Таким образом, у 5/153 (3,26%) больных существовали опредлённые трудности в определении главной хромосомной аномалии и у 17/153 (11,1%) больных полученные результаты были дискордантными.

С целью проведения дальнейшего анализа пациенты были объединены в группы согласно их цитогенетическим характеристикам. Больные с t (1;11), t (2;11), t (6;11), t (10;11), t (11; 19), del (11) (q23) и 11q+ были объединены в группу детей с аномалией региона 11q23, а пациенты с t (9;11) рассматривались отдельно. В группу детей с нормальным кариотипом, кроме собственно этих больных, были отнесены также те, у кого аномалии кариотипа были несущественными, либо о них не было данных. В группу с потерями хромосом объединены дети с аномалиями (-5) (5q-) и ( - 7) (7q-). В группу с inv (16) включён один больной с t (16; 16) (табл.4).

Таблица 4. Структура цитогенетических характеристик в исследуемой группе больных.

Цитогенетические характеристики	Число больных, n/N (%)
Вся группа	153
inv (16)	10/153 (6,5%)
t (8; 21)	30/153 (19,6%)
t (9; 11)	12/153 (7,9%)
Нормальный кариотип	59/153 (38,5%)
11q23	25/153 (16,4%)
Потери хромосом	9/153 (5,8%)
Сложный кариотип	8/153 (5,2%)

Рисунок 6. Структура цитогенетических характеристик в группе с t (8; 21).

Необходимо особо отметить, что в группу с t (8; 21) наряду с 23 пациентами со стандарными данными (t (8; 21) (q22q22)) /AML1ETO, были отнесены 7 детей (23,3%) с "нестандартными" цитогенетическими характеристиками, к которой были отнесены ситуации, в которых были данные только хромосомного исследования, данные хромосомного и молекулярных исследований были дискордантными или были важные дополнительные аномалии хромосом (рис.6).

Таким образом, можно отметить, что в составе всей группы больных из 153 детей наибольшую часть представляла группа с нормальным кариотипом (38,6%), далее по убывающей следовали больные с t (8; 21) - 19,6%, затем дети с 11q23 - 16,4%, пациенты с t (9;11) - 7,9%, inv (16) - 6,5%, потерями хромосом (5,8%) и сложным кариотипом (5,2%). Группа с 11q23 совместно с группой t (9;11) состояли из 37 больных, то есть составили 24,3% от всех включённых в исследование пациентов.

Группы риска. К группе стандартного риска было отнесено 40/153 детей (26,1%), к группе среднего риска - 71/153 (46,4%) и остальные 42/153 пациентов (27,4%) были отнесены к группе высокого риска.

Таким образом, в группе из 153 пациентов представлено равноправное распределение в гендерном и территориальном отношении; среди детей всех возрастных преобладали пациенты старше 10 лет, что соответствует соотношению заболеваемости ОМЛ у детей и взрослых. В исследуемую группу включены пациенты со всеми вариантами ОМЛ согласно FAB. Наиболее часто были отмечены варианты М2 (32,6%), М5 (19,6%) и М1 (16,4%), что соответствует данным литературы (Creutzig U., 2005; Pession A., 2005; Smith F. O., 2005; Gibson B. E. S., 2005). Достаточно большое число больных с МХ (4,6%) объясняется недостаточной оснащённостью региональных гематологических отделений, которая не позволяла провести полную диагностику ОМЛ, а состояние больных требовало ургентного начала противолейкемической терапии. Вероятно, этим же объясянется то, что в нашем исследовании гиперлейкоцитоз был у 7,8% больных, хотя обычные величины составляют 14 - 20 %, а по некоторым данным - до 30% (Lie S. O., 2005; Smith F. O., 2005; Pession A., 2005; Creutzig U., 2005; Kardos G., 2005; Ravindranath Y., 2005; Gibson B. E. S., 2005), хотя медиана инициального лейкоцитоза (17,0 х10⁹/л) была сравнимой с данными других исследований.

Обычная частота нейролейкоза у детей с ОМЛ составляет 5 - 10% (Pui Ch. - H., 2003; Webb D. K., 2001; Creutzig U., 2006; Smith F. O., 2005; Gibson B. E. S., 2005), а в нашем исследовании - 15,6%. Это объясняется тем, что наши лабораторные критерии нейролейкоза были шире, чем в большинстве других исследований: "наличие любого количества бластов или более 5 мононуклеаров в 1 мкл ликвора даже при отсутствии бластов", в то время как в литературе они варьируют от простого "наличия бластов в ликворе" и "более 10 клеток в 1 мкл ликвора и наличие бластов в цитопрепарате" и подобных им определений (Pui Ch. - H., 1985; Creutzig U., 1995; Ravindranath Y., 1991; Becton D., 2006; Pinkel D. и Woo S., 1994; Woods W. G., 2001). В нашем исследовании дети со статусом ЦНС III - IV были младше всей группы (медиана возраста меньше на 6 лет (p=0,03)), и с практически в 3 раза более высоким инициальным лейкоцитозом (p=0,045), что коррелирует с данными группы St. Jude (Abbot B. L., 2003), чьи критерии поражения ЦНС были положены в основу нашей 4-ступенчатой градации.

Данные о частоте хлором у детей и взрослых с ОМЛ в литературе несколько противоречивы. В литературе приводятся цифры от 4,5% до 23,5% (Ravindranath Y., 1991; Woods W. G., 1993 и 1996; Kobayashi R., 2007). Показано, что у среди пациентов с кожными хлоромами преобладают дети младшего возраста с гиперлейкоцитозом, вариантами М4 и М5 и аномалией региона 11q23, а для экстрамедуллярных очагов других локализаций характерны вариант М2 и t (8; 21) (Dusenbery K. E., 2003). В нашем исследовании инициальные экстрамедуллярные очаги были зарегистрированы у 21,5% больных, что очень близко к данным Kobayashi, с преобладанием М5, нормального кариотип и 11q23, но без тенденции к гиперлейкоцитозу; нейролейкоз у детей с хлоромами был отмечен вдвое чаще, чем во всей группе, причём у подавляющего большинства был IV статус ЦНС с поражением черепно-мозговых нервов.

Необходимо отметить, что необходимые для стратификации цитогенетические исследования были проведены у подавляющего большинства (91,5%) больных, в то время как в других исследованиях информация о цитогенетике обычно представлена в меньшем объёме: в AML MRC 10 и 12 этих данных не было у 13% больных (Gibson B. E. S., 2005); в исследованиях CCG данные были получены у 35 - 52% (Smith F. O., 2005; Lange B. J., 2007), в AML-BFM - у 24 - 39% больных (Creutzig U., 2005).

