточнения вклада каждого компонента в эффект уничтожения H. pylori и оценки возможного плацебо-эффекта был выполнен следующий блок исследования.

По дизайну исследование спланировано как рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое.

Группа больных H. pylori-ассоциированным гастритом в сочетании с ЯБ в фазе ремиссии, подтвержденной эндоскопически (81 больной), получала по 3 драже 3 раза в день 8 недель. Драже были изготовлены и пронумерованы специально для данного исследования (ООО «Авена»).

Каждому набору лечения присваивали номер от 1 до 90 в произвольном порядке методом рандомизационных конвертов. Было приготовлено три варианта по 30 наборов лечения.

Первый вариант содержал обычное патентованное лечебно-профилактическое драже ламинолакт.

Второй вариант лечения предполагал использование драже, содержащих только пребиотики (пектин, соевый аминокислотный гидролизат и морская капуста).

Третий вариант содержал плацебо. Упаковки препарата и сами драже не различались по внешнему виду.

Локальный этический комитет ГУЗ «городская больница №26» одобрил проведение данного исследования. Все пациенты были информированы об экспериментальном характере исследования и в письменной форме подтверждали свое согласие принять участие в проекте. Ни лечащий врач, ни пациент не знали, что входит в состав драже до конца исследования. Вскрытие кодов произвели одномоментно после того, как исследование окончил последний, 81 пациент.

Пациенты, включенные о вторую фазу третьего этапа исследования, случайным образом были распределены в три группы:

3.2.1 Прием ламинолакта (29 человек);

3.2.2 Прием драже, содержащего только пребиотик (23 человека);

3.2.3 Прием драже, содержащего только плацебо (29 человек).

Фармакоэкономическое обоснование режимов эрадикации

В анализ включали только расчет прямых медицинских затрат и издержек упущенных возможностей (Карпов О.И., 2005).

Для расчетов использовали тарифы, установленные на основании дополнительного тарифного соглашения №3 к Генеральному тарифному соглашению на 2008 г.: «Тарифы на амбулаторно-консультативную помощь, оказываемую гражданам в Санкт-Петербурге в объеме Территориальной программы ОМС, с 01.04.2008 по 31.12.2008».

Использованы цены на препараты у дистрибьюторов, взятые единовременно на 06.06.2008 г. (www.pharmindex.ru). Для определения фармакоэкономических параметров сравниваемых схем эрадикации использовали стандартные методики клинико-экономического анализа и нижеприведенные показатели (Флетчер Р., 1998, Воробьев П.А., 2004).

Отношение шансов (odds ratio, OR) -- сравнение вероятности частоты достижения эрадикации в опытной группе (Ро, %) по сравнению с контрольной (Рк, %):

OR =Ро/(100%-Ро) : Рк/(100%-Рк).

Снижение абсолютного риска (absolute risk reduction, ARR) -- разница между вероятностью достижения эрадикации в контрольной группе по сравнению с опытной:

ARR= (Р₀-Р_К)/100.

Снижение относительного риска (relative risk reduction, RRR) -- сравнение вероятности неуспешной эрадикации в группе лечения (Р_неуспо) по сравнению с контрольной группой (Р_неуспк):

RRR=(Р_неуспк-Р_неуспо)/Р_неуспк.

Число больных, которых необходимо лечить (number needed to treat -- NNT) -- способ выражения эффекта, основанный на расчете числа пациентов, которых необходимо лечить для предотвращения одного события:

NNT=1/(Рк-Ро).

Наличие доказательств экономической эффективности по OR и NNT считали аргументом в пользу экономической целесообразности режима терапии.

Для оценки подтверждения предпочтения экономически более приемлемого метода лечения проводили анализ минимизации затрат (CMA) по формуле:

СМА = (DС₁ + IC₁) - (DC₂ + IC₂),

где DC₁ и DC₂ -- прямые затраты на применение 1-го и 2-го методов, IC₁ и IC₂ -- косвенные затраты на применение 1-го и 2-го методов соответственно.

