Исследование, моделирование и алгоритмизация диагностики и рационального лечения патологии беременности у женщин с хроническим токсоплазмозом

Размещено на http://www.allbest.ru/

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

ИССЛЕДОВАНИЕ, МОДЕЛИРОВАНИЕ И АЛГОРИТМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ И РАЦИОНАЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ ПАТОЛОГИИ БЕРЕМЕННОСТИ У ЖЕНЩИН С ХРОНИЧЕСКИМ ТОКСОПЛАЗМОЗОМ

Енькова Елена Владимировна

Воронеж-2008

Работа выполнена в ГОУВПО «Воронежский государственный технический университет»

Научный консультант доктор медицинских наук

Летникова Людмила Ивановна

Официальные оппоненты: Заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук, профессор

Петросян Сергей Львович;

доктор медицинских наук

Карахалис Людмила Юрьевна;

доктор медицинских наук, профессор

Сафонов Михаил Юрьевич

Ведущая организация ГОУВПО «Курский государственный

медицинский университет»

Защита состоится «28» ноября 2008 года в 14⁰⁰ часов в конференц-зале на заседании диссертационного совета Д. 212.037.02 ГОУ ВПО «Воронежский государственный технический университет» по адресу: 394026, г. Воронеж, Московский просп., 14.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Воронежский государственный технический университет»

Автореферат разослан « » октября 2008 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Федорков Е.Д.

1. Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Прогресс современной перинатологии привел к необходимости решения новых проблем, связанных с гестационным процессом и антенатальной охраной плода. Одно из ведущих мест в этиологии осложненного течения гестационного процесса принадлежит различным инфекциям.

Важнейшей проблемой акушерства и перинатологии является борьба с вирусными и бактериальными инфекциями, частота которых неуклонно возрастает. Особое значение приобретают инфекционные заболевания, развитие которых возможно лишь в условиях иммунодефицита. Классической "моделью" физиологической иммуносупрессии является беременность. Поэтому сочетание инфекции и беременности представляется особо неблагоприятным и сопровождается ростом материнской и перинатальной заболеваемости и смертности.

В последние годы в центре внимания находятся вопросы, связанные с оценкой частоты инфицированности беременных токсоплазмами, частоты осложнений беременности, определением состояния здоровья детей, рожденных матерями, серопозитивными по отношению к T. Gondii в период беременности; изучением возможностей определения инфицированности плода в антенатальном периоде; оценкой экономического ущерба в результате рождения детей с врожденным токсоплазмозом, а также обоснованием необходимости принятия государственных программ по профилактике врожденного токсоплазмоза (Berger J., Pickarski G.).

Отечественные регламентирующие документы не содержат обоснованных рекомендаций по этой проблеме. По данным А.П. Казанцева (1997), важное значение в профилактике ВУИ имеют организационно-методические мероприятия (сроки, объем и кратность обследования, используемые методики, преемственность в интерпретации их результатов).

Ю.В. Лобзин и соавторы, указывают на то, что в РФ наблюдаются как гипо-, так и гипердиагностика врожденного токсоплазмоза, неадекватное назначение антибиотиков и химиопрепаратов, проведение необоснованных повторных исследований.

Особенности эпидемического процесса при токсоплазмозе обусловливаются тем, что женщины, в основном молодого возраста, составляют большинство больных как латентными, так и манифестными формами токсоплазмоза (до 80- 87 % по Montoya J. G. et al.). Изучение эпидемиологии, патогенеза, клинических проявлений токсоплазмоза в акушерской и педиатрической практике характеризовалось в последние годы значительными достижениями, что позволило разработать и внедрить ряд мер профилактики и лечения токсоплазменной инфекции (В.А. Шевкунова с соавторами, А.Я. Лысенко, Шевкунова, Б.В. Мороз с соавторами, W.Foulon, et al.).

Достигнутые успехи не снижают научной и практической актуальности проблем, связанных с токсоплазменной инфекцией. Об этом свидетельствует значительная распространенность инфекции, высокий риск заражения беременных женщин и передачи возбудителя плоду (Г. П. Ленскаускайте с соавторами, В.Н. Никифоров, Б.В Мороз, A.П. Буриев). В изучении проблемы хронического токсоплазмоза существует ряд нерешенных вопросов. До настоящего времени не разработаны методы прогнозирования осложнений в течении беременности при хроническом токсоплазмозе, которые бы в полной мере отвечали потребностям клинической медицины, в том числе акушерства и перинатологии.

В связи со значительной частотой возрожденного токсоплазмоза, высокой перинатальной смертностью и последствиями инвазирования токсоплазмоз является важной социальной проблемой. В широком внедрении в повседневную клиническую практику нуждаются методы диагностики, лечения и профилактики врожденного токсоплазмоза.

При выборе тактики лечения хронического токсоплазмоза беременных женщин для прогнозирования показателей эффективности лечения целесообразно использовать модели процессов лечения, которые разделяются на логические, информационные и математические. Логические модели применяются для реализации процедуры принятия решений при диагностике и выборе схемы лечения и интеллектуальной поддержки основанных на априорной информации и логических действиях лечащего врача и позволяющих осуществлять процедуру машинного выбора. Математические модели процесса лечения позволяют реализовать выбор тактики лечения с использованием компьютерных средств для имитационного моделирования и прогнозирования исхода лечения.

Таким образом, актуальность проблемы заключается в необходимости разработки методологии рационального ведения беременных женщин с хроническим токсоплазмозом с применением макролидов на основе методов интеллектуальной поддержки принятия решений.

Работа выполнена в соответствии с региональной комплексной целевой программой «Здоровье» и с одними из основных научных направлений ГОУ ВПО «Воронежский государственный технический университет» «Проблемно-ориентированные системы управления», «Биомедкибернетика, компьютеризация в медицине».