Структура цитогенетических характеристик в исследуемой группе - 38,6% детей с нормальным кариотипом и четверть с аномалией 11q23 и с t (9;11) - в основном коррелирует с данными литературы (Woods W. G., 1996; Ravindranath Y., 2005; Creutzig U., 2006; Webb D. K., 2001; Lange B. J., 2007). По данным литературы, duplex MLL/MLL присутствует у 5% - 19% взрослых и детей с ОМЛ с нормальным кариотипом и с несущественными для прогноза кариотипическими аномалиями; в нашем исследовании этот маркёр стал доступен лишь со второй половины исследования, что объясняет дискордантные хромосомные и молекулярные данные у 44% больных с аномалией 11q23 (Schnittger S., 2000; Dцhner K., 2002; Whitman S. P., 2007). Наиболее сложным моментом в оценке цитогенетических данных была ситуация с t (8; 21), которая была обнаружена у 19,6% пациентов; в Европе и США t (8; 21) определяется у 10 - 15% у детей с ОМЛ (Rubnitz J. E., 2002; Ferrara F., 2002), хотя в Японии и в Южной Африке - до 37 - 60% (Pui Ch. - H., 2003). Возможно, это объясняется тем, что пациенты с t (8; 21) в нашем исследовании представляли очень неоднородную группу, в которой 23,3% составляли дети с "нестандартными" цитогенетическими данными.

Таким образом, вся группа включённых в исследование 153 больных по своим клинико-гематологическим и цитогенетическим характеристикам являлась сравнимой с группами детей в исследованиях терапии ОМЛ у детей, что позволяет считать исследование правомочным и оценивать результаты терапии во всей группе в целом и подгруппах больных с определёнными факторами риска.

Результаты лечения

Оценка эффективности терапии во всей группе больных.

Результаты терапии по пилотной и основной версиям в двух центрах. Поскольку исследование проводилось в двух центрах по пилотным и основным версиям, необходимо было убедиться в том, что оценка результатов во всей группе больных правомочна. Для того чтобы иметь возможность оценивать результаты, полученные на протяжении всего исследования, был проведён анализ выживаемости по отношению к временной точке, находившейся в середине периода исследования, а именно 1 января 2003 (рис.7), который не показал различий в вероятности EFS в исследуемые периоды. Долгосрочные результаты в двух центрах также не отличались (рис.8); эти данные позволили проводить оценку терапии во всей группе больных.

Рисунок 7. Вероятность долгосрочной EFS на протяжении исследования.

Рисунок 8. Вероятность долгосрочной EFS в двух центрах.

Результаты терапии во всей группе больных представлены в табл.5. На рис.9 представлена вероятность продолжительной выживаемости больных. К представленным данным необходимо добавить, что причиной смены дизайна протокола (сокращение вдвое числа блоков терапии в режиме интенсивного тайминга) были токсические осложнения. Всего от осложнений терапии в ремиссии погибли 13 детей, 5 из которых (38,4%) - в течение первых 18 месяцев от начала исследования, в течение последующих 62 месяцев - 8 (61,6%).

Таблица 5. Результаты терапии во всей группе больных ОМЛ.

Результаты терапии	Число больных
Смерть до ремиссии	7/153 (4,5%)
Ремиссия	132 /153 (86,4%)
Рефрактерность	14/153 (9,1%)
I ППР	56/153 (36,6%)
Выбыли из исследования	9/153 (5,9%)
Смерть в ремиссии	14/153 (9,1%)
Медиана I ППР, месяцы	16,5
Рецидивы	53/153 (34,8%)
Медиана развития рецидива, месяцы	9,3
EFS	0,35 + 0,04
RFS	0,50 + 0,05
OS	0,48 + 0,05

Рисунок 9. Вероятность EFS, RFS и OS во всей группе пациентов.

Общие результаты терапии во всей группе пациентов являются сравнимыми с данными ведущих исследовательских групп. В нашем исследовании EFS во всей группе составила 35%, что несколько ниже показателей групп BFM, MRC и АIEOP, которые составляют 49 - 56%; вероятность долгосрочной EFS менее 40% отмечена в исследованиях группы POG 1993 - 1998 годов и латиноамериканских групп GATLA и PINDA (Kaspers G. J. L., 2005). Вероятность EFS зависит от смертности до ремиссии, рефрактерности, частоты рецидивов и смертности в ремиссии. В нашем исследовании показатели уровня смертности до ремиссии (4,5%) и рефрактерности (9,1%) не превышают обычных для этой области величин. Смертность в ремиссии в нашем исследовании составила 9,1%. Это превосходит лишь данные группы BFM за 2 года до начала нашего исследования, где смертность в ремиссии составляла 4%, а другие исследования демонтрируют сходные данные: ССG - 15%, MRC 10 и 12 9% и 10%, LAME - 6%.

В нашем исследовании более трети смертей в ремиссии пришлись на первые 18 месяцев терапии; сокращение вдвое числа блоков в режиме интенсивного тайминга привело к уменьшению смертности в ремиссии более чем в 2 раза, однако общие результаты не изменились. Это было обусловлено большим числом рецидивов (40,1%), в то время как в исследованиях групп BFM, DCOG, LAME и AIEOP этот показатель не превышает 35%; уровень рецидивов, сходный с тем, что получен в нашем исследовании, показан в исследованиях CCG (47%), NOPHO (39%) и POG 60% (Creutzig U.; Pession A.; Smith F. O.; Kardos G.; Perel Y.; Lie S. O.; Ravindranath Y. - все 2005). Возможной причиной этого могла быть относительно низкая кумулятивная доза антрациклинов, выбранная для снижения потенциальной кардиотоксичности, и составлявшая 385 мг/м² для всех пациентов, кроме больных с t (8; 21), для которых ввиду неудовлетворительной ситуации с рецидивами (подробнее см. ниже) антрациклиновая нагрузка была увеличена до 535 мг/м² соответственно. В других исследованиях дозы антрациклинов составляют от 375 мг/м² в протоколах группы NOPHO (Lie S. O., 2005) до 500 мг/м² в BFM и 610 мг/м² для пациентов высокого риска в протоколе 12 MRC (Creutzig U., 2005; Gibson B. E. S., 2005).

Оценка эффективности терапии в группах стандартного, среднего и высокого риска. Результаты терапии в группах риска представлены в табл.6, кривые выживаемости - на рис.10.

Рисунок 10. Вероятность 7-летней выживаемости EFS у пациентов разных групп риска.

Оценивая эффективность риск-адаптированной терапии, необходимо отметить достоверные различия между результататми в группах стандартного и высокого риска: ремиссия достигнута у 95% и 73,8% (p=0,008); число больных, находящихся в I ППР - 52,5% и 28,5% соответственно (p=0,03); вероятность EFS в группе стандартного риска составила 50%, что существенно превышает результаты в группах среднего и высокого риска (30% и 29% соответственно).

