Патогенез и обоснование способов коррекции кардиотоксического действия противотуберкулезных препаратов

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат диссертации

на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Патогенез и обоснование способов коррекции кардиотоксического действия противотуберкулезных препаратов

(клинико-экспериментальное исследование)

14.00.16 - патологическая физиология

14.00.26 - фтизиатрия

Мордык Анна Владимировна

ОМСК - 2008

Список сокращений

ВНС - вегетативная нервная система

ВСР - вариабельность сердечного ритма

НПР - неблагоприятные побочные реакции

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПТП - противотуберкулезные препараты; ХТ - химиотерапия

1. Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Туберкулез в России в настоящее время является национальной проблемой, стоящей перед обществом, медицинской наукой и практическим здравоохранением (А.В. Васильев, 1999; А.М. Егоров, 2000; М.И. Перельман, 2007). Ухудшение эпидемиологической обстановки по туберкулезу в последней декаде прошлого столетия, распространение ВИЧ-инфекции и микобактерий, устойчивых к противотуберкулезным препаратам, обострили проблему (М.И. Перельман, 2007).

Туберкулез является инфекционной болезнью, а современные социально-экономические условия лишь создают почву для его распространения. Исходя из этого положения, наиболее приоритетными направлениями во фтизиатрии оказываются выявление больных и их лечение (В.Ю. Мишин, 2003).

Химиотерапия в настоящее время остается одним из ведущих методов комплексного лечения больных туберкулезом (В.Ю. Мишин и др., 2004; М.И. Перельман, 2007). Однако в современных условиях все большее значение приобретает проблема повышения эффективности лечения, поскольку установлено, что у 35-45% больных из числа вновь выявленных не удается добиться излечения и восстановления трудоспособности (Е.М. Белиловский и соавт., 2007; И.М. Сон и соавт., 2003; М.В. Шилова, Т.С. Хрулева, 2005).

Одной из причин неэффективного лечения туберкулеза является непереносимость больными химиотерапии. Частота побочных реакций во фтизиатрической клинике колеблется от 5% до 87% и имеет тенденцию к возрастанию (А.Г. Хоменко, 1998; Т.А. Колпакова, 2002, 2007; Э. Ливчане, 2003; С.В. Николаева, 2003; Л.В. Панова, Е.С. Овсянкина. 2003, 2005; А.К. Стрелис, Д.Ю. Щегорцева, 2003; В.Ю. Мишин и соавт., 2004; Г.В. Соколова, С.Е. Борисов, 2007; F.M. Devoto et al., 1997; M.C. Raviglion, 2001).

Имеется значительное количество работ, посвященных побочному действию лекарственных препаратов. Однако в последние годы практически нет новых сведений о негативном влиянии противотуберкулезных препаратов на миокард. Имеющиеся литературные данные отрывочны, касаются частоты развития побочных явлений, описания их клинической симптоматики, установления факта депрессии сократительной функции миокарда в условиях комбинированной химиотерапии (Э.С. Степанян, 1977; А.Г. Хоменко, 1980; Н.А. Шмелев, 1983; В.Т. Долгих, Т.И. Яковлева, 1983, 1986). До настоящего времени остаются малоизученными молекулярные механизмы побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, в связи с чем терапевтические мероприятия по их устранению разработаны недостаточно. Кроме того, в условиях комбинированной химиотерапии оценить негативные свойства каждого препарата не представляется возможным.

Основываясь на имеющихся литературных данных, представляется актуальным проведение комплексного исследования влияния отдельных противотуберкулезных препаратов и их комбинаций на системную гемодинамику и сократимость миокарда на организменном и органном уровне, выявление молекулярных механизмов повреждения сердца и разработка патогенетически обоснованных методов предупреждения развивающихся нарушений.

Цель исследования: Выявление закономерностей повреждения сердца при длительном приеме противотуберкулезных препаратов и разработка патогенетически обоснованных принципов коррекции выявленных нарушений.

Задачи исследования:

1. Изучить в эксперименте в условиях целостного организма влияние длительного приема различных противотуберкулезных препаратов и их комбинаций на биоэлектрическую активность сердца, вариабельность сердечного ритма и центральную гемодинамику.

2. Изучить на препарате изолированного изоволюмически сокращающегося сердца крыс функционально-метаболические аспекты кардиотоксического эффекта длительного приема противотуберкулезных препаратов.

3. Изучить частоту неблагоприятных побочных реакций на противотуберкулезные препараты с выделением доли кардиотоксических реакций у разных категорий больных туберкулезом и выявить условия, способствующие их развитию.

4. Выявить ведущие патогенетические факторы повреждения сердца у больных туберкулезом при длительном приеме противотуберкулезных препаратов.

5. Разработать в эксперименте и апробировать в клинике способы коррекции выявленных нарушений.

Научная новизна. С помощью электрофизиологических и биохимических методов исследования в эксперименте впервые проведена комплексная оценка повреждений сердца в результате длительного приема отдельных противотуберкулезных препаратов и их комбинаций. Установлено, что длительный прием противотуберкулезных препаратов, в большей степени их комбинаций (Н,R,Z,E и Rb,Pt,Cs,LevoFl), а также изониазида, протионамида, пиразинамида, рифампицина раздельно, приводит к нарушениям со стороны сердечно-сосудистой системы. Впервые в эксперименте выявлены ведущие патогенетические факторы повреждения сердечно-сосудистой системы: повышение тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы, гипоксия миокарда, активация процессов свободнорадикального окисления, эндогенная интоксикация, которые способствуют повреждению мембран кардиомиоцитов, нарушению биоэнергетики и работы мембранных ионных насосов, а это, несомненно, сказывается на нагнетательной работе сердца.

Впервые в условиях клиники подтверждено, что ведущими патогенетическими факторами побочных, в том числе и кардиотоксических реакций на противотуберкулезные препараты, являются гипоксия, активация процессов перекисного окисления липидов, энодогенная интоксикация, психовегетативные нарушения, включающие симпатикотонию.

Впервые с помощью комплексного подхода разработаны в эксперименте и апробированы в клинике способы коррекции повреждений сердечно-сосудистой системы при длительном приеме противотуберкулезных препаратов. Установлено, что наиболее перспективно использование препаратов с антигипоксантными и антиоксидантными свойствами, мембранопротекторов, средств, улучшающих энергетический обмен в кардиомиоцитах, патогенетически обоснованно применение адреноблокаторов и блокаторов кальциевых каналов. Впервые доказано, что коррекция психовегетативных расстройств у больных туберкулезом с помощью включения в комплексную терапию анксиолитка афобазола приводит к существенному снижению кардио- и нейротоксических реакций на противотуберкулезные препараты и позитивно сказывается на результатах лечения туберкулеза у этих больных.

В ходе выполнения диссертационного исследования получен Патент РФ на изобретение № 2312667 «Способ лечения побочных нейротоксических реакций, вызванных противотуберкулезными препаратами», авторы: Лысов А.В., Мордык А.В., Кондря А.В., патентообладатель: ГОУ ВПО Омская государственная мед. академия.