Статистические методы

В качестве пакета прикладных программ для решения задач был использован инструментальный комплекс STATISTICA 5.5.

При нормальном распределении количественных переменных применяли t- критерий Стьюдента.

В случае ненормального типа распределения или анализа порядковых переменных использовали непараметрические критерии Манна -- Уитни (U) для двух независимых выборок, двухвыборочный критерий Колмогорова -- Смирнова, Уилкоксона (W) для двух связанных выборок. Статистическое измерение связи (силы и направления) проводили путем вычисления коэффициента корреляции рангов Спирмена, оценивалась качественно: от 0,0 до -0,25 и до +0,25 - как отсутствие или слабая; 0,26 до 0,5 (-0,26…-0,5) - как умеренная; от 0,51 до 0,75 (-0,5…-0,75) - как средняя; > 0,75 (-0,75) - как сильная.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Всех пациентов, включенных в исследование, объединял факт инфицированности H. pylori и наличие клинико-морфологических признаков хронического гастрита. Проблема хеликобактерной инфекции имеет региональную специфику. Так, исследования, выполненные в Японии, свидетельствуют о протективном характере аллеля DRВ1*15 в отношении хеликобактерной инфекции (Hirata I. et al., 2007), в то же время в Германии наличие DRВ1*15 аллеля тесно коррелировало с инфекцией и развитием гастрита и ЯБ (Kunstmann E. et al., 2002).

Для оценки распространенности различных аллельных сочетаний при хеликобактерной инфекции нами проведено HLA-DRB1* типирование 176 больных H. pylori-ассоциированным гастритом. Из них у 77 диагностирован изолированный хеликобактерный гастрит, у 59 больных гастрит сочетался с ЯБ и у 40 пациентов -- с НЯК. Контролем служили результаты обследования 346 здоровых неродственных жителей Северо-Западного региона России. Распределение аллелей данного локуса для пациентов трех групп представлено в табл. 1.

Достоверность различия оценивали по критерию ч² (ч²=3,84 для уровня значимости 0,05), рассчитывали показатель относительного риска (RR), вычисляли этиологическую фракцию (EF), показывающую ту часть больных, у которых заболевание связано с наличием данной HLA-специфичности или протективную фракцию (PF), показывающую часть больных, у которых заболевание не развивается при выявлении данной HLA-специфичности. При анализе ассоциаций между Н. pylori-ассоциированным хроническим гастритом и HLA-DRB1-специфичностями у пациентов в нашем регионе, обратил на себя внимание следующий факт.

Таблица 1

Частота встречаемости аллелей локуса HLA-DRB1

HLA- DRB1	Контрольная группа n=346 (%)	H. pylori гастрит n=77 (%)	ч2	RR	EF	H. pylori гастрит в в сочетании с ЯБ n=59 (%)	ч2	RR	EF	H. pylori гастрит в сочетании с НЯК n=40 (%)	ч2	RR	EF PF
01	24	18,2	1,2	-	-	20,3	0,37	-	-	25	0,02	-	-
03	16,5	12,99	0,57	-	-	16,95	0,008	-	-	17,5	0,03	-	-
04	21,1	22,08	0,04	-	-	20,34	0,206	-	-	5	5,94*	0,19	0,19
07	27,5	27,3	0	-	-	23,7	0,36	-	-	20	1,02	-	-
08	6,1	10,39	1,84	-	-	5,085	0,088	-	-	10	0,91	-	-
09	2,3	3,9	0,6	-	-	0	1,4	-	-	0	0,94	-	-
10	2,6	0	2,05	-	-	1,69	0,17	-	-	2,5	0,01	-	-
11	22,3	16,9	1,08	-	-	18,6	0,38	-	-	40	6,17*	2,33	0,23
12	4,1	6,49	0,88	-	-	3,39	0,06	-	-	5	0,08	-	-
13	23,7	24,7	0,03	-	-	23,7	0	-	-	15	1,54	-	-
14	3,8	2,597	0,25	-	-	5,085	0,23	-	-	0	1,56	-	-
15	28,3	32,5	0,52	-	-	30,5	0,12	-	-	37,5	1,46	-	-
16	7,2	16,9	7,18*	2,61	0,10	15,3	4,23*	2,31	0,09	12,5	1,39	-	-

