При длительности ремиссии 2 года и более (от момента гистологической верификации диагноза) возможно назначение заместительной терапии препаратами генноинженерного ГР в дозе 0,08 - 0,1 Ед/кг массы тела в сутки. У больных, получавших ПХТ и краниоспинальное облучение (например, после комплексного лечения медуллобластомы) возможно применение более высоких доз препарата - до 1,2 Ед/кг массы тела в сутки. Лечение проводится обязательно под контролем МРТ (КТ) головы и спины с контрастным усилением 1 раз в 6 мес. В ходе терапии необходим контроль уровня ИРФ-1 (при возможности также ИРФСБ-3) в крови. Терапия считается наиболее безопасной при уровне ИРФ-1 на фоне лечения не выше +2 SD, а ИРФСБ-3 не ниже -2 SD (Coohen P, 2000).

Решение о назначении заместительной терапии должно приниматься совместно с онкологами, в группах плохого прогноза (например, при наличии спинальных метастазов у больных с медуллобластомой) от назначения ГР лучше воздержаться. Родители должны быть предупреждены о возможном увеличении риска рецидива заболевания на фоне терапии ГР.

При развитии раннего или преждевременного пубертата терапия ГР может дополняться введением аналогов гонадолиберина (Toogood AA, 2004) для улучшения показателей конечного роста. Диагноз истинного преждевременного полового развития подтверждается пробой с люлиберином. При проведении пробы с люлиберином исследуется уровень ЛГ и ФСГ исходно, а также через 1 час, 4 часа и 24 часа после введения аналога люлиберина суточного действия (Диферелин 0,1 мг подкожно или Бусерелин интраназально), уровень ЛГ более 10 Ед/л свидетельствуют об активации полового созревания.

Назначение аналогов гонадолиберина также показано при нормальных сроках наступления полового созревания и низких ростовых показателях (например у больных с медуллобластомой) для увеличения длительности заместительной терапии ГР.

При достижении костного возраста мальчиками 13-14 лет, а девочками 11-12 лет (появление сесамовидных костей на рентгенограммах запястий) и отсутствии признаков полового созревания вероятно наличие гипогонадизма. Если вступление в пубертат произошло до лечения заболевания, то при недостаточности гонад отсутствуют признаки прогрессирования полового созревания, уровень половых стероидов в крови снижен (уровень тестостерона у мальчиков как правило менее 5 нМоль/л, эстрадиола у девочек менее 80 пМоль/л). Уровень гонадотропинов может быть в норме, снижен (при вторичной недостаточности гонад), а также повышен (при первичной или третичной недостаточности гонад). В сомнительных случаях назначается курс половых стероидов на 2-3 мес. Отсутствие прогрессирования пубертата и низкий уровень половых стероидов в крови после отмены препарата подтверждает диагноз гипогонадизма. У подростков мужского пола возможно изолированное поражение герминативного эпителия, что проявляется нормальной секрецией тестостерона (более 10 нМоль/л) на фоне повышенного уровня ФСГ (более 10 Ед/л), сниженного уровня ингибина Б (менее 80 пг/мл), и размера тестикул 8 мл и менее.

При наличии первичной или вторичной недостаточности гонад при достижении оптимальных ростовых показателей назначаются половые стероиды. У мальчиков используются препараты тестостерона для внутримышечного введения. Девочкам сначала назначаются низкие дозы препаратов эстрогенов, затем проводится циклическая терапия, включающая эстрогены и гестагены. Лечение проводится под контролем УЗИ малого таза и молочных желез, осмотра гинеколога.

