Оценка риска развития патологии репродуктивной системы у женского персонала предприятий атомной промышленности

В настоящее время к высоко значимым факторам риска развития ЛМ относятся этническая принадлежность (чёрная раса), избыточная масса тела, наследственность. Продолжается исследование значения возраста менархе, паритета, контрацептивного анамнеза и некоторой соматической патологии в качестве факторов риска развития ЛМ [Вихляева В.М., 2004].

Поскольку избыточная масса тела и наследственность являются общепризнанными высоко значимыми факторами риска развития ЛМ, мы проанализировали у обследованных нами сотрудниц СХК те факторы, роль которых в развитии ЛМ изучается: возраст менархе, количество беременностей, паритет, отсутствие родов, количество абортов, бесплодие, исход последней беременности, применение гормональной контрацепции.

У обследованных нами женщин с ЛМ возраст менархе был статистически значимо ниже по сравнению с женщинами без ЛМ (р=0,002), количество беременностей, родов и абортов было достоверно больше у женщин с ЛМ (р<0,001); женщин, принимающих комбинированные гормональные контрацептивы, было достоверно больше среди женщин без ЛМ. Последняя беременность, закончившаяся родами, встречалась одинаково часто, как среди женщин с ЛМ, так и без ЛМ (р=0,58).

В табл. 17 представлены отношения шансов анализируемых факторов риска.

Таблица 17

Относительный риск развития лейомиомы матки у женского персонала СХК

Факторы риска	ОШ	95% ДИ	р
Возраст menarche	0,9	0,84; 0,96	< 0,001
Количество беременностей	1,09	1,05; 1,13	< 0,001
Роды	2,7	1,66; 4,42	< 0,001
Количество родов	1,39	1,22; 1,59	< 0,001
Бесплодие	0,89	0,72; 1,1	0,3
Количество абортов	1,07	1,02; 1,12	0,002
Исход последней беременности (роды)	0,94	0,76; 1,16	0,58
Гормональная контрацепция	0,41	0,25; 0,65	< 0,001

Наиболее тесной оказалась связь ЛМ с родами: риск развития ЛМ у рожавших женщин возрастает в 2,7 раза. Выявлена зависимость развития ЛМ от числа родов: риск развития ЛМ увеличивается на 40% после третьих родов. Риск развития ЛМ увеличивается на 9% у женщин, имеющих более 3 беременностей, и на 7% после каждого прерывании беременности. Как показало исследование, снижение возраста менархе на один год от 12 лет повышает вероятность развития ЛМ в последующем на 90%, а применение гормональной контрацепции снижает риск развития ЛМ на 40%.

Распространённость и клиническое течение лейомиомы матки у женщин, подвергающихся воздействию ИИ в диапазоне малых доз. Частота ЛМ у женщин основной группы составила 34,7%, у женщин из группы «внутренний контроль» - 27,5%, у женщин из группы «внешний контроль» - 32,2%. Частота ЛМ у женщин основной группы была достоверно выше, по сравнению с женщинами из группы «внутренний контроль» (р=0,019).

Средний возраст выявления ЛМ составил в основной группе 41,1±8,32 лет, в группе «внутренний контроль» - 42,24±5,9 лет, в группе «внешний контроль» - 40,8±7,2 лет и статистически достоверно не различался (р=0,14).

Частота маточных кровотечений у женщин с ЛМ составила 15,1%. В «основной» группе - 17,8%, в группе «внутренний контроль» - 17,5%, в группе «внешний контроль» - 11,4% (р=0,6). В структуре маточных кровотечений у женщин с ЛМ, подвергающихся воздействию ИИ в диапазоне малых доз, так же как в группе «внутренний контроль» и «внешний контроль» преобладали циклические маточные кровотечения по типу меноррагии. Частота меноррагии в «основной» группе составила 77,0%, в группе «внутренний контроль» - 85,2%, в группе «внешний контроль» - 83,3% и статистически достоверно не различалась (р=0,6).

Частота оперативных вмешательств у женщин с ЛМ в объёме субтотальной гистерэктомии, составила в основной группе 19,2%, в группе внутреннего контроля 13,0% и в группе внешнего контроля 14,8%. Статистически достоверной разницы в частоте гистерэктомии в группах не выявлено (=4,74, р=0,09). Возраст хирургической менопаузы в группах достоверно не отличался и составил в основной группе 43,1±6,12 лет, в группах внутреннего и внешнего контроля 45,3±4,6 лет и 45,2±4,6 лет соответственно (F=1,2; р=0,3). Структура показаний к хирургическому лечению ЛМ в группах была идентична: быстрый рост опухоли, маточные кровотечения и лейомиома матки больших размеров. Обратил на себя внимание тот факт, что наиболее частой причиной оперативного вмешательства по поводу ЛМ, как у женщин основной группы, так и в группах внутреннего и внешнего контроля был «быстрый рост» опухоли.

Таким образом, у женщин, подвергающихся воздействию ИИ в диапазоне малых доз («основная группа»), частота ЛМ была достоверно выше по сравнению с группой «внутренний контроль» (воздействие ВХВ). Однако клиническое течение ЛМ, показания к гистерэктомии и частота гистерэктомии у женщин основной группы достоверно не отличались от таковых в группах внутреннего и внешнего контроля.

Результаты трансвагинальной эхографии органов малого таза с цветовым допплеровским картированием у больных лейомиомой матки в группах исследования. Трансвагинальная эхография органов малого таза в сочетании с цветовым допплеровским картированием была выполнена 129 женщинам с ЛМ: 48 - из основной группы, 29 - из группы внутреннего контроля, 52 - из группы внешнего контроля. Исследование проводилось на аппарате Acuson Aspen c использованием конвексного датчика 3,5 МГц и влагалищного датчика 7,0 МГц в режиме реального времени.

