Расстройства психонейроиммунного взаимодействия у больных эндогенными психическими заболеваниями

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

Введение

В последние годы в научной литературе появились сообщения о целесообразности междисциплинарного подхода при исследовании заболеваний нервной системы [Незнанов Н.Г., Акименко М.А., Коцюбинский А.П., 2007]. Эта тенденция нашла отражение в формировании новых научных направлений психонейроиммунофизиологии [Ader R., Cohen N., 1981; Rosch P.J., 1995; Корнева Е.А., 1993, 2005; Крыжановский Г.Н., 1977, 1993, 2000, 2001; Крыжановский Г.Н. с соавт., 1997, Судаков К.В., 2003; Сепиашвили Р.И., 2003, Магаева С.В., Морозов С.Г., 2005] и психонейроиммунологии [Ader R., 1985, 1992, 1994; Zimmerman A.W., 2000; Galinowski A., 2006; Семке В.Я. с соавт., 2003; Коляскина Г.И., 1999; Ветлугина Т.П., 2000, 2004; Александровский Ю.А., Чехонин В.П., 2005].

Смена во второй половине прошлого столетия нозологической парадигмы Л. Пастера на адаптационную Г. Селье в психиатрии способствовала преодолению противоречий между сторонниками представлений только об исключительно биологической или только об исключительно психосоциальной этиологии эндогенных психозов, что проявилось в появлении диатез-стрессовых (уязвимо-стрессовых) теорий эндогенных психических заболеваний [Zubin J., Spring B.J., 1977; Zubin J. et al., 1985; Fowels D.C., 1992; Nicholson I.R., Neufield R.W.J., 1992; Коцюбинский А. П., 1999; Коцюбинский А.П., Скорик А.И., Аксёнова И.О. и др., 2004]. Это позволило в рамках современного клинического подхода рассматривать уязвимость как базовую основу при различных эндогенных психических заболеваниях [Незнанов Н.Г., Акименко М.А., Коцюбинский А.П., 2007]. В рамках представлений о «диатез-стресс-болезни» психическая патология может рассматриваться как проявление компенсаторно-адаптационных реакций организма [Анохин П.К., 1962; Давыдовский И.В., 1962; Коцюбинский А.П., Шейнина Н.С., 1996; Коцюбинский А.П., 1999].

Наиболее адекватной научной теорией, позволяющей объяснить патофизиологические механизмы, приводящие к нарушению взаимодействия нервной и иммунной систем у больных эндогенными психическими расстройствами, является теория функциональных систем, предложенная П.К. Анохиным [Анохин П.К., 1968; 1979, 1980]. Как известно, функциональные системы представляют собой динамические, самоорганизующиеся и саморегулирующиеся построения [Анохин П.К., 1980; Судаков К.В., 1984]. Необходимыми признаками функциональной системы является взаимодействие всех составных периферических и центральных компонентов для достижения полезного для организма приспособительного результата и непрерывное поступление информации в регуляторный аппарат о степени его достижения [Анохин П.К., 1980; Судаков К. В., 2003; Шанин В.Ю., Кропотов С.П., 1997, Шанин В.Ю., 2003].

В качестве полезных приспособительных результатов, «строящих» функциональные системы, выступают различные показатели молекулярных реакций гомеостазиса, а также результаты поведенческой, а для человека и психической, деятельности. Целый организм, таким образом, представляет собой чрезвычайное множество слаженно взаимодействующих функциональных систем метаболического, гомеостатического и поведенческого уровней [Судаков К.В., 2003].

С позиции теории функциональных систем [Анохин П.К., 1975, 1980; Судаков К.В., 1984] основой диагностической системы психического состояния мог бы стать функциональный диагноз, соединяющий в себе индивидуальные психосоциальные и биологические особенности индивидуума [Гейер Т.А., 1933, Мелехов Д.Е., 1958, 1963; Миколайский М.В., 1985; Воложин А.И., Субботин Ю.К., 1987; Коцюбинский А. П., 1999; Коцюбинский А.П. и др. 2004; Бернер П., 1994].

Среди работ, посвященных проблеме функционального диагноза, заслуживают внимания исследования В. М. Воловика [1975, 1981, 1984], позволившие ему рассматривать в качестве системообразующего фактора функционального диагноза адаптационно-компенсаторные возможности больного, определяющие уровень его биологической, психологической и социальной адаптации. Исследования А.П. Коцюбинского [1999, 2004, 2005] и других авторов [Кербиков О.В., 1962; Миколайский М.В., 1985; Скорик А.И., 1992; Reich W., 1975; Gottesman I. I., Shield J. A., 1976; Brцker W. et al., 1989.] позволили выделить более компактные и большей частью квантифицированные характеристики, каждая из которых является суммирующей отдельных вненозологических признаков, определяющих характер компенсаторных возможностей пациента. С точки зрения ряда авторов [Коцюбинский А.П., c соавт 2004; 2005] функциональный диагноз состоит из 4 блоков: 1) биологического блока адаптационного потенциала, 2) психологического блока психической адаптации, 3) социального блока психической адаптации, 4) блока социальной поддержки.

Каждый из этих блоков можно рассматривать как сложные функциональные системы, где каждый системоквант поведенческого или функционального уровня будет формироваться на основе метаболической или социально значимой потребности [Судаков К.В.,1997, 2003] и где достижение конечного полезного приспособительного результата (в данном случае уровня психической адаптации) будет обеспечиваться предконечными приспособительными результатами [Шанин В.Ю., 2003] межсистемного, мультипараметрического и последовательного взаимодействия [Судаков К.В., 2003; Шанин В.Ю., 2003] функциональных систем, участвующих в данном процессе.

Одной из наиболее важных характеристик функциональных систем, которые могли бы формировать биологический блок адаптационного потенциала, является повышенная чувствительность (сенситивность) индивидуума к стрессогенным факторам. Эта сенситивность выражается в форме скрытой клинической уязвимости [Zubin J., Spring B., 1977] и может проявляться вовне в форме психопатологического диатеза [Коцюбинский А.П., Шейнина Н.С., 1996; Циркин С.Ю., 1998]. Сенситивность индивидуума в указанном смысле есть его когнитивная, психодинамическая, психофизическая и биогенетическая готовность реагировать на некоторые пусковые воздействия, играющие роль стрессоров, развитием психического расстройства, в том числе эндогенного психического заболевания [Свердлов Л.С., Скорик А.И., Давтян С.Э. и др., 1991].