Функцию надпочечников необходимо оценивать у пациентов, имеющих недостаточность других гормонов гипофиза, а также имеющих клинические симптомы, позволяющие предполагать надпочечниковую недостаточность. Всем пациентам необходимо периодически исследовать уровень кортизола натощак рано утром. При уровне кортизола более 500 нМоль/л нарушение функции надпочечников маловероятно. Уровень кортизола менее 120 нМоль/л с высокой вероятностью свидетельствует о надпочечниковой недостаточности. В сомнительных случаях поможет проведение дополнительных тестов: определение кортизола в суточной моче, проба с инсулином, синактеном (250 мкг), а также глюкагоном. Выброс кортизола 500 мМоль/л на фоне стимуляции свидетельствует о сохранной функции надпочечников. Проба с инсулиновой гипогликемией считается «золотым стандартом» диагностики надпочечниковой недостаточности, на ее фоне можно параллельно оценить секрецию ГР. Однако противопоказания к ее проведению (например, наличие судорожного синдрома) и плохая переносимость ограничивает применение пробы с инсулином. При оценке результатов необходимо учитывать, что на пробе с глюкагоном возможна гипердиагностика гипокортицизма (около 25% случаев), уровень кортизола в суточной моче также может давать ложно положительные результаты. Проба со стандартной дозой АКТГ (250 мкг) может давать ложно отрицательный результат, приводя к гиподиагностике приблизительно в 30% случаев (Schmiegelow M, 2003), но увеличение порога выброса кортизола до 550 - 600 нМоль/л на пробе значительно увеличивает ее чувствительность (Gleeson HK , 2003).

При подтверждении надпочечниковой недостаточности назначается заместительная терапия гидрокортизоном в постоянном режиме (доза 5-15 мг/м2 в сутки в 2-3 приема) или на фоне стресса. При постоянной терапии на фоне стресса, интеркуррентных инфекций необходимо увеличивать дозу препарата в 1,5-3 раза. В некоторых случаях заместительная терапия может потребоваться даже у больных с нормальным выбросом кортизола на фоне тестов, в том числе и с инсулиновой гипогликемией (Tsatsoulis A, 1988).

Рутинный мониторинг функции ЩЖ включает в себя определение базальных уровней ТТГ, св.Т3 и св.Т4, а также УЗИ ЩЖ. Наличие сниженного Т4 на фоне нормального ТТГ предполагает вторичный гипотиреоз, на фоне повышенного ТТГ - первичный гипотиреоз или сочетание первичного и вторичного поражения ЩЖ. При повышенном ТТГ, а также пониженном Т4 в сочетании с нормальным ТТГ необходима терапия Л-тироксином. Т.к. в большинстве случаев первичный гипотиреоз сочетается со вторичным, оптимальной дозой Л-тироксина является доза, на фоне применения которой уровень св.Т4 находится в верхней половине нормальных значений. Как правило, доза Л-тироксина составляет 50-150 мкг/м2 в сутки. Ежегодное УЗИ необходимо даже при нормальной функции ЩЖ, т.к. риск вторичных новообразований ЩЖ у больных, получавших ЛТ на область шеи в 50 раз выше, чем в популяции (Tucker MA, 1991).

Оценка плотности костной ткани должна проводиться ежегодно с помощью денситометрии. При снижении МПКТ по Z-критерию до -2 и ниже необходимо назначение активных метаболитов витамина Д3 (альфакальцидол и кальцитриол) в сочетании с препаратами кальция. На фоне терапии необходимо контролировать уровень кальция в крови в связи с риском развития гипер- и гипокальциемии. В лечении остеопений у больных, получавших краниальное и краниоспинальное облучение, широко применяются бифосфонаты, в частности алендронат; при болевом синдроме - кальцитонин. Назначение ГР и половых стероидов также существенно улучшает показатели МПКТ. Больным показано плавание и ЛФК.

Многие проблемы, в частности нарушения процессов полового развития, фертильности, костного и минерального обмена, состава тела и липидного метаболизма, могут стать явными только во взрослом возрасте. Это диктует необходимость длительного наблюдения за пациентами, продолжающегося и во взрослом возрасте.

Выводы

1. Оценка эндокринной функции должна быть обязательным компонентом всех протоколов комплексного лечения и наблюдения больных со злокачественными опухолями ЦНС.

2. Эндокринные нарушения после комплексного лечения медуллобластомы у детей развиваются в 92% случаев и характеризуются множественным поражением эндокринных желез центрального и периферического характера: краниальное облучение вызывает дефицит гормонов гипофиза, спинальное облучение в сочетании с ПХТ приводит к поражению периферических эндокринных желез.