Цель и задачи исследования. Целью диссертационной работы является выявление особенностей в течении беременности и родов у женщин с хроническим токсоплазмозом, обоснование целесообразности использования макролидов в комплексной терапии патологии беременности, разработка методологии диагностики и рационального лечения хронического токсоплазмоза на основе интеллектуальной поддержки принятий решений.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

изучить особенности течения беременности, родов у женщин с хроническим токсоплазмозом и установить их значение в перинатальном исходе;

выявить связь между патологией беременности и хроническим токсоплазмозом у беременных женщин;

изучить состояние фетоплацентарного комплекса при хроническом токсоплазмозе;

обосновать показания к применению ровамицина и оценить эффективность его использования в комплексном лечении патологии беременности;

исследовать влияние клинических факторов и социальных условий на исход и эффективность лечения хронического токсоплазмоза беременных женщин;

разработать методологию процесса рационального лечения хронического токсоплазмоза на основе логического и математического моделирования для интеллектуальной поддержки принятия решений при ведении беременных при токсоплазменной инвазии;

обосновать и предложить метод оценки генеративной функции женщин при заболевании токсоплазмозом;

провести апробацию и внедрение предложенной методологии ведения беременных женщин с заболеванием хронического токсоплазмоза с применением макролидов.

Методы исследования. Для решения поставленных задач использовались методы теории управления, логики и семиотики, основные положения теории вероятностей, математической статистики, корреляционного и регрессионного анализа, методы клинико-лабораторных исследований.

Научная новизна результатов исследования. В работе получены следующие результаты, характеризующиеся научной новизной:

методика комплексного динамического клинико-лабораторного исследования фетоплацентарной системы у беременных женщин с хроническим токсоплазмозом, позволяющая выявлять ранние нарушения фетоплацентарного комплекса, обеспечивать улучшение перенатальных исходов и повышение процента благоприятного протекания беременности;

методика применения ровамицина у беременных женщин с хроническим токсоплазмозом, позволяющая осуществлять рациональное лечение патологии беременности, профилактику плацентарной недостаточности и обеспечивающая снижение частоты акушерских осложнений, улучшение перинатальных исходов беременности и состояния фетоплацентарного комплекса у беременных женщин;

статистическая оценка параметров процесса лечения хронического токсоплазмоза беременных женщин и корреляционная зависимость исхода лечения от тяжести заболевания по показателю сероконтроля, позволяющие осуществить выделение наиболее существенных параметров процесса лечения и показателей эффективности лечения для интеллектуализации принятия решений;

логическая модель диагностики и выбора лечения хронического токсоплазмоза у беременных женщин, обеспечивающая повышение точности диагностического процесса и целенаправленный выбор тактики лечения на основе человеко-машинных процедур;

математические модели многоэтапного процесса лечения хронического токсоплазмоза беременных женщин, позволяющие осуществлять рациональное принятие решений на основе имитационного моделирования для прогнозирования исхода лечения;

метод оценки уровня и прогнозирования генеративной функции женщин, больных токсоплазмозом, позволяющий более целенаправленно планировать реабилитационные и лечебно-профилактические мероприятия при лечении токсоплазмоза и сопутствующих ему вспомогательных заболеваний.

Практическая значимость и результаты внедрения. Обоснована целесообразность применения антимикробной терапии при хроническом токсоплазмозе для улучшения течения беременности, профилактики ее осложнений и исходов родов. Рекомендуемые схемы применения антибактериальной терапии внедрены в практическое здравоохранение. Данная методика достоверно снижает риск дальнейшего развития фетоплацентарной недостаточности, улучшает течение беременности и ее перинатальный исход.

Для интеллектуализации принятия решений предложены логические и математические модели, позволяющие осуществлять диагностику и выбор рационального лечения токсоплазмоза у беременных женщин с применением компьютерной техники.

Результаты работы внедрены в практическую деятельность Городского клинического родильного дома № 3, женской консультации МУЗ ГБ № 11, в учебном процессе кафедры акушерства и гинекологии ИПМО Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко.

Апробация работы. Основные положения и научные результаты диссертации докладывались и обсуждались на: IV Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2002); Российском педиатрическом форуме (Москва, 2006); Всероссийской научно-практической конференции «Интеллектуальные информационные системы» (Воронеж, 2007); Всероссийской конференции «Интеллектуализация управления в социальных и экономических системах» (Воронеж, 2008); научной конференции Алтайского государственного медицинского университета «Актуальные вопросы сохранения репродуктивного здоровья женщины» (Белокуриха, 2008); научно-практической конференции «Актуальные проблемы деятельности консультативно-диагностических центров» (Екатеринбург, 2008); межрегиональной научно-практической конференции акушеров и гинекологов «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Орел, 2008); XI Международной научно-технической конференции «Медико-экологические информационные технологии» (Курск, 2008); VII Международной научно-практической конференции «Медицинская экология» (Пенза, 2008); XII Поволжской научно-практической конференции «Пути сохранения репродуктивного здоровья женщин» (Волгоград, 2008); научной конференции кафедр инфекционных болезней, акушерства и гинекологии № 1, 2 ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко»; научно-тематическом семинаре «Проблемно-ориентированные системы управления» и научно-методическом семинаре кафедры системного анализа и управления в медицинских системах ГОУ ВПО «Воронежский государственный технический университет» (Воронеж, 2006-2008).

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 43 научные работы, в том числе монография и 7 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

В работах, опубликованных в соавторстве и приведенных в конце автореферата лично соискателю принадлежат: выбор метода поиска скрытых закономерностей в возникновении патологии беременности у женщин с хроническим токсоплазмозом [8,9,29,30,31,33,36,37,41,42]; подходы к проведению диагностики на предгравидарном этапе [14,15,31]; разработка логической модели диагностики и выбора тактики лечения хронического токсоплазмоза у беременных женщин, дана статистическая оценка параметров процесса лечения хронического токсоплазмоза беременных женщин и получена оценка корреляционной зависимости исхода лечения от тяжести заболевания по показателю сероконтроля [3,5,16,18,21,23,24,43]; база статистических данных для моделирования процесса лечения токсоплазмоза у беременных женщин, проанализированы планы эксперимента и интерпретация полученных математических моделей [2,4,6,7,17,22,40]; предложена методология процесса рационального динамического наблюдения и лечения, беременных с хроническим токсоплазмозом на основе логического и математического моделирования [34,35,38,39].