Существует представление о том, что действие стрессоров (острых и хронических) на организм вызывает реакции всех систем, соучаствующих в процессах приспособления: иммунной (иммунитет клеточный и гуморальный, специфический и неспецифический), нейрогуморальной (симпато-адреналовой, гипоталамо-гипофизарно-адреналовой, репродуктивной) и адаптационной (нормальные и патологические адаптационные реакции и состояния) [Лаврова Т.Н., Давыдов Д.М., 2000, Крыжановский Г. Н., 2002].

Иммунная система одной из первых реагирует на изменения внешней и внутренней среды организма и, следовательно, играет одну из основных ролей в гомеостазе. В настоящее время иммунная система рассматривается некоторыми исследователями даже как высшая и интегрирующая в иерархии регуляторных систем [Крыжановский Г Н., 2001; Хлуновский А. С., Старченко А. А., 1999; Крыжановский Г. Н. и др., 2003] и, соответственно, играющая важнейшую роль в процессах нейроиммуномодуляции [Spector N. H., 1983; Корнева Е. А., 1993].

Иерархическая организация всех регулирующих систем организма, наличие гуморальных механизмов взаимодействия клеточных популяций, точками приложения которых являются все ткани и органы, обусловливают возможность аналогий в функционировании нервной и иммунной систем [Хаитов Р.М., 2000; Столяров И.Д., Огурцов Р.П., Петров А.М., 2005; Магаева С.В., Морозов С. Г., 2005]. Не исключено, что нейропатологические и иммунопатологические синдромы имеют общие базовые механизмы; тогда всю систему биологического блока адаптации можно рассматривать через реально наблюдаемые (доступные фиксации в лабораторных тестах) нарушения иммунного гомеостаза [Коцюбинский А.П., с соавт.,2004], что позволяет оценить состояние обеспечиваемого соответствующими функциональными системами приспособительного результата [Шанин В.Ю., 1996, 2003; Шанин В.Ю., Кропотов С.П.,1997] и его отклонение от оптимального для метаболизма уровня [Шанин В.Ю., 2003].

Поскольку в генезе психической патологии в рамках функционального диагноза существенная роль отводится биологической (возможно, генетически обусловленной) уязвимости, предрасполагающей к развитию заболевания, то в качестве косвенного признака уязвимости может рассматриваться также соматическая конституция. Говоря о соматической конституции человека, медики обычно имеют в виду его телосложение, но одним только этим конституция не исчерпывается. Высказывается мнение, что телосложение (морфофенотип) является только одной из фенотипических характеристик организма, с которой связаны и другие. В литературе есть указания, в частности, на связи морфофенотипа с характерной для индивида реактивностью и на то, что эти связи обусловливают корреляцию между конституцией и болезнью [Корнетов Н.А., 1989, 1991; Ветлугина Т.П., 2000, Zozulya A.A., 2007], а также способностью организма на основе афферентного синтеза оперативно перестраивать аппараты регуляции и мобилизовать новые эффекторы для достижения полезного приспособительного результата адекватного изменившимся условиям существования организма [Шанин В.Ю., Кропотов С.П., 1997].

В настоящее время остается неясным, каким образом иммунная система, как специализированное морфофункциональное образование, влияет на другие морфофункциональные образования - нервные, эндокринные и другие [Судаков К.В., 2003] - и как эти структуры взаимодействуют в деятельности отдельных функциональных систем и в организме в целом.

Недостаточность данных о влиянии иммунной системы в возникновении патологических систем [Крыжановский Г.Н., 1997, 2000] психических расстройств определила необходимость поиска патогенетических механизмов нарушений психонейроиммунного взаимодействия у больных эндогенными психическими расстройствами. Уточнение указанных механизмов позволит расширить представления как о внутренних связях биологического блока адаптации и его связях с другими блоками функционального диагноза, так и адекватно оценить достижение целей его приспособительной деятельности (конечного приспособительного результата) [Шанин В.Ю., Кропотов С.П., 1997]. Целесообразно установить связи изменений иммунной системы с продромом, пререцидивными расстройствами, а возможно и с формами психопатологического диатеза у больных эндогенными психическими расстройствами (шизофренией, шизотипическим, шизоаффективным и аффективными расстройствами - рубрики F20, F21, F25 и F3 по МКБ-10).

Цель работы. Определить особенности механизмов расстройств нейроиммунного взаимодействия у больных эндогенными психическими расстройствами и совершенствование на этой основе принципов построения функционального диагноза, в частности, биологического блока адаптационного потенциала больных.

Задачи работы.

1. Определить соотношения клинических проявлений психопатологического диатеза со степенью подвижности иммунных процессов и уровнем нарушений нейроиммунных взаимодействий, уточнив патофизиологические механизмы нарушений иммунного статуса у больных шизофренией, шизотипическим, шизоаффективным и аффективными расстройствами.

2. Выявить связь особенностей продромальных проявлений шизофрении («шизофреническая триада» - интенциональные расстройства, первичный аутизм, дискордантность), шизотипического и шизоаффективного расстройств с патофизиологическими механизмами нарушения иммунного гомеостаза больных.

3. Выявить связь особенностей продромальных проявлений аффективных расстройств («аффективная триада» - астения, эмоциональная лабильность, депрессивные эпизоды) с патофизиологическими механизмами нарушения иммунного гомеостаза больных.

4. Определить соотношение особенностей пререцидивных расстройств с механизмами патофизиологических процессов нарушения нейроиммунных взаимодействий при шизофрении, шизотипическом и шизоаффективном расстройствах.

5. Определить соотношение особенностей пререцидивных расстройств с механизмами патофизиологических процессов нарушения нейроиммунных взаимодействий при аффективных расстройствах.