При трансвагинальной эхографии оценивали размеры матки, величину, тип роста, структуру и число миоматозных узлов, состояние полости матки и яичников. Допплеровское исследование включало определение локализации внутриопухолевого кровотока (центральный, периферический), измерение скорости артериального кровотока в опухолевых узлах. При скорости кровотока более 15 см/с, в центре и на периферии опухолевого узла, выставляли диагноз «лейомиома матки с тенденцией к росту».

В основной группе так же, как в группах внутреннего и внешнего контроля наиболее часто выявлялась ЛМ без увеличения размеров тела матки. Её частота в группах составила соответственно 50%, 62,1%, 48,1% (р=0,54).

У женщин основной группы, как и у женщин из групп внутреннего и внешнего контроля, преобладала ЛМ с солитарным узлом. По данным трансвагинальной эхографии, у женщин с ЛМ было выявлено три типа опухолевых узлов: интерстициальный (с центральным, центрифугальным и центрипетальным ростом), субсерозный и субмукозный. У женщин, подвергающихся воздействию ИИ в диапазоне малых доз, так же, как и у женщин из групп внутреннего и внешнего контроля наиболее часто выявлялся интерстициальный тип с центральным ростом (67,5%, 56,3%, 78,2% соответственно).

Частота ЛМ с тенденцией к росту в исследуемых группах достоверно не различалась и составила 33,3% у женщин, подвергающихся воздействию ИИ в диапазоне малых доз, 41,4% у женщин, подвергающихся воздействию ВХВ, 28,9% у женщин, не подвергающихся воздействию производственных факторов (=1,31, р=0,51).

Таким образом, у женщин, подвергающихся воздействию ИИ в диапазоне малых доз, по сравнению с женщинами из групп внутреннего и внешнего контроля, метод трансвагинальной эхографии с цветовым допплеровским картированием не выявил значимых различий таких характеристик ЛМ, как: количество, локализация, размеры миоматозных узлов, наличие или отсутствие тенденции к росту.

Анализ результатов исследования «случай-контроль» для лейомиомы матки. Как было показано ранее, частота ЛМ у женщин, подвергающихся воздействию ИИ в диапазоне малых доз («основная группа»), была достоверно выше по сравнению с женщинами, подвергающимися воздействию ВХВ («внутренний контроль») (р=0,019).

Для изучения вклада ИИ в развитие ЛМ было проведено исследование по типу «случай-контроль» среди женщин основной группы, подвергающихся воздействию ИИ в диапазоне малых доз. Группу «случай» составляли женщины с верифицированным диагнозом ЛМ (n=91), «контроль» - женщины без гинекологической патологии (n=91). «Случаи» и «контроли» были сопоставимы по возрасту и уровню обследования.

В группе «случай» и «контроль» сравнивались абсолютные величины, характеризующие профессиональный контакт с ионизирующим излучением (суммарная доза внешнего облучения (СДВО), стаж работы в контакте с источниками внешнего ИИ (стаж облучения) и относительные величины, характеризующие динамику формирования дозы внешнего облучения индивидуума с учётом возраста начала контакта с источниками ИИ.

Из всех изученных показателей профессионального контакта с ИИ, в группе «случай» значимо выше был стаж облучения (р=0,034), кроме того женщины с ЛМ были старше здоровых женщин (р=0,01).

В исследовании «случай-контроль» изучена связь между условиями формирования индивидуальных доз облучения и ЛМ. Риск развития ЛМ при контакте с источниками ИИ составляет 3% в год (ОШ=1,03 (ДИ 1,00; 1,05), р=0,01). При длительной работе в контакте с источниками ИИ, либо при начале контакта с источниками ИИ в молодом возрасте риск развития ЛМ составляет 60% (ОШ=1,61 (ДИ 1,01; 2,55), р=0,04). Риск не зависел от суммарной дозы внешнего -излучения в изученном диапазоне доз (ОШ=1,00; (ДИ 0,99; 1,01), р=0,83) и от скорости накопления дозовой нагрузки (ОШ=0,9 (ДИ 0,8; 1,0), р=0,2).

Таким образом, для развития ЛМ у женщин, подвергающихся воздействию ИИ в диапазоне малых доз, значимым является стаж работы в контакте с источниками ИИ. Уровень суммарной дозы и скорость накопления дозы ИИ не влияют на заболеваемость лейомиомой матки.

Анализ течения перименопаузального периода у женского персонала СХК (результаты одномоментного поперечного исследования).

Среди всех обследованных сотрудниц СХК женщин перименопаузального периода было 895 (54,8%) человек. Средний возраст женщин составил 53,75±5,5 лет (от 46 до 74 лет). Возраст начала пременопаузы в группе не отличался от опубликованных данных и составил 47,8±3,6 лет, однако переход к менопаузе был короче - 1,9±0,1 лет, по сравнению с данными литературы - 4 года [Сметник В.П., 2006]. Средний возраст естественной менопаузы у работниц СХК составил в среднем 48,6±4,5 лет.

У женщин основной группы, подвергающихся профессиональному длительному воздействию ИИ в диапазоне малых доз, возраст пременопаузы (47,7±3,6 лет) достоверно не отличался от такового у женщин из группы внутреннего (47,9±3,4 лет) и внешнего контроля (47,8±3,8 лет) (р=0,99). Длительность перехода к менопаузе во всех трёх группах также статистически достоверно не различалась и составила в «основной» группе 1,7±1,3 лет, в группе «внутренний контроль» 1,9±1,5 лет и в группе «внешний контроль» 2,1±1,8 лет (р=0,18). Средний возраст менопаузы у женщин основной группы составил 49,3±4,0 лет, в группах внутреннего и внешнего контроля 49,0±3,6 лет и 49,7±3,9 лет соответственно (р=0,28).