Таким образом, удалось достичь главной цели - благодаря соответствующей риску терапии получены достаточно высокие результаты у больных, не нуждающиеся в максимально интенсивном лечении. Тем не менее, в других исследованиях у больных, отнесённых к стандартному риску, результаты терапии часто оказываются выше и EFS может достигать 75 - 80% (Woods W. G., 2001; Pui Ch. - H., 2003; Kaspers G. J. L., Creutzig U., Gibson B. E. S. - все 2005), что побуждает к дальнейшим исследованиям возможной оптимизации терапии.

Таблица 6. Результаты терапии в группах стандартного, среднего и высокого риска.

Группа риска	стандартный	средний	высокий	Все
Число больных во всей группе	40	71	42	153
Смерть до ремиссии	2/40 (5%)	2/71 (2,8%)	3/42 (7,2%)	7/153 (4,5%)
Ремиссия	38/40 (95%)	63/71 (88,3%)	31/42 (73,8%) p=0,008	132 /153 (86,2%)
Рефрактерность	0	6/71 (8,4%)	8/42 (19%)	14/153 (9,1%)
I ППР	21/40 (52,5%)	23/71 (32,3%)	12/42 (28,5%) p=,0032	56/153 (36,6%)
Выбыли из исследования	1/40 (2,5%)	4/71 (5,7%)	4/42 (9,6%)	9/153 (5,9%)
Смерть в ремиссии	5/40 (12,5%)	7/71 (9,8%)	2/42 (4,8%)	14/153 (9,1%)
Медиана I ППР, мес.	22,8	15,46	12,5	16,5
Рецидив	11/40 (27,5%)	29/71 (40,9%)	13/42 (30,9%)	53/153 (34,6%)
Медиана развития рецидива, мес.	13,2	9,3	8,9	9,3
EFS	0,5 +/ - 0,08	0,30 +/ - 0,06	0,29 +/ - 0,07 p=0,009	0,35 +/ - 0,04
RFS	0,64 +/ - 0,08	0,43 +/ - 0,07	0,46 +/ - 0,10	0,51 +/ - 0,05
OS	0,72 +/ - 0,07	0,41 +/ - 0,06	0,34 +/ - 0,09	0,48 +/ - 0,05

Оценка выполнимости и эффективности терапевтических элементов протокола ОМЛ-2000.

Результаты циторедукции. В проведении циторедуктивной фазы нуждались 19 больных с угрозой развития лейкостатических осложнений (12,4% от всей группы).

Медиана инициального лейкоцитоза у них составила 104,5 (55 - 504) х 10⁹/л. Циторедуктивная фаза была успешно проведена у всех нуждавшихся в ней пациентов, медиана снижения лейкоцитоза до величины, позволявшей начать индукцию, составила 4 дня (3 - 5). Количество лейкоцитов снижалось постепенно, средняя величина снижения в течение первых суток циторедукции составила 25,5 х 10⁹/л, за вторые сутки - 14,5 х 10⁹/л и за третьи - 45,2 х 10⁹/л.

Осложнений в течение циторедуктивной фазы не было, все больные полностью получили блок ADE.

Выполнимость двойной индукции ADE-HAM в режиме интенсивного тайминга. Двойная индукция была запланирована для 143 детей из 153 (у 10 детей была inv (16)). Её получили 129/143 детей (90,2%). Причины, по которым 14 больных не получили запланированную II часть НАМ: 2/14 погибли до начала НАМ (один больной - от сепсиса, второй от кровоизлияния в ЦНС; в дальнейшем эти пациенты учитывались в группе "смерть до ремиссии"), у 10/14 был сепсис, у 1/14 - ветряная оспа и у 1/14 - пневмония. Двойную индукцию получили ошибочно также 3 пациента с inv (16) из-за поздней диагностики. Всего двойную индукцию получили 132 ребёнка.

Результаты индукции. В табл.7 представлены результаты во всей группе больных.

Таблица 7. Общие результаты терапии индукции ремиссии.

Индукция ремиссии	ADE-HAM	ADE + Capizza +VP+Mit	ADE + HD Ara-C (inv (16))	Вся группа
Число больных	134	12	7	153
Смерть до ремиссии	7/134 (5,2%)	0	0	7/153 (4,5%)
Ремиссия	113/134 (84,3%)	12/12 (100%)	7/7 (100%)	132 /153 (86,2%)
Парциальная ремиссия	1/134 (0,75%)	0	0	1/153 (0,65%)
Рефрактерность	13/134 (9,7%)	0	0	13/153 (8,49%)

Оценка раннего ответа на терапию. Результаты миелограммы на 14 день отначала ADE получены у 137/153 (89,6%) больных. У 92/137 больных (67,1%) число бластов в костном мозге было < 5%, у 45/137 (32,9%) - более 5%. Вероятность продолжительной выживаемости в зависимости от ответа на первичную терапию представлена на рис.11. Как видно из приведённых данных, увеличение вероятности продолжительной EFS в группе у больных с ранним ответом было недостоверным.

.

Рисунок 11. Вероятность EFS в зависмости от раннего ответа на терапию.

Результаты циторедукции и индукции ремиссии, полученные в нашем исследовании, являются достаточно высокими. Несомненным достижением является то, что благодаря разработанной схеме циторедукции без Ara-C фазе удалось всем пациентам с риском лейкостатических осложнений успешно снизить число лейкоцитов до безопасного количества и провести курс индукции ремиссии, в то время как обычно около 75% смертей до ремиссии обусловлены именно лейкостазом и геморрагическим синдром (Creutzig U., 2004).

Выполнимость двойной индукции в режиме интенсивного тайминга была очень высокой - 90,2%, а число больных, достигших ремиссии - достаточно высоким (84,3%), как и общий уровень ремиссии в исследовании (86,2%). Данные исследований ведущих кооперативных групп в отношении достижения ремиссии составляют 80 - 90%, доля рефрактерных пациентов сравнима с той, что была в нашем исследовании (8,49%) (Webb D. K., 2001; Smith F. O., Entz-Werle N., Ribeiro R. C., Gibson B. E. S., Perel Y., Kaspers G. J. L. - все 2005; Creutzig U., 2006).

Ранний ответ терапию является самостоятельным прогностическим фактором (Creutzig U., 1999 и 2005; Webb D. K., 2001; Gibson B. E. S., 2005). В нашем исследовании различия в вероятности EFS у пациентов с бластозом на 14 день < 5% и > 5% были существенными (42% и 28% соответственно), но не достоверными.