* р<0,05

У инфицированных индивидуумов, в отличие от здоровых лиц Северо-Западного региона России, чаще определялся 16 аллель локуса В1 (EF= 9% при ЯБ, EF=10,4% при изолированном гастрите, RR= 2,3-2,6 по сравнению со здоровыми жителями Северо-Западного региона России).

Кроме того, у гомозигот по 16 аллели локуса В1, относительный риск развития ЯБ на фоне хронического хеликобактерного гастрита составил 17,77. Больные хроническим H. pylori-ассоциированным гастритом и с его сочетанием с ЯБ иммуногенетически оказались более однородны по сравнению с больными НЯК, что может обусловливать четкий континуум гастрит -- язва.

Наиболее четкие различия прослежены при анализе носительства аллели HLA DRB104. При НЯК данная аллель обнаружена достоверно реже не только по сравнению со здоровыми людьми, но и по сравнению с обследованными группами пациентов, что свидетельствует о протективном характере ее носительства в отношении развития язвенного колита (PF=19%). При этом выявлена важная генетическая детерминанта пациентов, страдающих НЯК в сочетании с хеликобактерным гастритом в виде носительства аллели HLA-DRB111 (ЕF=23%).

У пациентов с НЯК без гастрита данная аллель, напротив, встречалась реже, чем в популяции (р<0,05). Таким образом, носительство аллели HLA-DRB111 при НЯК можно рассматривать как предиктор высокого риска инфицирования H. pylori. Согласно литературным данным, носительство данной аллели часто сопряжено с развитием других аутоиммунных заболеваний, например, идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (Veneri D. et al., 2005), что подчеркивает общность аутоиммунных механизмов.

Выполнен сравнительный анализ распределения генотипов по частоте встречаемости среди пациентов, страдающих хеликобактерным гастритом и здоровыми жителями нашего региона. В ходе исследования выявлены аллельные сочетания, при которых вероятность развития хеликобактерной инфекции достоверно повышается. Так, генотип DRB114 16 и DRB116 16 встречался только при сочетании хронического H. pylori-ассоциированного гастрита с ЯБ. Кроме того, у этой группы пациентов частота генотипов DRB107 16, DRB104 08, DRB107 11 и DRB111 11 достоверно выше, чем в популяции здоровых жителей Северо-Запада России. В то же время, у пациентов, страдающих только с гастритом, частота другого генотипа DRB104 15 достоверно выше, чем в контрольной группе. Генотипические сочетания у пациентов, не только страдающих хеликобактерным гастритом, но и НЯК, также статистически отличались от контрольной группы. Чаще встречались аллели DRB113 13, DRB101 16, DRB107 12 и DRB110 11.

Все полученные статистически значимые различия суммированы в табл. 2.

Таблица 2

Статистически значимые различия в частоте встречаемости генотипов \локуса DRB1*

Группа больных	Генотип	Больные (%)	Здоровые жители Северо-Запада России n=346 (%)	2	RR	EF %
Гастрит n=78	04 15	8,97	2,0	9,63	4,78	7,1
ЯБ n=59	07 16	5,1	0,58	8,40	9,2	4,5
	04 08	5,08	0,29	11,85	18,48	4,8
	07 11	5,08	1,45	4,58	3,65	3,7
	11 11	3,4	0,58	4,08	6,04	2,8
	14 16	1,7	0	5,88	17,77	1,6
	16 16	1,7	0	5,88	17,77	1,6
НЯК n=40	13 13	5,56	1,16	4,08	5,03	4,5
	01 16	2,8	0,29	3,88	9,86	2,5
	07 12	2,78	0,29	3,88	9,86	2,5
	10 11	2,78	0,29	3,88	9,86	2,5

