Патогенез и обоснование способов коррекции кардиотоксического действия противотуберкулезных препаратов

Введение метопролола одновременно с ПТП позволяло изолированным сердцам после стабилизации развивать показатели силы и скорости сокращения, соответствующие уровню интактных сердец (табл. 13). Систолическое и развиваемое левым желудочком давление, скорости сокращения и расслабления защищенных метопрололом сердец были достоверно выше аналогичных показателей в группе животных, получавших комбинацию основных ПТП (р<0,05).

Введение метопролола одновременно с комбинацией основных ПТП позволяло изолированным сердцам лучше справляться с предъявляемой нагрузкой в виде навязывания ритма высокой частоты сокращений (табл. 14). Систолическое и развиваемое левым желудочком давление защищенных метопрололом сердец хотя и были несколько ниже, чем в контрольной группе (р>0,05), но существенно превышали аналогичные показатели в группе животных, получавших только ПТП (р<0,05). Дефект диастолы при частоте сокращений 400-500 мин^-1 был достоверно ниже, чем у сердец, поврежденных в результате введения ПТП (р<0,05).

Таблица 13 Влияние противотуберкулезных препаратов и метопролола на показатели, характеризующие сократительную функцию миокарда крыс (М±у)

Примечание: * - достоверность различий по отношению к контролю (р<0,05): ^ - достоверность различий по отношению к группе H,R,Z,E (p<0,05)

Таблица 14 Влияние противотуберкулезных препаратов и метопролола на сократительную функцию миокарда левого желудочка крыс при навязывании ритма высокой частоты (М±у)

Примечание: * - достоверность различий по отношению к контролю (р<0,05): ^ - достоверность различий по отношению к группе H,R,Z,E (p<0,05)

Полученные данные позволяют утверждать следующее: длительное введение противотуберкулезных препаратов, повышая активность симпатического отдела вегетативной нервной системы, приводит к увеличению частоты сердечных сокращений, повышению энергетических затрат и повышению потребности миокарда в кислороде и, как следствие, к гипоксическим повреждениям сердца. Использование в₁-адреноблокатора метопролола одновременно с комбинацией основных противотуберкулезных препаратов, за счет снижения стимулирующего влияния катехоламинов на сердце и устранения симпатикотонии, способствует уменьшению частоты сердечных сокращений, снижению периферического сопротивления сосудов, профилактирует развитие диастолической дисфункции, предотвращает гипоксическое повреждение миокарда, повышает устойчивость изолированных сердец к предъявляемым им повышенным нагрузкам.

Для предотвращения развития гипоксического повреждения сердечно-сосудистой системы в результате длительного приема комбинации основных противотуберкулезных препаратов, защиты кальциевого насоса сарколеммы и СПР кардиомиоцитов нами был использован блокатор кальциевых каналов нифедипин. Была сформирована группа животных (n=10), которые в течение 2 месяцев получали комбинацию основных противотуберкулезных препаратов (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол) одновременно с нифедипином внутрь в дозе 0,4 мг/кг массы.

На фоне приема нифедипина с комбинацией основных ПТП отмечалась тенденция к нормализации основных гемодинамических показателей (табл. 15). Так в группе животных, получавших ПТП с нифедипином, частота сердечных сокращений (ЧСС) была на 4,2% ниже, чем в группе животных, получавших только ПТП, но на 6,1% выше, чем в контроле (р>0,05). Общее периферическое сопротивление (ОПСС) в группе животных, получавших нифедипин, было на 7,9% ниже, чем в группе крыс, получавших ПТП, и на 13,1% выше, чем в контроле (р>0,05). Ударный (УИ) и сердечный индексы (СИ) у животных, защищенных нифедипином, были соответственно на 8,8% и 6,6% выше, чем у животных, получавших только ПТП, но оставались на 8,9% и 8,1% ниже, чем у интактных крыс (р<0,05). В целом прием нифедипина предотвращал формирование диастолической дисфункции сердца у животных, длительно получавших основные противотуберкулезные препараты.