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, шести глав, заключения, приложения и списка литературы из 302 наименований. Работа изложена на 207 страницах, содержит 55 таблиц и 7 рисунков.

2. Основное содержание работы

Во ведении обоснована актуальность проблемы, определены цель и задачи исследования, определена научная новизна и практическая значимость результатов исследования.

В первой главе проанализировано современное состояние проблемы токсоплазменной инфекции, рассмотрено течение и клиника заболевания, влияние токсоплазменной инфекции на беременность, а также методы профилактики и лечения токсоплазмоза.

В настоящее время в России и ряде зарубежных стран проблемы антенальной охраны плода привлекают внимание многих специалистов. Тенденция снижения рождаемости, отмечающаяся в некоторых развитых странах, и увеличение на этом фоне значения врожденных болезней, заставляют обращать серьезное внимание на изучение возможностей профилактики антенальных заболеваний. К числу антенальных заболеваний человека относится токсоплазмоз, возбудитель которого может передаваться трансплацентарно от матери к плоду и вызывать у него тяжелое заболевание, обрекающее ребенка на пожизненную инвалидность. Нередко тяжелые необратимые поражения являются причиной смерти плода или новорожденного. Проблема хронического токсоплазмоза, несмотря на многолетние исследования, остается до сих пор открытым вопросом. Представленные литературные данные характеризуют токсоплазмоз как чрезвычайно важную патологию, имеющую существенное значение для акушерской практики. Однако по целому ряду разделов проблемы возрожденного токсоплазмоза имеются или противоречивые, или недостаточно аргументированные данные, что предопределяет необходимость расширения представлений о сущности анализируемой патологии.

К настоящему времени нет общепринятого единого подхода к лечению больных острым и приобретенным токсоплазмозом. Трудности в лечении как острых, так и хронических форм обусловлены многообразием клинических форм токсоплазмоза, особенностями биологии самого микроорганизма, и, в частности, существованием их высоковирулентных штаммов. Количество курсов и длительность лечения зависят от формы и тяжести поражения. Абсолютными показаниями к назначению лечения являются острый токсоплазмоз при беременности, острый и подострый врожденный токсоплазмоз, токсоплазмоз с поражением глаз, острая форма приобретенного токсоплазмоза. При остром токсоплазмозе основная задача в лечении отводится подавлению возбудителя с помощью этиотропной терапии.

Приходится с сожалением констатировать, что в России обоснованием целесообразности той или иной системы мероприятий по профилактике врожденного токсоплазмоза занимаются недостаточно. Предложения на этот счет сформулированы в методических рекомендациях по профилактике врожденного токсоплазмоза (1987), основанные на опыте французских и австрийских специалистов, не были трансформированы в государственную систему профилактики врожденного токсоплазмоза.

Таким образом, в связи с этим возникает необходимость выявления особенностей в течении беременности и родов у женщин с хроническим токсоплазмозом, обосновании целесообразности использования макролидов в комплексной терапии патологии беременности, в разработке методологии диагностики и рационального лечения хронического токсоплазмоза на основе интеллектуальной поддержки принимаемых решений с использованием методов прогнозирования с применением моделей процессов лечения.

Во второй главе представлены материалы и рассмотрены методы клинического и статистического исследования при токсоплазмозе у беременных женщин, приведена классификация принадлежности беременных женщин к группам риска по серологическим реакциям на токсоплазмоз.

Для выполнения поставленных в работе задач изучено течение беременности и ее исход у 90 женщин с хроническим токсоплазмозом, состоявших под наблюдением в женской консультации Советского района г. Воронежа, из которых была сформирована первая клиническая группа. В этой группе было выделено 2 подгруппы: 1А (60 женщин), 1Б - (30 женщин), которая кроме общепринятого лечения патологии беременности, получала в комплексе препарат группы макролидов - ровамицин по 3 млн ед. 3 раза в день в течение 10 дней (1 курс).

Основанием для обследования и последующего наблюдения послужило наличие в сыворотке крови беременных антител класса Ig G к Toxoplasma gondii (Ig G-tox).

Контрольную - 2 группу составили 30 серонегативных по токсоплазмозу беременных. В обеих группах пациентки были сопоставимы по возрасту, характеру менструальной функции, фертильному, гинекологическому анамнезу, а также по структуре экстрагенитальной патологии.

Для решения поставленных задач проводились динамические клинические наблюдения и комплекс лабораторных исследований у беременных женщин, состоящих под наблюдением у гинеколога женской консультации. Непосредственное наблюдение за беременными включало сбор анамнестических и эпидемиологических данных, тщательное клиническое обследование и проведение общепринятых в акушерско-гинекологической практике биохимических исследований крови. При сборе анамнеза отмечался возраст женщины, профессия, наличие или отсутствие профвредности, особенности труда пациенток. Уточнялось время наступления, особенности менструальной функции пациенток, количество беременностей, исход каждой из них, течение. Выяснялось наличие гинекологических заболеваний, соматической и эндокринологической патологии, большое внимание уделялось выявлению хронических инфекционных заболеваний. Особенным пунктом являлось выяснение эпидемиологического анамнеза: контакт с кошками, употребление в пищу сырого или плохо прожаренного мяса, сырых яиц и молока. У каждой женщины выяснялось течение настоящей беременности, наибольшее значение имел срок постановки на учет в женской консультации. Отмечалось наличие токсикоза первой половины, анемии, обострение во время настоящей беременности хронических воспалительных процессов (пиелонефрит, тонзиллит и др.).

Для оценки состояния фетоплацентарного комплекса использовали функциональные диагностические методы: УЗИ, допплерометрию сосудов фетоплацентарной системы, кардиотокографию.

Кардиотокография осуществлялась путем регистрации частоты сердечных сокращений плода методом неинвазивного ультразвукового зондирования, основанного на эффекте Допплера при абдоминальном расположении ультразвукового датчика. Исследование проводилось с помощью современного кардиотокографического многофункционального монитора «Мать-плод КС-1» (Украина).