6. Оценить роль структур и процессов, маркёрами которых являются нейроантигены, в развитии патогенетических механизмов нарушения нейроиммунного взаимодействия при эндогенных психических заболеваниях и у больных других исследуемых групп (нейроантигены, возможно, могут служить иммунологическими маркёрами генетической уязвимости).

7. Исследовать показатели интерферонового статуса и нарушение обмена цитокинов, как возможные иммунологические маркёры генетической уязвимости и предикторы возникновения и течения эндогенных психических заболеваний.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Иммунная система в целом может быть включена в число конституциональных факторов как важное звено функциональных систем, составляющих биологический блок функционального диагноза у больных эндогенными психическими расстройствами.

2. Клинико-иммунологические корреляции между конституционально-биологическими характеристиками и проявлениями психопатологического диатеза являются адекватными показателями оценки состояния биологической составляющей функционального диагноза у больных эндогенными психическими расстройствами.

3. Вариабельность показателей клеточного, гуморального иммунитета и реакции сенсибилизации к нейроспецифическим антигенам характеризуют стабильность и реактивность системы по соответствующим показателям, что важно для оценки её способности к адаптации (достижения конечного полезного приспособительного результата) и суждения об адаптационных возможностях биологической составляющей функционирования больных с позиции теории функциональных систем, отражающей адаптационно-компенсаторные механизмы этиопатогенеза психических расстройств.

4. Соответствующие величины показателей биологической адаптации (отражающей взаимодействие функциональных систем метаболического, гомеостатического и поведенческого уровня), являющейся одной из составляющих функционального диагноза у больных эндогенными психическими расстройствами, определяются среди прочих факторов нозонеспецифическими изменениями нейроиммунных взаимодействий, как на уровне врожденного и приобретенного иммунитета, так и глио-нейрональных взаимодействий, в центральной нервной системе.

5. Степень сенсибилизации иммуноцитов к нейроспецифическим антигенам (белку S-100, антигену нейрональных мембран, основному белку миелина, галактоцереброзидам С-1-типа) свидетельствует о патологии мембран нейронов и клеток, обеспечивающих процессы миелинизации, что приводит к нарушению трофической функции и процессов проводимости в ЦНС. Это отражает некоторые патогенетические механизмы нарушения нейроиммуноморфологических связей у больных эндогенными психическими расстройствами, наполняя конкретным содержанием биологическую составляющую функционального диагноза.

6. Соответствующие изменения показателей психонейроиммунных взаимодействий, как компонент функциональных систем, составляющих биологический блок функционального диагноза, могут служить одним из «индикаторов предрасположенности» к эндогенным психическим расстройствам, связанным с конституционально-биологическими особенностями индивидуума и состояниями психической дисфункции, в основном преходящими и/или не достигающими психотического уровня, и определяемыми как психопатологический диатез.

Научная новизна исследования. При помощи комплексного анализа показателей клеточного и гуморального иммунитета и исследования сенсибилизации иммуноцитов к нейроспецифическим антигенам (в сравнении с нормой и внутри отдельных нозологических групп) у больных эндогенными психическими расстройствами и в группах сравнения (больные с органическим поражением головного мозга и рассеянным склерозом) установлено, что реактивность иммунной системы не является нозоспецифической.

Выявлено, что процесс биологической адаптации, т. е. достижение конечного полезного приспособительного результата гомеостатического уровня при конкретных формах заболеваний, обусловлен гипо- или гиперреактивностью отдельных показателей клеточной и гуморальной ветвей иммунитета и степенью сенсибилизации к нейроспецифическим антигенам, отражающей характер глио-нейральных взаимоотношений.

Установлено, что при эндогенных психических расстройствах высокая степень сенсибилизации к нейроспецифическим антигенам является отражением деструктивных процессов в миелиновых волокнах, которые могут обусловливаться патологией биологических мембран. Эти процессы можно рассматривать как одно из звеньев патогенетических механизмов развития нарушений психонейроиммунных взаимодействий.

Показано, что иммунная система является конституциональным фактором и, наряду с другими биологическими характеристиками функциональной системы, определяет генетическую уязвимость индивидуума в отношении эндогенных психических расстройств.

Роль иммунной системы в патогенетических механизмах развития расстройств психонейроиммунного взаимодействия в рамках адаптационной модели этиопатогенеза эндогенных психозов может быть определена следующим образом: нарушение биологической адаптации, обусловленное дисрегуляцией систем нейроиммунного гомеостаза, связано с недостаточностью врожденного иммунитета, что приводит к прорыву «порога уязвимости» и появлению клинических признаков психопатологического диатеза, а недостаточность механизмов приобретенного (адаптивного) иммунитета ведёт к прорыву «порога диатеза» и появлению манифестных форм заболевания.

Практическое значение результатов исследования. Результаты работы расширяют представления о роли иммунной системы в генезе эндогенных психических расстройств, в развитии компенсаторно-адаптационных реакций и в системе функциональной диагностики данной группы расстройств.

Учёт нейроиммунных взаимодействий, как существенного компонента биологической адаптации (т. е. механизма обеспечения полезного для организма приспособительного результата), позволяет распространить найденные закономерности и на область психосоматической физиологии, что в значительной мере позволит как уточнить имеющиеся подходы к функциональному диагнозу в психиатрии, так и найти новые принципы и подходы к лечению эндогенных психических расстройств.

Сенсибилизация иммунокомпетентных клеток к широкому спектру нейроспецифических антигенов (белку S-100, антигену нейрональных мембран, галактоцереброзидам C-1-типа) свидетельствует о развитии деструктивных процессов не только на уровне миелиновых оболочек, но и на уровне нейронов и глии, что свидетельствует о наличии зон локального гипометаболизма в значимых для данного заболевания структурах, топически совпадающими со структурами, входящими в нейроиммунорегуляторный аппарат. Эти данные могут рассматриваться как один из патогенетических механизмов нарушения психонейроиммунного взаимодействия у больных эндогенными психическими расстройствами. Найденные закономерности уточняют и расширяют представления о патофизиологических механизмах развития эндогенных психических расстройств и открывают новые перспективы изучения нарушений рецепторной и нейротрансмиттерной активности при психических заболеваниях.