Тем не менее, эти результаты могут служить подтверждением важности интенсивного тайминга в индукции и эрадикации лейкемического клона (Woods W. G., 1993, 1996 и 2001).

Выполнение плана стратификации. Из 40 больных группы стандартного риска двое погибли до момента ремиссии, 1 ребёнок умер в ремиссии и 1 был исключён из исследования из-за токсичности. В итоге запланированная терапия выполнена у 36/40 (90%). В группах среднего и высокого риска ТГСК в постремиссионной терапии была запланирована для 113 пациентов. Однако только 61 ребёнок из 113 (53,9%) получил запланированную терапию.

Причины, по которым 52 больных не получили запланированную ТГСК, были различными (табл.8). Более, чем у половины этих больных проведение ТГСК было невозможным из-за рефрактерного ОМЛ, смерти до ремиссии или в ремиссии либо токсичности предшествующих блоков ПХТ. Родители остальных детей либо вообще отказались от продолжения теарпии, либо отказались именно от ТГСК в пользу блока ПХТ (AME-H).

Таблица 8. Терапия в группе пациентов, которым была запланирована ТГСК

Терапия	Число боль-ных	Проведена ТГСК	алло-ТГСК	ауто-ТГСК	Невозможность ТГСК	Отказ от продолжения терапии	Блок ПХТ вместо ТГСК
Все больные	113	61/113 (53,9%)	10/113 (8,8%)	51/113 (45,1%)	31/113 (27,4%)	6/113 (5,3%)	15/113 (13,2%)

Вероятность EFS для этих групп представлены на рис.12. Различия между EFS в группе алло-ТГСК и группе отказа от ТГСК в пользу блока ПХТ являются достоверными.

Рисунок 12. Вероятность продолжительной EFS в зависимости от выполнения стратификации.

Эти результаты вызывают наибольший интерес. Тот факт, что план ТГСК не выполнен у 46,1% больных, из них 18,5% - из-за отказа родителей, не является экстраординарным. В исследовании группы POG ТГСК согласно рандомизации получили только 62% от включённых в исследование пациентов, и причины этого были весьма схожими с нашими (Ravindranath Y., 1996), в исследовании MRC запланированную аллогенную ТГСК получили только 66% из тех детей, у которых был родственный донор (Webb D. K., 2001). Таким образом, анализ результатов терапии в зависмости от выполнения стратификации является правомочным. Этот анализ продемонстрировал наивысшие среди всей группы показатели EFS (80%) у больных среднего и высокого риска после алло-ТГСК, что подтверждает, что алло-ТГСК является наиболее эффективным методом лечения для таких больных (Pui Ch. - H., 2003; Creutzig U., 2002; Gibson B. E. S., 2005; Lange B.J., 2007). EFS в группах аутологичной трансплантации (43%) и стандартного риска (50%) различалась недостоверно. Это также соответствует результатам исследований групп CCG и POG (Ravindranath Y., 1996; Woods W.G., 2001; Breems D.A., 2007), хотя ранее были сообщения о более высоких результатах ауто-ТГСК, при которых применялось кондиционирование с мельфаланом и тотальным облучением тела (Yeager A. M., 1986; Cazin B., 1990).

Результаты у больных, не получивших ТГСК по объективным причинам, в группе отказа от любой терапии и у больных, которые получили блок ПХТ вместо ТГСК, были абсолютно неудовлетворительными: EFS составила 0%, 3% и 12% соответственно; различия с результатами в группе алло-ТГСК достоверны. Полученные данные заставляют признать абсолютную необходимость проведения алло-ТГСК больным групп среднего и высокого риска. Результаты применения в нашем исследовании IL-2 после ауто-ТГСК можно оценить только в сравнении с результатами ауто-ТГСК в других исследованиях, где IL-2 не применялся. Эта терапия не оказала положительного влияния на выживаемость, поскольку она не превышает таковую в исследованиях других групп, что подтверждает выводы группы CCG (Lange B. J., 2007).

Таким образом, эффективность терапии согласно разработанному протоколу во всей группе больных следует признать сравнимой с эффективностью других исследований. Принцип риск-адаптированной терапии продемонстрировал свою обоснованность и успешность: лучшие результаты получены у тех больных среднего и высокого риска, которые получили запланированную максимально интенсивную терапию с алогенной ТГСК, и у получивших адекватную менее агрессивную терапию больных стандартного риска. То, что результаты в группе с наиболее благополучным прогнозом оказались ниже, чем показатели, достигнутые в результате алло-ТГСК, побуждает к дальнейшим исследованиям возможной оптимизации терапии.

Оценка эффективности терапии в различных клинических группах риска больных ОМЛ

Результаты терапии в разных возрастных группах. Как показано на рис.13, вероятность EFS была практически одинаковой во всех возрастных группах.

Рисунок 13. Вероятность продолжительной EFS в зависимости от возраста детей.

Результаты терапии в группах с разным инициальным лейкоцитозом представлены на рис.14, где видно, что несмотря на существенно более низкую вероятность EFS у детей с гиперлейкоцитозом, эти различия не были достоверными.

Рисунок 14. Вероятность EFS в зависимости от инициального лейкоцитоза.

Результаты терапии у больных с поражением ЦНС. Среди 24 больных с нейролейкозом 20 (83%) достигли полной клинико-гематологической ремиссии. У всех ликвор был санирован после 3 интратекальных введений Ara-С. Среди 7 детей с симптомами поражения периферических нервов у 5 (71,4%) эти проявления были полностью купированы в результате индукции. Двое больных из семи (28,6%) со статусом ЦНС IV погибли до ремиссии, что не позволило оценить динамику поражения. У 2/24 детей с нейролейкозом после курса индукции не была достигнута ремиссия, но у обоих была достигнута санация ликвора, в том числе у ребёнка со статусом ЦНС IV было полное разрешение неврологической симптоматики после индукции. Ни у одного из детей с инициальным нейролейкозом не было ЦНС-рецидива; все рецидивы с вовлечением ЦНС, в том числе один изолированный нейрорецидив, отмечены у детей без инициального ЦНС-поражения. Кривые вероятности EFS у детей с первичным нейропоражением и без него представлены на рис.15.

Рисунок 15. Вероятность продолжительной EFS у детей с нейропоражением и интактной ЦНС.

Вероятность продолжительной EFS в группах с разным статусом ЦНС представлена на рис.16. Вероятность RFS и OS у больных со статусом ЦНС II также существенно выше, чем у больных со статусом ЦНС I и III-IV, но эти отличия не достоверны. Детальный анализ этой ситуации показал, что в группе со статусом ЦНС II у 50% больных относились к группе стандартного риска, а остальные 50% больных получили ТГСК, причём 3/10 - аллогенную.

Рисунок 16. EFS в группах с разным статусом ЦНС.