Получены приоритетные справки на патенты «Способ лечения периферических нейротоксических реакций, вызванных противотуберкулезными препаратами» (№ 2007108214 от 5.03.2007 г.); «Способ коррекции эндогенной интоксикации и профилактики неблагоприятных побочных реакций на противотуберкулезные препараты у больных туберкулезом» (№ 2007119243 от 23.05.2007 г.); «Способ профилактики побочных нейро-, кардио- и гепатотоксических реакций на противотуберкулезные препараты» (№ 2007140838 от 2.11.2007 г.); «Способ коррекции психовегетативных расстройств и профилактики побочных реакций на противотуберкулезные препараты у больных туберкулезом» (№ 2007143725 от 16.11.2007 г.).

Практическое значение работы. Полученные результаты дают представление о значимости повреждения сердечно-сосудистой системы в результате длительного приема противотуберкулезных препаратов в патогенезе недостаточности кровообращения у больных туберкулезом, развивают представление об определяющей роли нарушений энергетического обмена, работы мембранных ионных насосов, гомеостаза кальция в депрессии сократительной функции миокарда.

Раскрытие патогенетических факторов повреждения сердца в результате длительного приема противотуберкулезных препаратов привели к разработке патогенетически обоснованных способов коррекции выявленных нарушений. Применение в практике работы противотуберкулезных учреждений в комплексном лечении больных туберкулезом разработанных способов профилактики и лечения побочных реакций на противотуберкулезные препараты приводит к повышению эффективности лечения больных туберкулезом по закрытию полостей распада и прекращению бактериовыделения на 15-20%, а также способствует улучшению качества жизни пациентов.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практику противотуберкулезных учреждений Омской области (Клинический противотуберкулезный диспансер № 4; Областная туберкулезная больница, Областная специализированная детская туберкулезная больница) в виде методических рекомендаций «Диагностика и коррекция эндогенной интоксикации у больных туберкулезом легких» (утверждены МЗ Омской области 14.01.08 г.) и методического пособия «Диагностика и коррекция побочных реакций химиотерапии туберкулеза» (утверждено МЗ Омской области 14.01.08 г.).

По итогам работы составлен ряд учебных пособий (всего три наименования), рекомендованных Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России для системы послевузовского профессионального образования врачей. Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедрах фтизиатрии и фтизиохирургии, патофизиологии, в работе Центра повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ОмГМА.

Положения, выносимые на защиту:

1. Химиотерапия больных туберкулезом часто осложняется развитием разнообразных, в том числе кардиотоксических, реакций на противотуберкулезные препараты.

2. Длительный прием противотуберкулезных препаратов оказывает повреждающее действие на сердечно-сосудистую систему в результате влияния таких патогенетических факторов, как гипоксия, активация процессов свободнорадикального окисления и эндогенная интоксикация, повышение тонуса симпатической нервной системы.

3. Использование одновременно с противотуберкулезными препаратами в эксперименте антигипоксантов, антиоксидантов, средств, улучшающих энергетический обмен в кардиомиоцитах, адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов уменьшает повреждающее действие противотуберкулезных препаратов на сердечно-сосудистую систему.

4. Воздействие на выявленные патогенетические факторы развития побочных реакций на противотуберкулезные препараты на ранних этапах лечения позволяет профилактировать их развитие, повышает эффективность лечения и качество жизни пациентов.

Апробация результатов работы. Основные положения диссертации обсуждались и были одобрены на 13-м национальном конгрессе по болезням органов дыхания (СПб., 2003); 14-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания и 3-м Международном конгрессе Европейского союза по туберкулезу и нетуберкулезным заболеваниям (Москва, 2004); Межрегиональной научно-практической конференции «Современные проблемы борьбы с туберкулезом» (Пермь, 2004); 15-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2005); Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 75-летию кафедр инфекционных болезней взрослых и детей ОмГМА (Омск, 2005); Юбилейной научной сессии, посвященной 85-летию Омской государственной медицинской академии (Омск, 2006); XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007); межрегиональной научно-практической конференции «Дисплазия соединительной ткани» (Омск, 2007); VIII съезде фтизиатров России (Москва, 2007).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 33 работы, из них 12 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации основных положений диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук.

2. Содержание работы

Материалы и методы исследования. Исследование состояло из двух разделов, экспериментального и клинического. Объектом исследования в экспериментальном разделе служили белые крысы-самцы линии Вистар массой 180-250 г., общее количество животных было 424. Они были разделены на 22 группы и соответствующие подгруппы: 1-я группа - интактные животные; со 2-й по 14-ю группу - крысы, в течение 2 мес получавшие противотуберкулезные препараты по отдельности в терапевтических дозах (изониазид, Н, 15 мг/кг; феназид, Fe, 10 мг/кг; рифампицин, R, 10 мг/кг; пиразинамид, Z, 25 мг/кг; этамбутол, E, 25 мг/кг; рифабутин, Rb, 10 мг/кг; протионамид, Pt, 15 мг/кг; циклосерин, Cs, 15 мг/кг; левофлоксацин, LevoFl, 15 мг/кг; ломефлоксацин, LomeFl, 15 мг/кг; ципрофлоксацин, CiproFl, 15 мг/кг; офлоксацин, Ofl, 15 мг/кг; ПАСК, Pas, 200 мг/кг); с 15-й по 17-ю группы - животные, в течение 2 мес получавшие комбинации основных и резервных противотуберкулезных препаратов (H,R,Z,E; Pt,Cs,Rb,LevoFl; Rb,E,Cs,Pas); с 18-й по 21-ю группы - животные, получавшие комбинацию основных противотуберкулезных препаратов (H,R,Z,E) с коррекцией гипоксеном, 10 мг/кг; мексидолом, 10 мг/кг; метопрололом (1,5 мг/кг); нифедипином (0,5 мг/кг).

Количество животных в подгруппах составляло 8-10, в группе от 10 до 32. Опытные животные в течение двух месяцев получали противотуберкулезные препараты (ПТП) раздельно, в комбинации или комбинацию основных ПТП с коррекцией. Навески препаратов растворяли в питьевой воде (доза препарата или препаратов для одного животного в 2 мл воды) и вводили ежедневно с помощью специального зонда в желудок крысы. Контролем служили интактные животные, содержавшиеся в аналогичных условиях.

Исследования проводились на уровне целостного организма и изолированного сердца с использованием комплекса электрофизиологических и биохимических методов. Для выявления нарушений биоэлектрической активности сердца регистрировали электрокардиограмму в стандартных отведениях с использованием электрокардиографа CARDIOVIT АТ-1 (Германия). Оценивалась вариабельность сердечного ритма (ВСР) методом вариационной пульсометрии, предложенной Р.М. Баевским (2000). Для оценки показателей системной гемодинамики регистрировали интегральную реограмму и первую производную реограмы по методике Ш.И. Исмаилова и соавт. (1982) в модифиации В.В. Карпицкого и соавт. (1986).

