Размещено на http://www.allbest.ru/

Научный Центр Экспертизы средств медицинского применения Росздравнадзора

На правах рукописи

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Клинико-фармакологические подходы к оптимизации амбулаторной терапии бронхиальной астмы

14.00.25 - «Фармакология, клиническая фармакология»

Архипов Владимир Владимирович

Москва 2008

Работа выполнена в Научном Центре Экспертизы средств медицинского применения Росздравнадзора

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Стародубцев Алексей Константинович

доктор медицинских наук, профессор Цой Алла Николаевна

Официальные оппоненты:

член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор Гуськова Татьяна Анатольевна

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Палеев Николай Романович

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Орлов Владимир Аркадьевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО Московский Государственный Медико-стоматологический университет Росздрава

Защита диссертации состоится 15 сентября 2008 г на заседании Диссертационного Совета Д 208.040.13 при ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Росздрава (119991, Москва, ул. Трубецкая, дом 8, стр. 2.)

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке ММА им. И.М. Сеченова по адресу: 117998, Москва, Нахимовский проспект 49.

Автореферат разослан 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 208.040.13 к.м.н. Архипов Владимир Владимирович.

Общая характеристика работы

Актуальность работы

Данные первых фармакоэпидемиологических исследований, проведенных в нашей стране в последние годы (ФЕДА-2000 [Чучалин А.Г. с соавт., 2001], НАБАТ [Чучалин А.Г. с соавт., 2004], ИКАР [Чучалин А.Г. с соавт., 2003]) показывает, что общий уровень оказания медицинской помощи больным бронхиальной астмой (БА) далек от оптимального, а структура медикаментозных назначений часто не отвечает требованиям международных рекомендаций и национальных стандартов по фармакотерапии БА. Большинство больных, опрошенных в ходе подобных исследований, имели частые обострения БА и неоднократно госпитализировались в стационары. Кроме того, большая часть больных постоянно отмечали у себя те или иные симптомы БА и отличались низким уровнем качества жизни. В конечном счете, официальные статистические данные [Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения в 1999-2002г., 2003] свидетельствуют о сохранении высоких показателей смертности (более 750 случаев в год) и инвалидности среди больных БА.

В отечественной системе оказания медицинской помощи больным БА основная работа по подбору терапии и оценке ее эффективности ложится на терапевтов поликлиник, так как средняя обеспеченность специалистами - пульмонологами составляет только 14% от должного [Чучалин А.Г. с соавт., 2003]. Врачи, повседневно оказывающие помощь больным БА, нередко совершают ошибки в определении тяжести заболевания, выбирают дозы ингаляционных глюкокортикостероидов (ГКС), не несоответствующие тяжести течения БА, недостаточно интенсивно применяют современные противоастматические средства, а при неэффективности терапии неоправданно широко используют ГКС для приема внутрь, ксантины и другие препараты, прием которых связан с риском для пациентов.

Ошибки в фармакотерапии БА не только причиняют вред больным, но и тяжелым бременем ложатся на систему здравоохранения в целом, увеличивая число госпитализаций и объем экономически нецелесообразных затрат на льготное обеспечение больных лекарственными средствами. Таким образом, БА является также серьезной экономической проблемой [Геппе Н.А. с соавт. 2002; Медников Б.Л. с соавт., 1997], а общее бремя заболевания составляет более 100 тыс. рублей на одного больного в год [Цой А.Н. с соавт., 2007].

За последнее десятилетие международные и национальные рекомендации по фармакотерапии терапии БА неоднократно пересматривались. Например, русские версии «Глобальной инициативы для бронхиальной астмы» издавались в 1996, 2002 и 2006 гг. В 1999 г были подготовлены «Стандарты ведения больных с неспецифическими заболеваниями легких», а 2007 г - уже особый «Стандарт медицинской помощи больным астмой». Одновременно, в клиническую практику вошел ряд новых препаратов, рациональное применение которых у больных БА требует дополнительных знаний и навыков. В условиях быстрого обновления подходов к рациональной фармакотерапии БА трудно ожидать от врачей поликлинического звена быстрой адаптации к новым требованиям и стандартам.

Имеющиеся в нашем распоряжении руководства по фармакотерапии БА ориентированы в первую очередь на принципы доказательной медицины и результаты контролируемых клинических исследований. Между тем, в силу целого ряда причин, фармакодинамика и эффективность препаратов в реальной клинической практике может существенно отличаться от аналогичных показателей, полученных в более искусственных условиях клинических исследований. Например, в исследовании GOAL [Bateman E.D. с соавт., 2004] полный контроль над течением БА был достигнут почти у половины больных, получавших Серетид, в то время как российской практике, при использовании Серетида полный контроль булл получен только в 10% случаев [Цой А.Н. с соавт., 2006].

Подготовка национальных рекомендаций должна учитывать не только лишь данные международных контролируемых исследований, но и местные особенности: распространенность отдельных клинических вариантов течения БА, фармакодинамические показатели отдельных препаратов в реальной популяции российских больных, уровень знаний и навыков врачей.

На западе накоплен определенный опыт клинико-фармакологической и фармакоэпидемиологической оценки лечения БА. Материалы исследований «Asthma in America», AIRE [Rabe K.F. с соавт., 2000], INSPIRE [Partridge M.R., 2006] активно используются для оптимизации фармакотерапии БА. К сожалению, отечественным специалистам приходится сталкиваться с дефицитом фармакоэпидемиологических данных по РФ.

В итоге мы имеет целый комплекс проблем, требующих незамедлительного, по возможности простого и экономически оправданного решения, основанного на методах клинической фармакологии и фармакоэпидемиологии.

Цель исследования

На основании разнопланового клинико-фармакологического, фармакоэпидемиологического и экономического анализа ситуации с оказанием амбулаторной помощи больным БА разработать, обосновать и апробировать в ходе клинических исследований, комплекс мероприятий и подходов к оптимизации фармакотерапии БА в РФ.

Задачи исследования

1. Дать клиническую оценку популяции больных БА, постоянно получающих противоастматические препараты.

2. Охарактеризовать особенности фармакоэпидемиологии БА в различных регионах нашей страны.

