32

Размещено на http://www.allbest.ru/

3

На правах рукописи

14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОГО НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО И КОРРЕКЦИИ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ

МИЛЛЕР С.В.

Томск - 2009

Работа выполнена в ГУ Научно-исследовательский институт онкологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Тузиков Сергей Александрович

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ Гольдберг Виктор Евгеньевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Дыхно Юрий Александрович

доктор медицинских наук, профессор Поярков Виталий Дмитриевич

доктор медицинских наук, профессор Тихонов Виктор Иванович

Ведущая организация - ГУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина, РАМН, г. Москва.

Защита состоится «____» ____________________ 2009 г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 001.032.01 при ГУ Научно-исследовательский институт онкологии ТНЦ СО РАМН (634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН.

Автореферат разослан «____» _____________________ 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Фролова И.Г.

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Ведущим методом лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) является радикальное хирургическое вмешательство, при котором выживаемость больных с начальными стадиями заболевания достигает 60% [Scagliotti G.V. et al., 2001; Hansen H.H., Bunn P.A., 2005]. В настоящее время основным клиническим интегральным фактором прогноза хирургического метода считается распространенность опухоли (прежде всего поражение внутригрудных лимфатических узлов). Оперативное вмешательство с адекватной медиастинальной лимфодиссекцией позволяет улучшить отдаленные результаты и объективно уточнить степень распространенности опухоли [Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е., 2003].

Особую категорию в лечении НМРЛ составляют больные с III стадией заболевания. Низкие показатели 5-летней выживаемости после хирургического лечения, не превышающие 11,4% [Трахтенберг А.Х. и др., 2003], вследствие распространенности опухолевого процесса обуславливают необходимость сочетания хирургического лечения с системной химиотерапией и/или локальной лучевой терапией. Значение каждого из этих компонентов, так же как и оптимальная последовательность их применения, остается малоизученным.

На современном этапе применения лучевой терапии (ЛТ) при НМРЛ доминирует тенденция существенного увеличения суммарных очаговых доз. Использование нового поколения медицинских ускорителей и разработка новых технологий проведения ЛТ позволяют увеличить дозу на опухоль в три и более раз по сравнению с классической методикой радикальной ЛТ при равной вероятности лучевых повреждений легких и пищевода [Grills I.S. et al., 2003]. Другим направлением высокодозной ЛТ является применение различных режимов гипофракционирования, в том числе и однократного облучения, однако в настоящее время исследования по изучению эффективности и переносимости данных режимов находятся на начальной стадии [Onishi H. et al., 2005]. Таким образом, представляется актуальным использование высоких однократных доз ЛТ при НМРЛ, в том числе и интраоперационно [Calvo F.A., Hoekstra H.G., 2000]. Оптимальной разовой очаговой дозой интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ) является доза 15 Гр, облучение проводится при фактически полном экранировании нормальных тканей. При использовании ИОЛТ достоверно уменьшается количество рецидивов на 10-12,5%, повышается 5-летняя выживаемость пациентов в среднем до 30% [Завьялов А.А., 2005; Ходкевич Б.С. и др., 2006].

Несмотря на определенные достижения в лечении НМРЛ, имеются недостатки, связанные с ограниченными возможностями локорегионарного метода в отношении существующих, но нераспознанных отдаленных микрометастазов (у больных с III стадией опухолевого процесса до 60%) [Тюляндин С.А., Полоцкий Б.Е., 2006; Dancewicz M. et al., 2006]. В такой ситуации снизить риск последующего прогрессирования заболевания возможно при использовании системной химиотерапии. Уменьшение размеров первичной опухоли вследствие применения неоадъювантного режима химиотерапии увеличивает шанс выполнения радикальной резекции. До недавнего времени химиотерапии отводилась скромная роль в лечении НМРЛ. Появление новых противоопухолевых препаратов, таких как таксаны, гемцитабин, винорельбин, позволяет существенно повысить эффективность лечения, подтверждением чему служат результаты проведенных рандомизированных исследований при распространенном НМРЛ [Sandler A. et al., 1998; Roszkowsky K., 2000; Betticher D.C. et al., 2003].

Серьезную проблему в хирургии рака легкого представляют осложнения раннего послеоперационного периода, частота которых колеблется в пределах от 12 до 30?50% с летальным исходом в 0,6?9% случаев [Полоцкий Б.Е., 1995; Аллахвердиев А.К., 2003; Бисенков Л.Н. и др., 2005; Dienemann H., Hoffmann H., 2005]. Наиболее грозными осложнениями являются бронхиальные свищи, возникающие у 2?30% оперированных пациентов [Порханов В.А., 2005; Chan E.C., Lee T.W., 2002]. Столь значительный разброс частоты этих осложнений объясняется неоднородным составом оперированных больных, различием применяемых способов обработки культи бронха, а также различными подходами к вопросам профилактики и реабилитации. Основным недостатком используемых в настоящее время методик является перфорирующий шов, проникающий через слизистую оболочку, тем самым нарушающий биологическую герметичность культи бронха и оптимальные условия для первичного заживления [Algar F.J., Alvarez A., 2001; Javadpour H., Sidhu Р., 2003]. Поэтому решение проблемы снижения послеоперационных осложнений должно быть направлено на совершенствование методов герметизации культи бронха.

В последние годы в России созданы медицинские материалы нового класса на основе никелида титана. Данные материалы проявляют эффект памяти формы и обладают сверхэластичными свойствами, подобными эластичным свойствам тканей организма [Гюнтер В.Э. и др., 1998]. В настоящее время известен первый опыт по использованию новой методики обработки культи резецированного бронха с применением конструкции из никелида титана у пациентов общехирургического профиля [Соколович Е.Г., 2005]. Полученные авторами обнадеживающие результаты указывают на актуальность изучения возможностей этого подхода в условиях комбинированного лечения больных раком легкого.

Таким образом, на современном этапе развития онкологии первостепенное значение в улучшении отдаленных результатов терапии местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого приобретает комбинированный метод лечения. Дальнейшее совершенствование этого метода и разработка новых эффективных способов профилактики осложнений, возникающих на фоне сложной многоступенчатой терапии, будут способствовать уменьшению числа местных рецидивов, случаев отдаленного метастазирования и улучшению качества жизни пациентов.