Эхографическое исследование проводилось при помощи ультразвукового прибора «АЛОКА SSD - 630». Обследование включало определение размеров и расположение плода, его двигательной активности, локализации плаценты, ее толщины, степени зрелости, количества околоплодных вод. Для оценки динамики роста плода и толщины плаценты использовались математические нормативные таблицы, предложенные В.Н. Демидовым. Зрелость плаценты определяли по критериям, предложенным P. Grannum, которые предполагают 4 степени: 0, I, II, III.

Допплерометрию проводили с целью определения качества кровоснабжения в маточной и пуповинной артерии плода при помощи дуплексного сканирования.

В сравниваемых группах проанализированы следующие лабораторные данные: уровень в крови беременных СРБ, АФП, эстрадиола, В-ХГЧ. О состоянии фетоплацентарного комплекса судили и по изменениям в системе гемостаза. Для оценки состояния системы гемостаза применяли методы и тесты, характеризующие основные процессы в важнейших ее звеньях: прокоагулянтном, тромбоцитарном, фибринолитическом и в звене ингибиторов свертывания крови. Определяли концентрацию фибриногена в плазме по методу Клаусс, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), количество тромбоцитов периферической крови. Постановку этанолового и протаминсульфатного тестов проводили по методу Липинского и Воровского.

Лабораторная диагностика токсоплазмоза проводилась двумя серологическими методами: РНИФ и ИФА на базе Областного центра лабораторной диагностики токсоплазмоза (зав. лабораторией З.И. Нараева) при областной клинической больнице г. Воронежа (главный врач д.м.н., профессор В.Н. Эктов).

РНИФ (реакция непрямой иммунофлюорисценции) производится с диагностикумом ТоксоФлюоСкрин (производитель ЗАО «НИАРМЕДИК ПЛЮС» г. Москва).

ИФА (иммуноферментный анализ) для выявления антител классов IgM и IgG к токсоплазмам. Анализ производился с помощью тест-системы ВектоТоксо- IgM-стрип (производитель ЗАО «Вектор-Бест» г. Москва) и ТоксоплаСкрин G (производитель ЗАО «НИАРМЕДИК ПЛЮС» г. Москва).

В качестве лечебного средства был использован ровамицин - антибиотик из группы макролидов. Действует бактериостатически, нарушая внутриклеточный синтез белка. Препарат активен в отношении многих микроорганизмов, в том числе и Toxoplasma gondii. Препарат показан для лечения различных инфекций, в частности для лечения токсоплазмоза (в том числе у беременных). Суточная доза препарата для приема внутрь составляет 6-9 млн. МЕ. Кратность приема 3 раза в сутки. Во многих литературных источниках имеются сведения о схемах лечения токсоплазмоза, но схем лечения с использованием ровамицина для лечения беременных явно недостаточно.

Обработка полученных данных проводилась методом вариационной статистики с вычислением средних величин, средней ошибки. Достоверность различий средних величин оценивали с помощью параметрического критерия Стьюдента и признавали достоверным при р 0,05 или р0,001. Полученные данные обрабатывались на персональном компьютере AMD K 7 Duron 750 Mhz с пакетом прикладных программ «Statisticа for Windows 98», «Maple», «Mathcad for Windows», «Stadia», «Foxgraph», «Microsoft Excеl», «Microsoft Access».

С целью выявления значимости отдельных клинических признаков и возможности их сравнения, был использован математический аппарат теории вероятности, проведен расчет удельного веса того или иного клинического признака в каждой исследуемой группе. Данное исследование дает возможность оценить не только вероятность возникновения патологии беременности при действии каждого признака в отдельности, но и позволяет получить суммарное выражение действия факторов.

Общее количество проведенных исследований представлено в табл. 1.

Таблица 1. Общее количество проведенных исследований

Вид исследования	Количество
Общий анализ крови	415
Общий анализ мочи	1120
РНИФ, ИФА на токсоплазмоз	421
Биохимия крови СРБ сыворотки крови	286 243
Коагулограмма крови	245
РВ, ВИЧ, АА	390
УЗИ плода КТГ	388 305
Допплерометрия	275
УЗИ печени, селезенки	90
ЭКГ	120
АФП, В-ХГЧ, эстрадиол сыворотки крови	436
Консультация инфекциониста	90
Консультация невролога	90
Консультация окулиста Оценка состояния новорожденных	156 120

Прогнозирование течения заболеваний лежит в основе профессиональной деятельности врача любой специальности, а его квалификация проявляется не только в умении поставить правильный диагноз, выбрать и применить необходимые терапевтические средства, но и предвидеть направление течения патологического процесса, вовремя провести адекватное лечение.

Процедура прогнозирования заключается в выделении наиболее информативных выходных переменных (показателей эффективности лечения), по каждой из которых определяется набор наиболее существенных входных переменных (лечебные воздействия и показатели лабораторных и инструментальных исследований на начало лечения), для чего применяются методы корреляционного анализа и априорного ранжирования. Прогнозирование наиболее целесообразно осуществлять с применением математических моделей процессов лечения, а для диагностики и выбора рационального лечения перспективным является построение логических моделей, допускающих простую человеко-машинную реализацию, обеспечивающих повышение точности диагноза в условиях неполной априорной информации и значительного числа признаков, позволяющих избегать трудности классификации по конкретному заболеванию. В свою очередь, при диагностике возникает необходимость классификации беременных женщин по принадлежности к группам риска по серологическим реакциям на токсоплазмоз.

Оценка принадлежности беременной к определенной g-ой группе риска предполагает три этапа анализа: этап 1 - выявление совокупности аномальных проявлений (отличных от проявлений в эталонной группе «норма») признаков, характерных для каждой g-ой группе риска; этап 2 - расчет показателей (коэффициентов) относительной взаимной значимости аномальных признаков g-ой группе риска; этап 3 - определение приоритетной группы риска по результатам наблюдения или обследования беременной.