Показатели гормонального фона у обследованных женщин перименопаузального возраста в группах исследования. Ранее было показано, что содержание эстрадиола и гонадотропинов в сыворотке крови у женщин репродуктивного возраста в группах статистически значимо не различалось. Поскольку влияние ИИ и ВХВ на яичники может проявиться спустя длительное время, мы сравнили показатели гормонального фона у женщин перименопаузального возраста в группах исследования (табл. 18).



Таблица 18

Сравнительная характеристика гормонального статуса обследованных работниц СХК перименопаузального возраста в группах (1-3) исследования (Ме (Q25; Q75))

Уровень гормона	Основная группа, n=54(1)	Внутренний контроль, n=35(2)	Внешний контроль, n=61(3)	р
				1-2	1-3	2-3
Эстрадиол,пмоль/л	33,9 16,4; 65,1	34,4 5,9; 89,6	58,4 21,1; 121,7	0,78	0,01	0,07
ФСГ, мМЕ/л	65,85 18,8; 94,9	45,8 16,1; 66,6	28,9 15,3; 72,8	0,07	0,01	0,64
ЛГ, мМЕ/л	27;45 12,6; 40,9	23,7 12,9; 34,8	19,6 10,9;32,6	0,34	0,08	0,40

Результаты гормонального исследования свидетельствуют о том, что «старение» гонад у женщин перименопаузального возраста, подвергавшихся ранее воздействию ИИ в диапазоне малых доз («основная группа»), более выражено по сравнению с женщинами из группы внешнего контроля. Об этом свидетельствует содержание эстрадиола и ФСГ в сыворотке крови.

Течение перименопаузы оценивали по типу менструального цикла в пременопаузе, частоте и форме климактерического синдрома. Течение перименопаузы считалось осложнённым при наличии любой формы КС и менструальном цикле с патологической кровопотерей.

Характеристика менструального цикла. В период перехода к менопаузе у женщин основной группы, как и у женщин из групп внутреннего и внешнего контроля, преобладали менструальные циклы без патологической кровопотери: 74,9% в основной группе, 75,6% в группе внутреннего контроля и 72,9% в группе внешнего контроля. В остальных случаях менструальные циклы с патологической кровопотерей (меноррагия, чередование олигоменореи с ДМК) осложнили течение пременопаузы у каждой четвёртой женщины во всех трёх группах: у 25,1% женщин основной группы, у 24,4% женщин группы внутреннего контроля и у 27,1% женщин из группы внешнего контроля. При этом гиперменструальный синдром встречался чаще в группе внешнего контроля.

Климактерический синдром (ранние симптомы). Среди всех обследованных нами женщин перименопаузального возраста жалобы на приливы жара и гипергидроз предъявляли 317 женщин, что составило 35,4%. Сравнение распространённости КС в исследуемых группах показало, что у женщин, подвергающихся профессиональному длительному воздействию ионизирующего излучения в диапазоне малых доз («основная группа»), частота КС была статистически значимо выше и составила 42,5%, в группе внутреннего контроля 33,7%, в группе внешнего контроля 31,1% (=9,06; р=0,010). У женщин основной группы, как и у женщин из групп внешнего и внутреннего контроля, преобладала лёгкая форма КС - 56,8%, 60,2% и 60,4% соответственно. Частота средней и тяжёлой формы климактерического синдрома в группах достоверно не различалась (=1,9; р=0,75).

Таким образом, сроки появления симптомов пременопаузы и возраст менопаузы у женщин, подвергающихся воздействию ИИ в диапазоне малых доз, статистически значимо не отличались от таковых у женщин, подвергающихся воздействию ВХВ («внутренний контроль») и не подвергающихся воздействию производственных факторов («внешний контроль»). Переход к менопаузе был одинаково коротким во всех трёх группах по сравнению с данными литературы.

У женщин, подвергающихся профессиональному длительному воздействию ИИ в диапазоне малых доз, патологическое течение перименопаузального периода наблюдалось достоверно чаще за счёт статистически значимо более высокой частоты климактерического синдрома. По содержанию эстрадиола и гонадотропных гормонов в сыворотке крови отмечен более выраженный дефицит яичниковых гормонов у женщин, подвергающихся профессиональному длительному воздействию ИИ в диапазоне малых доз, по сравнению с женщинами, не подвергающимися воздействию радиационного фактора.

Анализ результатов исследования «случай-контроль» в группе женщин с климактерическим синдромом. Поскольку частота КС была выше у женщин, подвергающихся профессиональному длительному воздействию ИИ в диапазоне малых доз, было проведено исследование «случай-контроль» для уточнения ранжированного вклада ИИ в развитие климактерического синдрома.

Группу «случай» составили женщины перименопаузального возраста, подвергавшиеся воздействию ИИ (n=118) и страдающие КС, группа «контроль» (n=161) состояла из числа женщин перименопаузального возраста, подвергавшихся воздействию ИИ, но без симптомов КС. По данным РМДР, у женщин, страдающих КС, суммарная накопленная доза общего внешнего облучения варьировала от 0 до 207,4 мЗв (медиана вариационного ряда составила 15,4 мЗв, интерквартильный размах 6,1; 34,2). В группе «контроль» суммарная накопленная доза общего внешнего облучения варьировала от 0 до 137,9 мЗв (медиана вариационного ряда 12,5 мЗв; интерквартильный размах 4,6; 25,4).