3. Выявить и дать оценку основных тенденций в использовании противоастматических препаратов за последние 5-7 лет.

4. Идентифицировать типичные ошибки в фармакотерапии БА в различных регионах РФ.

5. Оценить уровень знаний практических врачей по вопросам фармакотерапии БА и их представления о стратегии и тактике лечения больных БА.

6. Изучить влияние обучения больных и врачей на качество фармакотерапии БА.

7. Определить средний уровень эффективности рутинной фармакотерапии БА, оценить экономические затраты на ее проведение у различных групп больных. Охарактеризовать экономические последствия нерациональной фармакотерапии БА.

8. Провести исследование фармакодинамики основных противоастматических препаратов в условиях реальной клинической практики.

9. Оценить эффективность и экономические преимущества новых комбинированных препаратов (Формотерола/Будесонида и Сальметерола/Флутиказона) для фармакотерапии различных групп больных БА в условиях реальной практики и в условиях клинического исследования.

10. Провести сравнительное исследование эффективности различных режимов дозирования комбинированного препарата Формотерол/Будезонид) для фармакотерапии БА.

11. Оценить экономические преимущества терапии БА комбинированными препаратам.

12. Разработать и обосновать комплекс рекомендаций по оптимизации фармакотерапии БА, опирающихся на результаты проведенных исследований.

Научная новизна

Работа является комплексным научным исследованием, посвященным всесторонней оценке качества фармакотерапии и обоснованию путей оптимизации медицинской помощи больным БА в амбулаторных условиях.

В ходе работы впервые в нашей стране проведено фармакоэпидемиологическое исследование БА, охватывающее 20 республик, краев и областей РФ (34 населенных пункта). На сегодняшний день это крупнейшее и наиболее репрезентативное фармакоэпидемиологическое исследование в нашей стране.

Впервые была проведена оценка фармакодинамики основных противоастматических средств в условиях реальной клинической практики. В результате были получены кривые «доза-эффект» для ингаляционных глюкокортикостероидов (ГКС), в2-адреностимуляторов длительного действия (LABA) и их комбинаций. Было доказано, что на определенном этапе даже значительно увеличение доз ингаляционных ГКС не приводит к дополнительному улучшению контроля над БА. Таким образом, впервые, были определены дозы этих препаратов, обеспечивающие максимальный терапевтический эффект в реальной практике, а не в условиях клинических исследований. фармакотерапия противоастматический бронхиальный

Впервые в нашей стране, на основании клинического исследования, доказана возможность обучения больных гибкому дозированию противоастматических средств, а так же эффективность подобного подхода для оптимизации терапии БА.

Впервые в стране выполнено крупное исследование качества знаний практических врачей по фармакотерапии БА, на основании которого можно сделать выводы о преобладающих представлениях и типичных ошибках в стратегии и тактике фармакотерапии БА. Исследование выявило взаимосвязь между «пробелами» в знаниях врачей и частотой ошибок в проведении фармакотерапии. В ходе работы были идентифицированы проблемные моменты, влияющие на качество медицинской помощи больным БА.

Впервые в мире проведено крупное проспективное наблюдательное исследование эффективности фиксированной комбинации Формотерол/Будезонида в условиях реальной клинической практики.

Практическая значимость

Результаты работы демонстрируют реальную и репрезентативную клинико-фармакологическую характеристику рутинной терапии БА в нашей стране и основные тенденции в фармакотерапии этого заболевания за последние 5 лет. Эти данные дополняются результатами экономического анализа проведенной терапии. Таким образом, материалы исследования позволяют научно обосновать административные мероприятия и целевые образовательные программы, направленные на уменьшения числа ошибок в амбулаторной фармакотерапии БА. Изучение представлений врачей о фармакотерапии БА и стратегии лечения этого заболевания могут быть использованы для планирования программ постдипломного обучения врачей.

Данные, полученные в ходе работы, позволяют экономически обосновать переход к более широкому использованию в клинической практике комбинированных лекарственных средств. Работа показывает, что не смотря на более высокую стоимость, применение таких препаратов существенно снижает общую стоимость терапии, благодаря уменьшению затрат на госпитализации и терапию обострений БА.

Результаты работы позволяют сформулировать комплекс предложений по оптимизации фармакотерапии БА в целом и по отдельным регионам нашей страны. В частности, полученные фармакоэкономические параметры имеют большое значение для планирования затрат на лечение больных БА на различном уровне и могут быть использованы при подготовке федеральных руководств по терапии БА. Представленные в работе данные позволяют научно обосновать отказ от использования более высоких доз ингаляционных ГКС в качестве единственного пути улучшения контроля над БА.

Внедрение в практику

Результаты исследования используются в учебном процессе на Кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М.Сеченова. Кроме того, они применяются лись при разработке лекций для повышения квалификации врачей, проводимых в различных городах РФ Российским респираторным обществом в 2006-2008 гг. Материалы исследований применяются в работе Института клинической фармакологии и учебно-образовательных программах Учебного центра Научного центра Экспертизы средств медицинского применения Росздравнадзора .

Материалы исследования были использованы при подготовке ряда руководств для пульмонологов и терапевтов: раздел «Фармакология препаратов, воздействующих на дыхательные пути» в руководстве «Респираторная медицина» под ред. академика РАМН А.Г. Чучалина, соответствующие разделы в «Руководстве по проведению клинических исследований новых лекарственных средств», руководства для врачей «SMART - новая концепция терапии бронхиальной астмы» и «Бронхиальная астма: новые решения».

Положения, выносимые на защиту

1. Амбулаторная терапия БА в нашей стране требует существенной оптимизации. Значительная часть пациентов не получают адекватной терапии, соответствующей требованиям стандартов. Ошибки в фармакотерапии отрицательной сказываются на состоянии больных, увеличивают число обострений БА и госпитализаций, увеличивает общую стоимость лечения. Среди причин неадекватной терапии БА следует, в первую очередь, назвать недостаточный уровень знаний практических врачей, ошибки в диагностике БА и отсутствие у врачей навыков четкого выполнения стандартов лечения.