Для изучения нарушений сократительной функции и метаболизма миокарда исследования выполнялись на изолированных изоволюмически сокращающихся сердцах крыс по методике E.L. Fallen et al. (1967). Животных наркотизировали нембуталом (25 мг/кг массы внутрибрюшинно), выполняли торакотомию, сердца быстро извлекали, помещали в охлажденный до +2°С раствор Кребса-Хензелайта и частично удаляли предсердия. Для устранения спонтанной частоты сокращений осуществляли атриовентрикулярную блокаду наложением лигатуры на межпредсердную перегородку. В полость левого желудочка вводили латексный баллончик постоянного объема, соединенный с измерительным портативным монитором РМ-8000. Перфузию осуществляли через аорту тем же раствором, насыщенным карбогеном (95% О₂ и 5% СО₂). Навязывание ритма осуществляли прямоугольными импульсами длительностью 3 мс, напряжением на 10% выше порогового с частотой 240 в мин^-1, используя электростимулятор ЭС-50-1.

Через 30 мин от начала перфузии, необходимых для стабилизации работы сердца, регистрировали давление в левом желудочке, рассчитывая комплекс силовых и скоростных показателей: систолическое давление (САД), диастолическое давление (ДАД), развиваемое левым желудочком давление (РЛЖД), скорость сокращения (+dp/dt max) и скорость расслабления миокарда (-dр/dt max), а также дефект диастолы, по изменению которых судили о сократительной функции сердца.

Одновременно с регистрацией давления брали пробы перфузата, прошедшего через коронарное русло, и определяли в них содержание глюкозы и активность аспартатаминотрансферазы (АсАТ), затем рассчитывали потребление глюкозы на 1 г сухой массы миокарда за 1 мин на 1 мм рт. ст. развиваемого давления; потерю кардиомиоцитами АсАТ вычисляли на 1 г сухого миокарда за 1 мин. Программа экспериментов на изолированных сердцах включала ряд методических приемов, позволявших оценить функциональные резервы миокарда: 1) навязывание частоты сердечных сокращений 300, 400, 500 мин^-1 с целью определения дефекта диастолы и оценки мощности кальциевого насоса сарколеммы и саркоплазматического ретикулума (СПР) (Ф.З. Меерсон, 1987, 2001); 2) гипоксическую пробу длительностью 20 мин со снижением в 4 раза рО₂ в перфузате, что позволяло оценить устойчивость миокарда к гипоксическому дефициту энергии и к действию активных форм кислорода; 3) отрицательный инотропный эффект в результате понижения концентрации Са²⁺ с 2,5 до 1,25 ммоль/л, затем положительный инотропный эффект в результате повышения концентрации Са²⁺ в перфузате с 2,5 до 7,5 ммоль/л, для оценки мощности кальциевого насоса сарколеммы и СПР (В.Т. Долгих, 2002, Ф.З. Меерсон, 1987, 2001). Одновременно проводились биохимические исследования крови экспериментальных животных. Определяли содержание веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ) в плазме и на эритроцитах по М.Я. Малаховой (1995). Для оценки активности антиооксидантной и прооксидантой систем исследовали хемилюминесценцию крови (ХЛ) по методу Р.Р. Фархутдинова и соавт. (1998, 2001). В крови лабораторных животных определялась активность кардиоспецифичных ферментов, аспартатаминотрансферазы (АсАТ) и креатинфосфокиназы (КФК-МВ)

Клинический раздел исследования состоял из 4 этапов. Первый этап заключался в изучении частоты всех видов нежелательных побочных реакций (НПР) на противотуберкулезные препараты с выделением доли кардиотоксических. С этой целью проведено проспективное когортное исследование на базе Государственных учреждений Омской области Клинического противотуберкулезного диспансера № 4 и Областной детской специализированной туберкулезной клинической больницы за период с 2003 по 2007 годы. В исследование было включено 922 пациента, которые были разделены на 4 потока: 1) пациенты старше 18 лет с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания (n=485); 2) пациенты старше 18 лет с рецидивами туберкулеза органов дыхания (n=65); 3) пациенты старше 18 лет с хроническими формами туберкулеза органов дыхания (n=214); 4) пациенты в возрасте до 17 лет с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания (n=158).

Второй этап клинического исследования заключался в изучении патогенеза всех видов НПР на ПТП и отдельно кардиотоксических реакций у впервые выявленных больных с туберкулезом органов дыхания. С этой целью проведено когортное проспективное исследование среди пациентов первого потока, у 329 из которых проведение химиотерапии осложнилось развитием разнообразных побочных реакций на противотуберкулезные препараты. На втором этапе исследования использовались общеклинические, рентгено-томографические, бактериологические методы исследования для выставления диагноза туберкулеза, комплекс электрофизиологических и радиологических методов (ЭКГ, ЭхоКГ, ВСР, перфузионная сцинтиграфия миокарда) для оценки функционального состояния сердечно-сосудистой системы, применялись биохимические (определения в крови уровня кардиоспецифичных ферментов АсАТ, КФК-МВ, лактатдегидрогеназы (ЛДГ); уровня веществ низкой и средней молеулярной массы, исследования хемилюминесценции крови), оценивалась реактивность организма, изучался психический статус и качество жизни пациентов.

Третий этап клинического раздела исследования заключался в оценке способов коррекции кардиотоксических реакций на противотуберкулезные препараты у больных туберкулезом. Среди пациентов первого потока кардиотоксические реакции развились у 61 больного, у 10 из них коррекция развившихся реакций проводилась гипоксеном, который назначался по 0,25 г 2 раза в день в течение 15 дней; у 13 пациентов - милдронатом, который назначали внутривенно по 5 мл 10% раствора № 10, затем по 0,25 г 2 раза в день в течение 15 дней. У пациентов старше 60 лет коррекция развившихся кардиотоксических реакций проводилась в соответствии с принципами лечения нестабильной стенокардии.

Четвертый этап кинического раздела исследования заключался в разработке способов профилактики кардиотоксических и связанных с ними патогенетически других видов побочных реакций на противотуберкулезные препараты путем воздействия на выявленные звенья патогенеза НПР. С этой целью проведено несколько проспективных когортных исследований эффективности использования различных лекарственных препаратов для снижения частоты нежелательных побочных реакций химиотерапии туберкулеза:

1. Проспективное когортное исследование эффективности применения мексидола. Критерии включения в исследование: впервые выявленный туберкулез органов дыхания; химиотерапия по поводу туберкулеза по I и III режимам в условиях стационара (Приказ МЗ РФ № 109, 2003 г.); средний возраст пациента от 18 до 60 лет. Критерии исключения: наличие тяжелой сопутствующей патологии со стороны сердечно-сосудистой и нервной систем, хронический гепатит; наличие тяжелой психической патологии, наркомания. В исследование вошло 73 пациента, распределение по группам проводилось методом рандомизации. В первую основную группу включено 37 человек, во вторую, группу сравнения, - 36 человек. Группы были сопоставимы по формам туберкулеза, полу, возрасту, наличию сопутствующей патологии. Пациентам 1-й, основной, группы проведен курс терапии препаратом мексидол, который назначали по 0,125 мг 3 раза в день в течение 1 месяца.