Кроме профессиональных характеристик у женщин, вошедших в исследование, учитывались факторы, с которыми связывают риск развития КС: сопутствующая гинекологическая патология, наличие лейомиомы матки, нарушения менструального цикла в анамнезе, количество беременностей, количество родов, экстрагенитальная патология. Сравнение показало, что в группе «случай» частота сопутствующей гинекологической патологии была значимо выше (р<0,001). По другим характеристикам группы «случай» и «контроль» достоверно не различались.

Изучение гормонального фона в группе «случай» и в группе «контроль» показало, что у женщин, страдающих КС, уровень ФСГ и ЛГ был достоверно выше (р=0,001; р=0,05), а уровень эстрадиола достоверно ниже (р=0,007), по сравнению с женщинами без симптомов КС.

Для изучения вклада ИИ в развитие КС мы сравнили в группе «случай» и группе «контроль» абсолютные величины, характеризующие профессиональный контакт с ИИ (СДВО, стаж облучения, возраст начала внешнего облучения) и относительные величины, характеризующие динамику формирования дозы облучения.

У женщин с КС («случай») контакт с источниками внешнего ионизирующего излучения происходил достоверно раньше (р=0,03) и стаж работы в контакте с источниками внешнего ИИ был достоверно больше (р=0,03). Значимость возраста начала облучения и стажа облучения в развитии КС подтверждает достоверно более высокое значение отношения «стаж облучения/возраст начала стажа» в группе «случай» (р=0,01), что происходит при увеличении стажа работы в контакте с источниками ИИ, либо при начале контакта с источниками ИИ в молодом возрасте.

Изучение взаимосвязи между изучаемыми характеристиками формирования индивидуальных доз и КС показало, что риск развития КС при начале контакта с источниками внешнего ИИ в раннем репродуктивном возрасте увеличивается на 3% (ОШ=0,97 (ДИ 0,95; 0,99), р=0,03). Каждый год работы в контакте с источниками внешнего ИИ увеличивает риск развития КС на 2% (ОШ=1,02 (ДИ 1,00; 1,05), (р=0,030). Длительный контакт с источниками внешнего ИИ, начавшийся в раннем репродуктивном возрасте, увеличивает риск развития КС на 86% (ОШ=1,86 (ДИ 1,12; 3,06), р=0,014).

Для выявления возможной связи между ИИ в диапазоне малых доз и степенью тяжести КС, мы провели анализ отношения шансов, который показал связь между возрастом начала внешнего облучения и формой КС (ОШ=0,95 (ДИ 0,91; 0,99), р=0,013). Риск развития более тяжёлых форм КС возрастает в случае начала контакта с источниками ИИ в раннем репродуктивном возрасте. Корреляционный анализ с вычислением коэффициента непараметрической корреляции Спирмана выявил прямую значимую корреляцию между формой КС и показателем «СДВО/возраст начала стажа» (r_s=0,22; р=0,022).

Таким образом, исследование по типу «случай-контроль» позволило выделить факторы, способствующие развитию КС у женщин, подвергающихся профессиональному длительному воздействию малых доз ионизирующего излучения. Из представленных данных следует, что вероятность развития КС повышается в следующих случаях:

при увеличении стажа работы, т.е. при большей продолжительности облучения;

при начале контакта с источниками внешнего ИИ в раннем репродуктивном возрасте;

при увеличении отношения «Продолжительность облучения / возраст начала облучения», что происходит при увеличении стажа работы в контакте с источниками ИИ, либо при начале контакта в молодом возрасте.

Вероятность развития более тяжёлых форм КС увеличивается при увеличении отношения «СДВО / возраст начала стажа», что происходит при высокой скорости прироста СДВО, когда женщина подвергается максимальной экспозиции (в диапазоне «малых» доз) в начале профессионального контакта с источниками ионизирующего излучения.

Беременность и роды у женского персонала СХК. Течение беременности и родов оценивалось нами как среди всех обследованных работниц СХК, так и в исследуемых группах. Среди всех обследованных сотрудниц СХК беременность была у 1536 (94%) женщин. В среднем на одну женщину приходилось 4,2±3,0 беременности. У женщин репродуктивного возраста в среднем было 3,2±2,4 беременности, у женщин перименопаузального возраста (в репродуктивном периоде) - 5,0±3,2 беременности (р<0,001). По данным Российского общества акушеров-гинекологов частота бесплодных браков в России составляет 15-18% [Сидельникова В.М., 2002]. Частота бесплодия у женского персонала СХК составила 8,0%: первичное бесплодие - 2,2%, вторичное - 5,8%.

Беременность в период работы на СХК была у 914 (56%) из 1633 обследованных женщин. Их них у 374 (37,6%) отмечено осложнённое течение беременности. Структура наиболее частых осложнений беременности у женского персонала СХК представлена в табл. 19.

Как видно из таблицы, у обследованных нами сотрудниц СХК в совокупности угроза прерывания беременности, самопроизвольный выкидыш, несостоявшийся выкидыш и преждевременные роды занимают первое место и составляют 27,3%, что несколько выше данных для общей популяции - 20% [Сидельникова В.М., 2002]. Частота гестоза в Российской Федерации варьирует в широких пределах от 3 до 21%, а частота развития раннего токсикоза составляет 2-3% [Акушерство: национальное руководство, 2008]. У обследованных нами сотрудниц СХК показатель частоты гестоза занимал среднее положение, но показатель частоты раннего токсикоза значительно превышал российские данные. Показатель частоты внематочной беременности у работниц СХК практически не отличался от российского показателя.