2. Фармакоэпидемиологическая и клинико-фармакологическая оценка рутинной фармакотерапии позволила идентифицировать ключевые проблемы, связанные с амбулаторным лечением больных (применение недостаточных доз ингаляционных ГКС, недостаточное использование длительнодействующих в2-адреностимуляторов и комбинированных средств). Мероприятия, направленные на решение этих проблем позволяют существенно увеличить качество медицинской помощи больным БА.

4. Исследование фармакодинамики ингаляционных ГКС в реальной популяции больных показывает, что даже значительное увеличение доз этих препаратов не позволяет существенно улучшить степень фармакологического контроля над БА. В то же время, комбинация ингаляционных ГКС с в2-адреностимуляторами длительного действия и гибкое дозирование комбинированных препаратов обладают существенно более высоким терапевтическим потенциалом, нежели высокие дозы ГКС.

5. Рутинная терапия БА, распространенная в нашей стране, является экономически неэффективной: сокращая расходы на приобретение препаратов базисной терапии, система здравоохранения теряет средства из-за неоправданно высокой частоты обострений БА и госпитализаций. Приобретение более современных препаратов для амбулаторного лечения БА позволит существенно снизить общее бремя заболевания благодаря уменьшению затрат на лечение больных в стационаре.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместном заседании Института клинической фармакологии ФГУ Научный центра Экспертизы средств медицинского применения Росздравнадзора и Кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова.

Результаты исследования были доложены на 16-м (Санкт-Петербург, 2006 г) и 17-м (Казань, 2007 г) Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания; на XIII, XIV и XV Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» в 2006-2008 гг; на Конгрессе «Рациональное использование лекарственных средств: достижения и перспективы» (Москва, 2006 г). Основные положения диссертации в виде постерных докладов были представлены на Конгрессах Европейского респираторного общества (Мюнхен, 2006 г; Стокгольм, 2007 г) и на 10-м Конгрессе Международного общества фармакоэкономических исследований (Дублин, 2007 г).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 25 печатных работ. В том числе, 9 статей в журналах, включенных в «Перечень ведущих рецензируемых научных изданий и журналов…» ВАК Министерства образования и науки РФ, одна монография и 4 публикации в коллективных монографиях и руководствах.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 216 страницах машинописи, иллюстрирована 104 рисунками, содержит 44 таблицы, состоит из введения, 16-ти глав, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 188 отечественных и зарубежных источников.

Содержание работы

Материалы и методы исследования

Работа основана на результатах нескольких исследований, проведенных автором в 2001-2007 гг. Часть из них относится к числу наблюдательных (неинтервенционных) исследований фармакоэпидемиологии и фармакоэкономики БА (см. таблицу 1). В ходе этих исследований у больных БА оценивался характер и объем врачебных назначений, сделанных по поводу БА. Интенсивность назначения отдельных препаратов оценивалась согласно утвержденной ВОЗ методологии по величине установленных суточных доз (DDD) на 100 пациентов. Кроме того, оценивались средние дозы ингаляционных ГКС и средняя потребность больных в приеме средств скорой помощи. Полученные данные анализировались в зависимости от тяжести течения БА.

В одном из этих исследований (Москва, 2001) была проведена парная оценка врачебных назначений в поликлиниках у больных до и после написания специалистом-пульмонологом индивидуального плана лечения, что позволило оценить эффективность данного мероприятия для повышения качества помощи больным БА.

Оценка качества фармакотерапии проводилась исходя из соответствия характера и объема назначений основным рекомендациям по клинической практике (Российская версия GINA) и одобренных МЗ и СР Стандартов лечения БА. Кроме того, путем анкетирования больных и из лечащих докторов, эффективность терапии оценивалась по числу обострений БА, частоте госпитализаций, количеству обращений за неотложной медицинской помощью. В московском исследовании 2003 г нами также была проведена оценка качества жизни пациентов по аналоговой шкале.

В Российском исследовании качества амбулаторной медицинской помощи больным БА мы также провели анкетирования 120 врачей из 20 регионов РФ. Это позволило определить представление врачей о стратегии фармакотерапии БА и получить сведения о мотивах, которыми врачи руководствуются при выборе отдельных противоастматических препаратов.

Анализ данных по фармакоэпидемиологии БА за последние несколько лет позволил нам определить долговременные тенденции в назначении лекарственных средств, выявить различия в качестве оказания медицинской помощи между Москвой и другими регионами РФ, а так же идентифицировать основные проблемы качества фармакотерапии БА в различных регионах страны.

Таблица 1. Наблюдательные исследования

Название исследования,	Характеристика исследования	Число центров	Число больных
Фармакоэпидемиологическое исследование БА (Москва, 2001 г). Оценка влияния индивидуальных планов лечения на эффективность терапии БА	Проспективное наблюдательное фармакоэпидемиологическое исследование с оценкой результатов внедрения индивидуальных планов лечения	1	70
Фармакоэпидемиологическое исследование БА в Москве и Московской обл., 2003 г	Наблюдательное фармако-эпидемиологическое и фармакоэкономическое исследование	56	338
Российское исследование качества амбулаторной медицинской помощи больным БА в 34-х населенных пункта РФ	Наблюдательное фармако-эпидемиологическое исследование. Исследование затрат на терапию БА в условиях реальной практики. Оценка качества знаний врачей о фармакотерапии БА	120	1362 (+ 120 анкет врачей)

Наряду с наблюдательными исследованиями нами был проведен ряд клинических исследований у больных БА (см. таблицу 2). Эти исследования были посвящены оценке эффективности комбинированных препаратов для терапии БА при назначении в фиксированной дозе (2 исследования) и в режиме гибкого дозирования. Конечными точками для оценки эффективности препаратов в этих исследованиях были: обострения БА, качество жизни больных и степень контроля над течением БА.

Так же в работу включено исследование популяционной фармакодинамики ингаляционных ГКС, в2-адреностимуляторов длительного действия (LABA) и комбинированных препаратов. Данные для этого исследования были взяты из результатов фармакоэпидемиологических исследований.

На основании фармакоэкономической оценки реальной фармакотерапии БА в РФ было проведено сравнительное фармакоэкономическое модельное исследования «рутинная терапия» по сравнению с приемом Серетида и Симбикорта в режиме SMART.