Цель исследования. Разработать, научно обосновать и клинически апробировать новые программы комбинированного лечения местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого с использованием неоадъювантной химиотерапии, радикальной операции, интраоперационной лучевой терапии, а также методы коррекции осложнений, возникающих в процессе специального лечения.

Задачи исследования:

1. Изучить непосредственную эффективность и токсичность неоадъювантной химиотерапии, проводимой с использованием современных противоопухолевых препаратов.

2. Оценить степень патоморфоза клеток опухоли после проведенной неоадъювантной химиотерапии.

3. Изучить характер, частоту и степень выраженности осложнений, возникающих после оперативного вмешательства у больных с предоперационной химиотерапией и интраоперационной лучевой терапией.

4. Разработать меры профилактики послеоперационных осложнений.

5. Оценить эффективность методик герметизации культи резецированного бронха с применением материалов из никелида титана.

6. Оценить ближайшие и отдаленные результаты комбинированного лечения. Выявить корреляционную зависимость между непосредственной эффективностью химиотерапии и выживаемостью пациентов.

7. Изучить качество жизни больных как критерий оценки переносимости и эффективности проводимого комбинированного лечения.

Положения, выносимые на защиту:

1. Комбинированное лечение, включающее неоадъювантную химиотерапию и радикальную операцию в сочетании с интраоперационным радиационным воздействием, улучшает отдаленные результаты у больных местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого. При этом выживаемость больных находится в прямой корреляционной зависимости от непосредственной эффективности неоадъювантной химиотерапии.

2. Применение оригинального способа выполнения верхней лобэктомии справа у больных раком легкого позволяет предупредить развитие послеоперационных вентиляционных нарушений со стороны среднедолевого бронха, а использование комплекса медикаментозной антиоксидантно-антипротеолитической профилактической терапии способствует снижению проявлений эндогенной интоксикации и нормализации гемостаза.

3. Использование конструкций и материалов из сплава никелида титана для герметизации культи резецированного бронха позволяет уменьшить количество бронхиальных свищей после выполнения лоб-, билоб-, пневмонэктомий и бронхопластических операций у больных местно-распространенным раком легкого в условиях комбинированного лечения. Рентгенконтрастные свойства компрессионного устройства и кубов из пористого никелида титана позволяют точно локализовать культю резецированного бронха, область межбронхиального анастомоза и поле интраоперационной лучевой терапии при рентгенологическом исследовании.

4. Проведение лекарственного противоопухолевого лечения в предоперационном периоде улучшает качество жизни больных раком легкого по показателям функциональных, симптомных шкал и общего статуса здоровья. В отдаленные сроки наблюдения качество жизни определяется объемом выполненного хирургического вмешательства, а не вариантом проведенного комбинированного лечения.

Научная новизна. Впервые в рамках проведенного исследования осуществлена методическая и клиническая реализация нового направления в комбинированном лечении местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого, основанного на применении современных режимов неоадъювантной противоопухолевой химиотерапии и высокой однократной дозы электронного излучения во время оперативного вмешательства, оригинальных способов хирургической и медикаментозной коррекции осложнений, возникающих в послеоперационном периоде. В сравнительном аспекте дана оценка эффективности и переносимости разработанных программ лечения.

Установлено статистически значимое повышение общей эффективности при использовании терапевтического режима гемцитабин/цисплатин в сравнении со схемой паклитаксел/карбоплатин. Число и степень выраженности осложнений: нейтро- и тромбоцитопении, аллергических реакций при проведении системного лечения гемцитабин/цисплатин - были выше относительно больных, пролеченных с использованием схем паклитаксел/карбоплатин и доцетаксел/цисплатин. Такие симптомы, как тошнота/рвота, нефротоксичность, чаще встречались при использовании схем с включением цисплатина, лейкопения в основном выявлялась у больных, пролеченных с использованием таксанов. Выявлено, что химиотерапия в неоадъювантном режиме не оказывает существенного влияния на течение послеоперационного периода и не приводит к увеличению количества послеоперационных осложнений у больных местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого.

Дана морфологическая оценка степени выраженности лекарственного патоморфоза опухоли при неоадъювантном режиме системного противоопухолевого лечения. Показано, что независимо от схемы химиотерапии лекарственный патоморфоз III и IV степени преимущественно выявлен у больных с плоскоклеточным раком легкого высокой степени дифференцировки, при этом I и II степень наблюдалась у пациентов с аденокарциномой легкого и низкодифференцированным плоскоклеточным раком.

Впервые изучена возможность использования материалов на основе никелида титана для герметизации культи резецированного бронха и при бронхопластических операциях в условиях комбинированного лечения. Показано, что компрессионное устройство с эффектом термомеханической памяти формы позволяет сохранить биологическую герметичность культи бронха, а применение пористого мелкогранулированного никелида титана создает оптимальные условия для заживления ее первичным натяжением.

Впервые разработан и клинически апробирован комплексный подход к профилактике послеоперационных осложнений, сочетающий способ выполнения верхней лобэктомии справа и проведение медикаментозной коррекции в периоперационном периоде. Показано, что мобилизация бифуркации трахеи путем пересечения ее связочного аппарата изменяет углы отхождения главного и долевых бронхов справа, тем самым полностью предотвращает вентиляционные нарушения средней доли. Использование антиоксидантно-антипротеолитического комплекса уменьшает лейкоцитарный индекс интоксикации, индекс токсичности, нормализует коагуляционный гемостаз, что позволяет снизить число послеоперационных осложнений.

Впервые на большом клиническом материале в сравнительном аспекте показано, что использование комбинированного лечения с включением неоадъювантной химиотерапии позволяет улучшить безрецидивную и общую выживаемость больных немелкоклеточным раком легкого III стадии по сравнению с группой контроля. Достоверных различий в выживаемости у больных в группах с предоперационной химиотерапией не выявлено. Выживаемость пациентов находится в прямой корреляционной зависимости от непосредственной эффективности химиотерапевтического лечения, гистологического типа опухоли и степени лекарственного патоморфоза, а также от характера метастатического поражения лимфатических узлов средостения.