Таблица 15 Влияние противотуберкулезных препаратов и нифедипина на параметры системной гемодинамики (М±у)

Примечание: * - достоверность различий по отношению к контролю (p<0,05); ^ - достоверность различий по отношению к группе H,R,Z,E (p<0,05)

При анализе ЭКГ у крыс, получавших ПТП с нифедипином, отмечена нормализация высоты зубца Т (р<0,05), что свидетельствовало об уменьшении степени ишемических повреждений миокарда, вызванных приемом комбинации основных ПТП.

Введение нифедипина не устраняло симпатикотонию, связанную с приемом противотуберкулезных препаратов. Амплитуда моды, отражающая активность симпатического отдела вегетативной нервной системы (ВНС), была лишь на 8,8% ниже, чем в группе животных, получавших основные ПТП. Активность парасимпатического отдела ВНС оставалась низкой, о чем свидетельствовал вариационный размах на 11,1%, отличающийся от контрольного уровня (р<0,05). Общее напряжение структур вегетативной нервной системы незначительно снижалось на фоне приема нифедипина, индекс напряжения в группе животных, получавших ПТП с нифедипином, был на 15,6% ниже, чем в группе животных, получавших комбинацию ПТП, но оставался на 27,9% выше контрольного уровня (р>0,05).

Введение одновременно с комбинацией основных противотуберкулезных препаратов нифедипина позволило изолированным изоволюмически сокращающимся сердцам крыс после стабилизации значительно улучшить все силовые и скоростные показатели сократимости (табл. 16). Показатели сократимости в группе крыс, получавших одновременно с ПТП нифедипин, достоверно превышали значения аналогичных показателей в группе животных, получавших только ПТП (р>0,05).

Таблица 16 Влияние противотуберкулезных препаратов и нифедипина на показатели, характеризующие сократительную функцию миокарда крыс (М±у)

Примечание: * - достоверность различий по отношению к контролю (р<0,05); ^ - достоверность различий по отношению к группе H,R,Z,E (p<0,05)

Для оценки функциональной мощности кальциевого насоса сарколеммы и СПР, обеспечивающего расслабление сердечной мышцы, проведена нагрузочная проба с навязыванием ритма высокой частоты сокращений. Сердца животных, защищенные нифедипином, на увеличение частоты сердечных сокращений отвечали положительным хроноинотропным эффектом (увеличением развиваемого давления), также как и сердца интактных животных, а сердца крыс, получавших комбинацию основных ПТП, - отрицательным хроноинотропным эффектом (существенным снижением развиваемого давления) (р<0,05). Нарушение процесса расслабления, сопровождавшегося значительным увеличением диастолического давления и ростом дефекта диастолы, развивающееся у крыс, получавших комбинацию основных ПТП, в группе животных, получавших нифедипин, не отмечено. Уровень повышения диастолического давления у защищенных сердец был таким же, как и в контрольной группе, дефект диастолы у защищенных нифедипином сердец появлялся, как и в контроле, при частоте сокращений 400-500 мин^-1 и был достоверно ниже дефекта диастолы у сердец животных, получавших только ПТП.

При уменьшении концентрации кальция в растворе с 2,5 до 1,25 ммоль/л отмечались однонаправленные изменения силовых и скоростных показателей сократимости миокарда левого желудочка, как в контроле, так и в опытных сериях. Однако уровень снижения этих показателей существенно различался. Так, если у интактных и защищенных нифедипином сердец развиваемое давление к концу гипокальциевой перфузии уменьшалось на 16,2-19,5%, то в группе животных, получавших только ПТП, - на 27,9%. При последующей реперфузии с нормальным (2,5 ммоль/л) содержанием Са²⁺ в растворе сердца животных всех групп отвечали восстановлением показателей сократимости, однако эти показатели были достоверно ниже в группе крыс, получавших только ПТП, по сравнению с интактными и защищенными нифедипином сердцами (р<0,05).

Увеличение содержания Са²⁺ в перфузате с 2,5 до 7,5 ммоль/л во всех сериях сопровождалось положительным инотропным эффектом. Максимальным он был в контрольной группе и группе защищенных сердец, где систолическое давление увеличивалось на 44,7-32,4%, в группе животных, получавших ПТП, - на 22,9% (р<0,05). К концу гиперкальциевой перфузии у интактных и защищенных нифедипином сердец сохранялось повышение систолического давления на 18,9-12,0%, в группе животных, получавших ПТП, оно снижалось на 9,3% (р<0,05).