Таблица 2. экспериментальные клинические исследования

Название исследования	Характеристика исследования	Число центров	Число больных
Исследование клинической и фармакоэкономической эффективности формотерола/будесонида по сравнению с рутинной терапией БА	Сравнительное проспективное исследование с историческим контролем	56	287
Эффективность формотерола/будесонида в реальной клинической практике	Проспективное клиническое исследование в 34-х населенных пункта РФ	120	1224 (1045 включено в анализ)
Исследование эффективности формотерола/будесонида при гибком и фиксированном дозировании	Сравнительное проспективное рандомизированное клиническое исследование	40	501

Результаты исследований

1. Фармакоэпидемиология бронхиальной астмы в РФ: состояние проблемы

1.1 Характеристика больных БА, постоянно обращающихся в амбулаторные лечебные учреждения РФ

Проведенное нами анкетирование 1362 больных из 34 населенных пунктов РФ позволило получить представление о популяции больных, которые регулярно получают противоастматические препараты. В это исследование включались все больные старше 14 лет, давшие согласие на анкетирование, по мере их обращения в поликлиники и др. амбулаторные лечебные учреждения.

Среди больных, получающих медицинскую помощь по поводу БА, преобладали женщины (68%). Средний возраст таких больных составил 46 лет, в целом же 77% больных относились к лицам трудоспособного возраста. Средняя продолжительность заболевания у опрошенных больных составляет 12 лет. Анкетирование показало, что дебют БА может относится практически к любому возрасту, однако в большинстве случаев заболевание дебютировало в зрелом возрасте (31-50 лет). Большинство опрошенных больных (56%) обращались в поликлинику для получения рецепта или планового осмотра (20%), но в четверти случаев поводом для очередного посещения врача явилось обострение БА или ухудшение течения заболевания.

Считается, что в целом среди больных БА преобладают лица с легким течением заболевания, а на долю БА тяжелого течения приходится не более 10% случаев. Среди больных, которые регулярно обращаются за медицинской помощью в поликлиники, напротив, преобладают лица с тяжелым течением заболевания (71%) - см. рисунок 1. В восьми из 20-ти обследованных нами регионах (Краснодарский край, Брянская обл., Калужская обл., Кировская обл., Курская обл., Московская обл., Орловская обл., Ростовская обл.), на долю больных с тяжелым течением БА приходилось более ѕ всех случаев, попавших в поле зрения исследования.

Подавляющее большинство посетителей поликлиник даже в стабильном состоянии, следует отнести к категории лиц с неконтролируемым течением БА. Анкетирование показало, что в течение недели 84% больных отмечали одышку или удушье в дневные часы, 75% больных постоянно беспокоит кашель, а 74% - хотя бы один раз просыпались ночью из-за симптомов БА. Только 4% опрошенных не отмечали у себя никаких проявлений заболевания.

Рисунок 1. Распределение больных - посетителей амбулаторных лечебных учреждений РФ по тяжести течения БА

Из числа больных 64% применяют бронхолитики для купирования симптомов БА чаще одного раза в день, и еще 9,5% используют эти препараты, по крайней мере, 1 раз в день. Больные, заполнившие анкеты, в среднем только 13,9 ночей в месяц не отмечали пробуждений из-за симптомов БА, а число дней, свободных от симптомов БА и дней без использования средств скорой помощи составило в среднем 5,7 и 6,1, соответственно.

Количественное представление о среднем уровне контроля над БА дает оценка в баллах по шкале контроля над БА - ACQ [Juniper EF et al., 1999]. В 2003 г средний уровень контроля над БА у больных в г. Москве составлял 19,3 баллов [18,17 до 20,33] у взрослых и 18,6 баллов [17,09-20,01] у подростков и детей.

Опрошенные больные были вынуждены достаточно интенсивно использовать ресурсы системы здравоохранения: в среднем каждый больной за год 12,9 раз обращались в поликлинику и 5,6 раз вызывали скорую медицинскую помощь. Только 40% опрошенных не имели в течение года госпитализаций по поводу БА, в то же время у 18% за год насчитывалось две и более госпитализации. В среднем за год больные отмечали 9,5 случаев обострения БА любой тяжести.

1.2 Оценка больными своего состояния

Большинство больных (53%) полагают, что они получают наиболее эффективные препараты из числа существующих. Еще 21% опрошенных полагают, что им могли бы назначить более эффективные средства, нежели те, которые они получали (26% опрошенных затруднилось ответить на этот вопрос). Не смотря на доверие к назначаемым средства только 12% опрошенных считают свое лечение эффективным, 55% - недостаточно, а 33% - неэффективным. Интересно отметить, что оценка эффективности терапии, сделанные больными и их лечащими врачами практически полностью совпадают.

В 2003 г мы провели исследование качества жизни у 338 больных БА в г. Москве. Оказалось, что пациенты оценивали качество своей жизни (в % от максимально возможного) в среднем на уровне 38% [32,7 до 42,7], а при тяжелом течении БА - 48% [44,0 до 52,3].

Не смотря на то, препараты для лечения БА оплачивались в рамках ДЛО, большинство больных (59%) заявили, что готовы приобретать дополнительные средства (в среднем на 1269 руб./мес.) если это позволит улучшить их повседневное состояние.

1.3 Стратегия лечения БА - мнение врачей

В нашем исследовании приняло участие 120 врачей, регулярно оказывающих медицинскую помощь пациентам БА. Основная масса опрошенных нами врачей (51%) работала в районных поликлиниках, еще 7% - в поликлиниках при промышленных предприятиях. 36% - в различных клинико-диагностических центрах, наконец, 6% в качестве места работы назвали различные лечебные учреждения, осуществляющие медицинскую помощь на коммерческой основе. Таким образом, в нашем исследовании были представлены практически все виды лечебных учреждений, осуществлявших амбулаторную помощь больным БА. Средняя продолжительность работы по специальности у опрошенных нами врачей составляла 16±8 лет.