Выявленные отличия иммуногенетических характеристик в изученных группах пациентов свидетельствуют об определяющей роли макроорганизма в реализации характера течения хеликобактерной инфекции

Значимым, на наш взгляд, является факт взаимосвязи между носительством аллелей локуса DRB1 и инфицированностью различными штаммами хеликобактера. Так, среди пациентов, страдающих H. pylori-ассоциированным гастритом на фоне носительства аллелей DRB1*11 и DRB1*12, не выявлено ни одного случая инфицированности cagA+ штаммом хеликобактера. Кроме того, выявлена негативная ассоциативная связь между аллелью DRB1*09 у Н.pylori-инфицированных пациентов и эффективностью стандартных эрадикационных подходов у пациентов с H. pylori-ассоциированным гастритом. Так, у всех пациентов с HLA-DRB1*09 стандартная эрадикационная терапия оказалась неэффективной (ч²=4,63; р=0,031).

Полученные данные свидетельствуют о том, что хеликобактерный гастрит развивается при сочетании условий внешней среды (инфицирование микроорганизмом) с иммуногенетическими факторами. На характер течения заболевания оказывают влияние генетические особенности индивидуума. Следовательно, активное внедрение HLA генотипирования в клиническую практику целесообразно для прогнозирования течения хеликобактериоза и эффективности режимов эрадикации при H. pylori инфекции.

В ходе исследования получены данные, подтверждающие способность хеликобактера вызывать аутоиммунную реакцию. Исследования F. Guarneri (2005) объяснили молекулярной мимикрией к карбоангидразе развитие аутоиммунного панкреатита у инфицированных H. pylori пациентов при аллельных вариантах HLA-DRB1*04 05. У обследованных больных также отмечено повышение содержания в сыворотке крови циркулирующих иммунных комплексов до 72,8±7,76 (р<0,05 относительно нормальных значений) и общего IgG до 15,4±0,76 (р<0,05) при нормальных показателях IgМ и IgА. Кроме того, хроническая инфекция желудка привела к выраженной сенсибилизации к структурам кишечника, что проявилось в высоких значениях РТМЛ со структурами кишечника -- 56,63±3,68 (р<0,05) и угнетении миграции лейкоцитов в РТМЛ с ФГА у ряда пациентов. Установлено снижение относительного количества CD3⁺ (р<0,05), CD4⁺ (р<0,05), индекса дифференцировки Т-лимфоцитов (р<0,05), повышение относительного количества CD8⁺ (р<0,05). При этом способность Т-лимфоцитов к розеткообразованию не была изменена.

В качестве показателя иммунной реактивности слизистой оболочки желудка оценивали уровень секреторного IgA. Полученные данные свидетельствуют, что на уровень IgA влияет возраст пациента и длительность заболевания: чем старше возраст и длительнее анамнез гастрита, тем ниже уровень секреторного IgA. Вероятно, это объясняется развитием атрофии в слизистой оболочке, имеющим место в том и в другом случае. После проведенной терапии в случае эффективной эрадикации H. pylori, уровень IgA также снижался, что, по всей видимости, связано с прекращением антигенной стимуляции. При оценке влияния cagA-статуса H. pylori на уровень sIgA в слизистых оболочках больного выявлено, что количество sIgA достоверно выше (p0,001) при cagA-негативном статусе, и составляет 0,022 мг/мл против 0,008 мг/мл при cagA-позитивном статусе. Эти данные перекликаются с исследованиями в которых показана иммуносупрессивная роль СagA-токсина (Torres J, at. al., 2008)

Таким образом, на фоне аллельных сочетаний HLA-II класса, H. pylori вызывает системный и местный иммунный ответ и вследствие негативного взаимодействия макро- и микроорганизма в ряде случаев развивается хронический гастрит.

Согласно имеющимся в литературе данным, региональные особенности отмечены не только в популяционной иммуногенетике, различия касаются и самих штаммов микроорганизма (Suerbaum S at al, 2007).