Полученные в ходе исследования результаты подтверждают необходимость определения у больных эндогенными психическими расстройствами показателей состояния иммунной системы, которые могут служить объективным критерием сенситивности индивидуума, существующей в клинически скрытой уязвимости и проявляющейся в форме психопатологического диатеза.

Проявления психопатологического диатеза можно рассматривать как предикторы психического заболевания. Установление связей между нарушениями иммунного гомеостаза и проявлениями психопатологического диатеза позволяет говорить об иммунологических «индикаторах предрасположенности» к эндогенным психическим расстройствам и рассматривать иммунную систему как составную часть конституционально-биологической основы сенситивности индивидуума.

Связь между отдельными видами дисфункциональных состояний и нарушением иммунологических параметров может служить основанием не только для дифференцированного подхода в первичной психопрофилактике, но и для использования с этой целью иммунореабилитационных мероприятий.

Предложена теоретическая схема иммуномодулирующей терапии при эндогенных психических расстройствах.

Апробация и внедрение полученных результатов. Результаты исследования изложены в 39 статьях и 3 главах коллективной монографии «Шизофрения: уязвимость - диатез -стресс - заболевание».

Результаты исследования доложены на IX (2000), X (2001), XI (2002), XII (2003), XIII (2004) и XVI (2007) Всероссийских научно-практических конференциях неврологов «Нейроиммунология» (С.-Петербург, Россия) и представлены на международной конференции «Механизмы функционирования висцеральных систем», посвященной 150-летию со дня рождения И. П. Павлова (С.-Петербург, Россия, 1999), на конференции с международным участием «Свободно-радикальные процессы: экологические, фармакологические и клинические аспекты» (С.-Петербург, Россия, 1999), на XII съезде психиатров России (Москва, 2000), на международной конференции «Механизмы функционирования висцеральных систем», посвященной 75-летию со дня рождения А. М. Уголева (С.-Петербург, Россия, 2001), на V международной конференции «Проблемы загрязнения окружающей среды» (Волгоград - Пермь, Россия, 20001), на VI международном конгрессе «Аллергология и глобальная сеть, взгляд в новое тысячелетие» (Нью-Йорк, США, 2001), на VII международном конгрессе «Аллергия, иммунология и глобальная сеть» (Канны, Франция, 2002), на Всемирном конгрессе по клинической и иммунной патологии (Сингапур, Сингапур, 2002), на VI Съезде аллергологов и иммунологов СНГ, Российском национальном конгрессе аллергологов и иммунологов, III Российской конференции по иммунотерапии (Москва, Россия, 2006), на Международном симпозиуме «Взаимодействие нервной и иммунной систем в норме и патологии» (С.-Петербург, Россия, 2007).

Полученные результаты внедрены в практику отделения внебольничной психиатрии Психоневрологического научно-исследовательского института им. В. М. Бехтерева и лаборатории нейроиммунологии Института мозга человека РАН. Ряд теоретических положений используется в учебном процессе кафедры психиатрии медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета.

1. Материал и методы исследования

нейроиммунный психопатологический шизофрения гомеостаз

Материал исследования составили 395 наблюдений, разделённых на несколько групп. В основную вошли 76 больных эндогенными психическими нарушениями в рамках нозологических форм, определяемых международной классификацией болезней (МКБ-10) как шизофрения, шизотипическое, шизоаффективное и аффективные расстройства (рубрики F20, F21, F25 и F3).

В основной группе возраст больных варьировал от 17 до 55 лет и составил в среднем 28,95±1,19 года (в группе больных шизофрении - 28,74±1,28, в группе аффективных расстройств -29,57±2,47 года). Средний возраст начала заболевания, считая от инициальных проявлений, составил 19,96±1,01 года (в группе больных шизофренией - 19,23±1,21, в группе аффективных расстройств - 21,97±1,63). Средняя длительность заболевания на момент госпитализации составила 8,96±1,03 года (в группе больных шизофренией - 9,98±1,13, в группе аффективных расстройств - 5,93±1,49). Средняя длительность госпитализации в данной группе в среднем составила 120,63±9,08 дня (в группе больных шизофренией - 122,42±9,69, в группе аффективных расстройств -108,11±29,65).

Группами сравнения служили:

1) 243 больных с психическими расстройствами в рамках органического поражения головного мозга (рубрика F06 по МКБ-10),

2) 54 больных рассеянным склерозом (G35 по МКБ-10),

3) родственники больных эндогенными психическими расстройствами, не обнаруживавшие признаков психической патологии (22 человека).

Включение в исследование больных органическим поражением головного мозга обусловлено тем, что практически при всех формах этой патологии (повторные ЧМТ, нейроинфекции и др.) могут возникать иммунодефицитные состояния (вторичный иммунодефицит). Это создаёт основание для исследования реактивности иммунной системы в зависимости от того, является ли этиологический фактор эндо- или экзогенным.

Больные рассеянным склерозом исследуются в связи с тем, что это заболевание используется в качестве модели (своего рода эталона) процесса взаимодействия нервной и иммунной систем [Завалишин И.А. и др., 1997].

Данные о распределении 373 больных по нозологическим группам и отдельным формам заболеваний представлены в таблице 1.

Таблица 1. Распределение больных по формам заболеваний

Методы получения первичных данных. Для оценки клинического статуса больных использовался клинико-психопатологический метод, который кроме традиционного обследования больных с психической патологией включал фиксацию конституционально-биологических характеристик и проявлений психопатологического диатеза (эпизодической, промежуточной и константной форм) [Коцюбинский А.П., 1999], характера продрома и пререцидивных расстройств. Эти данные вносились в специальный регистрационный бланк функционального диагноза, разработанный в отделении внебольничной психиатрии НИИ им. В. М. Бехтерева. Исследование дополнялось оценкой состояния больных на момент обследования при помощи шкал «Общее клиническое впечатление» (Clinical Global Impression, субшкала тяжести заболевания) и «Глобальная оценка по шкале функционирования» (Global Assessment of Functioning Scale - GAF).