В основу положено использование метода корреляционного анализа исходных статистик проявления i-ых признаков каждой g-ой и эталонной групп. В качестве критерия аномальности проявления i-ых признаков g-ой группе риска выбран выборочный коэффициент корреляции R_Big, характеризующий степень статистического сходства случайных проявлений признаков x_ig в g-ой и y_i в эталонной группах. Стремление значения R_Big к нулю свидетельствует об увеличении аномальности проявлений признака x_ig по отношению к признаку y_i. Используя предложенный подход, была получена прогностическая таблица определения перенатального исхода по совокупности осложнений беременности (табл. 2).

Таблица 2. Прогностическая таблица определения перенатального исхода по совокупности осложнений течения беременности

Признак и его назначение	Значение	Группа риска
		1 группа	2 группа
ФПН	Да	213	243
	Нет	215	205
Нефропатия беременных	Да	185	111
	Нет	113	162
Анемия	Да	203	193
	Нет	175	208
Угроза прерывания беременности	Да	170	227
	Нет	213	165
ХВГП	Да	228	226
	Нет	213	217

С помощью табл. 2 можно получить индивидуальный прогноз. Для этого необходимо сложить весовые коэффициенты, соответствующие выраженности вышеперечисленных клинических признаков. Это сложение осуществляется одновременно для каждого прогноза. В результате получают 2 суммы, из которых наибольшая из них будет соответствовать вероятному прогнозу перенатального исхода по совокупности осложнений беременности в каждом конкретном случае.

В третьей главе рассматриваются результаты статистического анализа и обработки результатов исследования состояния беременных и новорожденных при токсоплазменной инвазии.

Развитию токсоплазменной инвазии подвержены женщины любого возраста, инфицированность нарастает с увеличением возраста. Возраст обследованных женщин колебался от 17 до 39 лет, средний возраст беременных в группах не различался между собой: в 1 группе - 24,6 1,6 года, в контрольной группе - 25,6 2,4 лет, но установлено, что хронический токсоплазмоз достоверно чаще встречался у беременных в возрасте старше 21 года (р0,05).

Носительство токсоплазмоза было выявлено серологическими методами. Титра IgM у обследуемой группы обнаружено не было, что свидетельствовало об отсутствии острого инфекционного процесса. У всех беременных обследуемой группы были выявлены титры IgG, которые колебались в пределах 1:20-1:80, что расценивалось нами как хроническое течение инфекционного процесса. В динамике наблюдалось нарастание титров IgG в среднем в 1,5-2 раза.

У пациенток в контрольной группе аналогичные серологические исследования не выявили носительства хронической токсоплазменной инвазии.

При сборе анамнеза жизни и данных о перенесенных экстрагенитальных заболеваниях выявлено, что частота заболеваний органов сердечно-сосудистой системы была выявлена у 13 (14,4%) беременных обследуемой группы, патология органов пищеварительной системы у 13 (14,4%), что достоверно выше, чем в группе контроля (р0,05). Более чем у четверти 24 (26,6%) больных выявлена нейроциркуляторная дистония, железодефицитная анемия различной степени тяжести в анамнезе диагностирована у 9 (10%) больных, что достоверно чаще, чем в группе сравнения 1(3,3%) (р0,05).

Средний возраст наступления менархе составил 13,3 0,3 лет, в контрольной группе 12,8 0,4 лет.

Достоверно чаще в первой группе встречались воспалительные процессы матки и придатков 30 (33,3%), (р0,05). Третья часть женщин этой же группы 30 (33,3%) в анамнезе имели нарушение менструального цикла, бесплодие зарегистрировано у 6 (6,6%) женщин, что достоверно чаще, чем в контрольной группе 1 (3,3%) (р0,05).

В ходе наблюдения за течением первой половины беременности выявлено, что нормально протекающая беременность зарегистрирована у 12 (13,3%) женщин первой группы, в контрольной группе это число составило 17 (56,7%) беременных (р<0,05).

Угроза прерывания беременности наблюдалась более чем у трети 28 (31,1%) женщин первой группы и потребовала стационарное лечение, в контрольной группе 4 (13,3%) беременные получали лечение по поводу угрозы прерывания беременности (р<0,05). Наиболее часто угроза прерывания беременности наблюдалась в сроке 8-10 недель. Многие авторы также указывают на связь невынашивания беременности с хроническим токсоплазмозом и указывают на высокую эффективность специфического противотоксоплазменного лечения.

При первичном обследовании анемия была выявлена у 38 (42,2%) женщин, что достоверно выше, чем в контрольной группе 5 (16,6%) (р<0,05).

Частота патологии первой половины беременности у женщин в сравниваемых группах представлена на рис. 1.

Рис. 1. Частота патологии первой половины беременности у женщин в исследуемых группах

В сроке первого УЗИ скрининга (9-13 недель) в первой группе у 62 (68,9%) женщин УЗИ патологии не наблюдалось, у 28 (31,1%) беременных была диагностирована угроза прерывания беременности. УЗ исследование соответствовало клинической картине, беременные этой группы получали сохраняющую терапию (спазмолитики, витаминотерапия) в условиях стационара в ранние сроки беременности, эти показатели достоверно выше, чем в контрольной группе (р<0,05).

В ходе исследования было изучено состояние фетоплацентарной системы. В соответствии с рекомендациями В.М. Сидельниковой, выявить признаки нарушения микроциркуляции возможно на ранних этапах формирования плацентарной недостаточности по анализу параметров гемостазиограммы (выраженная гиперкоагуляция, уменьшение количества тромбоцитов, повышение их агрегации, развитие хронического ДВС-синдрома).

Проведя исследования основных звеньев системы гемостаза у беременных с хроническим токсоплазмозом, мы обнаружили, что на фоне тенденции к снижению в тромбоцитарном звене системы гемостаза прослеживается общая тенденция к умеренному повышению концентрации фибриногена плазмы, повышению протромбинового индекса в первой группе, хотя достоверных различий в исследуемой и контрольной группе не выявлено (р0,05). Остальные показатели системы гемостаза у беременных первой и контрольной групп находились в пределах нормальных величин.