Результаты терапии у детей с экстрамедуллярным поражением. У 32/33 (96,9%) детей хлоромы были полностью лизированы курсом индукции, вне зависимости от санации костного мозга; у одного ребёнка (3,1%) с рефрактерным ОМЛ после курса индукции сохранялась инфильтрация кожи. Вероятность EFS представлена на рис.17. Многие авторы (Webb D. K., 2001; Ravindranath Y., 2005, Lie S. O., 2005 и др.) указывают на значение возраста больных на прогноз заболевания, тем не менее в нашем исследовании этот фактор не имел значения в отношении долгосрочных результатов.

Известно, что в исследованиях прошлых лет гиперлейкоцитоз рассматривался как один из факторов риска; в относительно недавних исследованиях это также нашло отражение (Webb D. K., 2001; Creutzig U., 2004; Smith F. O., 2005). В основном это обусловлено частой гибелью больных с гиперлейкоцитозом до ремиссии. В нашем исследовании ни один больной с гиперлейкоцитозом не погиб от лейкостаза, но эти больные существенно реже достигали ремиссии, чем остальные (66,6%). Тем не менее достоверных различий в долгосрочных результатах терапии у этих и остальных пациентов не получено.

Рисунок 17. Вероятность EFS в зависимости от наличия экстрамедуллярных очагов.

Нейролейкоз, рассматриваемый некоторыми авторами как неблагоприятный прогностический признак, в нашем исследовании не оказал отрицательного влияния на результаты терапии. Частота ремиссии у таких больных обычно близка к общим показателям (Pui Ch. - H., 1985; Creutzig U., 1995; Webb D. K., 2001), что было и в нашем исследовании (83% и 86,2%). Однако преимущество в вероятности EFS у больных с нейролейкозом перед остальными пациентами (50% и 33% соответственно, p=0,7) было необычным. Часто вероятность EFS у таких больных ниже, чем во всей группе или имеет сходные показатели (Webb D. K., 2001; Creutzig U., 2005; Kardos G., 2005; Smith F. O., 2005; Gibson B. E. S., 2005; Lange B. J., 2007). Дальнейший анализ этой ситуации показал, что более высокие результаты в группе больных с нейролейкозом обусловлены принадлежностью к стандартному риску у одних и проведённой ТГСК у других пациентов, что ещё раз подтвердило высокую эффективность этого метода лечения. Сходная ситуация описана в исследовании St. Jude (Abbot B. L., 2003).

Существует немало противоречивых сообщений о том, как наличие экстрамедуллярных очагов в дебюте ОМЛ влияет на прогноз заболевания - от негативного влияния на результаты терапии (Reinhardt D., 2000 и 2002; Byrd J. C., 1994 и 1997) до индифферентного (Bisschop M. M., 2001; Kobayashi R., 2007) и даже положительного (Schwyzer R., 1998; Dusenbery K. E. 2003). Наши результаты показали, что частота достижения ремиссии и EFS у больных с хлоромами, которые составляли 21,5% от всей группы, не отличалась от этих показателей у больных без хлором.

Таким образом, интенсивная риск-адаптированная терапия нивелирует значение факторов, считавшихся важными для прогноза прир проведении рутинной терапии - возраста больных, инициального количества лейкоцитов, наличия нейролейкоза и экстрамедуллярных очагов.

Результаты терапии в группах с различными цитогенетическими характеристиками. Данные о результатах терапии представлены в табл.9. Кривые выживаемости EFS, RFS и OS представлены на рис.18.

Представленные данные демонстрируют, что наиболее эффективной была терапия у пациентов с inv (16): ремиссия у 100% больных с самой продолжительной медианой - 52,2 мес., смертей в ремиссии не было; самая высокая вероятность EFS - 70%, RFS (также 70%) и OS (86%) (различия со всеми другими группами в отношении EFS и OS достоверны). Это коррелирует с данными литературы, посвящённой исследованиям ОМЛ у детей (Creutzig U., 1995; Pui Ch. - H., 2003; Kaspers G. J. L., 2005; Stark B., 2004).

При этом нельзя забывать о том, что именно эти больные получали согласно протоколу самые высокие кумулятивные дозы Ara-C, что, несомненно, сыграло положительную роль в результатах терапии.

Таблица 9. Результаты терапии в группах с различными цитогенетическими данными.

Цитогенетика	inv (16)	t (8; 21)	t (9; 11)	Нормаль-ный кариотип	11q23, кроме t (9; 11)	Сложный кариотип	Потери хромосом	Все
Число больных	10	30	12	59	25	8	9	153
Смерть до ремиссии	0	2/30 (6,6%)	0	2/59 (3,3%)	2/25 (8%)	1/8 (12,5%)	0	7/153 (4,5%)
Ремиссия	10/10 (100%)	28/30 (93%)	12/12 (100%)	51/59 (86%)	18/25 (72%)	7/8 (88%)	6/9 (66,6%)	132 /153 (86,2%)
Рефрактерность	0	0	0	6/59 (10,1%)	5/25 (20%)	0	3/9 (33,3%)	14/153 (9,1%)
I ППР	7/10 (70%)	14/28 (50%)	5/12 (46%)	18/49 (36,7%)	7/18 (38,8%)	2/7 (28,5%)	4/6 (75%)	56/153 (36,6%)
Выбыли из исследования	0	1/28 (3,5%)	1/12 (8,3%)	3/49 (6,1%)	3/18 (16,6%)	1/8 (12,5%)	0	9/153 (5,9%)
Смерть в ремиссии	0	5/28 (17,8%)	0	7/49 (14,2%)	2/18 (11,1%)	0	0	14/153 (9,1%)
Медиана I ППР, мес.	52,18	22,5	11,7	17,9	8,5	12,7	33,1	16,5
Рецидивы	3/10 (30%)	8/28 (28,5%)	6/12 (50%)	23/59 (38,9%)	7/18 (38%)	4/7 (57,1%)	2/6 (33,3%)	53/153 (34,6%)
Медиана срока рецидива, мес.	7,2	13,9	8,8	11,5	6,8	4,9	27,2	9,3
EFS	0,7 +/ - 0,16 p=0,03	0,44 +/ - 0,09	0,40 +/ - 0,15	0,28 +/ - 0,06	0,27+/ - 0,09	0,25 +/ - 0,153	0,42 +/ - 0,17	0,35 +/ - 0,04
RFS	0,7 +/ - 0,15	0,64 +/ - 0,10	0,43 +/ - 0,15	0,43 +/ - 0,07	0,51 +/ - 0,14	0,28 +/ - 0,17	0,64 +/ - 0,2	0,51 +/ - 0,05
OS	0,86 +/ - 0,15 p=0,03	0,69 +/ - 0,1	0,62 +/ - 0,15	0,38 +/ - 0,06	0,51 +/ - 0,1	0,25 +/ - 0,15	0,37 +/ - 0,18	0,48 +/ - 0,05

Рисунок 18. Выживаемость EFS в зависимости от цитогенетических характеристик.