Иммунологические исследования выполнялись по стандартным методикам [Фримель Г (ред.), 1987; Кетлинский С.А., Калинина Н.М., 1998]. Для оценки состояния иммунной системы определялись в периферической крови следующие количественные и функциональные показатели:

1) численность (в процентах) субпопуляций лимфоидных клеток - зрелых Т-лимфоцитов - CD3+; Т-лимфоцитов-хелперов - CD4+; Т-лимфоцитов супрессорных / цитотоксических - CD8+; B-лимфоцитов - CD20+; иммунорегуляторного индекса (ИРИ) - отношение CD4+/CD8+;

2) концентрация в плазме крови иммуноглобулинов классов A, G, M (IgA; IgG; IgM);

3) активность (бактерицидность) нейтрофилов по НСТ-тесту (тест восстановления нитросинего тетразолия);

4) чувствительность (сенсибилизация) иммуноцитов к нейроспецифическим антигенам (белку S-100, антигену нейрональных мембран, основному белку миелина, галактоцереброзидам С-I-типа);

5) концентрация в плазме крови циркулирующих иммунных комплексов;

6) интерфероновый статус и цитокиновый профиль.

Исследование интерферонового статуса проводилось в лаборатории разработки противовирусных препаратов и индукторов интерферона НИИ гриппа. Методика основана на том, что интерферон обладает антивирусной активностью, проявляющейся в торможении репродукции вируса и, следовательно, в ингибиции его цитопатического действия, проявляющегося в деструкции монослоя специально подобранной линии клеток после инкубации с вирусом.

Определение уровня цитокинов (IL-4, IL-6, IL-8, INF-г) проводилось с помощью иммуноферментного метода с использованием тест-системы (ООО «Протеиновый контур»).

Методы обработки первичных данных. Первичные данные обрабатывались при помощи математико-статистических методов.

Использовались методы сопоставления вариационных рядов, анализ показателей вариации и корреляционный анализ. Поскольку часть первичных данных не являются в прямом смысле количественными, а распределение величин переменных отличается от нормального, применялись методы непараметрической статистики: при сравнении рядов данных - расчёт критериев Манна - Уитни и Колмогорова - Смирнова, при корреляционном анализе - вычисление коэффициента ранговой корреляции по Спирмэну. Для сравнения дисперсий использовался критерий F-критерий Фишера, устойчивый в отношении формы распределения.

Вычисления проводились при помощи пакета прикладных математико-статистических программ STATISTICA (версия 6.0).

2. Результаты исследования

Сопоставление показателей иммунного гомеостаза у больных шизофренией, эндогенной депрессией, органическим поражением головного мозга и рассеянным склерозом с нормой.

В ходе исследования было проведено сравнение показателей иммунного статуса у больных с разными формами заболеваний с «условной нормой», полученной у родственников больных эндогенными психическими расстройствами, и с показателями нормы, приводимыми в справочной литературе [Литвинов А.В., 2000; Справочник по иммунотерапии / под ред. А.С. Симбирцева, 2002; Рассеянный склероз под ред. И.Д. Столярова и Б.А. Осетрова, 2002]. Это связано с тем, что в настоящее время нет единых представлений о норме показателей иммунного статуса. Такое положение отражается на интерпретации результатов исследования иммунной системы как при патологии, так и в норме [Давыдов А.Т., 1993].

Итоги сопоставления данных, полученных в группах больных шизофренией, органическим поражением головного мозга и рассеянным склерозом с нормой приведены в таблице 2.

Таблица 2. Сопоставления данных иммунного статуса при психической патологии и рассеянном склерозе с нормой

Примечания: Ў - статистически значимое снижение показателя; ^ - статистически значимое повышение показателя

Анализ таблицы 2 показывает следующее:

Во-первых, обнаруженные тенденции в изменениях показателей состояния иммунной системы при шизофрении и аффективных расстройствах имеют практически одинаковую направленность, что позволяет в дальнейшем рассматривать эти заболевания с позиций иммунологии в рамках одной группы эндогенных психических расстройств.

Во-вторых, подтверждаются данные литературы [Крыжановский Г.Н., Магаева С.В., 1998, 2001, 2002; Крыжановский Г.Н. с соавт., 2003; Столяров И.Д. с соавт., 2005] о том, что иммунопатологический процесс является типовым патологическим процессом в нервной системе; это позволяет использовать соответствующие аналогии в анализе патофизиологических механизмов нейроиммунного взаимодействия при различных формах заболеваний.

Несмотря на то, что у больных шизофренией реакция сенсибилизации к МемАГ тяготеет к норме, при анализе реактивности (вариабельности) этого показателя в рамках отдельных форм заболеваний были найдены существенные колебания.

Корреляционные связи конституционально-биологических характеристик функционального диагноза с показателями состояния иммунной системы у больных эндогенными психическими расстройствами.

Наименее разработанным в настоящее время остается биологический блок адаптационного потенциала. В связи с этим в работе исследованы связи биологических характеристик функционального диагноза с показателями состояния иммунной системы у больных эндогенными психическими расстройствами. Для обработки первичных данных использовался корреляционный анализ.

Результаты анализа статистически значимых коэффициентов корреляции, равные или большие по абсолютной величине 0,4 (| r | ? 0,4). Наиболее значимые корреляции были получены между такими конституционально-биологическими характеристиками, как пол, наследственность, прогредиентность заболевания, конституция и тяжесть заболевания, а из иммунологических параметров - базальный НСТ (НСТБАЗ), иммуноглобулин G (IgG), галактоцереброзиды С-1-типа (Galc-1-типа), интерлейкин 4 (IL-4), интерлейкин 6 (IL-6), интерферон г (IFN-г), циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК). Следовательно, основные клинико-конституционально-биологические параметры имеют корреляционные связи: 1) с клеточными компонентами (функциональная активность нейтрофилов) и гуморальными компонентами (интерфероны) врожденного иммунитета,

2) с гуморальными реакциями приобретенного (адаптивного) иммунитета, что подразумевает выработку специфических антител (иммуноглобулинов).