Количество тромбоцитов в периферической крови у беременных первой группы в среднем составило 190,616,3 10⁹/л, фибриногена 4,20,24 г/л, в то время как в группе контроля количество тромбоцитов составило 20110,2 10⁹/л, фибриногена 3,920,47 г/л (р0,05). Отмеченные изменения в тромбоцитарном звене системы гемостаза могут приводить к расстройству процессов микроциркуляции в органах, в том числе и в плаценте, и имеют немаловажное значение в патогенезе плацентарной недостаточности. Мы расценили данную ситуацию, как состояние напряжения фетоплацентарной системы, свидетельствующую о доклинических нарушениях состояния плода (табл.3).

Таблица 3. Показатели гемостаза в исследуемых группах в первой половине беременности

Показатели	Группы	р
	Исследуемая (n=90)	Контрольная (n=30)
Тромбоциты, 109/л	190,616,3	20110,2	>0,05
Гематокрит, %	40,31,12	38,41,45	>0,05
Фибриноген, г/л	4,60,24	3,920,47	<0,05
ПТИ, %	94,61,8	89,22,5	>0,05
АЧТВ, сек	39,80,95	41,70,88	>0,05
Тромбиновое время, сек	17,90,8	18,11,2	>0,05
ЭТ, %	13,3	0	<0,01

Примечание: р - достоверность различий между группами

В сроке 18-20 недель производилось исследование гормональной функции плаценты. Установлено, что у 12 (20%) беременных 1 группы имеется несоответствие содержания эстрадиола в сыворотке крови сроку беременности. При этом у 4 (6,6%) беременных отмечена повышенная концентрация эстрадиола, а у 8 (13,3%) пациенток выявлено снижение этого показателя. Выявленные нами изменения в содержании эстрадиола у беременных с хроническим токсоплазмозом расценены как состояние напряжения гормональной функции плаценты, свидетельствующее о доклинических нарушениях фетоплацентарной системы (табл. 4).

Таблица 4. Показатели гормональной функции плаценты в исследуемых группах

Показатели	Группы	р
	Исследуемая (n=90)	Контрольная (n=30)
АФП, МоМ	1,10,2	1,90,6	>0,05
ХГ, МоМ	1,80,4	1,30,3	>0,05

Примечание: р - достоверность различий между группами

Анализ данных изучения гемограмм показывает, что при первичном обследовании нормальные цифры гемоглобина (выше 120 г/л) были выявлены всего у трети 28 (31,1%) беременных первой группы, в контрольной группе этот показатель составил 16 (53,3%) (р<0,05). Гемоглобин ниже 100 г/л имели 9 (10%) женщин первой группы, в контрольной группе таких женщин не было. Среднее значение концентрации гемоглобина в начале беременности составило в первой группе 114,8 г/л, в контрольной группе 120,7 г/л. Средний уровень сывороточного железа у беременных основной группы составил 14,42,6 мкмоль/л, в контрольной 18,33,5 мкмоль/л. Беременным со сниженными показателями гемоглобина была назначена антианемическая терапия. В качестве лечебного средства был использован Сорбифер Дурулес в суточной дозе -1 таблетка.

При изучении морфологической картины крови установлено уменьшение количества моноцитов и лимфоцитов, ускорение СОЭ у беременных первой группы, существенных сдвигов в общем содержании лейкоцитов в периферической крови не выявлено (р0,05).

При изучении комплекса биохимических исследований у беременных основной группы установлены определенные сдвиги. Наиболее выраженные изменения установлены в белковом обмене, они проявлялись нарушением общего количества белка сыворотки крови у 42 (46,6%) беременных первой группы, что достоверно выше, чем в контрольной группе (р<0,01). При изучении белково-осадочных проб достоверно чаще 51 (56,6%) оказалась повышенной тимоловая проба, в контроле 5 (16,6%) (р<0,01). Установлены сдвиги в содержании сложных белково-липидных комплексов у 59 (65,5%) женщин первой группы, проявляющихся чаще 31 (34,4%) повышением бета-липопротеидов (р<0,05). Определение общего холестерина в сыворотке крови у беременных основной группы выявило общую тенденцию к снижению его уровня у 47 (52,2%) (р0,05).

Таким образом, проведенные исследования говорят о том, что в ранние сроки гестации большинство беременных первой группы уже имели патологически протекающую беременность, что, безусловно, отрицательно влияет на ее дальнейшее течение.

Четвертая глава посвящена исследованию влияния клинических факторов заболевания, показателей и параметров процесса лечения и социальных условий на эффективность лечения хронического токсоплазмоза беременных женщин с применением методов априорного ранжирования и корреляционного анализа.

Метод априорного ранжирования позволяет объективно оценить субъективное мнение специалистов (экспертов), так как при относительном большом числе показателей и параметров лечения мнения экспертов о степени их влияния могут расходиться.

При сборе информации и исследовании хронического токсоплазмоза у беременных женщин m экспертам предлагалось запомнить анкеты, в которых необходимо было оценить к показателей по наибольшему влиянию на исход лечения хронического токсоплазмоза. В опросе приняли участие 8 экспертов-специалистов, работающих в акушерско-гинекологических клиниках, из которых 4 имеют ученую степень доктора и кандидата медицинских наук, 7 - высшую квалификационную категорию, а стаж работы по специальности от 14 до 25 лет.

Анализ полученных результатов исследования при согласованности экспертов показал, что на эффективность и исход лечения хронического токсоплазмоза у беременных женщин наиболее существенное влияние имеют назначаемая терапия, несвоевременная медицинская помощь и низкое качество медицинской помощи, достоверное серологическое снижение титров антител IgM и IgG, исчезновение клинических симптомов инфекционного заболевания, отсутствие клинических симптомов инфекционного заболевания, отсутствие осложнений со стороны гепатобилиарной системы, системы кроветворения, ЦНС.