Тот факт, что долгосрочные результаты в группе стандартного риска не полностью оправдали ожидания, обусловлен результататми в группе больных с t (8; 21), где EFS составила 44%, RFS 64% и OS 69%. Причинами этого было то, что 17,8% больных с t (8; 21) умерли в ремиссии; кроме того, в течение первых 3 лет исследования рецидив развился у 10,7% больных, что послужило причиной увеличения для них кумулятивной дозы Ara-C и антрациклинов до 39.400 мг/м² и 535 мг/м² соответственно. Несмотря на это, количество рецидивов у больных с t (8; 21) продолжало увеличиваться, суммарно достигнув 8/28 (28,5%), причём у 5 больных из 8 рецидив развился после эскалации терапии, в то время как в большинстве исследований отмечено не более 15% (Pui Ch. - H., 2004; Kaspers G. J. L., 2005). Таким образом, попытки снизить количество рецидивов в группе стандартного риска оказались недостаточно успешными. По всей видимости, причины этого, как и недостаточно удовлетворительных результатов терапии в целом у больных с t (8; 21) в нашем исследовании, заключаются в том, что эти больные представляли очень неоднородную группу. Сравнение результатов терапии внутри группы с t (8; 21) выявило драматические различия вероятности EFS: 60% у 23 детей с t (8; 21) /AML1ETO и 0% - у 7 детей с "нестандартными" цитогенетическими характеристиками (рис. 19).

Рисунок 19. Вероятность EFS внутри группы больных с t (8; 21).

Исследователи группы MRC расценивают t (8; 21) как однозначно благоприятный фактор, не взирая на дополнительные аномалии, включая (9q) (Grimwade D., 1998). У взрослых с t (8; 21) дополнительные аномалии, в том числе (9q-), являются фактором, ухудшающим прогноз (Slovak M. L., 2000). Есть данные, что результаты терапии у больных с нормальным каритипом и транскриптом AML1/ETO достоверно хуже, чем у больных с t (8; 21) и AML1/ETO (Sarriera J. E., 2001). Вывод, который необходимо сделать из той ситуации, однозначен: каждый больной с ОМЛ нуждается в проведении всех исследований, касающихся природы его заболевания, то есть в хромосомном анализе лейкемических клеток, исследовании патологических транскриптов и молекул c-kit, Flt-3 и других факторов, имеющих отношение к прогнозу его заболевания (Smith F. O., 1994; Zwaan C. M., 2003; Cairoli R., 2006; Meshinchi S., 2006). По всей видимости, терапия для больных с t (8; 21) должна быть ещё более дифференцированной в зависмости от данных хромосомного и молекулярного исследований.

Близкие к описанным выше результаты получены у больных с t (9;11). Частота достижения ремиссии - 100%; тем не менее, медиана её продолжительности была практически вдвое ниже, чем в группе с t (8;21) - 11,7 против 22,5 мес. соответственно. Хотя значения вероятности EFS в этих группах были очень близкими - 42 и 40%, события, которые обусловили эту величину, были различными. В группе с t (9;11) смертности в ремиссии не было, но количество рецидивов составило 50%, что почти вдвое больше, чем 28,5% больных с t (8;21). Таким образом, наше исследование показало, что для этих пациентов наиболее сложным остаётся сохранение ремиссии, что явно требует коррекции постремисионной терапии; в нашем исследовании только 33% детей с t (9;11) получили ТГСК, причём все - аутологичную. Известно, что у больных с t (9;11) прогноз существенно лучше, чем у больных с другими вариантами аномалии 11q23 и сравним с результатами группы стандартного риска (Mrozek K., 1997; Rubnitz J. E., 2002).

Обращают на себя внимание результаты в группе детей с потерями хромосом: 2/3 больных достигли ремиссии, вероятность EFS составила 42%, что сравнимо с результатами группе с t (8; 21). Эти данные коррелируют с описанными в международном ретроспективном обзоре данных о 258 детях и подростках ОМЛ и (-7/7q-), показавшем, что вероятность достижения ремиссии колебалась от 61 до 89% в зависмости от основной и дополнительных цитогенетических аномалий, а вероятность EFS составляла в целом 39% (31 - 50%) (Hasle H., 2007). В нашей группе больных с потерями хромосом у 7 детей из 9 была (-7); Сообщения о том, что результаты терапии у детей с потерями (-7/7q-) могут быть относительно неплохими были и раньше (Estey E. H, 2000). Результаты терапии со сложными аномалиями кариотипа, в группе с 11q23 и в группе детей без цитогенетических аномалий являлись предсказуемыми (Kaspers G. J. L., 2005; Chowdhury T., 2007; Whitman S. P., 2007).

В заключение следует отметить, что риск-адаптированная терапия продемонстрировала свои несомненные преимущества у больных с inv (16) и потребовала более "тонкой настройки" для больных с t (8;21) - во всяком случае для тех из них, чьи цитогенетические характеристики отличаются от стандартных - как и для пациентов с t (9;11). Для остальных больных прежде всего необходимо строгое выполнение стратификации и разработка протоколов лечения с альтернативной ТГСК при остутствии родственного донора.

Оценка эффективности сопроводительной терапии

Оценка осложнений после блоков ПХТ (без учёта инфекционных осложнений ТГСК) была проведена в группе из 70 детей, получавших терапию в Москве. Эта группа состояла из 36 мальчиков и 345 девочек в возрасте от 3 недель до 16,5 лет с медианой возраста 10,24 года, как и во всей группе пациентов.

Гематологическая токсичность

Гематологическая токсичность индукции ADE-HAM. Медиана продолжительности парциального восстановления гемопоэза у детей, достигших ремиссии в отношении гранулоцитов составила 23 дня (15 - 59), тромбоцитов - 18 дней (10 - 68), а полного восстановления - 27 дней (17 - 74) и 24 дня (11 - 75) соответственно. Препараты G-CSF после HAM в этой группе получали 31/113 больных (27,4%); медиана продолжительности применения составила 8 дней (1 - 34). Висцеральные кровотечения отмечены у 9/134 пациентов (6,7%); кровоизлияние в ЦНС привело к гибели одного больного до ремиссии.

Сроки восстановления гемопоэза в постремиссионной терапии. Медиана продолжительности полного восстановления гемопоэза, в начале лечения после блока ADE-HAM составлявшая 27 дней, после блока AME-H насчитывала уже 36 дней (24 - 50). Эта же тенденция отмечена в отношении количества больных, нуждавшихся в назначении препаратов G-CSF: их доля нарастала с 15,7% после ADE-HAM до 62,5% после AME-H соответственно (p=0,0002). Таким образом, можно сделать вывод о закономерном накоплении миелотоксического эффекта.