3) с интерлейкинами, которые являются посредниками между компонентами врожденного и приобретенного иммунитета [Щербакова И.В. с соавт., 2003], 4) с циркулирующими иммунными комплексами (что подтверждает связь с аутоиммунными механизмами, которые, по-видимому, могут включаться на ранних этапах развития эндогенных психических расстройств),

5) с галактоцереброзидами С-1-типа (что может свидетельствовать о нейроструктурных нарушениях в нейропиле при развитии эндогенных психических расстройств).

Были получены корреляционные связи между показателями состояния иммунной системы и состояниями больных (тяжестью заболевания по шкале CGI (s) и уровнем функционирования в психологической, социальной и профессиональной деятельности - «Глобальной оценкой по шкале функционирования - «GAF-scale)»

Средняя оценка по шкале CGI(s) у исследуемых больных составила 4,38±0,06 (в группе больных шизофренией 4,45±0,07, в группе больных с аффективными расстройствами - 4,08±0,08).

Значимая отрицательная корреляционная связь получена между тяжестью заболевания по субшкале CGI(s) и субпопуляцией лимфоцитов CD8+TS (супрессоров). В литературе имеются данные о снижении этой субпопуляции у больных параноидной шизофренией, а также у больных с аффективно-бредовой, неврозоподобной, психопатоподобной симптоматикой и с дефицитарными расстройствами [Kalyaskina G.I. et al., 1996]. Снижение субпопуляции CD8+-лимфоцитов выявлено и у больных с эндогенными депрессиями [Семке В.Я. с соавт., 2003].

Положительная корреляция выявлена между тяжестью заболевания по CGI(s) и ИРИ. Поскольку, как отмечалось выше, у больных эндогенными психическими расстройствами имеется тенденция к снижению субпопуляции CD8+, то соответственно ИРИ будет возрастать.

Обнаружены отрицательные корреляции между тяжестью заболевания по CGI(s) и иммуноглобулином G (IgG). Ряд авторов [Amkraut A. et al., 1973; Pulkkinen E., 1979] указывают на связь концентрации (превышающей среднее значение) некоторых иммуноглобулинов, особенно IgG, с качеством прогноза и ремиссий. Отрицательная корреляционная связь между тяжестью заболевания по CGI(s) и уровнем интерлейкина 4 (IL-4) в плазме крови подтверждается литературными данными. Так, S. Chiang [2005], изучая корреляции между продукцией/уровнем ряда цитокинов и клиническими феноменами, установил, что IL-4 отрицательно коррелирует с продуктивными симптомами.

Обнаружена положительная корреляция IFN-г с параметрами по психометрической шкале «GAF». Средняя оценка по шкале GAF составила 50,19±1,61 (у больных шизофренией - 47,86±1,65, у больных аффективными расстройствами - 60,08±3,87). Корреляционная связь IFN-г с показателями по шкале «GAF» может быть объяснена тем, что восстановление сниженной продукции IFN-г и стабилизация нейроиммунных нарушений в процессе лечения сопровождаются улучшением в психическом статсе больных [Найденова Н.Н., 1986].

Интерферон г (IFN-г), определяемый вместе с другими цитокинами (IL-4, IL-6 и IL-8), обнаружил положительную корреляцию с наследственностью (по боковой линии), положительную корреляцию с прогредиентностью заболевания и отрицательную с гиперстенической (положительную с астенической) конституцией.

Результаты работы говорят об отсутствии специфических изменений показателей состояния иммунной системы у больных шизофренией и аффективными эндогенными расстройствами, что согласуется с литературными данными по вопросу о нейроиммунопатологической общности нейропсихических заболеваний (или расстройств).

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что иммунная система может как конституционный фактор играть существенную роль в патофизиологии эндогенных психических расстройств. Полученные нами результаты совпадают с мнением других авторов [Ветлугина Т.П., 2000; Zozulya A.A., 2007], которые указывают, что сопряженность иммунологических параметров с конституционально-морфологическими типами больных и варьирование иммунологических признаков в зависимости от длительности и тяжести заболевания позволяют рассматривать систему иммунитета в качестве составной части конституционально-биологической основы, определяющей индивидуально-типологические особенности реактивности больных и детерминирующей клинический полиморфизм шизофрении [Ветлугина Т.П., 2000] и эндогенных психических расстройств в целом.

Корреляционные связи показателей состояния иммунной системы с проявлениями психопатологического диатеза у больных эндогенными психическими расстройствами.

В недавних исследованиях [Чумаченко А.А., 2003; Коцюбинский А.П. и др., 2004] психопатологический диатез рассматривается в рамках адаптационной этиопатогенетической модели уязвимость - диатез - стресс - заболевание. На основании этих исследований представления о семиотике психопатологического диатеза складываются в парадигму, согласно которой психопатологический диатез - это аномалия психической конституции: 1) обусловленная генетической уязвимостью пациента; 2) характеризующаяся функциональной недостаточностью интегративных систем организма (центральной нервной, иммунной, эндокринной); 3) проявляющаяся расстройствами различных сфер психической жизни (в виде симптоматики пограничных нарушений); 4) достигающая при максимальном развитии уровня нозотропности, но не нозоспецифичности.

Признаки психопатологического диатеза были установлены у 52 больных исследуемой группы эндогенными психическими расстройствами (82,54%). Типологические варианты психопатологического диатеза распределились следующим образом: ранние проявления эпизодической формы обнаружены у 28 больных (53,84%); поздние проявления эпизодической формы у 46 (88,46%); проявления промежуточной у 28 (53,84%), константной - у 43 (82,69%).

При корреляционном анализе статистически достоверные связи между проявлениями психопатологического диатеза и показателями иммунного статуса обнаружены по следующим параметрам: ранние проявления эпизодической формы (в целом); проявления промежуточной формы (в целом). Среди ранних проявлений эпизодической формы наибольшее количество связей с иммунным статусом обнаружили психомоторные нарушения. Среди поздних проявлений эпизодической формы наибольшее количество связей получено для особых нарушений сна.