Проведено сравнительное исследование генетических особенностей H. pylori (гены ureC, ureaB, cagA, cagH, cagЕ, vacS1, vacS2). Методом ПЦР с гастробиоптатами выполнена у 75 больных с изолированным гастритом, 58 больных, с сочетанием ЯБ и гастрита и у 72 больных НЯК в сочетании с гастритом. Ген vacS, наряду с уреазными генами, обнаружен во всех случаях и расценен как маркер H. pylori инфекции. Генопип vacS2 встречался в два раза чаще генотипа vacS1, при этом известно, что vacS2 ассоциируется с продукцией неактивного цитотоксина. Неожиданным оказался факт наличия сразу двух аллелей vacS гена (vacS1+ vacS2+) в гастробиоптатах у одних и тех же пациентов. Такое сочетание обнаружено в 24,1% случаев и свидетельств об инфицированности одновременно, по меньшей мере, двумя штаммами хеликобактера. Эта находка позволяет раскрыть одну из причин более низкой эффективности эрадикационной терапии, полученной в ходе нашего исследования, по сравнению с данными европейских исследователей (Buzбs G.M., 2006).

Нами выявлена четкая зависимость распространенности отдельных генов cagPAI острова патогенности от нозологии. Больные только хроническим гастритом и больные ЯБ были значительно чаще инфицированы cagA+ штаммом H. pylori по сравнению с группой больных НЯК (ч²=8,97, р=0,0028 и ч²=23,53, р=0,0001 соответственно).

При этом больные ЯБ были достоверно чаще инфицированы H. pylori cagA+ по сравнению с «изолированным» гастритом (53% и 43% соответственно, ч²=4, р=0,0327).

Несмотря на высокую частоту обнаружения cagA в геноме хеликобактера у инфицированных петербуржцев при хроническом гастрите, продукция СаgA-токсина, диагностированная на основании серологического метода, выявлена лишь у 16% пациентов с изолированным гастритом. При этом, в случае ЯБ, у 48% инфицированных определялись антитела к СаgA-белку, что свидетельствовало об активной продукции токсина. Различия достоверны. Полученные результаты свидетельствуют о том, что ген саgA не являясь нозоспецифичным, обуславливает возможность продукции СаgA-токсина, влияющего на язвообразование.

СagA ген является наиболее изученным, но не единственным геном острова патогенности хеликобактера. Представлялось целесообразным оценить распространенность cagН гена острова патогенности в изучаемых группах. Штаммы хеликобактера, выделенные от больных ЯБ или НЯК по распространенности cagH гена не различались (ч²=0,09, р=0,7694). В то же время, статистически значимыми оказались различия в расространенности микроорганизма с данным геном у больных хроническим гастритом без сопутствующего язвенного поражения по сравнению с больными НЯК (ч²=42,47, р<0,001) и ЯБ (ч²=41,35 р<0,001). У этой группы больных достоверно реже обнаруживался cagH ген. Нельзя исключить, что именно cagH является маркером функционально активного неповрежденного острова патогенности, способного экспрессировать CagA белок и определяет процесс изъявления слизистой оболочки двенадцатиперстной и толстой кишки, является маркером неблагоприятного течения H. pylori-инфекции.

Пациенты, страдающие только хроническим гастритом чаще были инфицированы штаммом H. pylori, не содержащим неповрежденного острова патогенности по сравнению с больными НЯК (ч²=13,37, р=0,0003) и ЯБ (ч²=8,34, р=0,0039). Различий по данному признаку между пациентами второй и третьей групп не было (ч²=0,28, р=0,5942). Таким образом, остров патогенности играет важную роль в ульцерогенезе при заражении H. pylori

Полученные данные позволяют сделать вывод, что возникновение и развитие различных вариантов Н. pylori-инфекций детерминируется не только иммуногенетическими особенностями индивидуума, но и генетическими особенностями микроорганизма. Своевременная и адекватная молекулярно-генетическая диагностика может способствовать выбору оптимальной тактики ведения пациента.