Гематологическая токсичность пилотной и основной версий проткола. Терапия в режиме интенсивного тайминга была закономерно более миелотоксичной: медиана срока полного восстановления гемопоэза после пилотной версии консолидации 1 в этом режиме составила 36 дней (21-53), а в основной версии, то есть после замены на стандартный режим - 25 дней (20 - 39), p=0,034, что позволило сократить медиану промежутка между блоками на 22 дня, или 45% времени (p=0,029). Наиболее существенные результаты перехода на основную версию протокола были получены на завершающем этапе терапии - после блока AME-H. Этот блок согласно I версии получали 2 больных, у одного из них восстановление гемопоэза заняло 76 дней, а у другого так и не было достигнуто, в то время как на фоне стандартного режима медиана составила 36 дней.

Известно, что плановое применение G-CSF после индукции достоверно сокращает продолжительность аплазии кроветворения, но не снижает частоту тяжёлых инфекций (Creutzig U., 2006). В нашем исследовании препараты G-CSF применялись только в случае серьёзных инфекционных осложнений у 27,4% больных, медиана продолжительности применения составила 8 дней, а медиана продолжительности восстановления гемопоэза после двойной индукции - 4 недели. Таким образом, гематологическую токсичность двойной индукции можно расценивать как приемлемую, хотя факт, что восстановление гемопоэза у отдельных пациентов это заняло больше 2 месяцев, говорит о необходимости проведения высокотехнологичной современной поддерживающей терапии.

Инфекционые осложнения

Частота инфекционных осложнений. Всего у 70 больных был проведён 201 блок ПХТ, после которых было отмечено 242 инфекционных эпизода (в среднем 3,45 эпизода на 1 больного). Меньше всего инфекционных эпизодов было отмечено после блока HD Ara-C для больных с inv (16) - в среднем 1 эпизод на больного, больше всего - после после блока Capizzi в среднем 1,32 на больного. Переход на основную версию протокола позволил добиться снижения частоты инфекционных осложнений с 1,3 в среднем на больного до 1,08 (p=0,042).

Клинические характеристики инфекционных осложнений ПХТ. Менее 1/3 эпизодов (69 из 242, 28,5%) протекали в виде фебрильной нейтропении без локализованной инфекции. В остальных 173 случаях (71,5%) присутствовали локальные проявления инфекции в различных органах и системах. Наиболее часто (31,4% эпизодов) встречались инфекционные поражения ЖКТ, которые включали гастрит, энтерит, колит, тифлит, панкреатит и т.д. с абсолютным преобладанием энтероколита (86% всех осложнений в ЖКТ). В 27,6% случаев были поражения полости рта - мукозит (78% поражений ротовой полости), гингивит, периодонтит, тонзиллит. Инфекционные осложнения дыхательных путей - пневмония, бронхит, бронхиолит и синдром "цитозарового лёгкого" были в 9% фебрильных эпизодов с преобладанием пневмонии. Самой редкой локализацией (2,5%) было очаговое поражение печени и селезёнки на фоне фебрильной нейтропении, которые расценивались как вероятный кандидоз. Почти половина инфекционных осложнений (44,2%), была представлена единичными случаями менингитов, синуситов, поражения мягких тканей в виде гнойного и инфильтративного фолликулита, флегмон, абсцессов и т.д., поражения промежности (трещины ануса, парапроктиты); инфекций мочеполовых органов (вульвиты, бартолиниты, вагиниты, баланопоститы, циститы). Каких-либо достоверных или просто существенных различий в частоте поражения различных локализаций после определённых блоков ПХТ не было. В 25 случаях инфекционных эпизодов из 242 (10,3%) у больных с различными инфекционными осложнениями был сепсис; среди этих 25 два случая были у одного и того же больного после разных блоков ПХТ. Накопление миелотоксического эффекта терапии отражалось на частоте и выраженности инфекционных осложнений: после индукции сепсис был у 6,9% больных, после завершающего блока AME-H - у 25% (p=0,039).

Бактериологические характеристики инфекционных осложнений

В 39 инфекционных эпизодах из 242 (16,11%) были обнаружены возбудители инфекций - грибы и бактерии. Грибковая инфекция документирована у 2 больных из 70 (2,85%) в 2 инфекционных эпизодах (0,8%): Aspergillus Flavus у одного больного и Rhodotorula rubra и Aspergillus Fumigatus у другого. В 37 эпизодах была документирована бактериальная инфекция; поскольку в 4 из них она являлась смешанной, всего было зарегистрировано 42 бактериологических находки. В табл.10 представлен спектр бактериальных возбудителей. Большинство бактериальных изолятов (35/39, 82,1%) выявлено в гемокультурах, единичные - в культуре спинномозговой жидкости, биоптатах, отделяемом из очагов. В трёх случаях (7,1%) бактериальная инфекция была документирована на основании обнаружения токсина C. Difficile в фекалиях больных.

Таблица 10. Спектр возбудителей в 38 эпизодах доказанной бактериальной инфеции.

Микроорганизм	Число эпизодов	Доля от всех 42 изолятов
Грам+	23	54,7%
Стрептококки (S. Mitis, S. Viridans, S. Haemolliticus, S. Pneumoniae)	11	26,1%
Энтерококки (E. Faecium и E. Fecalis)	2	4,7%
Стафилококки (S. Aureus, S. Lugdunensis, S. Hominis, S. Epidermidis, S. CN)	7	16,6%
Анаэробы (C. Difficile)	3	7,1%
Грам-	19	45,3%
E. Coli	7	16,6%
P. Aerugenosa	4	9,5%
K. Pneumoniae	4	9,5%
E. Cloаcae	2	4,7%
Acinetobacter	1	2,3%
S. Maltophilia	1	2,3%

Клинические характеристики больных с инфекционными осложнениями. Около половины изолятов стрептококков (45%) и E. Coli (51,2%) были получены у детей с с inv (16), t (8;21) и t9 (;11). У обоих больных с доказанной грибковой инфекцией также была t (8; 21). Медиана возраста больных с сепсисом составила 9,3 года, среди 24 больных было 14 мальчиков (58,3%). У 8 больных (33,3%) был нормальный кариотип, у 7 (29,1%) была t (8; 21), остальные аномалии встречались реже.2/25 случаев сепсиса (8%) протекали на фоне фебрильной нейтропении и 23 (92%) - на фоне одного или нескольких инфекционных очагов: энтероколита (10/25, 40%), пневмонии (9/25, 36%), мукозита (7/25, 28%), поражения печени и селзёнки (2/25, 8%), остальные локализации встречались реже. В 48% случаев была документирована бактериальная инфекция, грам-отрицательные и грам-положительные микроорганизмы были представлены поровну. В одном случае (4%) был обнаружен Aspergillus Flavus и в другом (4%) - смешанная бактериально-грибковая инфекция (Rhodotorula rubra и Aspergillus Fumigatus в сочетании с E. Faecium). Вероятная грибковая (аспергиллёзная) инфекция была в 9/25 случаев (36%): в 6/25 случаев (24%) была пневмония; в одном случае (4%) - пансинусит и в 2 случаях (8%) был вероятный гепатолиенальный кандидиаз.