По материалам исследования изучено качество жизни больных как критерий оценки переносимости и эффективности проводимого комбинированного лечения. Показано, что после химиотерапевтического лечения улучшается общее самочувствие, уменьшаются эмоциональные переживания больного, а также снижается степень выраженности симптомов заболевания. К первому году наблюдения выявлено ухудшение физического функционирования, общего статуса здоровья, что обусловлено хирургическим вмешательством, с тенденцией улучшения этих показателей во второй год наблюдения. Не получено статистически значимых различий показателей качества жизни в зависимости от используемой программы комбинированного лечения.

Практическая значимость. Внедрение в клиническую практику новых способов комбинированного лечения местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого позволяет уменьшить количество больных с прогрессированием заболевания на 22,6±3,4%, удлинить время безрецидивного периода до 24,8 мес относительно группы контроля - 17,1 мес и повысить общую выживаемость больных на 18,7±3,1%.

В выборе способа комбинированного лечения местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого следует руководствоваться тем, что при сопоставимой токсичности используемых схем химиотерапии отмечена тенденция к увеличению выживаемости при применении схемы гемцитабин/цисплатин, в связи с чем данная комбинация может рекомендоваться как предпочтительный вариант неоадъювантного режима.

Используемый комплексный подход к профилактике послеоперационных осложнений у больных раком легкого, включающий хирургический и медикаментозный способы их коррекции, снижает количество осложнений в 3,1 раза, позволяет сократить среднее пребывание больных в палате интенсивной терапии в 1,2 раза, а средний послеоперационный койко-день - в 1,5 раза.

Применение в клинической практике материалов на основе никелида титана для герметизации культи бронха и формирования межбронхиального анастомоза у больных раком легкого в условиях комбинированного лечения позволяет полностью предотвратить развитие бронхиального свища при условии, что длина культи бронха после пневмонэктомий должна быть не менее 5-8 мм. Разметка поля интраоперационной лучевой терапии материалами из никелида титана дает возможность точно обозначить поле послеоперационной дистанционной лучевой терапии, в случае развития рецидива заболевания, с учетом нарушенных топографо-анатомических взаимоотношений между органами средостения в результате хирургического вмешательства.

Применение разработанных модулей Европейской организацией исследования и лечения рака (EORTC QLQ-C30, version 3.0 и EORTC-LC13) в оценке качества жизни больных на этапах комбинированного лечения и в отдаленные сроки в совокупности с объективными методами позволяет получить дополнительную информацию о психоэмоциональном, физическом состоянии пациента, а также определить частоту и степень выраженности симптомов, связанных как с основным заболеванием, так и с развившимися осложнениями проводимого лечения.

Использование разработанной нами математической модели с учетом непосредственной эффективности, степени лекарственного патоморфоза и гистотипа опухоли позволяет с высокой степенью чувствительности и специфичности определить вероятность 3-летней безрецидивной и общей выживаемости больных местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого.

По материалам работы получены 1 авторское свидетельство на полезную модель, 5 патентов и 1 положительное решение о выдаче патента РФ на изобретение. Материалы настоящего исследования использованы в монографии «Интраоперационная электронная и дистанционная гамма-терапия злокачественных новообразований» (Томск: Изд-во НТЛ, 2006).

Апробация работы. Результаты работы доложены на межрегиональной конференции «Здравоохранение Республики Тыва» (Кызыл, 2004), на Российской научно-практической конференции «Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 2004), на заседаниях Томского областного общества онкологов (Томск, 2004-2007), на Российской научно-практической конференции с международным участием «Профилактика и лечение злокачественных новообразований на современном этапе» (Барнаул, 2007), на Российской научно-практической конференции с международным участием «Материалы с памятью формы и новые технологии в медицине» (Томск, 2007), на XI Российском национальном онкологическом конгрессе (Москва, 2007), на V региональной конференции «Достижения современной лучевой диагностики в клинической практике» (Томск, 2008), на Всероссийской научно-практической конференции «Диагностика и лечение опухолей грудной полости» (Санкт-Петербург, 2008), на Первой международной конференции по торако-абдоминальной хирургии (Москва, 2008), на V съезде онкологов и радиологов стран СНГ (Ташкент, 2008), на научно-практической конференции «Современные принципы профилактики, диагностики и лечения злокачественных новообразований» (Хабаровск, 2008).

Публикации результатов исследования. По теме диссертации опубликована 61 научная работа, из них - 10 в изданиях, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 241 странице машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 25 таблицами и 37 рисунками. Библиографический указатель содержит 368 источников, из них 198 отечественных и 170 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Проведено проспективное исследование по изучению эффективности комбинированного лечения у 205 больных местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого, находившихся на лечении в торако-абдоминальном отделении ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН за период 2000-2006 гг. Пациенты были разделены на четыре группы методом «случай-контроль».

I группа - 49 больных - химиотерапия по схеме: гемцитабин/цисплатин с последующей радикальной операцией и интраоперационным облучением 15 Гр; II группа - 52 больных - химиотерапия по схеме: паклитаксел/карбоплатин с последующей радикальной операцией и интраоперационным облучением 15 Гр; III группа - 53 больных - химиотерапия по схеме: доцетаксел/цисплатин с последующей радикальной операцией и интраоперационным облучением 15 Гр; IV группа (контроль) - 51 больной - радикальная операция с интраоперационным облучением 15 Гр.

Группы сопоставимы по полу, возрасту, локализации процесса, клинико-анатомической форме опухоли, стадии, морфологическому типу опухоли, что позволило корректно провести сравнительный анализ результатов лечения.