Статистическая оценка параметров процесса лечения токсоплазмоза у беременных женщин по величине обобщенной суммы рангов и гистограмме ранжирования показала, что наиболее сильно влияющими на эффективность процесса лечения (по величине показателя сероконтроля IgG первого курса антибиотикотерапии на десятый день после начала лечения - y₁) являются тяжесть заболевания по сероконтролю IgG на начало лечения (х₁) и суммарная доза препарата (х₇), то есть формализованная связь между ними

. (1)

Для того, чтобы оценить влияние тяжести заболевания (х₁) на исход лечения (y₁) был определен коэффициент парной корреляции , который оказался равным 0,988. Так как расчетное значение коэффициента парной корреляции больше критического значения при числе степеней свободы f=29 и уровне значимости q=5%, то гипотеза о наличии положительной корреляционной связи между х₁ и y₁ была принята и получено уравнение линейной корреляции

. (2)

Адекватно описывающее экспериментальные данные при .

Полученные результаты были положены в основу моделирования и прогнозирования процесса лечения хронического токсоплазмоза у беременных женщин.

Пятая глава посвящена моделированию и прогнозированию процесса лечения хронического токсоплазмоза у беременных женщин.

Предложена методика диагностики и выбора рационального лечения токсоплазмоза у беременных женщин на основе логического моделирования.

Организм беременной женщины более подвержен различным инфекционным заболеваниям, а на фоне естественной иммуносупрессии при беременности, ранее латентно протекавшие инфекции могут обостряться или рецидивировать. Этот момент особенно важен, поскольку свежеприобретенные или обострившиеся в период беременности инфекции могут быть переданы плоду трансплацентарно.

Лечение токсоплазмоза представляет собой сложную и трудную задачу, осуществляемую двумя службами: инфекционистами и акушерами. Решение о назначении лечения принимает врач инфекционист.

Основная задача в лечении отводится этиотропной терапии. Для лечения применяются тиндурин (хлоридин, дараприм, пириметамин), фансидар (комбинация пириметамина с сульфаниламидами). Предложенные схемы химиотерапии весьма агрессивны и имеют множество побочных действий. Для лечения беременных женщин с успехом применяется ровамицин (макролид).

При назначении лечения врач должен быть уверен в том, что расчет ожидаемого эффекта от применения препарата должен быть выше его побочного действия.

Лабораторная диагностика токсоплазмоза нашла широкое применение в акушерской практике. В связи с большими трудностями в микроскопической диагностике токсоплазмоза основными диагностическими методами являются серологические. В г. Воронеже используются РНИФ и ИФА, которые проводятся в областном центре токсоплазмоза на базе областной клинической больницы. Все эти реакции достоверно подтверждают динамику нарастания титров специфических антител. ИФА более чувствительный и специфический метод диагностики токсоплазмоза из всех серологических реакций. Широко применяются в практических лабораториях тест-системы для выявления антител класса IgM и IgG в ИФА. Антитела к токсоплазме могут быть выявлены уже через 2 недели после заражения. Интерпритация результатов ИФА более объективна, поскольку ориентируется на международный стандарт ВОЗ. О положительных реакциях могут свидетельствовать показатели, выраженные в иммуноферментных единицах (Е), международных единицах (МЕ), титрах антител. В целом к этому методу применим основной принцип серологической диагностики - динамика нарастания положительных результатов, которые могут достичь показателей, превышающих исходные точки отсчета в 2-3 раза.

Интерпретация результатов анализов заключается в следующем:

1. Ig M -отр., IgG-низкие титры в динамике женщина имеет иммунитет, нет причин для тревоги.

2. IgM-пол., IgG-низкий титр-недавние инфицирование, рекомендуется прервать беременность.

3. IgM-низкий титр, IgG-пол, рекомендуется повторить тест через 2 недели. Если титр IgG антител при повторном обследовании через 2 недели не увеличивается. То нет причин для тревоги, если титр IgG растет, следует рассмотреть вопрос о прерывании беременности.

Успех лечебно-профилактического процесса прежде всего зависит от качества диагностики заболеваний. В свою очередь, качество диагноза определяется не только уровнем инструментального обеспечения диагностического процесса, но и умением лечащего врача (ЛВ) логически мыслить. Интеллектуальная поддержка ЛВ на уровне логического мышления обеспечивается применением методов формальной логики и семиотики.

Одним из перспективных направлений в построении автоматизированных систем диагностики является применение логики и семиотики диагноза. Цель - оптимизация выбора программы обследования больных и интерпретация данных клинико-лабораториого и инструментального обследования.

Логические модели позволяют обеспечить интеллектуальную поддержку ЛВ при диагностике, уточнять программу клинического обследования, выбирать типовую схему лечения по поставленному диагнозу. Дополнительные обследования возникают поэтапно, в соответствии с действиями ЛВ по формированию логических моделей, которые легко реализуются на ЭВМ.

Для диагностики и рационального выбора лечения токсоплазмоза у беременных женщин целесообразно использовать методику логического моделирования, на основе которой разработана логическая модель (рис.2), определяющая процедуру диагностики и выбора лечения.

Для прогнозирования исхода лечения токсоплазмоза у беременных женщин наиболее целесообразно использовать математические модели процесса лечения. Процесс лечения заболеваний носит вероятностный характер и априори считается, что предпосылки регрессионного анализа выполняются.



Рис. 2. Логическая модель диагностики и рационального выбора лечения токсоплазмоза у беременных женщин

При наличии обширного архивного материала, накопленного за многие годы при лечении хронического токсоплазмоза у беременных женщин, возникает возможность реализовать, помимо пассивного эксперимента, планы активного эксперимента по архивной информации, причем при этом план будет полностью рандомизирован.

Применяя методику планирования эксперимента, был разработан и реализован план эксперимента для двух факторов (х₁ и х₇) в виде полного факторного эксперимента (ПФЭ) типа N=2², осуществленный с тремя параллельными опытами.

С помощью G - критерия Кокрена была проведена проверка воспроизводимости опытов. Так как расчетное значение G_р=0,0795 оказалось меньше критического G_кр=0,905 при числе степеней свободы f₁=2 и f₂=4 и уровне значимости q=5%, то гипотеза об однородности выборочных дисперсий подтвердилась.