3. Лучевая терапия у больных с медуллобластомой вызывает задержку роста, оказывая множественное влияние на различные составляющие ростового процесса: недостаточность ГР вследствие краниального облучения развивается в 78% случаев, повреждение ростовых зон позвоночника вследствие спинального облучения вызывает неравномерную задержку роста с отставанием в росте верхнего сегмента тела от нижнего.

4. Первичное поражение ЩЖ после химиолучевого лечения медуллобластомы развивается у 57% больных и проявляется повышенным уровнем ТТГ на фоне нормального или сниженного Т4 и гипотрофией ЩЖ; в 3% случаев дисфункция ЩЖ носит центральный характер и проявляется сниженным уровнем Т4 на фоне нормального ТТГ.

5. ПХТ является основным гонадотоксичным фактором, вызывающим поражение герминативного эпителия после лечения медуллобластомы у 58% мальчиков; поражение яичников, развивающееся у 95% девочек с медуллобластомой обусловлено сочетанием спинального облучения и ПХТ.

6. ПХТ в поддерживающем режиме при лечении медуллобластомы по сравнению с цикловой ПХТ оказалась более токсичной по влиянию на эндокринную систему: поддерживающая ПХТ приводила к более выраженному снижению веса, задержке роста и снижению МПКТ в позвоночнике. Также после поддерживающей ПХТ чаще развивалось поражение гонад, чем после цикловой.

7. Появление НД в сочетании с гиперпролактинемией является критерием риска развития в будущем герминативноклеточной опухоли хиазмально-селлярной области.

8. Сочетание НД, гиперпролактинемии и снижения уровня базального кортизола менее 100 нМоль/л у больных с опухолью хиазмально-селлярной области указывает на ее принадлежность к классу герминативноклеточных опухолей с вероятностью 94%.

9. Динамика эндокринных расстройств у больных с герминативноклеточными опухолями хиазмально-селлярной области в ходе терапии определяется дозой ЛТ: при локальном облучении в дозе 40 Гр эндокринные нарушения сохраняются или прогрессируют; при дозе облучения 30 Гр и менее у 54% больных происходит парциальный регресс имеющихся эндокринных нарушений.

10. Эффективность заместительной терапии ГР после лечения злокачественных опухолей мозга зависит от дозы спинального облучения: у больных, получавших краниоспинальное облучение в дозе более 30 Гр, скорость роста ниже, чем у получавших краниоспинальное облучение в дозе менее 30 Гр или не получавших краниоспинального облучения.

Практические рекомендации

1. Все больные с опухолями мозга, получившие в детстве ЛТ и/или ПХТ, должны наблюдаться эндокринологом с целью выявления спустя 12 мес после окончания ЛТ с осмотром каждые 6 месяцев с целью выявления и коррекции эндокринных нарушений по разработанному алгоритму (см. Приложение).

2. Рутинное эндокринологическое обследование включает оценку роста и веса, полового созревания, костного возраста, биохимического анализа крови, базальных уровней ИРФ-1, кортизола, тиреоидных и половых гормонов, УЗИ ЩЖ и малого таза, денситометрию.

3. Больным, получившим краниоспинальное облучение в дозе более 30 Гр для диагностики недостаточности ГР достаточно снижения темпов роста ниже 25 перцентили в сочетании со сниженным уровнем ИРФ-1 (ниже -2 SD) или уровня ГР менее 10 нг/мл на фоне одного стимуляционного теста.

4. Заместительная терапия ГР у больных с опухолями вне гипоталамо-гипофизарной локализации должна назначаться в ранние сроки (через 2 года после окончания лечения) в связи с низкими показателями конечного роста у этих больных. При развитии раннего или преждевременного пубертата для улучшения ростового прогноза паралелльно с ГР назначаются аналоги гонадолиберина.

5. Оценка функции ЩЖ у больных, получавших краниоспинальное облучение, помимо физикального осмотра должна обязательно включать определение уровней ТТГ, тиреоидных гормонов и УЗИ, т.к. развивающийся гипотиреоз является субклиническим и сопровождается гипотрофией ЩЖ.