Гиперкальциевая перфузия интактных и защищенных нифедипином сердец сопровождалась повышением диастолического давления в 1,7-2,0 раза, свидетельствуя о нарушении расслабления и появлении контрактур. Сердца крыс, получавших только комбинацию основных ПТП, отвечали повышением диастолического давления к концу гипекальциевой перфузии в 2,1 раза, при этом исходный уровень диастолического давления у них был в 1,5 раза выше, чем у защищенных сердец (р<0,05). Контрактуры у интактных и защищенных нифедипином сердец формировались к концу гиперкальциевой перфузии, тогда как в группе животных, получавших комбинацию основных ПТП, на 10-й мин гиперкальциевой перфузии. Скорость расслабления к концу гиперкальциевой перфузии у интактных и защищенных нифедипином сердец была на 7,8-2,5 % выше исходных значений, у сердец животных, получавших ПТП, она была на 5,4% ниже исходного уровня.

При переходе к перфузии раствором Кребса-Хензелайта с обычным содержанием Са²⁺ отмечалось угнетение сократительной функции изолированных сердец всех сравниваемых групп. Однако к 20-й мин гиперкальциевой перфузии систолическое давление у интактных и защищенных нифедипином сердец составляло 97,5-95,9% от исходного уровня, а у сердец животных, поврежденных в результате введения комбинации основных ПТП, - 76,6% (р<0,05).

В целом результаты этих экспериментов свидетельствуют об устранении повышенной зависимости сердец животных, получавших противотуберкулезные препараты одновременно с нифедипином, к изменению концентрации Са²⁺ в перфузионном растворе. Это подтверждает предположение о том, что прием нифедипина одновременно с ПТП способствует сохранению нормальной деятельности кальциевого насоса сарколеммы и СПР, ответственного за расслабление сердечной мышцы.

Таким образом, использование блокатора Са-каналов нифедипина способствует улучшению функционального состояния миокарда при длительном введении ПТП. Благодаря нормальному функционированию кальциевого насоса сарколеммы и СПР изолированные сердца лучше переносят предъявляемые им нагрузки, не развивается диастолическая дисфункция миокарда. Кроме того, нифедипин предотвращает развитие ишемического повреждения миокарда, связанного с приемом комбинации основных противотуберкулезных препаратов.

Таким образом, результатами собственных экспериментальных исследований установлено, что коррекция повреждений сердечно-сосудистой системы при длительном введении ПТП может проводиться по нескольким направлениям: возможно использование препаратов с антигипоксантными и антиоксидантными свойствами, мембранопротекторов, средств, улучшающих энергетический обмен в кардиомиоцитах, патогенетически обоснованно применение адреноблокаторов и блокаторов кальциевых каналов.

Частота неблагоприятных побочных реакций на противотуберкулезные препараты в клинике и их патогенез Химиотерапия разных категорий больных туберкулезом часто, более чем в половине случаев, осложнялась развитием разнообразных побочных реакций на противотуберкулезные препараты. У впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания старше 18 лет побочные реакции на ПТП развивались в 67,8% случаев, у детей и подростков с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания - в 47,5%, у больных с рецидивами туберкулеза органов дыхания - в 55,4%, у больных с хроническим течением туберкулеза - в 78,0% (ч²=41,88, р<0,05).

Кардиотоксические реакции у взрослых впервые выявленных больных туберкулезом осложняли проведение химиотерапии в 12,6% случаев, у детей и подростков - в 11,3%, у больных с рецидивами - в 15,4%, у больных с хроническими формами туберкулеза - в 17,3% (ч²=7,877, р>0,05), то есть развивались одинаково часто у разных категорий больных. При этом доля кардиотоксических реакций из всех развившихся побочных реакций составляла у взрослых впервые выявленных больных - 12,7%, у детей - 24,0%, у больных с рецидивами - 10,3%, у хроников - 10,6% (ч²=15,312; р<0,05), то есть была достоверно выше у детей больных туберкулезом.