При решении вопросов связанных с диагностикой и фармакотерапией БА большинство (88%) врачей применяют сразу несколько руководств или стандартов различных лет, в том числе документы, содержащие разные критерии оценки тяжести течения БА и различные рекомендации по лечению БА. Вместе с тем, 95% опрошенных заявило, что в своей практике они ориентируются на требования российской версии GINA, а на официальные «Стандарты (протоколы) диагностики и лечения больных с неспецифическими заболеваниями легких» ориентировалось менее 70% опрошенных.

Исследование выявило существование «разрыва» между знаниями и представлениями врача с одной стороны и теми решениями, которые врач принимает в конкретных случаях. Например, в качестве основной цели фармакотерапии БА 41% опрошенных назвали «полное отсутствие симптомов», в то время как менее строгие требования, указанные в изданиях GINA 1996 и 2002 гг высказались лишь 28% опрошенных. Между тем, оценка анкет больных, которые наблюдались у сторонников более «мягких» и более «жестких» критериев не выявила достоверных различий в уровне контроля над БА.

Отвечая на другой вопрос 63% высказались за наращивания доз ингаляционных ГКС для достижения более хороший показателей контроля над БА, в то же время 37% опрошенных высказалось против данной тактики. Однако, как и в предыдущем случае, средние дозы, назначавшиеся врачами, исповедующими различные стратегии терапии не отличались между собой.

Отвечая на вопрос о наиболее эффективных препаратах для терапии БА большинство врачей отдали свои голоса препаратам Симбикорт, Серетид, Фликсотид и Пульмикорт. Однако на практике эти препараты были назначены только у 24% больных. Сказанное можно было бы отнести на счет недостатка средств, однако исследования показало, что четыре препарата, которые наиболее часто врачи расценивали как «неэффективные» назначались у 27% больных (кроме того, три из этих четырех препаратов - продукты западных фармацевтических компаний и не могут быть отнесены к числу дешевых).

Врачи, вынуждены признавать, что только в 13% случаев их пациенты получают потенциально эффективное лечение.

1.4 Фармакотерапия БА - роль врачебных ошибок

Анкеты, заполненные больными, позволили определить тяжесть течения заболевания у каждого пациента и сравнить результат с диагнозом, поставленным лечащим врачом. Оказалось, что в 55,2% случаев врачи неправильно оценивали тяжесть течения БА (см. рисунок 1). Ошибки в диагностике носили систематический характер: в 84% от всех неправильных диагнозов речь идет о недооценке тяжести заболевания. Высокая доля ошибок вероятно связана с недостаточным знанием критериев тяжести заболевания: интерпретируя состояние пациента врачи оценивали лишь частоту отдельных симптомов, но не учитывали характер проводимой базисной терапии.

Это приводит к полному несоответствию диагноза и назначенного лечения. Например, среди больных, у которых был установлен диагноз легкой интермиттирующей БА, 15% получали ингаляционные ГКС, еще столько же ингаляционные ГКС в сочетании с LABA, а у 11% больных с этим диагнозом ГКС были назначены внутрь.

Среди больных с диагнозом легкой персистирующей БА, вопреки рекомендациям GINA, 64% опрошенных не получали ингаляционные ГКС. А при БА умеренного течения 21% не получали ингаляционные ГКС, только 11% больных получали комбинированную (ингаляционные ГКС и LABA) терапию, но наряду с этим 9% пациентов принимали ГКС внутрь. Наконец, среди больных у которых течение заболевания врачи расценивали как тяжелое 6% пациентов не получали ингаляционные ГКС, на долю комбинированной терапии приходилось только 24% случаев и неоправданно большое число больных (39%) получало ГКС внутрь. Таким образом, адекватную тяжести состояния терапию получали в среднем 53,5% больных.

Еще одним следствием ошибок в определении тяжести БА больных является несоответствие доз ингаляционных ГКС состоянию больных. Поскольку в большинстве случаев речь идет о недооценке тяжести БА у больных с умеренным и тяжелым течением имеет место использование недостаточных доз ГКС (в среднем 92% и 63% от уровня, рекомендованного GINA, соответственно). У московских врачей ошибки в определении тяжести течения БА отмечались существенно реже, чем в целом по стране - 6,3% (по сравнению с 55,2% по 34-м городам РФ). Как следствие, средние дозы ингаляционных ГКС, применяемые в Москве у больных с умеренной и тяжелой БА достоверно выше, чем в регионах (P<0.0001).

1.5 Применение ингаляционных ГКС

Ситуация с назначением основных противоастматических препаратов - ингаляционных ГКС - до сих пор нуждается в оптимизации. Проведенные нами исследования показали, что из числа больных с персистирующей БА 20,3% до сих пор не получают эти препараты. В Москве доля пациентов, которые не получают эти средства составляет 18,9%. Таким образом, проблема недостаточного применения ингаляционных ГКС одинаково актуальна как для регионов РФ, так и для Москвы. Более того, отдельные регионы отличаются особенно низкой интенсивностью применения ГКС, например в Башкирии, Краснодарском крае и Курской области эти средства получает менее половины больных, в то же время в Смоленской и Белгородской областях эти препараты назначались практически всем больным. Низкая интенсивность назначения ингаляционных ГКС не может объясняться экономическими причинами, так как в распоряжении врачей имеется целый ряд доступных по стоимости генерических препаратов.

Другой важной особенностью использования ингаляционных ГКС в нашей стране является применение этих препаратов в недостаточных дозах. Моделирование с пересчетом доз ингаляционных ГКС эквивалент беклометазона дипропионата при БА умеренного течения показывает, что в большинстве регионов средние дозы препаратов не достигают рекомендованного GINA уровня. Так в 5-ти регионах из 20-ти 95% больных получающих ГКС, принимают их в дозах ниже оптимальных. И лишь в Московской, Калужской и свердловской областях большинство (95%) больных получают ингаляционные ГКС в достаточных дозах - см. рисунок 2.

В результате 41% больных БА в РФ получают ингаляционные ГКС в дозах ниже оптимальных (причем 10% получают не более 200 мкг в пересчете на БДП), 55% - адекватные дозы, а 4% - завышенные. В Москве ситуация с назначением ингаляционных ГКС - значительно лучше: эти препараты в дозах ниже необходимых получают только 11% пациентов.