6. У подростков мужского пола перед началом ПХТ необходимо решить вопрос о возможности получения спермы для криозамораживания с целью последующего искусственного оплодотворения.

7. Планирование краниоспинального облучения у девочек необходимо выполнять таким образом, чтобы суммарная очаговая доза на область яичников не превышала 4 Гр.

8. При развитии НД (особенно в сочетании с гиперпролактинемией) больному необходимо проводить МРТ головного мозга каждые 6 мес в течение не менее 5 лет в связи с вероятностью развития герминативноклеточной опухоли хиазмально-селлярной области.

Список используемых в работе сокращений

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Краниофарингиома у детей: феномен ускоренного роста после операции при недостаточности соматотропного гормона. Мазеркина Н.А., Тюльпаков А.Н., Горелышев С.К. , Петеркова В.А., Булатов А.А., Елизарова Т.А., Гончаров Н.П., Колесникова Г.С., Панкова С.С. // Проблемы эндокринологии. - 1996. - Т.42, N2. - С.20-25.

Growth in children with craniopharyngioma following surgery. Tiulpakov AN, Mazerkina NA, Brook CGD, Hindmarsh PC, Peterkova VA, Gorelyshev SK. // Clin Endocrionol - 1998. - Dec; 49 (6). - Р. 733-738.

Comparison of endocrine status in children with suprasellar germ cell tumors and craniopharyngiomas. Mazerkina NA, Gorelyshev SK, Tiulpakov AN, Peterkova VA. // Pediatric Research - 2001. - V.49.- N 6. - P.168.

Особенности клиники опухолей хиазмально-селлярной области у детей. Мазеркина Н.А., Горелышев С.К., Семенова Ж.Б. // Материалы II российской научно-практической конференции Заместительная терапия гипоталамо-гипофизарной недостаточности - Москва - 2001.

Дифференциальный диагноз клинических проявлений супраселлярных опухолей у детей. Мазеркина Н.А., Горелышев С.К., Семенова Ж.Б. // Тезисы на съезде нейрохирургов. - Санкт-Петербург. - 2002 г.

Эндокринные нарушения при нейрохирургической патологии в детском возрасте. В: А.С.Никифоров, А.Н.Коновалов, Е.И.Гусев. Клиническая Неврология. Т III (часть I): Основы нейрохирургии/ Под ред. А.Н.Коновалова. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2004. - 600с. С. 155-166.

Последствия комплексного лечения медуллобластом у детей. Мазеркина Н.А., Горелышев С.К., Желудкова О.Г., Стребкова Н.А. // Материалы III научно-практической конференции «Достижения науки - в практику детского эндокринолога». - Москва. - 23-14 мая 2005 г. - C. 49-61.

Endocrine sequelae in survivors of childhood medulloblastoma. Mazerkina N., Gorelyshev S., Strebkova O., Geludkova O. // Hormone Research. - 2005. - V

Эндокринные последствия комплексного лечения медуллобластом у детей. Мазеркина Н.А., Горелышев С.К. Желудкова О.Г., Стребкова Н.А. // Детская нейроонкология: актуальные вопросы диагностики и лечения. Материалы VI рабочего совещания руководителей федеральных, окружных и региональных центров и отделений детской гематологии и онкологии России. - Москва, 24-26 ноября 2005 г. - С. 49-61.

Комбинированное лечение первичных гермином головного мозга. Азизян В., Лошаков В., Пицхелаури Д., Коршунов А., Кобяков Г., Пронин И., Голанов А., Серова Н., Мазеркина Н., Астафьева Л. // IV съезд нейрохирургов России. Материалы Съезда. - Москва. - 2006. - С. 139.

Комбинированное лечение интракраниальных герминативно-клеточных опухолей у детей по протоколу SIOP CNS GCT-96. Желудкова О., Русанова М., Шишкина Л., Меликян А., Мазеркина Н., Горелышев С., Горбатых С., Попов В., Холодов Б., Щербенко О., Бородина И., Озерова В. // IV съезд нейрохирургов России. Материалы Съезда. - Москва. - 2006. - С. 167.