Таблица 19

Осложнения беременности у женского персонала СХК в период работы на комбинате

Осложнения беременности	Распространённость осложнений беременности у сотрудниц СХК (n = 914)
Невынашивание беременности, абс. (%)
Угроза прерывания беременности	134(14,7%)
Самопроизвольный выкидыш	90 (9,8%)
Несостоявшийся выкидыш	13 (1,4%)
Преждевременные роды	14 (1,5%)
Другие осложнения
Гестоз	94 (10,3%)
Ранний токсикоз беременных	86 (9,4%)
Внематочная беременность	39 (4,3%)



Среди всех обследованных нами работниц СХК рожавших женщин было 1501(92%). В обследованной группе выявлен суженный тип воспроизводства, поскольку в среднем на одну женщину приходилось 1,55±0,8 родов. При этом у женщин репродуктивного возраста среднее количество родов было равным 1,25±0,8, у женщин перименопаузального возраста (в репродуктивном периоде) 1,8±0,7 (р<0,001).

Роды в период работы на СХК были у 703 (43%) женщин, осложнения родов отмечены у 185 (26,3%) женщин. Частота родов через естественные родовые пути составила 89,6%, частота операции кесарева сечения - 10,4%.

Осложнения родов у работниц СХК в период работы на комбинате представлены аномалиями родовой деятельности - 18,2%, преждевременным излитием околоплодных вод - 5,3%, ручным отделением плаценты - 1,6%, тазовым предлежанием - 0,4%, ПОНРП - 0,4%. Частота выявленных осложнений сопоставима с данными общей популяции [Национальное руководство по акушерству, 2008].

Частота осложнений беременности у женщин, подвергающихся воздействию ионизирующего излучения в диапазоне малых доз, составила 43,1%, у женщин, подвергающихся воздействию химических факторов - 38,2%, у женщин не подвергающихся воздействию производственных факторов - 41,6%. Различия между группами были статистически недостоверны (?²=1,5, р=0,47). Структура осложнений беременности в группах исследования в период работы на СХК представлена в таблице 20, согласно данным которой, частота невынашивания беременности у женщин, подвергающихся профессиональному длительному воздействию ионизирующего излучения в диапазоне малых доз, и у женщин, не подвергающихся воздействию производственных факторов СХК, была достоверно выше по сравнению с женщинами, подвергающимися воздействию химических факторов (р=0,03). По другим осложнениям беременности группы статистически достоверно не различались (табл. 20)



Таблица 20

Осложнения беременности у женского персонала СХК в группах исследования в период работы на комбинате

Осложнения беременности	Основная группа (n=274)	Внутренний контроль (n=306)	Внешний контроль (n=334)	р
Невынашивание беременности, %
Угроза прерывания беременности	19,3	18,4	19,4	0,95
Самопроизвольный выкидыш	12,0	5,9	11,7	0,02
Преждевременные роды	2,75	1,75	1,55	0,6
Несостоявшийся выкидыш	1,1	1,3	1,8	0,75
Всего:	35,15	27,35	34,55	0,03
Другие осложнения беременности, %
Гестоз	14,2	13,6	12,4	0,8
Ранний токсикоз беременных	13,8	11,8	11,2	0,7
Внематочная беременность	3,65	3,9	5,1	0,6

Роды в период работы на предприятии были у 703 (43%) обследованных сотрудниц СХК. Осложнения родов отмечены у 59 (27,2%) женщин «основной» группы, у 58 (25,1%) женщин группы «внутренний контроль» и у 68 (26,25%) женщин из группы «внешний контроль». Частота осложнений родов в группах исследования достоверно не различалась (=0,25, р=0,87). Частота аномалий родовой деятельности у женщин, подвергающихся профессиональному длительному воздействию ИИ в диапазоне малых доз, составила 19,7%, у женщин, подвергающихся воздействию ВХВ - 18,0%, у женщин, не подвергающихся воздействию производственных факторов СХК - 17,0% и значимо не различалась (=0,6, р=0,75).

Таким образом, частота осложнений беременности и родов у женщин, подвергающихся профессиональному длительному воздействию ИИ в диапазоне малых доз («основная группа»), сопоставима с таковой у женщин из групп внутреннего и внешнего контроля. Структура и частота осложнений беременности и родов у женского персонала СХК в целом соответствуют показателям в общей популяции. Роль полиморфных вариантов генов метаболизма ксенобиотиков в формировании патологии репродуктивной системы у женского персонала СХК. В ходе работы изучен полиморфизм генов ферментов I и II фазы метаболизма ксенобиотиков: ген цитохрома Р450 2С19-CYP2C19 - полиморфизм 681G>A; ген цитохрома Р450 2Е1-CYP2E1 - полиморфизм 7632T>A; ген глутатион S-трансферазы и1-GSTT1 - del; ген глутатион S-трансферазы м1-GSTM1 - del.

Рассматриваемые локусы генов цитохрома Р450 в выборке женского персонала СХК характеризовались невысоким уровнем аллельного разнообразия. Наблюдаемая гетерозиготность составила 0,229 (для локуса 681G>A CYP2C19) и 0,101 (для локуса 7632T>A CYP2E1). Наблюдаемое распределение генотипов для полиморфных вариантов генов цитохрома Р450-CYP2C19 (681G>A) и CYP2E1 (7632T>A) соответствовало ожидаемому при равновесии Харди-Вайнберга (табл. 21).

Таблица 21

Распределение генотипов генов CYP2E1 и CYP2С19 у женского персонала СХК

Локус	Кол-во	Частота	Hobs	Hexp	D		р
CYP2C19	*1/*1	223	76,11	0,229	0,218
681G>A	*1/*2	67	22,87
	*2/*2	3	1,02			0,0484	0,504	0,407
Всего	293
CYP2E1	DD	254	88,81	0,101	0,115
7632T>A	DC	29	10,14
	CC	3	1,05			0,1174	3,041	0,083
Всего	286

Примечание. В таблице приведены наблюдаемая (Hobs) и ожидаемая (Hexp) гетерозиготности (в %), относительное отклонение (D) Hobs от Hexp, - значение критерия хи-квадрат, р - достигнутый уровень значимости отклонения наблюдаемого распределения генотипов от ожидаемого при равновесии Харди-Вайнберга.