Клинически реакции со стороны сердечно-сосудистой системы проявлялись в виде миокардиодистрофии, соматоформной дисфункции вегетативной нервной системы, прогрессирования ишемической болезни сердца и артериальной гипертонии или развития вторичной артериальной гипертонии.

Частое развитие побочных реакций на противотуберкулезные препараты сопровождалось снижением эффективности лечения туберкулеза у этих пациентов и удлинением сроков стационарного лечения. Так у впервые выявленных взрослых больных с НПР частота закрытия полостей распада была на 21,7% ниже, чем у больных без НПР (ч²=12,382; р<0,05), частота прекращения бактериовыделения - на 22,4% (ч²=13,675; р<0,05). Продолжительность пребывания в стационаре детей с НПР составляла 7,3±3,09 мес, а детей без НПР - 5,9±3,55 (р<0,05).

У впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких до начала лечения отмечалось преобладание реакций нарушенной адаптации и патологических типов реактивности, что способствовало развитию разнообразных побочных реакций на ПТП. Развитие побочных реакций в процессе химиотерапии приводило к дальнейшему нарушению адаптации и снижению реактивности организма больного туберкулезом, что, несомненно, сказывалось на эффективности лечения туберкулеза у пациентов с побочными реакциями химиотерапии.

Показатели эндотоксемии исследовались нами у 45 впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких, из которых у 27 проведение химиотерапии в последующем осложнилось развитием разнообразных побочных реакций, в том числе со стороны сердечно-сосудистой системы у 6 больных (табл. 17). Контролем служили показатели эндотоксемии здоровых добровольцев (n=15).

У больных с впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких до начала лечения выявлено достоверное увеличение содержания ВНСММ на эритроцитах в 1,4 раза, в плазме крови в 2,8 раза и уменьшение ВНСММ в моче в 2,5 раза по сравнению с данными здоровых лиц (р<0,05). Спустя 2 мес химиотерапии в группе больных с развившимися побочными реакциями уровень эндотоксемии растет, тогда как у больных без побочных реакций наметилась тенденция к снижению эндотоксемии.

К концу 5 мес лечения в группе больных с НПР сохранялась выраженная эндотоксемия, хотя значения исследуемых показателей снижаются по сравнению с данными через 2 мес ХТ. У пациентов без НПР в эти же сроки значительно снижалось содержание ВНСММ в плазме крови, на эритроцитах и в моче, их значения ниже, чем у больных с НПР, но по-прежнему достоверно отличались от значений у здоровых лиц (р<0,05).

Таблица 17 Содержание ВНСММ в крови и моче в разные сроки лечения больных инфильтративным туберкулезом легких в зависимости от наличия у них НПР на ПТП (M±у)

Примечание: * - достоверность различий (р<0,05) по отношению к данным здоровых лиц; ^ - достоверность различий (р<0,05) по отношению к группе больных с НПР

Результатами собственных экспериментальных исследований установлено, что длительное введение противотуберкулезных препаратов здоровым крысам приводит к выраженной активации процессов перекисного окисления липидов, что способствует развитию эндогенной интоксикации и повреждению клеточных мембран, в частности кардиомиоцитов. В патогенезе инфильтративного туберкулеза легких большую роль играет активация процессов свободнорадикального окисления - ведущего патогенетического фактора, определяющего состояние мембран клеток, на уровне которых реализуются механизмы адаптации организма (С.А. Иноземцев, 1997). Реакции липопероксидации участвуют в формировании синдрома эндогенной интоксикации и других клинических проявлений заболевания (С. Болевич, 1998; А.М. Залеская, 1987).

Нами были изучены показатели хемилюминесценции у 45 больных инфильтративным туберкулезом легких в зависимости от наличия у них НПР на ПТП в сроки до начала химиотерапии (ХТ), через 2 и 5 мес ХТ, и у 15 здоровых лиц (табл. 18). У больных инфильтративным туберкулезом легких отмечалась интенсификации процессов свободнорадикального окисления. При этом наиболее выраженный дисбаланс в деятельности антиоксидантной и прооксидантной систем отмечался у больных с непереносимостью химиотерапии, он сохранялся в этой группе даже спустя 5 месяцев лечения.