При первичном морфологическом исследовании гастробиоптатов больных изолированным гастритом у 25% была выявлена высокая степень обсемененности хеликобактером, в большинстве случаев -- 41,3% обсемененность была средней степени.

Среди пациентов, страдающих H. pylori-ассоциированным гастритом в сочетании с НЯК, слабая и умеренная степень обсемененности встречалась одинаково часто в 40% случаев. Показатели степени обсемененности слизистой оболочки желудка коррелировали со степенью инфицированности, выявленной при проведении уреазного дыхательного теста.

Согласно литературным данным, генетический полиморфизм штаммов хеликобактера способствует развитию различного локального воспалительного ответа слизистой (Torres J еt al., 2008; Genta R. еt al., 2005). Однако данные, полученные в ходе нашего исследования, не выявили достоверных различий в степени выраженности клеточной инфильтрации слизистой оболочки желудка. Выраженность клеточной инфильтрации в большей степени определяется степенью обсемененности H. pylori (R=0,55, р0,001 во всех группах больных).

В пользу данного соображения свидетельствует отсутствие различий в степени обсемененности среди пациентов, страдающих НЯК и изолированным хеликобактерным гастритом. Кроме того, выявлена прямая зависимость между выраженностью клеточной инфильтрации и степенью дисбиотических изменений в толстой кишке, как в группе пациентов с изолированным H. pylori-ассоциированным гастритом, так и в группе с сочетанной патологией.

В то же время, между выраженностью клеточной инфильтрации и длительностью заболевания выявлена отрицательная корреляционная связь. Вероятно, длительное течение гастрита приводит к преобладанию атрофических процессов над воспалительными.

Согласно литературным данным, cagA+ статус оказывает существенное влияние на активность воспаления при инфицировании H. pylori (Torres J at al., 2008). Однако в нашем исследовании, cаgA+ H. pylori статус достоверного влияния на степень выраженности нейтрофильной и лимфоцитарной инфильтрации не оказывал.

Возможно это расхождение данных объясняется более низкой частотой продукции СagA-белка у больных изолированным хеликобактерным гастритом в Северо-Западном регионе России.

Свидетельством этому служат данные, полученные в ходе серологического тестирования антител к СagA-токсину. Кроме того, наличие cagA в геноме H. pylori не оказывало значимого влияния на способность микроорганизма продуцировать уреазу. Корреляции между cagA+ статусом и степенью уреазной активности хеликобактера в гастробиоптате не было. Это подтверждает различное и независимое функциональное предназначение cagA и urea генов H. pylori.

В данном исследовании проводилась оценка состояния кишечного микробиоценоза у пациентов с Н. pylori-ассоциированным гастритом, а также состава кишечной микрофлоры после применения различных схем фармакотерапии.

При первичном обследовании пациентов, страдающих НЯК, у всех пациентов отмечены отклонения в количественном и качественном составе полостной микрофлоры, при этом почти в половине случаев они были представлены дисбиозом III степени. Среди пациентов с изолированным гастритом в 20% случаев кишечный микробиоценоз оставался не измененным.

Степень дисбиотических изменений при НЯК была выше. Изменения просветной микрофлоры кишки у обследованных пациентов характеризовалось уменьшением содержания представителей облигатной микрофлоры (снижением титра лактобактерий, бифидобактерий), увеличением титра условно-патогенной флоры.

Отмечено изменение соотношения анаэробной и аэробной флоры в сторону увеличения доли последней. Полученные результаты согласуются с данными литературы (Успенский Ю.П., 2005; Суворов А.Н., 2007).

С целью нормализации микрофлоры кишечника у наблюдавшихся пациентов, нами использовались два подхода.

Первый -- стандартная антибактериальная терапия, имеющая системный антимикробный эффект, в том числе и в отношении условно-патогенной микрофлоры кишечника.