2. Проспективное когортное исследование эффективности препарата афобазол. Критерии включения: впервые выявленный туберкулез органов дыхания; возраст от 18 до 45 лет; выраженность тревожных нарушений по шкале тревоги Гамильтона более 15 баллов; информированное согласие пациента на участие в исследовании. Критерии исключения: наличие тяжелой сопутствующей соматической и психической патологии; алкоголизм, наркомания. В исследование включены 98 пациентов, распределение по группам проводилось методом рандомизации, в каждую группу было включено по 49 человек. Группы были сопоставимы по формам туберкулеза, полу, возрасту, наличию сопутствующей патологии, суммарному показателю тревоги, определяемому по шкале Гамильтона. Пациентам 1-й группы проведен курс терапии афобазолом, который назначали по 10 мг 3 раза в день в течение 1 месяца.

3. Проспективное наблюдение за пациентами старше 50 лет с сочетанием впервые выявленного туберкулеза и сердечно-сосудистой патологии (артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца), получавшими в составе комплексной терапии в-адреноблокатор метопролол или блокатор кальциевых каналов нифедипин. Критериями включения в исследование были: впервые выявленный туберкулез органов дыхания; возраст старше 50 лет; наличие сопутствующей туберкулезу сердечно-сосудистой патологии. Критерии исключения: наличие тяжелой сопутствующей психической патологии; наркомания. Было сформировано 2 группы пациентов, пациенты 1-й группы получали одновременно с химиотерапией туберкулеза метопролол (Эгилок, Венгрия) в дозе 50 мг 2 раза в сутки, пациенты 2-й группы получали нифедипин (Кордафлекс, Венгрия) в дозе 20 мг 2 раза в день.

На четвертом этапе исследования пациентам сравниваемых групп проводилось комплексное обследование, которое включало в себя: общеклинические, рентгено-томографические, бактериологические, биохимические, электрофизиологические методы исследования; изучение психического статуса.

Обследование проводилось при поступлении больного в стационар на момент начала комплексной терапии, в сроки до и после завершения профилактического курса. Продолжительность наблюдения за пациентами сравниваемых групп составляла 6 месяцев. На протяжении всего периода наблюдения оценивалась переносимость стандартных режимов химиотерапии. Извещения на развившиеся НПР на ПТП подавались в Омский регионарный центр по изучению побочного действия лекарств. Эффективность лечения в сравниваемых группах оценивалась по общепринятым критериям.

Для анализа и оценки полученных данных были использованы методы описательной статистики. В экспериментальном разделе исследования достоверность различий между группами определяли с помощью дисперсионного анализа, критерия Стьюдента с поправкой Бонферрони, критерия Ньюмена-Кейлса, проводился корреляционный и регрессионный анализ с определением коэффициента корреляции Спирмена. В клиническом разделе исследования достоверность различий между группами определяли с помощью однофакторного дисперсионного анализа, критерия Стьюдента с поправкой Бонферрони, вычисления критерия Крускала-Уоллиса, критерия ч², Манна-Уитни, Уилкоксона, проводился корреляционный и регрессионный анализ с определением коэффициента корреляции Спирмена. Различия считали достоверными при р<0,05. Статистическую обработку результатов проводили с применением пакета прикладных программ Microsoft Exel для Windows XP (версия 7), пакета статистических программ Biostat.

3. Результаты исследования и их обсуждение

Функционально-метаболические нарушения сердечно-сосудистой системы при длительном приеме противотуберкулезных препаратов. На фоне приема противотуберкулезных препаратов и их комбинаций не зарегистрировано выраженных нарушений автоматизма, возбудимости и проводимости сердца. У животных опытных групп отмечался синусовый ритм. В группах животных, получавших изониазид, феназид, протионамид, комбинации основных и резервных препаратов, выявлена тенденция к увеличению частоты сердечных сокращений. Единичные экстрасистолы наблюдались в группах животных, получавших изониазид, протионамид и комбинацию основных противотуберкулезных препаратов (H,R,Z,E). Нарушений проводимости в атриовентрикулярном узле не было, о чем свидетельствовало нормальное значение интервала PQ. Достоверных различий по продолжительности интервала QT в сравниваемых группах зарегистрировано не было. При длительном введении противотуберкулезных препаратов наблюдались изменения в конечной части желудочкового комплекса (зубец Т). Вольтаж зубца Т в группах животных, получавших протионамид, комбинацию основных и резервных препаратов, в 1,4-1,5 раза превышал значения в контрольной группе (р<0,05), свидетельствуя о метаболических нарушениях, характерных для гипоксии миокарда, связанной с недостаточностью коронарного кровообращения (Дж.Р. Хемптон, 2006).

Анализ показателей вариабельности сердечного ритма позволил выявить вегетативную дисфункцию у животных, длительно получавших противотуберкулезные препараты. Она выражалась в повышении тонуса вегетативной нервной системы и проявлялась достоверным повышением показателя амплитуды моды на фоне увеличения общего напряжения структур вегетативной нервной системы.

Длительное введение комбинаций противотуберкулезных препаратов лабораторным животным сопровождалось развитием недостаточности кровообращения и выражалось в снижении ударного объема и ударного индекса сердца на фоне повышенного периферического сопротивления сосудов. Наиболее значимый вклад в выявленные нарушения вносило введение изониазида и протионамида.

Параметры, оценивающие сократительную функцию изолированных сердец крыс, представлены в табл. 1. Перфузия сердец крыс, получавших длительно раздельно противотуберкулезные препараты, выявила незначительную депрессию сократительной функции, о чем свидетельствовало снижение силы и скорости сокращения на 8-25% по отношению к контролю (p<0,05). Наиболее выраженные нарушения сократительной функции отмечались при приеме изониазида (p<0,05), снижение РЛЖД составило 29%, скорости расслабления - 23%. Прием комбинаций основных ПТП (H,R,E,Z) выявил максимальное нарушение сократимости, что выражалось снижением систолического давления на 42%, а скорости расслабления - на 24% (p<0,05). Также выраженные нарушения сократимости сердца отмечались при приеме комбинации резервных препаратов, включавшей протионамид, рифабутин, циклосерин, левофлоксацин (p<0,05). Длительный прием рифабутина, этамбутола, циклосерина и ПАСК приводил к умеренным изменениям показателей сократимости.

При предъявлении сердцам повышенной нагрузки путем навязывания ритма высокой частоты депрессия сократительной функции оказалась еще более очевидной. Отмечалось повышение диастолического давления в опытных сериях в 2,5-4,5 раза по сравнению с исходным уровнем (в контроле в 1,5-2 раза) (p<0,05), а также появление и неуклонное нарастание дефекта диастолы, который оказался в 1,4-2,5 раза выше, чем в контроле (p<0,05).