Первичные герминативноклеточные опухоли центральной нервной системы: результаты лечения 118 больных. Пицхелаури Д., Коновалов А., Азизян В., Коршунов А., Лошаков В., Кобяков Г., Желудкова О., Меликян А., Серова Н., Корниенко В., Раевская С.,Мазеркина Н., Воронина И., Дзеитова А. // IV съезд нейрохирургов России. Материалы Съезда. - Москва. - 2006. - С. 207.

Эндокринные нарушения при патологии ЦНС. Мазеркина Н.А. В: Дедов И.И., Петеркова В.А. «Детская эндокринология. Руководство». Москва, Универсум Паблишинг, 2006. - Гл.1. - C. 131-142.

Эндокринные нарушения после комплексного лечения медуллобластомы у детей. Мазеркина Н.А., .Горелышев С.К., Меликян А.Г., Желудкова О.Г. Щербенко О.И., Озеров С.С., Стребкова Н.А., Тенедиева В.Д., Трубина И.Е., Бородина И.Д. // Детская Онкология. - 2007. - N2. - C. 55-65.

Краниофарингиома у детей: эндокринные нарушения, их диагностика и лечение. Мазеркина Н.А, Горелышев С.К., Петеркова В.А. // Методические рекомендации. Под редакцией акад. Коновалова А.Н. и акад. Дедова И.И. - 2007.

Эндокринные нарушения после комплексного лечения медуллобластомы у детей. Мазеркина Н.А., Горелышев С.К., Меликян А.Г., Желудкова О.Г., Щербенко О.И.., Тенедиева В.Д., Трубина И.Е. // Материалы II Всероссийской конференции по детской нейрохирургии. - Москва. - 2007. - С. 196.

Первичная герминома ЦНС: химиолучевое лечение со сниженными дозами лучевой терапии. Кобяков Г.Л., Коновалов А.Н., Пицхелаури Д.И., Азизян В.Н., Мазеркина Н.А., Серова Н.К., Аманов Р.Д., Абасалямова О.В. // Материалы II Всероссийской конференции по детской нейрохирургии. -Москва. - 2007. - С. 31.

Результаты лечения интракраниальных герминативноклеточных опухолей у детей по протоколу SIOP-CNS-GCT-96. Желудкова О.Г., Меликян А.Г., Коршунов А.Г., Шишкина Л.В., Горелышев С.К., Озеров С.С., Озерова В.И., Попов В.Е., Горбатых С.В., Лившиц М.И., Холодов Б.В., Купцова Е.В., Тарасова Е.М., Щербенко О.И., Зелинская Н.И., Бородина И.Д., Литвинов Д.В., Привалов Л.П., Шаммасов Р.З., Кумирова Э.В., Павлова Г.П., Мазеркина Н.А. // Материалы II Всероссийской конференции по детской нейрохирургии. - Москва. - 2007. - С32.

Отставание в росте и другие эндокринные нарушения у детей, получавших лечение различных злокачественных новообразований. Мазеркина Н.А. // Детская Онкология. - 2007. N3-4. - С. 23-37.

Эндокринные нарушения при краниофарингиомах у детей: зависимость от локализации опухоли. Мазеркина Н.А., Коновалов А.Н., Горелышев С.К., Семенова Ж.Б., Краснова Т.С., Тенедиева В.Д. // Журнал вопросы нейрохирургии им. акад Н.Н.Бурденко. - 2008. - N1. - С. 23-29.

Эндокринные нарушения у детей с медуллобластомой после комбинированного и комплексного лечения. Мазеркина Н.А., Горелышев С.К., А.Г. Меликян А.Г., Желудкова О.Г., Щербенко О.И., Озеров С.С., Тенедиева В.Д., Трубина И.Е., .Стребкова Н.А, Бородина И.Д. // Проблемы эндокринологии. - 2008. - N 2. - C. 35-42.

Размещено на Allbest.ur