Среди конкретных проявлений константной формы психопатологического диатеза наибольшее количество связей с иммунным статусом обнаружили психический инфантилизм (в целом), а также дефицитарность- «энергетическая» и коммуникативная. Из показателей иммунного гомеостаза наибольшее количество связей с проявлениями психопатологического диатеза было выявлено по следующим показателям: CD4+TH - Т-лимфоциты хелперы; НСТ-стимулированный; иммуноглобулин А; иммуноглобулин G; циркулирующие иммунные комплексы; интерлейкин 4; интерлейкин 6; интерлейкин 8.

Полученные корреляционные связи могут быть интерпретированы следующим образом. Корреляции между ранними проявлениями эпизодической формы психопатологического диатеза и показателями иммунного статуса свидетельствуют о вовлечении иммунной системы в патофизиологию эпизодических дисфункциональных состояний в достаточно раннем возрасте, поскольку ранние формы психопатологического диатеза выявляются обычно в возрасте до семи лет [Шейнина Н.С., 1985; Коцюбинский А.П. и др., 2004]. Корреляции между ранними проявлениями диатеза в целом и конкретными показателями иммунного статуса, полученные в данной работе, указывают на вовлечение, как врожденного иммунитета, так и приобретенного (адаптивного). О нарушении врождённого иммунитета можно косвенно судить по показателю бактерицидной активности нейтрофилов (по НСТ-тесту). Нейтрофилы являются главным компонентом врожденного иммунитета [Щербакова И.В., Клюшник Т.П., 2005]. Изменение приобретённого иммунитета определялось клеточными реакциями (CD4+TH, ИРИ), гуморальными (IgA, IgG, ЦИК), а также IL-4, IL-6 и IL-8, которые выступают посредниками между отдельными компонентами в реализации иммунного ответа [Щербакова И.В.с соавт., 2005]. нейроиммунный психопатологический шизофрения гомеостаз

Сказанное может быть принято как указание на развитие аутоиммунных реакций при эндогенных психических расстройствах уже в рамках дисфункциональных состояний.

Среди конкретных проявлений ранних дисфункциональных состояний заслуживают внимания психомоторные нарушения, обнаружившие наибольшее количество связей с показателями иммунного статуса, причем все связи положительные.

На связь моторных нарушений с ранними признаками шизофренического процесса указывал ещё K. Schneider [1959]. Позже появились сообщения о том, что моторные аномалии [Manschreck T.C., 1986; Manschreck T.C. et al., 2004; McGlashan T.H., Johannessen J.O., 1996] и психомоторные дисфункции [King H.E., 1991] могут рассматриваться как маркёры уязвимости и предикторы эндогенных психических заболеваний. Как указывает T.C. Manschreck [1986], тяжесть моторных нарушений обнаруживает прямую связь с тяжестью течения последующего заболевания. Моторные дисфункции сочетаются также с нарушением когнитивных способностей [Manschreck T.C., 2003]. Таким образом, можно предположить, что иммунная система через нейрогуморальные взаимодействия может влиять на функциональное состояние соответствующих нервных структур. Это подтверждается и тем, что в последние годы были получены данные о наличии общего рецепторного аппарата, чувствительного в клетках иммунной системы к нейромедиаторам, а в нервных клетках - к эндогенным иммуномодуляторам; иными словами, те и другие клетки реагируют на сходные лиганды [Столяров И.Д., Осетров Б.А. (ред.), 2002].

Связи между отдельными проявлениями константной формы психопатологического диатеза и показателями иммунного статуса имеют общие особенности: отрицательные корреляции с параметрами клеточного иммунитета и положительные - с показателями гуморального иммунитета (иммуноглобулин G и в меньшей степени иммуноглобулин М).

Это даёт основание думать, что при эндогенных психических расстройствах гуморальный иммунитет может участвовать в формировании проявлений доклинических дисфункций (а в последующем и соответствующих клинических особенностей данной группы заболеваний).

Корреляционные связи интерлейкинов с клиническими проявлениями психопатологического диатеза также говорят о связи иммунной и нервной систем. Как известно, инициирующие сигналы могут передаваться от иммунной системы к нервной гуморальным путем; так, продуцируемые иммунокомпетентными клетками интерлейкины могут непосредственно проникать в нервную ткань и изменять функциональное состояние некоторых структур.

Полученные результаты можно рассматривать как свидетельство того, что иммунологические механизмы включаются в болезненный процесс уже на ранних этапах развития психической патологии. Это подтверждают выявленные в данной работе корреляционные связи количественных и функциональных показателей состояния иммунной системы с ранними проявлениями дисфункциональных состояний (ранняя форма психопатологического диатеза). В данном аспекте понятие психопатологического диатеза приобретает важный патофизиологический, а следовательно и патогенетический смысл. Можно констатировать, что психопатологический диатез, внешне проявляющийся фактор риска психического заболевания, является следствием дизрегуляторных нарушений нервной и иммунной систем, которые в свою очередь определяются уязвимостью как генетическим фактором риска психического заболевания. Последний может обусловливать наследуемую индивидуумом склонность к формированию патологических интеграций, охватывающих разные уровни структурно-функциональной организации нервной и иммунной систем.

Корреляционные связи показателей состояния иммунной системы с преморбидными особенностями, продромальными проявлениями и пререцидивной симптоматикой у больных эндогенными психическими расстройствами.

В работе был проведён корреляционный анализ показателей иммунного статуса с преморбидными особенностями личности больных, продромальными проявлениями и пререцидивными расстройствами при эндогенных психических заболеваниями.

Существенных результатов при этом получить не удалось, однако, некоторые детали заслуживают внимания.

При анализе связей состояния иммунной системы и преморбидных особенностей личности установлены корреляции иммунных показателей с такими личностными особенностями как параноидные и шизоидные или диссоциальные черты.

Анализ связей состояния иммунной системы с продромальными симптомами эндогенных психических заболеваний позволил обнаружить корреляции иммунного статуса с такой особенностью продромальных явлений как дезавтоматизация (нарушение сознания собственной активности, утрата привычных стереотипов обыденных действий, спонтанности обыденных действий).