Таблица 1 Влияние противотуберкулезных препаратов и их комбинаций на показатели, характеризующие сократительную функцию миокарда (М±у)

Название группы	Изучаемые показатели
	САД, мм рт. ст.	ДАД, мм рт. ст.	РЛЖД, мм рт. ст.	+dР/dt, мм рт. ст./с	-dР/dt, мм рт. ст./с
Контроль	53,2±9,96	5,1±1,04	48,1±9,04	1116±190,1	788±142,9
H	39,8±9,84*	5,5±1,14	34,3±9,17*	891±153,7*	611±133,1*
Fe	42,4±8,73	5,2±1,33	37,2±7,59	892±155,6	631±147,4
R	42,6±11,19	5,3±1,11	37,3±11,1	933±130,3	709±110,4
Z	42,3±7,94	5,3±1,64	36,9±8,57	896±167,3	673±130,3
E	48,9±7,62	5,1±1,27	43,4±8,29	1094±234,0	734±124,9
Rb	45,1±9,87	5,3±1,11	39,9±10,25	1011±185,3	732±128,4
Pt	41,9±7,27	5,9±1,71	35,9±8,06*	895±151,2	625±117,6
Cs	45,2±6,70	5,1±1,49	41,2±7,08	1099±210,9	742±103,7
LevoFl	42,9±9,71	5,0±1,49	38,0±9,27	1086±207,8	753±130,9
LomeFl	44,6±8,95	5,0±1,36	39,7±8,85	1119±190,7	733±161,3
OFl	44,3±9,71	5,0±1,87	39,2±10,47	1038±162,9	759±152,9
CiproFl	44,5±10,40	4,9±1,71	39,5±10,18	1089±169,8	787±126,9
Pas	49,1±6,67	5,2±0,88	44,1±6,26	1086±187,5	709±117,6
H,R,Z,E	36,4±7,59*	6,0±0,98	30,2±6,72*	864±159,4*	601±135,0*
Rb,Pt,Cs, LevoFl	38,3±6,74*	5,9±1,08	32,9±6,42*	859±201,1*	604±124,0*
Rb,E,Cs, Pas	44,7±9,42	5,3±0,92	38,9±6,07	1046±204,3	701±131,5

Примечание: * - достоверность различий по отношению к контролю (р<0,05)

Возникновение неполного расслабления свидетельствует о том, что предъявленная нагрузка оказалась выше максимальной мощности кальциевого насоса сарколеммы и СПР, указывая на его повреждение в результате приема ПТП.

20-минутная гипоксическая перфузия также более негативно отразилась на показателях сократимости сердец животных, получавших ПТП. В группах, где животные получали раздельно ПТП, развиваемое давление максимально снижалось на 10-15-й минуте гипоксической перфузии, что сопровождалось более значительным, чем в контроле, повышением диастолического давления. Наиболее выраженные контрактуры развивались в сердцах животных, принимавших изониазид, протионамид, пиразинамид, рифампицин (p<0,05). В группах животных, получавших комбинацию основных (H,R,Z,E) и резервных (Rb,Pt,Cs,LevoFl) ПТП, уже на 10-й минуте гипоксии отмечалось максимальное снижение РЛЖД до 7-10 мм рт.ст. и повышение диастолического давления. Для сердец интактных животных характерно постепенное развитие контрактур к 20-й минуте гипоксической перфузии. Подобные изменения позволяют утверждать, что длительный прием противотуберкулезных препаратов существенно снижает резистентность мембранных ионных насосов к гипоксии, обусловливая кардиодепрессию.

Гипоксическая перфузия отрицательно сказывалась не только на снижении сократимости и формировании контрактур сердец крыс, длительно получавших ПТП, но и на проницаемости клеточных мембран кардиомиоцитов (табл. 2).

Таблица 2 Влияние длительного приема противотуберкулезных препаратов и гипоксии на потребление глюкозы, выделение АсАТ изолированными сердцами крыс (М±у)

Изучаемые показатели	Группы животных	Этапы эксперимента
		Стабилизация	Гипоксия	Реоксигенация
АсАТ, МЕ/мин*г	Контроль	223,3±35,4	279,0±66,4	267,7±57,6
	H,R,Z,E	367,4±68,9*	554,1±73,4*	424,4±70,5*
	Rb,Pt,Cs, LevoFl	320,9±105,0*	452,3±88,9*	394,6±70,8*
Глюкоза, нмоль/мин*г	Контроль	103,1±26,6	129,3±27,5	120,8±37,9
	H,R,Z,E	128,4±25,6	172,4±28,8*	168,1±24,9*
	Rb,Pt,Cs, LevoFl	118,3±23,1	166,9±26,6*	159,1±25,9*

Примечание: * - достоверность различий по отношению к контролю (р<0,05)

Прием комбинаций ПТП (H,R,Z,E и Rb,Pt,Cs,LevoFl) сам по себе приводил к повреждению мембран кардиомиоцитов, о чем свидетельствовал повышенный выход АсАТ в коронарный проток после стабилизации работы сердца. После гипоксической пробы разрыв между значениями в опытных группах и контрольной увеличивался, что указывает на сниженную способность сердец крыс, принимавших ПТП, адаптироваться к условиям гипоксии, а также на малые антиоксидантные резервы миокарда и, как следствие, повышенную чувствительность к действию активных форм кислорода. На фоне гипоксии и после проведения реоксигенации отмечалось повышение потребности кардиомиоцитов сердец животных, получавших ПТП, в использовании глюкозы (p<0,05), что связано с повреждением клеточных мембран и развивающейся митохондриальной дисфункцией.

Сердца животных, принимавших ПТП, оказались более чувствительными к уменьшению содержания Са²⁺ в перфузате. Так, если в контроле развиваемое давление уменьшалось на 14%, то в опытных сериях на 20-36% (p<0,05). Увеличение содержания Са²⁺ в перфузате во всех сериях сопровождалось положительным инотропным эффектом. Максимальным он был в контрольной группе, где систолическое давление увеличивалось на 60%. У крыс, получавших комбинации ПТП и отдельно изониазид, отмечалось наименьшее повышение систолического давления на 37-45% (p<0,05). Гиперкальциевая перфузия сердец крыс, получавших ПТП, сопровождалась увеличением диастолического давления в 2,1-2,8 раза (в контроле в 1,6 раза), свидетельствуя о нарушении расслабления миокарда и появлении контрактур. К концу гиперкальциевой перфузии в опытных сериях отмечалось снижение скоростей сокращения и расслабления, тогда как в контроле они оставались выше исходного уровня. Нарушения, выявленные нами в опытах с перфузией изолированных сердец растворами с низким и высоким содержанием Са²⁺, свидетельствуют о повреждении в результате длительного приема ПТП кальциевого насоса кардиомиоцитов, ответственного за своевременное и достаточно полное удаление избытка Са²⁺ из саркоплазмы и расслабление сердечной мышцы.