Недостаток ингаляционных ГКС восполняется чрезмерно активным применением ГКС для приема внутрь. В регионах РФ их назначают 18% больных, для сравнения в Москве - только 2% больных (см. таблицу 3). В Московской и Курской областях, а также в Краснодарском крае ГКС внутрь получали более 30% больных, а для Башкирии и Орловской области аналогичный показатель составлял 20-30% от общего числа больных.

Рисунок 2 средние дозы ингаляционных ГКС по регионам

Проведенное нами анкетирование показывает, что ингаляционные ГКС назначаются у больных БА с существенным опозданием. Так для тех больных, которым эти препараты впервые были назначены в 1999 г интервал времени между появлением симптомов персистирующей БА и назначением ингаляционных ГКС составлял 6,9 лет [95% интервал 0,69 до 13,1]. В последующем этот интервал сокращался, но незначительно, составляя в 2002 г - 5,7 лет [95% интервал 2,95 до 8,37], а в 2005 г - 4,1 лет [95% интервал 2,72 до 5,46].

1.6 Применение в2-адреностимуляторов длительного действия (LABA) и комбинированных препаратов

LABA и комбинации LABA с ингаляционными ГКС используются в отечественной практике с конца 90-х годов и все еще не нашли широкого применения. В целом по РФ препараты этой группы получали только 8,7% больных, кроме этого еще 5,5% пациентов получали LABA в составе фиксированных комбинаций (Симбикорт, Серетид) - см. таблицу 3.

Помимо недостаточно активного применения LABA приходится констатировать случаи использования LABA без ингаляционных ГКС (ок. 2% от всех больных), что по данным исследований может повышать риск летальных исходов у больных БА.

Таблица 3 Маркеры качества терапии БА в РФ

Маркеры качества фармакотерапии БА	РФ кроме г. Москвы n=1 362	г. Москва n=501
Доля больных, которые не применяют ингаляционные ГКС, %	20,3	18,9
Доля больных, получающих ингаляционные ГКС в дозах, ниже необходимых, %	43,8	11,7
Доля больных БА, которые получают LABA, %	8,7	16,2
Доля больных БА, получающих ингаляционные ГКС и LABA в виде фиксированных комбинаций, %	5,5	8,5
Доля больных БА, получающих ингаляционные ГКС внутрь, %	17,9	2,0

1.7 Основные долгосрочные тенденции в применении ингаляционных ГКС и LABA

Исследования у больных БА в Москве (n=839) показали, что интенсивность применения ингаляционных ГКС неуклонно увеличивалась в течение последних 10-ти лет. В назначении этих препаратов можно выделить два периода (см. рисунок 3, периоды на рисунке отмечены стрелками). Первый период увеличения числа назначений ингаляционных ГКС в 1996-2000 гг был обусловлен внедрением российской версии GINA. В 2000 г наблюдается очередное повышение интенсивности назначений ГКС, связанное с внедрением «Стандарты ведения больных с неспецифическими заболеваниями легких» (1999 г) и системы «астма-школ», которые начали активно работать в г. Москве ок. 7-8-ми лет назад.

Применение LABA в виде свободных и фиксированных комбинаций с ингаляционными ГКС так же неуклонно увеличивается в последние 7-10 лет, однако эти препараты внедряются в клиническую практику существенно менее активно, по сравнению с ингаляционными ГКС.

Важной тенденцией в применении ингаляционных ГКС является рост средних доз этих препаратов. Так, например, в Москве средние дозы ингаляционных ГКС в 2005 г выросли почти в два раза по сравнению с 2000 г. В то же время, регионы РФ по этому показателю «отстают» от столицы на несколько лет (см. рисунок 4).

1.8 Применение препаратов других фармакологических групп

В целом, для лечения больных БА врачи используют 64 различных препарата, относящиеся к 10 фармакологическим группам. Лишь относительно небольшая часть назначаемых у больных БА препаратов можно отнести к разряду непрофильных (муколитики, М-холинолитики и т.д.). На долю таких препаратов приходится ок. 4% всех расходов, связанных с фармакотерапией БА. Следует так же иметь в виду относительно широкое применение кромонов (11,6 DDDs/100 больных), ксантинов (27,2 DDDs/100 больных) и других недостаточно эффективных лекарственных средств.

Рисунок 3 Динамика назначения ингаляционных ГКС и LABA

Рисунок 4 Средние дозы ингаляционных ГКС, назначенных у больных БА

Структура назначений для больных БА в Москве и регионах РФ может в ряде случаев существенно отличаться (см. рисунок 5). Так, в общей структуре назначений в г. Москве ингаляционным ГКС принадлежит гораздо более значительное место (43%), чем в регионах РФ (30%). Обратное соотношение наблюдается в случае с в2-адреностимуляторами короткого действия: эти препараты более интенсивно назначались в регионах, нежели в Москве.

Ксантины, кромоны и системные ГКС более интенсивно назначались в регионах, нежели в Москве, в то же время московские доктора применяли LABA и М-холинолитики более интенсивно, чем их коллеги в регионах.

Рисунок 5 Доля отдельных групп препаратов в общей структуре назначений больным БА (Москва в сравнении с др. регионами РФ)

Большинство (более 90%) всех препаратов для фармакотерапии БА относится к продукции крупных западных компаний. Наиболее часто пациентам назначались препараты компании Boehringer Ingelheim (24% всех назначений) и GSK (17%), несколько реже больные использовали продукцию компаний Norton Healthcare, AstraZeneca, Aventis Pharma и Schering-Plough. На долю перечисленных 6-ти компаний приходится 63% от общей интенсивности назначений больным БА.

1.9 Наиболее распространенные в клинической практике модели фармакотерапии БА

В РФ не существует единого, соответствующего стандартам подходя к фармакотерапии БА. Отчасти это связано с недостаточным уровнем знания врачей и с частыми сменами стандартов и основных руководств по клинической практике. С другой стороны, ресурсы, которые могли использоваться для амбулаторной терапии БА в различных регионах существенно отличались в зависимости от эффективности системы ДЛО и готовности больных самостоятельно оплачивать свое лечение. По этому даже в соседних краях и областях средние расходы на амбулаторную фармакотерапию по нашим расчетам могли отличаться в 2-3 раза.