Проверка статистической значимости коэффициентов уравнения регрессии показала их значимость, и получена линейная модель

. (3)

Адекватно описывает как результаты по плану ПФЭ, так и по статистической выборке из архивной информации N=60. Следовательно, математическая модель может использоваться для прогнозирования исхода лечения хронического токсоплазмоза по показателю сероконтроля IgG(y₁) на первом курсе антибиотикотерапии.

При построении математической модели процесса лечения хронического токсоплазмоза на первом курсе антибиотикотерапии методом пассивного эксперимента (N=60) получены следующие модели, адекватно описывающие экспериментальные данные:

(4)

где y₂ - величина показателя сероконтроля IgG после 30 дней от начала антибиотикотерапии.

Используя экспериментальные данные y_1Э и y_2Э и модельные оценки величины сероконтроля y_1М и y_2М, полученные по уравнениям регрессии (1), (2), была сформирована выборка объемом N=60.

Экспертная оценка этих данных показала, что ошибка прогнозирования исхода лечения с учетом необходимости назначения второго курса антибиотикотерапии не более 10 %, что вполне доступно, так как анализ по сероконтролю имеет такой же уровень погрешности.

Если в результате прогнозирования будет определена необходимость второго курса антибиотикотерапии, то в целях профилактики лечащим врачом (y_2М y_1М) назначается общеукрепляющая терапия, витаминотерапия, иммуномодуляторы и антигистаминная терапия, что с большой вероятностью поможет избежать второго курса антибиотикотерапии.

Женщин репродуктивного возраста с хроническим токсоплазмозом отличает высокая частота гинекологической патологии. До 25 % женщин с хроническим токсоплазмозом в анамнезе имели или имеют воспалительные процессы матки и придатков, 15-20 % инфицированных женщин имеют нарушение менструального цикла, бесплодие на фоне инфицирования, могут проявляться острый воспалительный процесс в придатках матки без нарушения менструальной функции или с ее нарушением, хронический воспалительный процесс в придатках матки без нарушения менструальной функции или с ее нарушением, гипоменструальный синдром и т.д., что снижает уровень генеративной функции женщин.

Для планирования реабилитационных и лечебно-профилактических мероприятий следует располагать оценкой уровня генеративной функции при заболеваниях женщин токсоплазмозом и ее прогностическими значениями после завершения процесса лечения заболевания, для чего используются математические модели генеративной функции по каждому проявлению воспалительного процесса с учетом состояния менструальной функции.

В шестой главе обсуждаются результаты исследования и рассматриваются практические рекомендации.

Для исследования и анализа процесса лечения было сформировано 2 подгруппы: 1А и 1Б. Основанием для деления на подгруппы послужили факты отклонения от нормального течения беременности при первичном обследовании (низкие цифры гемоглобина, изменения в гемостазиограмме и/или угроза прерывания беременности, УЗ маркеры патологии беременности), достоверных различий в группе 1А и группе 1Б, кроме указанных, не было. Беременным группы 1Б в сроке 17-19 недель назначалась антибактериальная терапия. В качестве лечебного средства был использован ровамицин - антибиотик из группы макролидов. Терапевтическое действие перорально применяемого ровамицина объясняется непосредственным воздействием на этио-патогенетический фактор и улучшением метаболической активности в плаценте. Это в комплексе обеспечивает снижение поступления в плаценту токсических продуктов жизнедеятельности инфекции, что в свою очередь, снижает функциональную нагрузку на активность монооксигеназ, снижению поступления токсинов в организм плода.

Наиболее частым осложнением второй половины беременности явилось раннее проявление позднего гестоза, который был отмечен у 49 (81,67%) беременных подгруппы 1А и у 15 (50%) женщин подгруппы 1Б, в контрольной группе этот показатель составил 9 (30%) (р<0,05). Его особенностями у беременных с хроническим токсоплазмозом явилось раннее начало. Ведущими синдромами были отеки и артериальная гипертензия.

Степень тяжести гестоза оценивали с учетом Международной классификации болезней Х пересмотра по стадиям патологического процесса, с учетом ведущего клинического признака и шкалы Goеcke в модификации Г.М. Савельевой.

Наличие классической триады нефропатии было отмечено у 14 (28,5%) беременных подгруппы 1А, в подгруппе 1Б частота составила 2 (13,4%), в контрольной группе таких беременных не было. У 35 (71,5%) беременных подгруппы 1А и у 13 (86,6%) подгруппы 1Б отмечено би- и моносиптомное течение гестоза. В подгруппе 1Б у преобладающего большинства беременных 12 (80%) отмечено моносимптомное течение гестоза в виде отеков, тогда как в 1А подгруппе количество беременных с отеками было 21 (42,8%). Локализация в области нижних конечностей обнаружена у 10 (20,4%) беременных подгруппы 1А группы, распространенные отеки с вовлечением передней брюшной стенки выявлены у 6 (12,3%) беременных этой же группы. Диагностическим признаком скрытых отеков явилась патологическая прибавка веса. В среднем за неделю она составила 63582 гр в подгруппе 1А, в подгруппе 1Б - 42453 гр, в контрольной группе этот показатель составил 29631 гр.

Артериальную гипертензию диагностировали, при повышении систолического артериального давления на 20% и более и при повышении диастолического АД на 10% и более по сравнению с показателями АД в начале беременности.

По сроку возникновения позднего гестоза беременные распределились следующим образом (табл.5).

Как видно из данных, приведенных в табл.5, поздний гестоз в подгруппе 1А встречался в 2 раза чаще до 30 недель беременности, чем в подгруппе 1Б.

В ходе проведенных исследований также было показано, что существенными были различия в течение беременности, последовавшей за курсом антимикробной терапии. У беременных женщин, получавших в комплексном лечении ровамицин, нормализуется концентрация гемоглобина, лейкоцитарная формула, значительно реже возникает угроза прерывания беременности, нефропатия беременных, отмечается снижение титров специфических антител. Проведенная антибактериальная терапия способствовала нормализации ряда биохимических тестов. Так на фоне лечения наиболее быстро наступала нормализация общего сывороточного белка, улучшались показатели липопротеидов. Проводимое лечение способствовало нормализации белковообразующей функции печени, что в свою очередь способствует в компенсации гестоза беременных.

...