Таблица 3

Содержание ВНСММ в плазме крови и на эритроцитах крыс (М±у)

Группы животных	Показатели
	ВНСММ плазмы, у.е.	ВНСММ эритроцитов, у.е.	Катаболиче-ский пул плазмы, у.е.	Катаболический пул эритроцитов, у.е.
Контроль	5,07±1,107	8,36±0,854	0,32±0,063	0,29±0,063
H	6,99±0,69*	10,02±0,980*	0,63±0,095*	0,48±0,063
Fe	6,72±0,98*	9,74±0,917	0,57±0,127	0,43±0,095
R	6,22±0,791	9,31±1,075	0,51±0,253	0,39±0,127
Z	6,18±1,012	9,74±0,727	0,65±0,316*	0,51±0,127*
E	5,45±1,328	8,56±1,297	0,60±0,221	0,47±0,126
Rb	5,62±1,138	9,02±1,297	0,49±0,285	0,38±0,253
Pt	6,71±0,76*	10,04±1,328*	0,62±0,158*	0,51±0,095*
Cs	5,92±0,885	9,12±1,613	0,47±0,190	0,36±0,158
LevoFl	6,13±1,297	9,33±1,328	0,49±0,158	0,52±0,221*
LomeFl	5,92±0,664	9,92±0,885	0,61±0,285*	0,49±0,189
OFl	6,11±1,107	9,89±1,075	0,59±0,253	0,53±0,285*
CiproFl	6,31±0,917	10,01±1,518*	0,58±0,158	0,52±0,221*
Pas	6,49±0,66*	10,11±0,885*	0,70±0,095*	0,61±0,127*
H,R,Z,E	7,86±0,92*	11,03±1,012*	0,81±0,285*	0,78±0,127*
Rb,Pt,Cs, LevoFl	7,12±0,98*	10,79±1,613*	0,76±0,158*	0,74±0,127*
Rb,E,Cs, Pas	7,45±1,61*	10,44±1,391*	0,78±0,221*	0,69±0,158*

Примечание: * - достоверность различий по отношению к контролю (р<0,05)

В крови животных, длительно получавших ПТП, отмечалось достоверно большее содержание веществ низкой и средней молекулярной массы (табл. 3). Крысы, получавшие комбинации ПТП, по сравнению с животными, получавшими по одному препарату, имели более выраженную эндотоксемию, оцениваемую по уровню ВНСММ, что также вносило определенный вклад в развитие кардиодепрессии.

В большинстве групп опытных животных происходила интенсификация процессов свободнорадикального окисления на фоне приема ПТП (табл. 4). Наиболее выраженный дисбаланс в активности антиоксидантной и прооксидантной систем наблюдался в группах животных, получавших несколько ПТП. Следует отметить, что на фоне приема изониазида и в меньшей степени протионамида отмечалось снижение активности прооксидантной (снижение вспышки) и некоторая активация антиоксидантной системы (увеличение светосуммы).

Таблица 4 Показатели хемилюминесценции плазмы и цельной крови животных на фоне приема противотуберкулезных препаратов (М±у)

Группы животных	Хемилюминесценция плазмы	Хемилюминесценция цельной крови
	Вспышка, у.е.	Светосумма, у.е.*мин	Светосуммау.е.*мин (до инкубации)	Светосуммау.е.*мин (после инкубации)
Контроль	1,21±0,158	0,73±0,158	7,8±0,47	18,8±0,88
H	1,03±0,063*	1,21±0,633	9,1±0,98	21,4±0,98*
Fe	1,05±0,032	1,23±0,221	9,2±0,76	21,1±1,20*
R	1,56±0,095*	1,01±0,980	8,6±1,33	16,7±1,71
Z	1,61±0,127*	1,12±0,696	8,3±1,90	21,0±1,08 *
E	1,39±0,063*	0,82±0,063	8,3±2,75	17,3±1,02
Rb	1,42±0,127*	1,03±0,158	8,8±1,01	20,3±1,17
Pt	1,11±0,032	0,98±0,189	7,1±1,01	17,6±1,29
Cs	1,34±0,095	0,64±0,095	6,7±1,33	17,0±1,64
LevoFl	1,51±0,063*	1,21±0,095	7,9±1,39	17,4±1,90
LomeFl	1,54±0,095*	1,31±0,158*	7,4±2,31	16,9±1,91
OFl	1,59±0,158*	1,32±0,189*	7,5±1,64	17,0±2,06
CiproFl	1,60±0,221*	1,34±0,127*	8,0±1,49	17,8±2,25
Pas	1,61±0,189*	1,53±0,664*	8,1±1,14	20,0±1,71
H,R,Z,E	1,69±0,063*	4,53±0,379*	9,6±0,92	24,7±0,66*
Rb,Pt,Cs, LevoFl	1,59±0,158*	4,39±0,442*	9,3±0,54	25,0±1,71*
Rb,E,Cs, Pas	1,61±0,221*	4,02±0,411*	7,2±0,63	21,2±1,08*

Примечание: * - достоверность различий по отношению к контролю (р<0,05)

Активация процессов свободнорадикального окисления, в том числе и перекисного окисления липидов, которые являются главной составляющей клеточных мембран, увеличивает проницаемость мембран клеток. Данное предположение подтверждается более высокой активностью в крови крыс, получавших комбинации противотуберкулезных препаратов, фермента с невысокой кардиоспецифичностью - АсАТ (И.Р. Трифонов, 2001) и кардиоспецифического фермента - КФК-МВ (В.А. Амелюшкина, 1999). Активность АсАТ в группе животных, получавших комбинацию основных препаратов, была выше контрольных значений в 1,5 раза, активность КФК-МВ - в 1,3 раза (табл. 5).

Таблица 5 Активность АсАТ и КФК-МВ в плазме крови крыс (М±у)

Группы животных	Показатели
	АсАТ, МЕ/мл	КФК-МВ, МЕ/мл
Контроль	125,4±38,56	68,7±16,44
H,R,Z,E	191,7±40,48*	91,6±18,34*
Rb,Pt,Cs, LevoFl	182,1±45,22	82,8±14,86

Примечание: * - достоверность различий по отношению к контролю (р<0,05)

Таблица 6 Корреляционные связи между показателями системной гемодинамики, сократимости миокарда, вариабельности сердечного ритма, хемилюминесценции, эндотоксемии, ферментемии

Пары показателей	Коэффициент корреляции (r)
Ударный объем - развиваемое левым желудочком давление (РЛЖД)	+0,534
Ударный объем - скорость сокращения	+0,543
Ударный объем - скорость расслабления	+0,612
Амплитуда моды - РЛЖД	-0,437
Индекс напряжения - РЛЖД	-0,529
Впышка - ударный объем	-,0561
Вспышка - РЛЖД	-0,412
ВНСММ эритроцитов - РЛЖД	-0,389
АсАТ - РЛЖД	-0,443

Установлена связь между показателями системной гемодинамики и сократимости миокарда в виде прямой корреляции (табл. 6), между показателями гемодинамики, сократимости и показателями симпатикотонии, интоксикации, свободнорадикального окисления, ферментемии в виде обратной корреляции, что доказывает значительный вклад в развитие недостаточности кровообращения на фоне введения ПТП нарушений сократительной функции миокарда, патогенетическими факторами выявленных нарушений являются повышение активности симпатического отдела вегетативной нервной системы, активация свободнорадикальных процессов, эндогенная интоксикация и возникающее под их действием повреждение мембран кардиомиоцитов.

Патогенетическое обоснование коррекции кардиотоксического действия противотуберкулезных препаратов в эксперименте. Проведенными нами экспериментальными исследованиями установлено, что в возникновении и развитии функционально-метаболических повреждений клеток миокарда и организма в целом при длительном приеме противотуберкулезных препаратов важную роль играет активация процессов перекисного окисления липидов. Увеличение количества продуктов перекисного окисления липидов приводит к повреждению клеточных мембран, поэтому активация антиоксидантной системы, а также использование препаратов, обладающих антиоксидантной активностью, для защиты сердечно-сосудистой системы у больных туберкулезом в комплексе лечебных мероприятий в последнее время приобретает принципиальное значение.