На первом этапе комбинированного лечения больным проводилось 2 цикла (в случаях регрессии опухоли проводился 3-й цикл) предоперационной химиотерапии. Пациентам I группы лечение осуществлялось по схеме: гемцитабин 1250 мг/м2 в/в 1, 8-й дни, цисплатин 70 мг/м2 в/в 2-й день, пациентам II группы по схеме: паклитаксел 175 мг/м2 в/в 1-й день, карбоплатин - расчет дозы по AUC 6 в/в 1-й день и пациентам III группы по схеме: доцетаксел 75 мг/м2 в/в 1-й день, цисплатин 75 мг/м2 в/в 1-й день. Лечение проводилось с интервалами в 3-4 нед между циклами.

Через 3-4 нед после окончания химиотерапии выполнялось радикальное хирургическое вмешательство с ИОЛТ. Так, пневмонэктомии выполнены 74 (36,1%) пациентам, резекции легкого (лоб-, билобэктомии) - 65 (31,7%) больным. Реконструктивно-пластические операции выполнены 27 (13,2%) больным: лоб-, билобэктомии с циркулярной резекцией главного бронха - 24 (11,7%) и 3 (1,5%) пациентам - лобэктомии с циркулярной резекцией легочной артерии; комбинированные операции - 39 (19,1%) пациентам.

Для герметизации культи бронха применялось компрессионное устройство с эффектом термомеханической памяти формы и дополнительной ее обработкой мелкогранулированным пористым никелидом титана без экранирования и плевризации культи бронха. В группе сравнения герметизация культи бронха осуществлялась с помощью аппарата УО-40 с обязательной плевризацией и экранированием культи бронха.

Интраоперационная лучевая терапия как компонент комбинированного лечения проведена всем больным исследуемых групп. Для интраоперационного облучения в ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН применялся малогабаритный импульсный бетатрон МИБ-6Э с выведенным электронным пучком с постоянной энергией электронов 6 МэВ. При проведении интраоперационной лучевой терапии для формирования полей облучения использовались съемные коллиматоры с прямыми или скошенными тубусами размерами 4х7 и 7х11см.

Общее состояние больного оценивалось с помощью шкалы ECOG-ВОЗ, а непосредственные результаты неоадъювантной химиотерапии - шкалы RECIST (по результатам рентгенологического, СКТ, ФБС исследований). Токсичность химиотерапии оценена по шкале CTC-NCIC. На основании комплекса инструментальных исследований, клинических данных, а также лабораторных показателей (в том числе определение общей и эффективной концентрации альбумина, его связывающей способности, молекул средней массы, расчет лейкоцитарного, ядерного, гематологического индексов интоксикации, индекса токсичности) проведен анализ особенностей течения послеоперационного периода и дана оценка эффективности антиоксидантно-антипротеолитической терапии.

После операции удаленное легкое с опухолью и регионарными лимфатическими узлами подвергалось патоморфологическому исследованию. Исследовались фрагменты из центра опухоли, с периферии и на границе опухоли с окружающей тканью. Обязательному исследованию подвергалась линия резекции бронха. Для изучения лекарственного патоморфоза использовался гистостереометрический метод микроскопической оценки срезов.

Выживаемость больных определялась с помощью динамического (актуариального) метода. Сравнительная оценка эффективности комбинированного лечения НМРЛ дана на основании анализа сроков и частоты появления рецидивов и метастазов в ближайшие три года. Для изучения отдаленных результатов произведен расчет скорректированной 4- и 5-летней выживаемости по результатам 3-летних наблюдений с использованием интервального метода и построением таблиц дожития.

Оценка качества жизни проведена в рамках Международного клинического протокола Европейской организации исследования и лечения рака (EORTC). Для оценки качества жизни использован опросник EORTC QLQ-С30 (Quality of Life Questionnaire-Core 30 of European Organization for Research and Treatment Cancer) version 3.0 и специфичный модуль для больных раком легкого - EORTC QLQ-LC13.

Для статистической обработки полученных результатов использовали критерии Стьюдента и Манна - Уитни. Корреляционный анализ проведен путем расчета коэффициента ранговой корреляции Спирмена (r). Достоверность различий оценена по лонк-ранговому критерию (Survival Analysis). Кривые наблюдаемой и кумулятивной выживаемости строились по методу Каплана - Майера. Значимость различий в выживаемости между группами оценена по критерию Гехана - Вилкоксона или F-критерию Кокса. Статистическая обработка данных опросников качества жизни проводилась с помощью специальной методики подсчета результатов, предоставленной для клинического протокольного исследования по международной программе, с помощью пакета программ «Statistica for Windows», версия 6.0 и отвечала требованиям EORTC.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

После проведенного системного лечения частичная регрессия (ЧР) опухоли у пациентов, пролеченных по схеме гемцитабин/цисплатин, выявлена в 48,9±7,1% случаев, у 6,1±3,4% больных наблюдалась полная регрессия (ПР), а общая эффективность (ПР+ЧР) химиотерапии составила 56,1±7,0% (рис. 1).

Общая эффективность у больных, пролеченных по схеме паклитаксел/карбоплатин, составила 38,5±6,7% (ПР - 3,8±2,6%, ЧР - 34,6±6,5%), что статистически значимо меньше (р=0,03) по сравнению с показателем общей эффективности в группе, где использовалась схема гемцитабин/цисплатин. У пациентов, пролеченных по схеме доцетаксел/цисплатин, общая эффективность наблюдалась в 45,3±6,8% случаев (ПР - 5,6±3,1%, ЧР - 39,6±6,7%) и статистически значимо не отличалась от группы с гемцитабин/цисплатин (р=0,14). Также не получено статистически значимых различий у больных, пролеченных с использованием таксанов, т.е. между II и III групп (р=0,24). В литературе существует значительная вариабельность данных, касающихся ПР; так, полная патоморфологическая регрессия варьирует от 5-15% с общей эффективностью до 56% [De Marinis F., Gebbia V., 2005; Rusch V.W., Giroux D.J., 2007], что в целом согласуется с данными, полученными в нашем исследовании.

Стабилизация опухоли при использовании схемы гемцитабин/цисплатин наблюдалась в 28,6±6,4% случаях, схемы паклитаксел/карбоплатин - в 32,7±6,4% и доцетаксел/цисплатин - в 34,1±6,5%. В исследуемых группах по данному показателю достоверных различий не получено (р>0,05). Прогрессирование отмечено у больных I группы в 16,3±5,2% случаев, у больных II группы - в 28,7±6,2% случаев и у пациентов III группы - в 20,8±5,4% случаев, при этом статистически значимых различий у больных исследуемых групп по данному показателю не выявлено (р>0,05).