Исследование фармакоэпидемиологических данных позволяет выделить и сравнить между собой несколько наиболее распространенных в нашей стране моделей фармакотерапии БА. Как показали результаты в 49% назначенное больным лечение в принципе не соответствует требованиям российской версии GINA и утвержденных Минздравсоцразвитием России стандартов терапии БА. Речь идет о больных с персистирующим течением БА, которые не получают ингаляционные ГКС, о монотерапии кромонами и препаратами теофиллина, о применении ГКС внутрь без одновременного назначения этих средств в виде ингаляций. К грубым отклонением от стандартов мы отнесли так же использование ингаляционных ГКС в дозах, ниже рекомендованных для взрослых больных и монотерапию в2-адреностимуляторами длительного действия (LABA) при дальнейшем анализе случаи грубого отклонения от стандартов не рассматривались, таким образом, были проанализированы следующие модели: 1) монотерапия ингаляционными ГКС, 2) терапия ингаляционными ГКС в комбинации с LABA, 3) терапия ингаляционными ГКС и LABA в виде фиксированных комбинаций, 4) терапия ингаляционными ГКС в комбинации с ГКС для приема внутрь, 5) монотерапия ингаляционными ГКС в дозах ниже, чем рекомендованные в GINA, 6) монотерапия ингаляционными ГКС в дозах выше, чем рекомендованные в GINA.

Распространенность этих моделей в реальной практике (совместный анализ анкет 1362 больных по РФ и 501 больного по г. Москве) приведена в таблице 4. Эффективность моделей оценивалась нами по 6-ти основным показателям, которые характеризуют контроль над БА: среднее число симптомы в дневные часы, средняя частота пробуждений ночью из-за симптомов БА, среднее число ингаляций бронхолитиков для купирования симптомов в сутки, среднее число обострений БА, средние частота госпитализаций по поводу БА и число обращений за неотложной медицинской помощью. По каждому их этих показателей модели сравнивались между собой с применением рангового метода: модели, обеспечивающий наиболее высокий показатель качества лечения присваивался ранг 6, а остальным моделям присваивались ранги от 5 до 1 по мере убывания относительной эффективности. Суммарный ранговый показатель эффективности приведен в таблице 4.

Как видно из результатов наиболее эффективными моделями терапии оказались применение очень высоких (эквивалентных >1 500 мкг БДП) доз ингаляционных ГКС или использование комбинированного препарата Симбикорт. При этом больные, у которых применялся Симбикорт получали ингаляционные ГКС в средней дозе 437,5 мкг/сут. (в пересчете на БДП). На рисунке 6 показано, что больные, использующие Симбикорт в этой дозе, имели меньше обострений, чем пациенты, получавшие низкие и средние дозы ингаляционных ГКС, в том числе и в виде свободных комбинаций с LABA. Эффективность Симбикорта в дозе 437,5 мкг/сут. (в пересчете на БДП) оказалась сопоставимой с эффективностью ингаляционных ГКС в дозах более 1 500 мкг/сут. (см. рисунки 6 и 7).

Таблица 4 Распространенность и клиническая эффективность различных моделей терапии БА в реальной практике

Сценарии базисной фармакотерапии	Доля больных, %	Ранг эффективности**	Соотношение стоимость базисной терапии к общей стоимости лечения, %
Терапия, не соответствующая требованиям GINA	48,5	-	-
Прием только ингаляционных ГКС	дозы ниже рекомендованных GINA	19,5	24	44
	дозы соответствуют рекомендациям GINA	8,0	22	52
	дозы ниже рекомендованных GINA	2,3	41	74
Ингаляционные ГКС + ГКС внутрь	10,3	11	42
Свободные комбинации инг. ГКС + LABA (ср. доза 504,2* мкг [454,2-554,3])	7,8	20	66
Фиксированные комбинации ингаляционных ГКС и LABA	Симбикорт (ср. доза 416,7* мкг [248,5-584,8])	1,8	35	76
	Серетид (ср. доза 478,0* мкг [388,6-567,3])	1,9	22	50

* - дозы указаны в пересчете на БДП; ** - эффективность оценивалась по 6-ти показателям (симптомы в дневные часы, пробуждения ночью, прием бронхолитиков для купирования симптомов, обострения БА, госпитализации, обращения за скорой помощью)

Рисунок 6. Среднее число обострений БА при использовании различных моделей лечения.

Рисунок 7 Доля больных, не имевших госпитализаций по поводу БА при использовании различных моделей лечения

При этом терапия Симбикортом отличалась лучшим показателем рентабельности: 76% затраченных на терапию средств шли на приобретение самого препарата. При использовании других моделей доля базисной терапии в структуре расходов оказалась значительно ниже. Например, при монотерапии ингаляционными ГКС на приобретение этих средств уходило 52% общих расходов, в то время как остальные средства составляли прямые расходы на лечение обострений (терапия в стационаре, обращение за неотложной помощью, прием бронхолитиков по потребности). В среднем (с учетом больных, получавших терапию, которая не соответствовала стандартам) на базисную терапию приходилось 29% от всех прямых медицинских затрат на оказание помощи больным. Таким образом, большая часть средств (71%) расходовалась на то, чтобы устранить последствия применения недостаточно эффективных препаратов для базисной терапии БА.

По нашим наблюдениям, фиксированные комбинации ингаляционных ГКС и LABA в составе одного ингалятора оказались в целом более эффективны и более рентабельны, чем использование этих же средств в виде свободных комбинаций. Различия в эффективности оказались достоверными не смотря на то, что больным, получающим свободные комбинации назначались более высокие дозы ингаляционных ГКС (в среднем 504 мкг/сут.), чем пациентам, которые использовали фиксированные комбинации (в среднем 417 - Симбикорт и 478 - Серетид, мкг/сут. в пересчете на БДП). Различия в эффективности на наш взгляд связаны в первую очередь с тем, что получая ингаляционные ГКС и LABA в виде отдельных препаратов больные нередко отказываются от приема ГКС, так как считают эти препараты опасными и, кроме того, не ощущают непосредственного действия этих средств в первые минуты после ингаляции [Cerveri I, 1997].