Для коррекции повреждений сердечно-сосудистой системы, возникающих вследствие длительного приема противотуберкулезных препаратов, нами были использованы препараты гипоксен и мексидол, являющиеся антиоксидантами и антигипоксантами (В.С. Смирнов, М.К. Кузьмич, 2001).

Для изучения эффективности использования гипоксена и мексидола были сформированы группы животных (n=16; n=10), которым в течение 2 месяцев вводились внутрь основные противотуберкулезные препараты (изониазид, рифампицин, этамбутол, пиразинамид) и в течение первого месяца - гипоксен в дозе 10 мг/кг массы тела крыс или мексидол в дозе 10 мг/кг. Комбинация основных препаратов (Н,R,Z,E) наиболее часто используется во фтизиатрической практике и составляет основу режимов лечения впервые выявленных пациентов и пациентов с рецидивами туберкулеза (Приказ № 109 от 21 марта 2003 г.). Основные противотуберкулезные препараты, изониазид и рифампицин, являются в то же время самыми эффективными при сохранении к ним чувствительности микобактерий туберкулеза (М.И. Перельман, 2004, 2007). Нами результатами собственных экспериментальных исследований установлено, что наибольшее повреждающее действие на миокард оказывает введение именно этой комбинации противотуберкулезных препаратов или изониазида, пиразинамида, рифампицина, назначаемых раздельно. Поэтому патогенетические способы коррекции выявленных нарушений разрабатывались при приеме комбинации основных ПТП.

Профилактическое введение гипоксена и мексидола одновременно с комбинацией основных ПТП препятствовало формированию дисбаланса в антиоксидантной и прооксидантной системах (таб. 7). Значительное возрастание интенсивности процессов свободнорадикального окисления приводит к повреждению клеток, активирует протеолиз, что способствует накоплению среднемолекулярных пептидов. Гипоксен и мексидол не только уменьшали интенсивность процессов липопероксидации, но и снижали уровень образования токсинов при длительном введении ПТП.

Таблица 7 Влияние гипоксена и мексидола на показатели хемилюминесценции плазмы и содержание ВНСММ в крови крыс, длительно получавших противотуберкулезные препараты (М±у)

Показатели Название группы	Содержание ВНСММ, у.е.	ХЛ плазмы, у.е.
	Плазма крови	Эритроциты	Вспышка	Светосумма
Контроль	5,07±1,107	8,36±0,854	1,21±0,158	0,73±0,158
H,R,Z,E	7,86±0,917*	11,03±1,012*	1,69±0,063*	4,53±0,379*
Гипоксен+H,R,Z,E	6,12±1,771^	9,75±2,119*^	1,29±0,189^	1,15±0,095^
Мексидол+H,R,Z,E	6,13±1,423^	10,01±1,328*^	1,03±0,095^	1,08±1,17^

Примечание: * - достоверность различий по отношению к контролю (p<0,05); ^ - достоверность различий по отношению к группе H,R,Z,E (p<0,05)

Профилактическое введение гипоксена и мексидола одновременно с противотуберкулезными препаратами предотвращало развитие депрессии сократительной функции миокарда, о чем свидетельствовали более высокие силовые и скоростные показатели сократимости по сравнению с группой животных, получавших только противотуберкулезные препараты (табл. 8)

Таблица 8 Влияние противотуберкулезных препаратов, гипоксена и мексидола на сократительную функцию левого желудочка сердца крыс (М±у)

Показатель	Название группы
	Контроль	H,R,Z,E	Гипоксен+ H,R,Z,E	Мексидол+ H,R,Z,E
CАД, мм рт. ст.	53,2±9,96	36,4±7,59*	50,4±10,02^	49,4±10,8^
ДАД, мм рт. ст.	5,1±1,04	6,0±0,98	5,3±1,52	5,7±1,33
РЛЖД, мм рт. ст.	48,1±9,04	30,2±6,67*	45,2±11,42^	43,6±11,2^
+dp/dt, мм рт. ст./с	1116±190,1	864±159,4*	1092±207,8^	1012±214,4
-dp/dt, мм рт.ст./с	788±142,9	601±135,0*	768±110,4^	704±165,4

Примечание: * - достоверность различий по отношению к контролю (p<0,05); ^ - достоверность различий по отношению к группе H,R,Z,E (p<0,05)

Таблица 9 Влияние противотуберкулезных препаратов и гипоксена на потребление глюкозы, выделение АсАТ изолированными сердцами крыс (М±у)

Название группы	Изучаемые показатели
	АсАТ, МЕ/мин*г	Глюкоза, нмоль/мин*г
Контроль	223,3±35,42	103,1±26,56
H,R,Z,E	367,4±68,94*	128,4±25,61
Гипоксен+ H,R,Z,E	240,9±63,56^	108,2±30,99
Мексидол+ H,R,Z,E	242,1±65,78^	109,9±28,14

Примечание: * - достоверность различий по отношению к контролю (р<0,05): ^ - достоверность различий по отношению к группе H,R,Z,E (p<0,05)

При исследовании коронарного перфузата сердец крыс, получавших гипоксен и мексидол с ПТП, выявилась меньшая по отношению к группе животных, получавших только ПТП, потеря кардиомиоцитами ферментов (табл.9). Достоверных различий по уровню потребления глюкозы на 1 мм рт. ст. развиваемого давления не наблюдалось, однако защищенные сердца потребляли на 15,7% меньше глюкозы на единицу выполняемой функции, чем сердца животных, получавших только ПТП (р>0,05).

При предъявлении сердцу повышенной нагрузки путем навязывания ритма высокой частоты (300-500 мин^-1) систолическое и развиваемое давление защищенных гипоксеном и мексидолом сердец не отличались от контрольного уровня и были достоверно выше, чем в группе животных, принимавших только ПТП (р<0,05).

Профилактическое введение гипоксена и мексидола на фоне приема комбинации основных ПТП позволяло изолированным сердцам при проведении гипоксической пробы и последующей реоксигенации улучшать, как силовые, так и скоростные показатели сократимости, значения которых на всех этапах эксперимента достоверно отличались от значений этих же показателей в группе крыс, получавших только ПТП (р<0,05) (табл. 10).

Таблица 10 Влияние противотуберкулезных препаратов гипоксена и мексидола на сократительную функцию сердец крыс при гипоксии (М±у)

Показатель	Название группы	Исходные величины	Гипоксическая проба, мин	Реоксигенация, 20 мин
			5	10	20
ДАД, мм рт. ст.	Контроль	5,1±1,04	7,8±2,15	8,6±3,48	17,2±7,27	7,4±2,37
	H,R,Z,E	6,0±0,98	15,4±5,38*	18,7±6,01*	26,6±7,59*	12,9±4,43*
	Гипоксен+H,R,Z,E	5,3±1,51	9,8±2,44^	12,6±6,64^	19,9±7,27^	7,9±4,11^
	Мексидол+H,R,Z,E	<...

Подобные документы

• Ишемическая болезнь сердца

  Особенности диагностирования и лечении больного ишемической болезнью сердца с нарушением ритма сердца по типу трепетания предсердий. Характеристика жалоб пациента, результаты обследования и анализов. Принципы медикаментозной коррекции нарушений.
  