Гистологический тип опухоли у больных с прогрессированием опухолевого процесса в 27 случаях был представлен аденокарциномой, в 5 случаях - низкодифференцированным плоскоклеточным раком, и у 2 пациентов был выявлен крупноклеточный рак. При стабилизации опухолевого процесса гистологически у 15 больных диагностирована аденокарцинома, у 3 - крупноклеточный рак и в 31 случае - плоскоклеточный рак различной степени дифференцировки. У всех пациентов с ПР до лечения был диагностирован плоскоклеточный гистологический тип опухоли, в 5 случаях высокой и в 3 - средней степени дифференцировки. У больных с ЧР опухоли в подавляющем большинстве случаев диагностирован плоскоклеточный рак легкого, чаще средней и высокой степени дифференцировки.

Рис. 1. Структура объективных эффектов при проведении неоадъювантной химиотерапии

Из непосредственных побочных реакций в 57,9% случаев отмечалась тошнота/рвота в группе гемцитабин/цисплатин, в 53,1% случаев - при использовании доцетаксел/цисплатин и в группе паклитаксел/карбоплатин - в 13,8%. При лечении по схеме паклитаксел/карбоплатин чаще наблюдался симптом миалгии/артралгии - в 54,4% случаев. У больных, пролеченных по схеме гемцитабин/цисплатин, преобладала гематологическая токсичность (нейтропения, тромбоцитопения) по сравнению с пациентами, лечение которым проводилось с использованием таксанов. Это же отмечается и в исследовании EORTC [Detterbeck F.C. et al., 2005]. Так, тромбоцитопения III-IV степени после индукционной химиотерапии (гемцитабин/цисплатин) выявлена в 30 и 10% случаев соответственно, по результатам М.И. Давыдова и др. (2008) тромбоцитопения III степени встречалась в 6,0% случаев и у 2,0% больных - IV степени.

В нашем исследовании у больных I группы тромбоцитопения выявлена в 51,7% случаев, в большинстве из них I-II степени выраженности и в 11,2±2,7% случаев наблюдалась тромбоцитопения III степени. Данное осложнений развивалось в основном после 3 циклов химиотерапии, что потребовало медикаментозной коррекции нейпогеном или граноцитом. У больных при использовании схем химиотерапии с включением таксанов статистически значимо (р=0,003) чаще по сравнению с пациентами I группы встречалась лейкопения различной степени выраженности, в среднем по двум группам это осложнение наблюдалось в 39,1±3,9% случаев.

Аллергические реакции преобладали у больных I группы (гемцитабин/цисплатин) - 42,1% случаев. В группе с применением таксанов аллергические проявления встречались реже (в 4,1% случаев - в группе паклитаксел/карбоплатин и в 5,4% - в группе доцетаксел/цисплатин).

Нефротоксичность чаще регистрировалась при использовании цисплатина. Так, в группе гемцитабин/цисплатин нефротоксичность наблюдалась в 23,1% случаев, а в группе доцетаксел/цисплатин - в 26,1% случаев, что скорее всего обусловлено использованием цисплатина, нефротоксичность которого выше, чем у карбоплатина.

Таким образом, при проведении химиотерапии по схемам гемцитабин/цисплатин, паклитаксел/карбоплатин и доцетаксел/цисплатин выявлены приемлемый профиль токсичности, удовлетворительная переносимость и безопасность данных комбинаций. Развившиеся осложнения носили кратковременный, нестойкий характер и достаточно хорошо купировались назначением симптоматической терапии, что согласуется с данными литературы [Бычков М.Б., 2000; Переводчикова Н.И., 2000; Моисеенко В.М., 2006; Горбунова В.А., Маренич А.Ф., 2007; Berghmans T., Paesmans M., 2001; Betticher D.C., Scmitz S.H., 2003].

С учетом высокой травматичности выполняемых при раке легкого операций любое дополнительное воздействие накладывает серьезный отпечаток на течение послеоперационного периода [Бойко А.В., Черниченко А.В., 2000; Голдобенко Г.В., 2002]. При проведении комбинированного лечения с использованием ИОЛТ операционная травма дополняется мощным однократным лучевым воздействием [Calvo F.A., Hoekstra H.G., 2000; Чойнзонов Е.Л., Мусабаева Л.И., 2006]. Так, доза 15 Гр соответствует по изоэффекту 46 Гр стандартного курса дистанционной лучевой терапии [Лисин В. А., 1997].

При изучении экссудации жидкости из плевральной полости у больных после резекции легкого с неоадъювантной химиотерапией и ИОЛТ выявлено, что, в отличие от пациентов контрольной группы, экссудативные явления длятся на одни сутки дольше, составляя, как правило, 4 сут. После пульмонэктомии темп заполнения плевральной полости был практически одинаков во всех группах. При изучении клеточного состава жидкости, отделяемой из плевральной полости, было отмечено, что плевральный экссудат у всех больных с предоперационной химиотерапией в сравнении с контрольной группой более продолжительное время имел геморрагический характер. Количество эритроцитов поддавалось счету лишь к концу 2-й нед с момента оперативного вмешательства и снижалось до обычных показателей по истечении 3-4 нед. Количество лейкоцитов в плевральной жидкости у больных всех групп к 3-5-м сут поддавалось счету, и в дальнейшем обнаруживались лишь единичные лейкоциты.