Второй -- нормализация микробно-мукозных отношений через оптимизацию иммунного ответа на патогенную флору путем применения иммуномодулирующих средств, и третий -- применение пробиотиков. Наиболее эффективным оказалось применение пробиотиков.

Эрадикационная фармакотерапия

В данном исследовании выработка тактики применения различных подходов с целью эрадикации микроорганизма проводилось в три этапа. Каждый этап включал несколько фаз, позволивших оптимизировать последующие лечебные подходы.

Задача первой фазы первого этапа заключалась в оценке эффективности стандартной эрадикационной терапии.

Трехкомпонентную стандартную схему эрадикации назначали 135 пациентам с H. pylori-ассоциированным гастритом. У 65 из них диагностирован только гастрит, у 45 больных гастрит сочетался с ЯБ и у 25 -- с НЯК. На этом этапе проверялись две гипотезы. Первая состояла в том, что стандартная схема будет высоко эффективна при эрадикации H. pylori. Согласно второй гипотезе, коморбидное состояние может оказывать влияние на эффективность. За уровень значимости нулевой гипотезы принято значение р<0,05.

Из 65 больных только хроническим Н. pylori-ассоциированным гастритом, окончили семидневный курс по протоколу 63. Два больных досрочно прекратили лечение из-за развития нежелательных явлений (аллергическая реакция по типу крапивницы, глоссит и хейлит) и отказались от дальнейшего наблюдения.

Эффективность данного подхода по показателю ITT у пациентов с изолированным гастритом и при сочетании с НЯК составила 71 и 68% соответственно, при ЯБ -- 84% (р>0,05).

Выявлено отсутствие достоверных различий в частоте достижения эрадикации среди пациентов, различавшихся по иммуногенетическим характеристикам и доминирующей патологии. Кроме того, исследование показало, что стандартная семидневная эрадикационная схема в нашем регионе не может рассматриваться в качестве рациональной терапии первой линии для эрадикации хеликобактера.

С помощью корреляционного анализа выявлено наличие и сила связи различных факторов с эффективностью стандартной схемы: слабая отрицательная ассоциация между возрастом (R= -0,2), длительностью (R= -0,17), умеренная отрицательная ассоциация между наличием в геноме бактерии cagH гена (R= -0.37) и мужским полом (R= -0.32). Доля объясняемой дисперсии при cagH+ штамме хеликобактера составляет 13,7%, а для мужского пола -- 10,2%.

Таким образом, инфицирование cagH+ штаммом и принадлежность к мужскому полу больного, снижают вероятность достижения эрадикации.

Пациенты были повторно обследованы через 6 мес. после окончания терапии, рецидивы инфекции и случаи спонтанной эрадикации не наблюдались.

Можно утверждать, что при использовании антимикробных препаратов в стандартном режиме эффективность терапии в большей степени зависит от генетики микроорганизма, его чувствительности к антибиотикам и фармакокинетики препаратов. Увеличение кратности приема амоксициллина при соблюдении рекомендованных Маастрихтским соглашением суточных доз теоретически должно было привести к увеличению времени превышения минимальной ингибирующей концентрации. Кроме того, для оптимизации фармакодинамического эффекта антибиотиков и ингибиторов протонного насоса, необходимо увеличить дозу последних.

Эти теоретические и экспериментальные работы (Futura T. at al, 2001; Nakamura M. at al, 2003; Исаков В.А., 2003) легли в основу гипотезы о том, что увеличение длительности лечения, суточной дозы антисекреторного препарата и режима дозирования позволят нивелировать эффект быстрого метаболизма ингибитора протонного насоса. Данное предположение было проверено во второй фазе исследования.

Поскольку в ходе первой фазы исследований было установлено, что стандартная эрадикационная схема имеет одинаковую эффективность во всех трех обследованных группах, мы сочли возможным апробировать интенсифицированную схему только у больных хроническим гастритом, сочетающимся с ЯБ. Лечение проводили в течение 10 дней. Интенсифицированная схема включала омепразол 20 мг 4 раза в сутки, кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки и амоксициллин 500 мг 4 раза в сутки.