  история болезни [3,5 M], добавлен 23.11.2010
  

• Ишемическая болезнь сердца

  Влияние факторов риска на развитие ишемической болезни сердца, ее формы (стенокардия, инфаркт миокарда) и осложнения. Атеросклероз как основная причина развития ишемической болезни сердца. Диагностика и принципы медикаментозной коррекции нарушений.
  
  контрольная работа [45,2 K], добавлен 22.02.2010
  

• Анестезия при врожденных пороках сердца

  Особенности проведения анестезии при оперировании больных с врожденными пороками сердца. Характеристика первичных и вторичных нарушений гемодинамики. Дозы препаратов, применяемых во время операций для общей анестезии. Дефект межпредсердной перегородки.
  
  реферат [31,3 K], добавлен 19.04.2010
  

• Противотуберкулезные препараты

  Классификация противотуберкулезных препаратов Международного союза борьбы с туберкулезом. Комбинирование изониазида и рифампицина. Препараты гидразида изоникотиновой кислоты. Комбинированные противотуберкулезные препараты, их лекарственные взаимодействия.
  
  презентация [55,1 K], добавлен 21.10.2013
  

• Нарушения сердечного ритма и проводимости

  Проводящая система сердца. Этиология нарушений ритма и проводимости сердца. Анализ последствий аритмий. Механизмы усиления нормального автоматизма. Особенности диагностического поиска при нарушениях ритма сердца. Классификация антиаритмических препаратов.
  
  учебное пособие [3,6 M], добавлен 12.06.2016
  

• Врожденные пороки сердца

  Определение понятия врожденных пороков сердца. Диагностические критерии и классификация врожденных пороков сердца. Критические пороки сердца у новорожденных. Специальные методы диагностики. Показания к хирургической коррекции врожденных пороков сердца.
  
  презентация [10,1 M], добавлен 05.04.2014
  

• Гормональные препараты половых желез

  Лекарственные средства для коррекции нарушений функций репродуктивной системы. Препараты женских и мужских половых гормонов и их синтетические аналоги. Классификация препаратов половых гормонов. Форма выпуска и механизм действия гормональных препаратов.
  
  презентация [271,1 K], добавлен 15.03.2015
  

• Лечение ишемической болезни сердца

  Ишемическая болезнь сердца, этиология и патогенез, патологическая анатомия, клиническая класификация. Индивидуальный выбор и ступенчатая схема назначения антиангинальных препаратов больным со стабильной стенокардией напряжения.
  
  реферат [34,3 K], добавлен 04.03.2003
  

• Нервно-психическое развитие детей с врожденными пороками сердца

  Исследование характера психических нарушений у больных детей с врожденными пороками сердца. Место прогноза в сознании болезни и переживаниях больных. Описание нервно-психических нарушений у детей с врожденными пороками сердца в разные возрастные периоды.
  
  доклад [20,8 K], добавлен 11.02.2015
  

• Клиническая картина стенокардии

  Стенокардия - клиническая форма ишемической болезни сердца. Рассмотрение клинических симптомов заболевания. Самопомощь при приступе. Описание медикаментозных препаратов, применяемых при стенокардии. Нарушения ритма сердца и проводимотси у больных.
  
  презентация [640,0 K], добавлен 17.02.2015
  

• Физическая реабилитация больных, оперированных по поводу митрального стеноза, обусловленного ревматическим поражением сердца

  Актуальность лечения больных с митральными пороками сердца ревматической этиологии. Основные направления физической реабилитации у больных после митральной комиссуротомии. Влияние управляемой велотренировки на кардиореспираторный резерв организма больных.
  
  дипломная работа [1,3 M], добавлен 15.06.2009
  

• Принципы лечения желудочковых нарушений ритма сердца

  Прогностическая классификация желудочковых аритмий. Критерии эффективности противоаритмической терапии по результатам холтеровского мониторинга. Сравнительная эффективность препаратов разных классов у больных со злокачественными желудочковыми аритмиями.
  
  презентация [2,9 M], добавлен 17.10.2013
  

• Оценка действия антиаритмических препаратов методов холтеровского мониторирования ЭКГ

  Правила индивидуального выбора средств для длительной антиаритмической терапии. Принципы оценки ее эффективности при пароксизмальных наджелудочковых тахикардиях. Влияние медикаментозных антиаритмических препаратов на функцию проводящей системы сердца.
  
  презентация [6,2 M], добавлен 17.10.2013
  

• Принципы лечения желудочковых нарушений ритма сердца

  Прогностическая классификация желудочковых аритмий. Критерии эффективности противоаритмической терапии. Рецидивы желудочковых тахиаритмий. Смерть от аритмии. Сравнительная эффективность препаратов различных классов у больных со злокачественными аритмиями.
  
  презентация [2,9 M], добавлен 27.09.2013
  

• Побочные эффекты противотуберкулезных препаратов

  Гидразид изоникотиновой кислоты. Побочные действия веществ изониазида, стрептомицина, пиразинамида, этамбутола гидрохлорида, рифамицина со стороны нервной системы и органов чувств, сердечно-сосудистой системы и крови, органов ЖКТ, мочеполовой системы.
  
  презентация [351,7 K], добавлен 23.02.2015
  

• Патологии органов

  Патогенез железорефрактерной анемии, классификация лейкопений. Формирование "легочного сердца". Роль почек в реакциях компенсации нарушений кислотно-щелочного равновесия. Изменения в общем анализе крови при уремии. Этиология ишемической болезни сердца.
  
  контрольная работа [67,8 K], добавлен 12.12.2009
  

• Гипертоническая болезнь сердца

  Жалобы на боли в голове, в области сердца, на мелькание мушек перед глазами - тревожные признаки о развитии гипертонической болезни. Определение патогенетических факторов гипертонических кризов, критерии диагностики и особенности лечения заболевания.
  
  контрольная работа [38,6 K], добавлен 09.02.2011
  

• Ишемическая болезнь сердца

  Классификация ишемической болезни сердца: внезапная коронарная смерть, стенокардия, инфаркт миокарда, кардиосклероз. Выявление факторов риска. Патогенез ишемической болезни сердца. Исследование сердечно-сосудистой системы. Лечение инфаркта миокарда.
  
  реферат [327,1 K], добавлен 16.06.2009
  

• Аритмия сердца

  Патогенетическая классификация нарушений ритма. Причины аритмий и нарушений проводимости. Основные механизмы синусовой брадикардии. Блокады ножек и ветвей пучка Гиса. Лечение атриовентрикулярной пароксизмальной тахикардии. Суточные дозы препаратов.
  
  презентация [5,0 M], добавлен 08.01.2014
  

• Общая анестезия у больных, перенесших трансплантацию сердца

  Применение анестезии в процессе трансплантации сердца, иммуносупрессия, результаты функциональной реабилитации больных с трансплантированным сердцем. Реакция денервированного сердца на нагрузку, работа сердечнососудистой системы после трансплантации.
  
  реферат [15,1 K], добавлен 04.06.2010
  

• главная
• рубрики
• по алфавиту
• вернуться в начало страницы
• вернуться к началу текста
• вернуться к подобным работам