Осложнения в послеоперационном периоде развились у 39 (19,1±2,7%) больных основных и контрольной групп. На характер и степень выраженности послеоперационных осложнений оказывали влияние возраст пациента, наличие сопутствующих заболеваний, объем выполненного хирургического вмешательства, что отмечают и ряд авторов [Колесников И.С., Лыткин М.И., 1988; Левченко Е.В., 2005; Alexiou C., Beggs D., 2001]. Мы не выявили статистически значимых различий в количестве послеоперационных осложнений у больных в группах с предоперационной химиотерапией относительно группы контроля. В последние годы в хирургии рака легкого все чаще выполняют резекции органа с пластикой бронха и/или сосуда, расширяются показания и для выполнения комбинированных операций [Трахтенберг А.X., Чиссов В.И., 2000; Patel V., Shrager J.B., 2005]. В нашем исследовании осложнения чаще встречались у больных после комбинированных и реконструктивно-пластических операций. Так, из 39 выполненных комбинированных хирургических вмешательств осложнения развились в 18 (46,2±3,5%) случаях, а из 27 реконструктивно-пластических операций - в 5 (18,5±2,7%). При выполнении стандартных лоб-, билобэктомий 65 пациентам осложнения встретились у 4 (6,2±1,6%) больных и у 74 пациентов после пневмонэктомий - в 12 (16,2±2,6%) случаях.

В раннем послеоперационном периоде у больных исследуемых групп преобладали геморрагические осложнения, такие как свернувшийся гемоторакс, внутриплевральное кровотечение, а также острый тромбоз верхней полой вены и легочной артерии. В общей сложности данные осложнения наблюдались у 11 (5,4±1,6%) больных. С учетом развивающихся кровотечений и тромбозов вопрос об использовании лечебных либо профилактических доз антикоагулянтов в раннем послеоперационном периоде остается актуальным. В доступной нам литературе по этому вопросу нет единой точки зрения [Акопов А.Л., 2001; Аллахвердиев А.К., 2003; Бисенков Л.Н., Саламатов А.В., 2004; Волков С.М., 2005]. По нашему мнению, при выполнении органосохранных и комбинированных операций рациональной тактикой может считаться использование дезагрегантов в раннем послеоперационном периоде (с первых суток) и низкомолекулярных гепаринов (клексан, фраксипарин) однократно накануне операции с последующим их введением в профилактической дозе, начиная со вторых суток послеоперационного периода.

Следующим по значимости осложнением у больных исследуемых групп была пневмония, развившаяся в 7 (3,4±1,2%) случаях. Частота возникновения таких грозных гнойно-септических осложнений, как эмпиема плевры, бронхиальный свищ, в сравниваемых группах существенно не отличалась. Полученные результаты соответствуют литературным данным о частоте послеоперационных осложнений в ведущих пульмонологических клиниках страны и за рубежом и находятся в пределах среднестатистического показателя [Трахтенберг А.Х., Франк Г.А., 2003; Лактионов К.К., 2004; Mineo T.C., Ambrogi V., 2001; Spaggiari L. et al., 2005]. Такие описанные в литературе осложнения при использовании ИОЛТ, как острый медиастинит, пульмонит, перикардит, эрозивно-язвенный эзофагит [Черниченко А.В., Бойко А.В., 2005; Abe M., Takahashi M., 1984], в нашей работе не встречались.

В 5 (4,7±2,9%) случаях у больных в группах с предоперационной химиотерапией, где использовались таксаны, в послеоперационном периоде мы наблюдали явления острой надпочечниковой недостаточности. Из литературы [Дедов И.И., Мельниченко Г.А., 2008] известно, что данное осложнение, как правило, развивается у пациентов со скрытой хронической надпочечниковой недостаточностью. С целью медикаментозной компенсации больным назначался синтетический глюкокортикоидный препарат - кортинефф по 1 мг в сутки в течение 3-6 мес с положительным эффектом. Таким образом, применение супрессивных доз глюкокортикоидов с целью премедикации химиотерапии таксанами требует настороженности на этапе отмены в связи с риском развития острой надпочечниковой недостаточности.

Непосредственно после оперативного вмешательства умерло 7 (3,41,2%) пациентов, что согласуется с данными других исследований, в которых послеоперационная летальность составляла 2-7,3% [Перельман М.И., 2005; Takeda S. et al., 2006]. В двух случаях в группах с предоперационной химиотерапией причиной смерти стала тромбоэмболия крупных ветвей легочной артерии. У двух пациентов (один больной с предоперационной химиотерапией и один в группе контроля) после выполненных комбинированных хирургических вмешательств причиной смертельного исхода явился острый инфаркт миокарда. Один пациент (группа контроля) после выполненной ему верхней лобэктомии слева с циркулярной резекцией главного бронха умер от массивного бронхиального кровотечения в результате несостоятельности межбронхиального анастомоза и аррозии стенки легочной артерии. И еще в двух случаях (один больной в группе с предоперационной химиотерапией, другой - из группы контроля) смертельный исход наступил в результате прогрессирующей дыхательной недостаточности. Статистически значимых различий в уровне послеоперационной летальности у больных в группах с предоперационной химиотерапией относительно группы контроля не отмечено. По данным литературы, показатели послеоперационной летальности при комбинированном лечении существенно не отличаются от таковых при одном оперативном лечении [Бисенков Л.Н., 2004; Licker M. et al., 2002].

Лекарственный патоморфоз изучен у 110 пациентов. Полная патоморфологическая регрессия первичной опухоли с IV степенью патоморфоза достигнута только у 8 (7,3±2,4%) больных, III степень зафиксирована у 38 (34,8±4,5%). У 47 (43,1±4,7%) больных диагностирован патоморфоз II степени и у 18 (16,5±3,5%) - I степени. В целом при использовании предоперационной химиотерапии эффективность проведенного лечения по критерию «лечебный патоморфоз III-IV степени» составила 42,3±4,7% (у 46 больных).

Лекарственный патоморфоз III и IV степени наблюдался у больных с центральным, преимущественно эндобронхиальным типом роста опухоли, и у подавляющего числа больных гистологический тип опухоли был представлен клетками плоскоклеточного рака высокой и средней степени дифференцировки. Гистологически при II степени в 38 (34,5±4,9%) случаях выявлен плоскоклеточный рак различной степени дифференцировки, у 6 (5,4±2,1%) больных - аденокарцинома и у 3 (2,7±1,5%) - крупноклеточный рак. У 12 (10,9±3,4%) больных при I степени диагностирована аденокарцинома и у 5 (4,5±2,5%) - плоскоклеточный рак.