Таблица 18 Изменения показателей хемилюминесценции плазмы в разные сроки лечения больных инфильтративным туберкулезом легких в зависимости от наличия у них НПР на ПТП (М±у)

Примечание: * - достоверность различий (р<0,05) по отношению к данным здоровых лиц; ^ - достоверность различий (р<0,05) по отношению к группе больных с НПР

Таблица 19 Уровень ферментемии в разные сроки лечения больных инфильтративным туберкулезом легких в зависимости от наличия у них НПР на ПТП (М±у)

Примечание: * - достоверность различий (р<0,05) по отношению к группе без НПР; ^ - достоверность различий (р<0,0%) группы больных с кардиотоксическими реакциями к группе больных с НПР; # - достоверность различий (р<0,05) по отношению к сроку до начала ХТ

Результатами собственных экспериментальных исследований установлено, что длительное введение ПТП приводит к повреждению мембран кардиомиоцитов в результате активации процессов ПОЛ. Туберкулезная интоксикация также способствует повреждению кардиомиоцитов (Л.Н. Новикова, 2003). Изучение степени повреждения мембран кардиомиоцитов в клинике проводилось у 102 больных инфильтративным туберкулезом с помощью определения в сыворотке крови таких маркеров мембранодеструкции, как АсАТ, ЛДГ, КФК-МВ (табл. 19).

До начала химиотерапии биохимические показатели крови больных инфильтративным туберкулезом легких в трех сравниваемых группах не отличались друг от друга и от нормальных показателей. Через 2 мес лечения на фоне интенсивной фазы химиотерапии в группе больных без НПР не отмечено роста основных биохимических показателей. В группе больных с развившимися побочными реакциями выявлено значительное повышение уровня АсАТ и ЛДГ по отношению к исходным величинам (р<0,05), это могло быть связано с развитием у части больных лекарственных поражений печени. В группе пациентов с кардиотоксическими реакциями достоверно по отношению к исходному уровню повышалось содержание в плазме крови кардиоспецифичных ферментов: АсАТ и КФК-МВ (р<0,05). Через 5 мес химиотерапии в группах пациентов с НПР и кардиотоксическими реакциями сохранялся повышенный по отношению к исходному и к показателям группы больных без НПР уровень ферментов (р<0,05).

Таблица 20 Изменение показателей вариабельности сердечного ритма в разные сроки лечения у больных инфильтративным туберкулезом легких в зависимости от наличия у них НПР на ПТП (М±у)

Примечание: * - достоверность различий (р<0,05) по отношению к данным здоровых лиц: ^ - достоверность различий (р<0,05) по отношению к группе без НПР; # - достоверность различий (р<0,05) группы больных с кардиотоксическими реакциями по отношению к группе больных с НПР

При анализе вариабельности сердечного ритма до начала химиотерапии у пациентов с инфильтративным туберкулезом легких выявлено увеличение амплитуды моды, индекса напряжения по сравнению с величинами этих показателей у здоровых лиц, что свидетельствует о напряжении симпатического отдела вегетативной нервной системы (табл. 20). На фоне химиотерапии выявленная дисфункция вегетативной нервной системы нарастала, особенно в группах больных с побочными реакциями на противотуберкулезные препараты.

В клинической части исследования мы обратили внимание на связь нейротоксических и кардиотоксических реакций у больных туберкулезом, их было сложно разграничить и пациенту выставлялся диагноз соматоформной дисфункции вегетативной нервной системы. Часть кардиалгий у пациентов рассматривалась нами в структуре психовегетативного синдрома (Л.Н. Новикова, 2003; Г.Г. Торопина, 1992). Поэтому было решено изучить психический статус больных туберкулезом в разные сроки лечения в зависимости от переносимости химиотерапии, с этой целью проведено исследование выраженности тревоги по шкале Гамильтона (рис. 1).