Анализ корреляционных связей состояния иммунной системы с характером пререцидивных расстройств позволяет лишь предварительно судить о том, что клинические проявления пререцидива (независимо от его картины) имеют некоторую связь с показателями клеточного иммунитета и нейроантигенами (антигеном нейрональных мембран, общим белком миелина и галактоцереброзидами С-1-типа). Появление указанных нейроантигенов в периферической крови является маркёром нарушений функционирования мембран нейронов и глии, которые обеспечивают трофическую функцию, пролиферативную функцию и проводимость. Последнее может иметь принципиальное значение для возникновения расстройств, непосредственно предшествующих развёрнутой манифестации психотических проявлений.

Клинико-иммунологические корреляции отдельных показателей состояния иммунной системы организма.

Исследование интерферонового статуса у больных эндогенными психическими расстройствами. В связи с тем, что к настоящему времени мало изученной остается роль в развитии психической патологии цитокинов (интерферонов и интерлейкинов) и ещё менее - роль нейроспецифических антигенов, был проведён анализ количественных изменений и нарушений взаимодействия между отдельными цитокинами.

Интерфероновый статус был исследован у 34 больных эндогенными психическими расстройствами, 25 из них страдали шизофренией (в возрасте в среднем 29±2,55 г.; средний возраст начала заболевания - 19,92±1,77 г., средняя длительность заболевания - 10,44±2,06 г.) и 9 больных - эндогенными аффективными расстройствами (в возрасте в среднем 31,44±3,02 г.; средний возраст начала заболевания - 22,11±2,03 г., средняя длительность заболевания - 7,11±1,79 г.).

Группу сравнения составили родственники этих же больных I степени родства, которые на момент обследования не имели клинических и лабораторных признаков инфекционных, воспалительных и аутоиммунных заболеваний и не обнаруживали верифицированных психических расстройств ни при исследовании, ни в прошлом.

Данные об общем содержании интерферонов в сыворотке крови у больных шизофренией и их родственников представлены на рис. 1. Видно, что содержание сывороточного интерферона у больных шизофренией (22,95±0,73 МЕ/мл) и их родственников (23,83±0,5 МЕ/мл) различается мало (различия статистически незначимы p >0,7), но повышенное достоверно (р< 0,00005) по отношению к норме (8 МЕ/мл).

Рис. 1. Уровень сывороточного интерферона у больных шизофренией и их родственников по сравнению с нормой

Исследование уровня эндогенного интерферона (показатель реактивности иммунной системы) обнаружило картину, представленную на рис. 2. Как видно на этом рисунке, уровень как интерферона- б/в (показатель активности неспецифической и противовирусной защиты), так и интерферона-г (модулятор иммунного ответа) у больных шизофренией и их родственников различается мало (p>0,8), но у тех и у других значительно ниже нормального (p<0,00003). Уровень IFN-б/в составил у больных шизофренией 131,13±11,26 МЕ/ мл, а у родственников этих больных 125,08±14,45 МЕ/мл., составляя (30,63±2,69)% и (25,02±2,17)% от нормы соответственно. Для IFN-г показатели были следующими: у больных - 53,91±5,1 МЕ/мл. (25,84±2,49)% от нормы, а родственников - 59,56±12,48 МЕ/мл. (28,55±1,81)% от нормы.

Рис. 2. Уровни интерферона б/в и г у больных шизофренией и их родственников по сравнению с нормой

Уровень сывороточного интерферона у больных эндогенными аффективными расстройствами (рис. 3) составил 21,02±3,53 МЕ/мл., мало отличаясь от его содержания (23,83±3,53 МЕ/мл) в группе родственников больных (p>0,3), но значительно повышен (p<0,00002) по отношению к норме (8 МЕ/мл).

Рис. 3. Уровень сывороточного интерферона у больных аффективными расстройствами и их родственников по сравнению с нормой

Уровень IFN-б/в у больных эндогенными аффективными расстройствами - 129,87±28,84 МЕ/мл, у родственников этих больных - 125,08±14,45 МЕ/мл., составляя (30,21±4,73)% и (25,02±2,17)% от нормы соответственно. Уровень IFN-г у больных - 42,75±7,05 МЕ/мл. (19,73±2,11%) от нормы, а у родственников - 59,56±12,48 МЕ/мл. (28, 55±1,81%) от нормы. Уровень интерферона б/в, и интерферона г у больных эндогенными аффективными расстройствами и их родственников различаются мало (p>0,8), но у тех и других значительно ниже нормы (p<0,000005).

Таким образом, сравнение уровней сывороточного интерферона и эндогенного интерферона у больных шизофренией и эндогенными аффективными расстройствами обнаруживают однонаправленные тенденции в изменения этих показателей.

Исследование уровня интерлейкинов у больных шизофренией.

Действие интерлейкинов (цитокинов) тесно связано с физиологическими и патофизиологическими реакциями организма [Кетлинский С.А., Калинина Н.М., 1998]. Цитокины - это продуцируемые иммунокомпетентными клетками низкомолекулярные белки, осуществляющие эндогенную регуляцию межклеточных взаимодействий [Кетлинский С.А., Калинина Н.М., 1998]. Несмотря на существование ряда работ, указывающих на роль интерлейкинов в мультифакториальном генезе шизофрении [Семке В. Я. с соавт., 2003; Muller N et al.,1999; Kronfol Z., Remick D.G., 2000; Cazuzullo C.L. et al., 2001], механизмы нарушения обмена этих белков при данном виде патологии остаются малоизученными.

Изучение продукции интерлейкинов (IL-4, IL-6, IL-8 и INF-г) было проведено у 21 больного шизофренией и их родственников. Средний возраст больных в данной группе составил 30,35±2,64 года, длительность заболевания 12,56±2,18 года, возраст начала заболевания в среднем - 17,94±1,79. Исследование продукции интерлейкинов проведено в лаборатории нейроиммунологии Института мозга человека РАН. Распад корреляционных связей между изучаемыми интерлейкинами свидетельствует о нарушении регуляции клеточного гомеостаза и межклеточного взаимодействия в процессе иммунного ответа у больных шизофренией. Нарушение функции интерлейкинов может свидетельствовать о нарушении последовательности иммунных реакций врожденного и приобретенного иммунитета.