При сопоставлении результатов исследования лекарственного патоморфоза с анализом структуры объективных ответов опухоли на химиотерапию было выявлено, что во всех случаях лекарственному патоморфозу IV степени соответствовала полная регрессия опухоли по данным спиральной компьютерной томографии. У всех больных с III степенью лекарственного патоморфоза выявлялась частичная регрессия опухоли. В большинстве случаев при патоморфозе II степени отмечалась стабилизация опухолевого процесса (34 пациента), у остальных 13 больных со II степенью и у 17 с I степенью патоморфоза диагностировано прогрессирование опухолевого процесса. Проведенный анализ говорит о том, что непосредственная эффективность химиотерапии напрямую коррелирует с повреждением опухолевой ткани и зависит от гистотипа опухоли.

Медикаментозная профилактика послеоперационных осложнений заключалась в использовании за 1 ч до операции токоферола ацетата внутримышечно в дозе 300 мг и мексидола внутривенно в дозе 200 мг. При выполнении основного этапа хирургического вмешательства, за 45-50 мин до проведения сеанса ИОЛТ, внутривенно вводили мексидол в дозе 400 мг и апротинин в дозе 100 000 ЕД. После завершения операции продолжалось внутримышечное введение токоферола ацетата в дозе 300 мг через 8 ч и мексидола в дозе 200 мг внутривенно через 6 ч в течение 3-5 сут послеоперационного периода. Эффективность способа оценена у 25 больных I группы (предоперационная химиотерапия гемцитабин/цисплатин, радикальная операция с ИОЛТ 15 Гр), которым применялась данная терапия, контроль составили 24 пациента этой же группы, у которых данная терапия не проводилась.

Проявления эндогенной интоксикации выражались увеличением значений лейкоцитарного индекса интоксикации (рис. 2) у больных без медикаментозной профилактической терапии. Пациенты, которым провели медикаментозную профилактическую терапию (МПТ), демонстрировали более низкие значения исследуемого показателя с момента оперативного вмешательства и в течение послеоперационного периода.

Рис. 2. Динамика лейкоцитарного индекса интоксикации

Уровень лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ) до начала химиотерапии (I контрольная точка) у больных обеих подгрупп колебался в пределах от 0,8 до 1,2 усл. ед. После проведения химиотерапии за сутки до операции (II контрольная точка) значения ЛИИ были выше исходных. Использование медикаментозной профилактики во время операции (III контрольная точка) позволило снизить этот показатель, у больных же без МПТ ЛИИ в 1,9 раза был выше исходного. Послеоперационный период (IV контрольная точка - 1 сут после операции, V контрольная точка - 3 сут после операции) характеризовался постепенным снижением этого показателя в группе без МПТ. У больных с использованием этой терапии динамика ЛИИ как до операции, так и после операции практически отсутствовала.

В подгруппе больных без профилактической терапии уровень индекса токсичности (ИТ) до начала лечения колебался от 0,24 до 0,29 усл. ед., оперативное вмешательство в сочетании с интраоперационным облучением стимулировало подъём ИТ до 0,36 усл. ед., в послеоперационном периоде выявлена тенденция роста данного показателя (0,35-0,49 усл. ед.) при его нормальных значениях в подгруппе, где использовался медикаментозный антиоксидантно-антипротеолитический комплекс.

Оперативное вмешательство с интраоперационным облучением явилось инициирующим фактором активации каскада свертывания. На это указывало достоверное укорочение I и II фазы свертывания, более низкие значения протромбинового времени (ПТВ) - 13,40,4 с и тромбинового времени (ТВ) - 13,90,5 с, чем в подгруппе пациентов с медикаментозной профилактикой - 14,21,5 и 15,61,9 с соответственно. Выявлена тенденция увеличения количества больных с положительным тестом на D-димер (35,3%) в подгруппе без МПТ, при медикаментозной профилактике - в 33,3% случаев. Первые сутки послеоперационного периода характеризовались стабилизацией хронометрических констант коагуляции в обеих подгруппах, имелись достоверные различия по уровню фибриногена и растворимых фибрин-мономерных комплексов (p<0,05). Третьи сутки после операции выявили истощение коагуляционного звена, на что указывало удлинение ПТВ (16,30,4 с) и ТВ (17,51,9 с) в сочетании с ростом D-димера (70,6%) в подгруппе без МПТ. У всех больных сохранялся высокий уровень растворимых фибринмономерных комплексов (РФМК), он был выше в подгруппе без МПТ - 12,52,1 мг/мл, тогда как у больных с профилактикой он составил 11,62,5 мг/мл, что свидетельствовало об истощении фибринолиза и противосвертывающей системы у больных без МПТ. У больных сравниваемых подгрупп появлялись достоверные различия в количестве тромбоцитов (p<0,05). Снижение числа тромбоцитов до 248,517,5 Т/л в подгруппе без МПТ в сочетании с ранее изложенными нарушениями коагуляционного звена иллюстрировало истощение компенсаторных механизмов регуляции агрегатного состояния крови. Особенности показателей у больных в подгруппе с МПТ заключались в стабильных фазах свертывания крови - они характеризовались нормокоагуляцией, не имели высоких значений РФМК и значительных колебаний содержания фибриногена и уровня D-димера.

Изучение сопряженности выявленных нарушений с послеоперационными осложнениями показало их взаимосвязь с уровнем исследуемых показателей. Так, среди показателей, позволяющих оценить синдром эндогенной интоксикации, наиболее ценными и информативными маркёрами формирования осложнений при комбинированном лечении рака легкого явились ЛИИ и ИТ, а нарушения гемостаза демонстрировали взаимосвязь осложнений с ростом концентрации РФМК. Отмечено статистически значимое (p<0,05) уменьшение количества развившихся осложнений (8,1±5,4%) в послеоперационном периоде у больных, которым была проведена медикаментозная профилактическая терапия (у больных без МПТ осложнения развились в 25,1±8,8% случаев), что наглядно подтверждает эффективность и целесообразность применения антиоксидантно-антипротеолитического комплекса у больных раком легкого в условиях комбинированного лечения.