Полученные оценки частот аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов CYP2C19 и CYP2E1 в изученной выборке женского персонала СХК соответствовали таковым для ранее изученных европеоидных популяций, описанных в литературе.

При сравнении распределений генотипов для изученных локусов генов ФМК между тремя группами (основная, внутренний контроль, внешний контроль) различий не наблюдалось (р=0,084-0,965).

Полиморфные варианты генов ферментов метаболизма ксенобиотиков в развитии лейомиомы матки у работниц СХК. Для оценки генетической компоненты развития ЛМ у работниц СХК мы использовали подход сравнения частот аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов ФМК у женщин с ЛМ и здоровых, был проведен поиск ассоциаций с признаками, характеризующими фенотип болезни.

Сравнение частот аллелей и генотипов в отношении всех изученных полиморфизмов у женщин с ЛМ и без ЛМ различий в распределении не выявило (табл. 22).

Таблица 22

Распределение генотипов генов CYP2C19, CYP2E1, GSTT1 и GSTM1 у женщин с наличием лейомиомы матки и без лейомиомы матки

Локус	Генотип	Миома «Да»	Миома «Нет»	Всего		р
	*1/*1	134	89	223
CYP2C19	*1/*2	38	29	67	0,62	0,430
681G>A	*2/*2	1	2	3
	Всего	173	120	293
	DD	150	104	254
CYP2E1	DC	19	10	29	0,36	0,551
7632 T>A	CC	0	3	3
	Всего	169	117	286
	“+”	147	94	241
GSTT1	“-“	26	26	52	2,14	0,144
(делеция)	Всего	173	120	293
	“+”	126	86	212
GSTM1	“-“	47	34	81	0,05	0,826
(делеция)	Всего	173	120	293

Примечание. В таблице представлены численности генотипов, значения критерия и достигнутый уровень значимости (р) различий частот аллелей в группах женщин с миомой и без миомы.

При сравнении групп женщин с ЛМ и без ЛМ с учетом воздействия вредных факторов производства различий в распределении частот аллелей и генотипов в отношении всех изученных полиморфизмов также не наблюдали (р=0,139-0,789).

Мы провели анализ связи полиморфных вариантов изучаемых генов с возрастом выявления ЛМ и стажем работы на СХК (табл. 23).

Таблица 23

Взаимосвязь полиморфизма генов CYP2C19, CYP2E1, GSTT1 и GSTM1 с возрастом выявления лейомиомы матки и стажем работы на СХК

Ген	Возраст выявления лейомиомы матки	Стаж работы на СХК
	F	р	F	р
CYP2C19 681G>A	0,65	0,4218	2,42	0,1217
CYP2E1 7632 T>A	0,40	0,5265	0,22	0,6414
GSTT1(делеция)	6,47	0,0118	5,39	0,0215
GSTM1(делеция)	1,19	0,2775	1,80	0,1816

Примечание. F - коэффициент Р.Фишера, р - достигнутый уровень значимости однофакторного дисперсионного анализа.

При оценке связи генетического полиморфизма CYP2C19, CYP2E1, GSTT1 и GSTM1 с возрастом выявления ЛМ и стажем работы, статистически значимые результаты получены для «нулевого» полиморфизма гена GSTT1. У гомозиготных носителей делеции («нулевой» генотип) средний возраст выявления ЛМ был значимо ниже - 37,31±1,37 года (n=25) по сравнению с носителями альтернативных генотипов - 41,09±0,58 года (n=138).

У женщин с простой ЛМ отмечены различия в распределении генотипов гена CYP2E1: в группе больных с увеличением размеров тела матки наблюдали статистически значимое накопление аллеля С (25,0 %) по сравнению с группой без увеличения размеров тела матки (4,0%) (р=0,013).

Полиморфные варианты генов ферментов метаболизма ксенобиотиков и течение перименопаузального периода у женского персонала СХК. В результате проведённого нами исследования не было выявлено связи генетической изменчивости изученных локусов с возрастом начала пременопаузы и возрастом наступления менопаузы. Ни по одному из исследуемых локусов не было обнаружено связи с наличием/отсутствием КС (табл. 24). Однако была выявлена ассоциация «нулевого» генотипа гена GSTM1 с тяжёлой формой КС (=6,42; р=0,040).

Таблица 24

Распределение генотипов полиморфных вариантов генов ФМК у женщин, страдающих климактерическим синдромом и без симптомов климактерического синдрома

Генотип	Климактерический синдром	p
	Да	Нет
CYP2C19
*1/*1, n (%)	27 (73,0)	100 (76,3)	0,76
*1/*2+*2/*2, n (%)	10 (27,0)	31 (23,7)
CYP2E1
DD, n (%)	33 (89,2)	111(94,6)	0,83
CC+CD, n (%)	4 (10,8)	17 (5,4)
GSTT1
+/+, n (%)	33 (89,2)	101 (77,1)	0,1
«нулевой» генотип, n (%)	4 (10,8)	30 (22,9)
GSTM1
+/+, n (%)	27(73,0)	94 (66,7)	0,88
«нулевой» генотип, n (%)	10 (27,0)	37 (33,3)

Примечание. n - численность индивидов в группе; р - уровень значимости достигнутый точным критерием Фишера.