Рис. 1. Динамика показателей шкалы тревоги Гамильтона в группах сравнения: * - достоверность различий (р<0,05) по отношению к здоровым лицам; ^ - достоверность различий (p<0,05) по отношению к группе без НПР

У больных с впервые выявленным инфильтративным туберкулезом до начала химиотерапии наблюдались психические расстройства, которые проявлялись высоким уровнем соматической и психической тревоги. Длительная химиотерапия и развитие побочных реакций на противотуберкулезные препараты усугубляли психические нарушения. Выявленные изменения психического статуса у больных туберкулезом, усугубление их на ранних этапах лечения, особенно у больных с непереносимостью химиотерапии, позволило рассматривать их как патогенетический фактор развития побочных реакций на противотуберкулезные препараты.

Таким образом, туберкулезный процесс и длительный прием противотуберкулезных препаратов, особенно у больных с явлениями непереносимости химиотерапии, приводят к окислительному стрессу, развитию эндогенной интоксикации, повреждению мембран внутренних органов, нарастанию симпатикотонии и общего напряжения структур вегетативной нервной системы, психическим нарушениям.

Эти патогенетические факторы способствуют снижению сократительной функции миокарда и развитию недостаточности кровообращения, что сопровождается снижением ударного объема (УО) и ударного индекса (УИ) сердца, фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) (табл. 21).

Таблица 21 Эхокардиографические показатели больных инфильтративным туберкулезом легких с развившимися кардиотоксическими реакциями на ПТП и без побочных реакций в разные сроки химиотерапии (М±у)

Примечание: * - достоверность различий (р<0,05) по отношению к здоровым лицам

При проведении перфузионной сцинтиграфии миокарда до начала химиотерапии у больных инфильтративным туберкулезом легких выявлено некоторое снижение перфузии миокарда левого желудочка (табл. 22). У больных с развившимися кардиотоксическими реакциями отмечались значительные дефекты перфузии миокарда левого желудочка, более выраженные и по отношению к здоровым лицам, и к больным туберкулезом до начала химиотерапии. У больных инфильтративным туберкулезом легких после 5 мес химиотерапии с изменениями конечной части желудочкового комплекса на ЭКГ также выявлены значительные дефекты перфузии левого желудочка, аналогичные нарушениям перфузии у больных с развившимися кардиотоксическими реакциями.

Таблица 22 Нарушения перфузии миокарда у больных инфильтративным туберкулезом легких в зависимости от развития у них кардиотоксических реакций на ПТП и в разные сроки проведения химиотерапии

Примечание: * - достоверность различий (р<0,05) по отношению к здоровым лицам; ^ - достоверность различий (р<0,05) по отношению к больным до начала ХТ

Для проведения перфузионной сцинтиграфии миокарда отбирались пациенты в возрасте до 40 лет без патологии сердечно-сосудистой системы. На основании полученных данных перфузионной сцинтиграфии миокарда установлено, что прием основных противотуберкулезных препаратов приводил к спазму коронарных сосудов и развитию гипоксического повреждения миокарда.

Патогенетически обоснованные пути профилактики побочных реакций на противотуберкулезные препараты. С целью профилактики побочных реакций на противотуберкулезные препараты у больных туберкулезом нами был апробирован мексидол. Прием препарата в составе комплексной терапии туберкулеза способствовал значительному снижению активности прооксидантной системы (табл. 23).

Таблица 23 Динамика показателей хемилюминесценции плазмы крови у впервые выявленных больных туберкулезом на фоне приема мексидола (М±у)

Примечание: * - достоверность различий по отношению к 1 группе; ^ - достоверность различий по отношению к сроку до начала ХТ

При изучении показателей вариабельности сердечного ритма в группах сравнения нами были отмечены выраженные вегетостабилизирующие свойства мексидола (табл. 24).

Таблица 24 Динамика показателей вариабельности сердечного ритма у впервые выявленных больных туберкулезом легких на фоне приема мексидола (М±у)

Примечание: * - достоверность различий (р<0,05) по отношению к 1 группе; ^ - достоверность различий (р<0,05) по отношению к сроку до начала ХТ

В группе пациентов, получавших одновременно с комбинированной химиотерапией мексидол, токсические реакции на противотуберкулезные препараты были зарегистрированы в 10,8 % случаев, в группе сравнения - в 61,1% (р<0,05), на фоне приема мексидола не отмечено развития нейротоксических, кардиотоксических и гепатотоксических реакций (р<0,05).