Эрадикация была достигнута в 95% случаев (ITT, PP). Эффективность режимов стандартной семидневной и интенсифицированной терапии достоверно различалась по комплексу непараметрических критериев.

Применение интенсифицированной схемы позволило снизить AAR 0,24, а RRR на 0,83, однако привело к повышению прямых медицинских затрат. Стоимость курса стандартной терапии, рассчитанная на основании средневзвешенных цен, составила 721 руб., интенсифицированной схемы -- 1188,8 руб. Для объективизации экономических затрат, проведен подсчет соотношения шансов получения одинакового результата двух схем (OR=7,8). Для достижения сопоставимого клинического результата на один курс интенсифицированного лечения приходится 7,8 курса стандартной терапии. В денежном эквиваленте это составит 1188,8 руб. против 5623,8 руб. NNT=4,17 (1:0,24).

Следовательно, один неуспешный курс эрадикации интенсифицированной схемой стоит 1188,8 руб., что соответствует 3006,6 руб. прогнозируемых потерь стоимости неудачных курсов лечения стандартной схемой (4,17Ч721 руб.). Однонаправленность результатов, полученных при оценке OR и NNT, позволяет сделать вывод об экономической целесообразности применения интенсифицированной схемы.

Однако такой подход оптимален не для всех больных H. pylori-ассоциированными гастритами. Необходимо учитывать и такие факторы, как переносимость, нежелательные явления и приверженность лечению. Характер нежелательных явлений был сопоставим в обеих группах, однако переносимость интенсифицированной схемы оказалась достоверно хуже. Чаще возникали нежелательные явления в виде диспепсии (56% против 36%) и нарушения стула (14% против 8%).

Кроме того, при назначении данной схемы, длительность врачебного приема существенно возрастала, требовалось большие временные затраты для обеспечения и поддержания приверженности лечению. Пациенты были негативно настроены к длительному применению большого количества препаратов.

Около 10% больных до начала терапии отказались от данной схемы. Тем не менее, наши данные свидетельствуют, что при выявлении высоко патогенных штаммов микроорганизма и у больных с определенными аллельными сочетаниями HLA-DRB1, предопределяющими развитие коморбидной гастроэнтерологической патологии, целесообразно использовать интенсифицированную схему в качестве терапии первой линии.

Принимая во внимание издержки, связанные с назначением с интенсифицированной схемы лечения, были изучены возможности влияния на достижение эрадикации лечебных методов, меняющих реактивность макроорганизма. Решению этой задачи был посвящен второй этап исследования.

В качестве базовой использовалась семидневная четырехкомпонентная терапия (ОАТВ). Частота эрадикации в «контрольной» группе больных, получавших только ОАТВ, составила 44,4% (у 8 из 18 больных), что существенно ниже литературных данных (Buzбs GM et al, 2006). Снижение эффективности использованной терапии может быть обусловлено высокой резистентностью штаммов H. pylori к метронидазолу (Кудрявцева Л.В., 2006, Graham DY, Shiotani A, 2008).

При сравнении результатов лечения в контрольной группе и группе больных, где помимо описанной схемы использовался даларгин (ОАТВ+ даларгин), достоверных различий в частоте эрадикации выявлено не было (50 % у 6 из 12 больных). Даларгин не привел к существенным сдвигам в иммунологическом профиле пациентов.

Таким образом, даларгин нельзя рассматривать в качестве препарата, применяемого для эрадикации хеликобактера. Вероятно, нейрогуморальные сдвиги не являются определяющими в течение хеликобактерной инфекции.

При добавлении к комплексной эрадикационной терапии неовира, эффективность эрадикации микроорганизма достоверно повышалась. Наиболее высокий доверительный интервал по данным углового преобразования Фишера, отмечался в этой группе пациентов (43,6-90,1%). Представленные данные свидетельствуют о том, что включение неовира увеличивает частоту эрадикации, что, вероятно, является следствием иммунокорригирующего действия препарата.

...