У больных контрольной группы после выполненных верхних лобэктомий справа по стандартной методике во всех случаях (7 пациентов) была выявлена гиповентиляция средней доли с дисковидными ателектазами, в трех случаях - с исходом в пневмонию. При фибробронхоскопии (ФБС) у этих пациентов наблюдались послеоперационная деформация, сужение просвета среднедолевого бронха с развитием вентиляционных нарушений. В основе данного осложнения лежит послеоперационный перегиб среднедолевого бронха после полного расправления паренхимы средней и нижней долей в пределах правого гемиторакса, что ведет к нарушению вентиляции средней доли. При этом угол отхождения среднедолевого бронха составляет 120-125, угол бифуркации трахеи - 75-90, правого главного бронха - 25-30 и нижнедолевого бронха - 15-20. В норме угол отхождения среднедолевого бронха составляет 80-85, бифуркации трахеи - 65-95, правого главного бронха - 22-27, нижнедолевой бронх отходит под углом 10. Развитие данных осложнений с изменением угла отхождения бронхов подробно изучено и описано М.И. Хвиливицкой (1960), а также Ф.Г. Угловым (1966).

С целью коррекции вентиляционных нарушений нами разработан «способ выполнения верхней лобэктомии справа», эффективность которого изучена у 23 больных в группах с предоперационной химиотерапией. Согласно данному способу кроме стандартных манипуляций (мобилизация легочной связки, выделение и перевязка артерий, вены и бронха верхней доли правого легкого) дополнительно пересекаются трахеоперикардиальная, бронхоперикардиальная и бифуркационная связки. Их пересечение позволяет уменьшить угол отклонения среднедолевого бронха до 90-95 за счет увеличения углов отхождения правого главного бронха до 35-40 и бифуркации трахеи до 100-105. При этом увеличивается угол отхождения нижнедолевого бронха до 15-17. Воздухопроводящая функция среднедолевого бронха сохраняется полностью, и в послеоперационном периоде обеспечивается адекватная вентиляция средней доли, что предотвращает развитие гиповентиляционных нарушений и ателектаза доли. Осложнений, связанных с вентиляционными нарушениями средней доли, у прооперированных больных с использованием данного способа не отмечалось. При контрольных ФБС послеоперационных деформаций среднедолевого бронха выявлено не было, среднедолевой бронх проходим с визуализацией субсегментов. Рентгенологически нарушений пневматизации оставшихся средней и нижней долей не выявлено.

Ведущую роль в развитии недостаточности культи бронха играет характер и качество бронхиального шва [Богуш Л.К., 1960; Порханов В.А., 2003; Левченко Е.В. и др., 2005]. На рубеже 60-х годов отечественными хирургами П.Х. Гайдуком, Л.К. Богушем и Г.М. Кагаловским был разработан метод герметизации культи бронха путем сдавления ее извне. Совершенствовать данное направление удалось за счет разработанных в 70-х годах прошлого столетия в НИИ медицинских материалов (г. Томск) нового класса биосовместимых материалов с качественно новыми свойствами [Гюнтер В.Э., 1998].

Нами проведен сравнительный анализ эффективности метода герметизации культи резецированного бронха материалами из никелида титана и стандартного метода (аппаратный шов с плевризацией культи).

При проведении рентгенологического исследований и спиральной компьютерной томографии (СКТ) в раннем послеоперационном периоде у всех пациентов после выполненных лоб-, билобэктомий отмечался умеренно выраженный отек паренхимы легкого, обусловленный характером операции и лучевым воздействием. При проведении ФБС у больных с герметизацией культи компрессионным устройством из никелида титана TiNi во всех случаях наблюдалась линейная культя бронха без признаков ее воспаления. Деформации долевых бронхов, связанной с используемой конструкцией, не отмечалось.

У больных после бронхопластических операций при СКТ-контроле область анастомоза имела соответствующий диаметру сшиваемых бронхов просвет без признаков стенозирования и формирования бронхиального свища (за исключением одного случая). В группах с предоперационной химиотерапией при использовании материалов из TiNi с наружной стороны область межбронхиального анастомоза по всему периметру была плотно прикрыта каркасом из мелкогранулированного пористого никелида титана. Признаков несостоятельности шва выявлено не было.

При компьютерной томографии после пневмонэктомии выявлено, что культя бронха отчетливо дифференцировалась в виде конически суживающегося просвета бронха. С наружной поверхности (при использовании материалов из TiNi) культя бронха плотно прикрыта мелкогранулированным пористым никелидом титана в виде колпачка. В порах мелкогранулированного никелида титана способна расти и развиваться живая ткань, в результате чего между материалом и тканью культи бронха обеспечивается механическое сцепление и химическое соединение за счет взаимодействия ткани с компонентами элементного состава материала [Гюнтер В.Э., 2008]. Подобная взаимосвязь способствует образованию своеобразного механического каркаса в области культи, отграничивает его от окружающих тканей и создает благоприятные условия для заживления культи.

Бронхиальный свищ развился у 6 пациентов, у 5 из них при аппаратном шве бронха (у 3 пациентов с предоперационной химиотерапией и у 2 пациентов контрольной группы). При использовании материалов из никелида титана в одном случае мы наблюдали развитие бронхиального свища, обусловленное, с нашей точки зрения, формированием короткой культи (до 5 мм) правого главного бронха. Относительно небольшие размеры бронхиального свища (2 мм), извитость свищевого хода и клиническое проявление в позднем послеоперационном периоде мы связываем с использованием пористого мелкогранулированного никелида титана. Из литературы известны средние сроки формирования бронхиального свища после пневмонэктомий, это 5-7-е сут раннего послеоперационного периода [Вильчинский М.А., 1990; Бисенков Л.Н., Попов В.И., 2003; Порханов В.А., 2003]. Вероятно, микронесостоятельность культи бронха у данного пациента при использовании компрессионного устройства сформировалась в первые 7 сут после операции, но не проявлялась клинически. Ранний послеоперационный период протекал гладко. Однако сформировавшийся дефект культи и инфицирование окружающих тканей все же привели к постепенному формированию бронхиального свища с его клиническими проявлениями в позднем послеоперационном периоде.