Исследование выявило существенные различия в эффективности между двумя сходными комбинированными средствами: Симбикортом (Будесонид /Формотерол) и Серетидом (Флутиказон/Салметерол). В частности, при терапии Симбикортом доля больных с полным отсутствием симптомов БА оказалась существенно выше, чем при использовании Серетида - 14,% и 9,1%, соответственно. По целому ряду параметров эффективность оба препарата оказались примерно эквивалентными, а среднее число симптомов в дневные часы у больных, получавших Симбикорт оказалось больше, чем у больных, использовавших Серетид. Однако, по сравнению с Серетидом Симбикорт достоверно более активно предотвращает развитие обострений БА (отношение шансов - 4,683 [1.220-17.98], р=0,0310) и, возможно, уменьшает число госпитализаций (отношение шансов - 3,190 [0.9069-11.22], р=0,0804).

1.10 Экономическая характеристика терапии БА в РФ

Оценка экономического бремени БА проводилась нами по результатам анкетирования 1362 больных БА из 43 городов РФ. Нами оценивались прямые медицинские затраты, связанные с терапией БА и ее обострений, а также стоимость немедицинских затрат и потерь, связанных с серьезными обострениями БА (социальные затраты по причине временной нетрудоспособности; потери налоговых поступлений в консолидированный бюджет РФ; объем непроизведенного внутреннего валового продукта (ВВП)). Полное бремя БА оценивалось как сумма прямых медицинских затрат, социальных выплат по причине нетрудоспособности, потери налоговых поступлений в консолидированный бюджет РФ.

Расчет стоимости лекарственной терапии показал, что рутинная терапия обходится в 19 899 рублей в год, причем 88% от этой суммы идет на приобретение препаратов для базисной терапии, а 12% - на средства для купирования симптомов в амбулаторных условиях.

Бремя БА (совокупность расходов на терапию и социальных затрат, связанных с заболеванием) при использовании рутинной терапии существенно зависит от средней продолжительности госпитализации по поводу обострений БА. Средняя продолжительность госпитализации мало зависит от тяжести обострения и обычно определяется главным образом местными стандартами и принятой в регионе практикой оказания медицинской помощи. При принятых средних сроках госпитализации в 14 койко-дней ср. величина бремени БА составляет 84 250 руб. в год, а при удлинении госпитализации до 21 койко-дня - 104 707 рублей на 1 больного в год. Основная доля расходов приходится на устранение последствий недостаточно эффективной терапии: оплата госпитализаций и вызов скорой медицинской помощью (47%) и выплаты по временной нетрудоспособности (34%). В то же время на приобретение препаратов базисной терапии приходиться только 19% от общего бремени БА.

Нами были рассчитаны социально-экономические последствия БА. По нашим оценкам на каждого больного БА в год в среднем приходятся потери ВВП на сумму 47,5-58,8 тыс. руб., потери налоговых сборов на сумму 13,3-16,5 тыс. руб., выплаты по временной нетрудоспособности на сумму 15,1-18,7 тыс. руб. (расчеты для средних сроков госпитализации в 14 и 21 койко-день соответственно).

2. Клинико-фармакологическая оценка концепции полного контроля над БА в РФ

Новое издание GINA (2006) в определении объема лечения, ориентируется на понятие контроля над симптомами БА. Считается, что объем терапии следует последовательно увеличивать до достижения полного или, по крайней мере, частичного контроля над заболеванием.

В ходе клинических исследований комбинированных препаратов [исследование GOAL, Bateman E.D. et al, 2000] полный контроль над БА был достигнуть у 29-50% больных с нетяжелым течением заболевания. Однако данные эпидемиологических исследований показывают, что в реальной практике полный контроль достигается лишь у 5% больных [AIRE, 2000] и даже менее строгие критерии «хорошего контроля» выдерживаются лишь у 28% больных [INSPIRE, 2006].

Принято называть несколько основных причин, в силу которых контроль над БА в реальных условиях ниже, чем в клинических исследованиях: назначение менее эффективных средств, низкий уровень обучения больных, недостаточная степень выполнения назначений врачей и более тяжелый контингент больных (медико-социальные проблемы, позднее начало лечения).

Результаты совместного анализа анкет больных в регионах РФ и г. Москве (всего 1863 пациента с различной тяжестью течения БА) показал, что в среднем в РФ полный контроль над БА достигнуть лишь у 4% больных. Несколько чаще в клинической практике встречаются случаи частичного контроля: 17,77% больных имеют лишь отдельные симптомы в дневные часы, 20,26% - не пользуются ингаляционными бронхолитиками короткого действия.

Сравнивая полученные результаты с аналогичными показателями для США, Канады и Западной Европы приходится констатировать, что доля больных, достигших полного контроля в нашей стране и развитых западных странах примерно одинакова. Но при этом отечественные больные в среднем существенно более часто испытывают симптомы БА, ограничение повседневной активности, обострений БА и чаще обращаются за медицинской помощью, чем пациенты в США и Западной Европе. Таким образом, наличие полного контроля отражает не столько эффективность лечения, сколько наличие небольшого числа больных с нетяжелым течением БА, хорошо отвечающих даже на далекую от оптимальной терапию.

Можно ли существенно увеличить долю больных с полным или хорошим контролем над БА? По-видимому, основным ограничением эффективности фармакотерапии в нашей стране является позднее начало лечения больных. Анкетирование, проведенное нами, показало, что больные, которым ингаляционные ГКС были впервые назначены в 1999 г, получили эти средства с «опозданием» на 6,9 лет. В последующем интервал между появлением симптомов и назначением ГКС сокращался (в 2002 г - 5,7 лет, в 2005 г - 4,1 лет), но все еще остается высоким. Исследования показывают, что 3-4 года «опоздания» с назначением ингаляционных ГКС приводит к формированию необратимой бронхообструкции и необратимому снижению ответа на все противоастматические препараты [Haahtela T et al., 1994].

...