Исходы инфекционных осложнений. Смертность от инфекций во всей группе составила 4/70 (5,7%), среди детей с сепсисом - 4/25 (16%). У 3 из умерших от сепсиса детей была t (8; 21) и у одного - аномалия 11q23. Последствия инфекционных осложнений ПХТ не позволили продолжать терапию согласно протоколу у 2 детей из 70 (2,8%). В обоих случаях речь шла о вероятной инвазивной грибковой инфекции; у одного из этих детей была аномалия 11q23, у второго - t (8; 21).

Оценка эффективности сопроводительной терапии инфекционных осложнений была произведена только в одной клинике и только в отношении блоков ПХТ - без оценки осложнений ТГСК, ввиду того, что осложнения после трансплантации носят особенный характер, так как обусловлены специфичностью этого вида терапии; такой объём исследования инфекционных осложнений не является редкостью (Lehrnbecher T., 2004; Sung L., 2007).

Данных об инфекционных осложнениях ПХТ при ОМЛ у детей в литературе представлено на удивление немного. В ретроспективном исследовании группы BFM были отмечены в среднем на одного больного 2,8 инфекционных эпизодов, при этом энтероколит расценивали как инфекционное осложнение только при обнаружении возбудителей (Lehrnbecher T., 2004). В нашем исследовании среднее на больного число инфекционных эпизодов составляло 3,5 - но мы учитывали все проявления энтероколита как инфекционные. Частота фебрильной нейтропении была существенно выше в исследовании группы BFM - 61,2%, в то время у нас - только в 28,5%. Это объясняется тем, что в нашем исследовании поражение ротовой полости, которое было достаточно частым, никак не описано в результатах исследования BFM, и, скорее всего, расценивалось там как проявление токсичности ПХТ. Количество микробиологически документированных инфекций составило в нашем исследовании 16,11%, что существенно ниже, чем в исследовании BFM (32,1%) и исследовании CCG, в котором показано что не менее чем у 60% был обнаружен как минимум один возбудитель инфекции в фазе аплазии, а более одного возбудителя - у 32% больных (Sung L., 2007). Это несомненно объясняется тем, что полный современный бактериологический анализ стал доступным только к концу исследования.

Несмотря на невысокую частоту бактериологических находок, можно сказать о преобладании грам-положительной флоры, которая была обнаружена в 54,7% всех изолятов, а грам-отрицательные микрорганизмы - в 45,3%. Среди грам-положительных микрорганизмов чаще всего были выявлены стрептококки (26,1% от всех бактериологических находок), которые вместе с энтерококками составили почти 1/3 от всех изолятов. Эти результаты созвучны с данными литературы (Brunet A.S., 2006; Sung L., 2007). Документированная грибковая инфекция была у 2,8% больных в 0,8% инфекционных эпизодов, что было ожидаемым и сравнимым с данными других групп (Safdar A., 2007); именно сложности диагностики грибковых инфекций заставляют вырабатывать критерии вероятного и возможного поражения (Lin D., 1995; Ascioglu S., 2002; Aliff T.B., 2003; Borlenghi E., 2007).

Анализ клинических характеристик больных с инфекционными осложнениями показал, что у 29% больных с сепсисом, у 3/4 умерших от инфекционных осложнений детей и у 1/2 среди тех, кто был вынужден прекратить терапию по причине тяжёлых инфекционных осложнений, была t (8; 21). Это, несомненно, оказало влияние на результаты терапии в этой группе. Интересно, что существуют похожие результаты группы St. Jude: среди детей с inv (16), t (8; 21) и t9 (;11) частота сепсиса, вызванного S. Viridans, была достоверно выше, чем у остальных, равно как и частота инвазивного аспергиллёза (Okamoto Y., 2003). В нашем исследовании почти половина изолятов стрептококков (45%) и E. Coli (51,2%) была получена у детей с inv (16), t (8; 21) и t9 (;11).

Таким образом, сопроводительную терапию можно признать успешной, а переход с пилотной версии протокола на основную - абсолютно оправданным. Необходимо отметить, что потери больных группы стандартного риска, в основном с t (8; 21), заставляют задуматься о том, что для этих пациентов требуется не только более дифференцированный подход к противолейкемической терапии, но и определённая настороженность в отношении развития инфекционных осложнений, что должно отразиться в развитии методов мониторирования инфекций и немедленном реагировании на малейшие признаки этих осложнений.

Синдром "цитозарового лёгкого". Всего у 70 больных был проведён 201 блок ПХТ, из которых 188 содержали высокие дозы Ara-C, после чего синдром "цитозарового лёгкого" развился у 8/70 больных (12,6%), у одного ребёнка он развивался повторно, всего было зарегистрировано 9 эпизодов. Медиана возраста больных с этим осложнением была ниже, чем во всей группе, и составляла 7,6 лет (1,3 - 14,3). Среди 8 пациентов было 5 девочек и 3 мальчика. У трёх больных был нормальный кариотип, у трёх - аномалия 11q23, у одного ребёнка - t (9;

11) и у одного - inv (16). Предшествующее поражение лёгких (пневмония) было у 1 ребёнка. Это осложнение наблюдалось после всех блоков ПХТ с приблизительно одинаковой частотой. Медиана развития респираторного дистресса после введения высоких доз Ara-C составила 8 дней (1-12). Из 9 эпизодов "цитозарового лёгкого" 2 (22,3%) были квалифицированы как ранние, в одном случае в сочетаниеми с пансинуситом и бактериемией S. pneumoniae. Семь эпизодов (77,7%) позднего "цитозарового лёгкого" развились на фоне нейтропении и инфекционных осложнений: в четырёх случаях был мукозит (один из них - с бактериемией S. б-haemoliticus), в одном - энтероколит, в одном - фебрильная нейтропения с бактериемией S. Viridans и ещё в одном - сепсис на фоне энтероколита, мукозита и бактериемии S. Pneumoniae. У 2/8 больных (25%), оба из которых были младше 3 лет, была одышка с увеличением ...