Связь полиморфных вариантов генов ферментов метаболизма ксенобиотиков с особенностями репродуктивной функции у женского персонала СХК. При изучении репродуктивной функции особое внимание уделялось таким показателям, как первичное бесплодие и привычное невынашивание беременности. У обследованных женщин не выявлено статистически значимых связей изученных локусов с этими характеристиками функции воспроизводства. Однако для полиморфного варианта гена GSTT1 была обнаружена статистически значимая связь с количеством самопроизвольных абортов. Достигнутый уровень значимости при сравнении числа самопроизвольных абортов в группах индивидов, различающихся по генотипам гена GSTT1 составил 5,41%. Тем не менее, выявлено, что из 41 женщины, у которых были самопроизвольные аборты, 8 женщин с «нулевым» генотипом по GSTT1 имели по одному выкидышу, тогда как из 33 женщин с «ненулевыми» генотипами - 21 имела по одному выкидышу, 11 - по два выкидыша и 1 - три выкидыша (р=0,043; для сравнения групп использовался тест максимального правдоподобия).

Таким образом, наблюдаемое распределение генотипов генов CYP2E1, CYP2С19, у женского персонала СХК соответствует ожидаемым при равновесии Харди-Вайнберга. Частота «нулевого» генотипа гена GSTM1 значительно ниже значения распространенности данного генотипа среди жителей Западно-Сибирского региона (р<0,001).

Распределение генотипов исследуемых полиморфных вариантов генов 1 и 2 фазы ФМК в основной группе, группах внутреннего и внешнего контроля существенно не различалось.

Для аллельного варианта гена CYP2E1 показано: в группе женщин с простой ЛМ и увеличенными размерами тела матки наблюдали статистически значимое накопление аллеля С (25%) по сравнению с женщинами с простой ЛМ без увеличения размеров тела матки (4%) (р=0,013).

«Нулевой» генотип гена GSTT1 преобладал в группе, характеризующейся более ранним возрастом выявления ЛМ. Для индивидов с «ненулевым» генотипом гена GSTT1 отмечено более высокое количество самопроизвольных абортов (р=0,043). Выявлена ассоциация «нулевого» генотипа гена GSTM1 с тяжёлой формой КС (р=0,040).

ВЫВОДЫ

1. Распространённость патологии репродуктивной системы достоверно выше у женского персонала Сибирского химического комбината, подвергающегося профессиональному длительному воздействию ионизирующего излучения в диапазоне малых доз, по сравнению с персоналом, не подвергающимся воздействию радиационного фактора.

2. Риск развития патологии репродуктивной системы у женского персонала, подвергающегося профессиональному длительному воздействию внешнего -излучения в диапазоне малых доз, увеличивается на 40% по сравнению с персоналом, не подвергающимся воздействию радиационного фактора.

3. Риск развития патологии репродуктивной системы при профессиональном длительном воздействии внешнего -излучения в диапазоне малых доз, начавшемся в раннем репродуктивном возрасте, увеличивается в 2 раза и не зависит от суммарной дозы внешнего -излучения в изученном диапазоне доз.

4. Риск развития лейомиомы матки при работе в контакте с источниками внешнего -излучения в диапазоне малых доз составляет 3% в год и не зависит от суммарной дозы внешнего -излучения в изученном диапазоне доз.

5. Климактерический синдром достоверно чаще встречается у женщин, подвергающихся профессиональному длительному воздействию внешнего -излучения в диапазоне малых доз. Риск развития климактерического синдрома при работе в контакте с источниками внешнего -излучения в диапазоне малых доз составляет 3% в год. Риск развития климактерического синдрома при профессиональном длительном контакте с источниками внешнего -излучения, начавшемся в раннем репродуктивном возрасте, составляет 86% и не зависит от суммарной дозы внешнего -излучения в изученном диапазоне доз.

6. «Нулевой» генотип гена GSTT1 ассоциирован с ранней манифестацией лейомиомы матки и увеличением числа самопроизвольных абортов вне зависимости от вида воздействия производственных факторов. «Нулевой» генотип гена GSTM1 ассоциирован с тяжёлой формой климактерического синдрома, вне зависимости от вида воздействия производственных факторов. Аллельный вариант 7632T>A гена CYP2E1 ассоциирован с увеличением размеров матки при простой лейомиоме вне зависимости от вида воздействия производственных факторов.

7. Факторами риска развития патологии репродуктивной системы у женского персонала Сибирского химического комбината, подвергающегося профессиональному длительному воздействию внешнего -излучения в диапазоне малых доз, является возраст начала облучения и длительность контакта с источниками ионизирующего излучения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется ограничить допуск к работе на радиационно-опасные производства предприятий атомной промышленности женщин раннего репродуктивного возраста, поскольку начало контакта с источниками внешнего -излучения в этом возрасте приводит к увеличению риска развития патологии репродуктивной системы.

2. Рекомендуется определение «нулевого» генотипа GSTT1 у женщин с привычным невынашиванием беременности.

3. Рекомендуется определение «нулевого» генотипа GSTМ1 для прогнозирования течения перименопаузы.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. К вопросу о влиянии ионизирующего излучения на репродуктивную систему женщин / И.Г. Куценко, А.Б. Карпов, И.Д. Евтушенко, Р.М. Тахауов // Здравоохранение Российской Федерации. - 2006. - № 4. - С. 47-51.

2. Сравнительная оценка патологии репродуктивной системы у работниц предприятий ядерно-топливного цикла в условиях воздействия факторов производственной среды / И.Г. Куценко, Р.М. Тахауов, И.Д. Евтушенко и др. // Сибирский медицинский журнал. - 2006. - Т. 21, № 5. - С. 80-82.

3. Оценка патологии репродуктивной системы у работниц сибирского химического комбината / И.Г. Куценко, Р.М. Тахауов, И.Д. Евтушенко и др. // Сибирский медицинский журнал. - 2006. - Т. 21, № 5. - С. 83-85.

4. Ионизирующее излучение и репродуктивная система женщин. Обоснование проблемы / И.Г. Куценко, А.Б. Карпов, И.Д. Евтушенко, Р.М. Тахауов // Актуальные проблемы медицины труда и экологии: Матер. XLI науч.-практ. конф. с международным участием «Гигиена, организация здравоохранения и профпатология». - Новокузнецк, 2006. - С. 62-65.

5. Частота и структура гинекологической патологии у работниц Сибирского химического комбината / И.Г. Куценко, Р.М. Тахауов, И.Д. Евтушенко и др. // Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии / Под ред. В.Б. Цхай. - Красноярск: Изд-во КрасГМА, 2006. - Вып. 13. - С. 393-397.

6. Результаты многофакторного анализа перименопаузального периода у женщин, подвергающихся профессиональному воздействию «малых» доз ионизирующего излучения / И.Г. Куценко, И.Д. Евтушенко, А.Б. Карпов и др. // Мать и Дитя в Казани: Матер. форума. - Казань, 2007. - С. 290-291.

7. Оценка частоты и клинического течения лейомиомы матки у женщин, подвергающихся профессиональному воздействию ионизирующего излучения в диапазоне «малых» доз / И.Г. Куценко, И.Д. Евтушенко, А.Б. Карпов и др. // Вестник Кузбасского научного центра. - 2007. - Вып. 4. - С. 264-267.

8. Сравнительная оценка частоты и структуры гинекологической патологии у работниц предприятия атомной индустрии / И.Г. Куценко, И.Д. Евтушенко, А.Б. Карпов и др. // Матер. Всероссийской конф. «Проблемы медико-демографического развития и воспроизводства населения в России и регионах Сибири». - Иркутск, 2007. - С. 156-159.

9. Клинические характеристики перименопаузального периода у женщин, подвергающихся воздействию техногенных факторов / И.Г. Куценко, И.Д. Евтушенко, А.Б. Карпов и др. // Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения (MEEIR-IV): Матер. IV междунар. науч.-практ. конф. - Северск; Томск, 2007. - С. 41-42.

10. Оценка патологии репродуктивной системы у работниц радиохимического производства в условиях комплексного воздействия производственных факторов / И.Г. Куценко, И.Д. Евтушенко, А.Б. Карпов и др. // «Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения (MEEIR-IV): Матер. IV междунар. науч.-практ. конф.- Северск; Томск, 2007. - С. 43-44.

11. Оценка распространённости и клинического течения миомы матки у работниц предприятий атомной индустрии / И.Г. Куценко, И.Д. Евтушенко, А.Б. Карпов и др. // «Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения (MEEIR-IV): Матер. IV междунар. науч.-практ. конф.- Северск; Томск, 2007. - С. 44-45.

12. Оценка риска развития лейомиомы матки у женщин, подвергающихся профессиональному длительному воздействию ионизирующего излучения в диапазоне «малых» доз / И.Г. Куценко, И.Д. Евтушенко, А.Б. Карпов и др. // Сибирский медицинский журнал. - 2008. - № 4, вып. 1. - Т. 23. - С. 68-71.

13. Течение перименопаузального периода у женщин, подвергающихся профессиональному воздействию ионизирующего излучения в диапазоне «малых» доз / И. Г. Куценко, И.Д. Евтушенко, А.Б. Карпов и др. // Вестник Российского университета дружбы народов. Сер. Медицина. Акушерство и гинекология. - 2008. - № 5. - С. 213-220.

14. Распространённость и клиническое течение лейомиомы матки у женщин, подвергающихся профессиональному воздействию ионизирующего излучения в диапазоне «малых» доз / И.Г. Куценко, И.Д. Евтушенко, В.П. Болотова и др. // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2008. - Т.53 - № 5. - С. 21-25.

15. Полиморфизм генов ферментов метаболизма ксенобиотиков у женщин с лейомиомой матки, работающих в условиях ядерно-химического производства / Е.Ю. Брагина, И.Г. Куценко, И.Д. Евтушенко и др. // Медицинская генетика. - 2009. - Т.8.-№ 1. - С.25-30.

16. Распространённость и структура гинекологической патологии у работниц атомной промышленности в зависимости от условий формирования дозы облучения и уровня накопленной дозы облучения / И.Г. Куценко, И.Д. Евтушенко, А.Б. Карпов и др. // Сибирский медицинский журнал. - 2009. - Т. 24.-№ 1. - С. 51-54.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЭС - атомная электростанция;

ВХВ - вредные химические вещества;

ВЗОТ - воспалительные заболевания органов таза;

ГП - гинекологическая патология;

ГППМ - гиперпластические процессы миометрия;

ДДМЖ - доброкачественная дисплазия молочной железы;

ДИ - доверительный интервал;

Зв - зиверт;

ЗРИ - завод разделения изотопов;

ИИ - ионизирующее излучение;

КАЭС - Калининская атомная электростанция;

КС - климактерический синдром;

ЛМ - лейомиома матки

МДР - медико-дозиметрический регистр;

НМЦ - нарушения менструального цикла;

НРБ - нормы радиационной безопасности;

НКДАР - научный комитет по действию атомной радиации;

ОШ - отношение шансов;

ПЦР - полимеразно-цепная реакция;

РМДР - региональный медико-дозиметрический регистр;

САЭС - Смоленская атомная электростанция;

СДВО - суммарная доза внешнего облучения;

СХК - Сибирский химический комбинат;

СЯП - Семипалатинский ядерный полигон;

ФМК - ферменты метаболизма ксенобиотиков;

ЧАЭС - Чернобыльская атомная электростанция;

CYP2C19 - цитохром 2С19

CYP2E1 - цитохром 2Е1

GSTM1 - глутатион-S-трансфераза мю 1

GSTT1 - глутатион-S-трансфераза тета 1

Размещено на Allbest.ru

...