Эффективность лечения по закрытию полостей распада на 16,2 % и по прекращению бактериовыделения на 15,9% оказалась выше в 1-й группе пациентов, получавших на фоне химиотерапии мексидол (р>0,05).

Таким образом, профилактическое назначение мексидола одновременно с химиотерапией у впервые выявленных больных туберкулезом легких приводит к нормализации процессов свободно-радикального окисления, тем самым способствует снижению симпатикотонии, достоверно уменьшает частоту побочных реакций на ПТП и позволяет оптимизировать результаты лечения туберкулеза.

Для коррекции психовегетативных расстройств у больных туберкулезом и с целью профилактики побочных реакций на противотуберкулезные препараты в составе комплексной терапии туберкулеза у впервые выявленных больных нами был использован новый отечественный анксиолитик афобазол.

На фоне приема афобазола отмечено снижение психической тревоги и отсутствие нарастания соматической тревоги спустя месяц химиотерапии. Вегетостабилизирующее действие афобазола заключалось в снижении амплитуды моды и индекса напряжения структур вегетативной нервной системы у больных на фоне проведения лечения (табл. 25).

Нежелательные побочные реакции во 2-й группе наблюдались в 77,4% случаев, а в группе пациентов, получавших афобазол, - в 29,2% случаев (p<0,05). В группе пациентов, получавших в течение первого месяца химиотерапии афобазол, реже развивались нейротоксические (p<0,05), кардиотоксические реакции (р>0,05) и лекарственные поражения желудочно-кишечного тракта (р>0,05).

Таблица 25 Динамика показателей вариабельности сердечного ритма у впервые выявленных больных туберкулезом на фоне приема афобазола (М±у)

Примечание: * - достоверность различий (р<0,05) по отношению к 1 группе; ^ - достоверность различий (р<0,05) по отношению к результатам до начала ХТ

К концу периода наблюдения (6 мес) полости распада закрылись у 82,6% больных в 1-й группе и у 54,2% больных во 2-й группе (p<0,05), бактериовыделение прекратилось у 88,5% пациентов в 1 группе и у 65,4% во второй (p<0,05).

Таким образом, включение в комплексную терапию больных туберкулезом афобазола приводит к нормализации функции вегетативной нервной системы, уменьшению выраженности психических нарушений, улучшению переносимости больными противотуберкулезных препаратов, что повышает эффективность лечения туберкулеза.

Включение в комплексную терапию больных туберкулезом с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией метопролола (1-я группа) и нифедипина (2-я группа) не предотвращало развития ранних реакций на ПТП со стороны сердечно-сосудистой системы и не улучшало переносимость препаратов группы ГИНК, химиотерапия по индивидуальным схемам проводилась у 83,3% больных. Использование в комплексной терапии больных туберкулезом с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией бета-блокатора метопролола приводило к достоверному уменьшению симпатикотонии и предупреждало прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний у этих больных. На фоне приема нифедипина у больных туберкулезом отмечалось длительное сохранение симпатикотонии, однако нифедипин также препятствовал прогрессированию имевшихся заболеваний сердечно-сосудистой системы у пациентов. Эффективность лечения в группах сравнения оценивалась через 6 мес, при этом полости распада закрылись у 62,5% пациентов 1-й группы и 44,4% - 2-й группы (р>0,05); бактериовыделение прекратилось у 61,7% и 75,0% соответственно (р>0,05).

сердце туберкулез биоэлектрический

Выводы

1. Длительное введение противотуберкулезных препаратов здоровым животным оказывает повреждающее действие на сердечно-сосудистую систему, которое проявляется развитием недостаточности кровообращения в виде диастолической и в меньшей степени систолической дисфункции миокарда, обусловленной повреждением мембран кардиомиоцитов, нарушением биоэнергетики, ингибированием мембранных ионных насосов. Наибольший вклад в развивающиеся нарушения вносит введение комбинаций противотуберкулезных препаратов (H,R,Z,E и Rb,Cs,Pt,LevoFl), а также изониазида, протионамида, пиразинамида, рифампицина раздельно.

2. Патогенетическими факторами кардиотоксичности противотуберкулезных препаратов в эксперименте являются гипоксия, активация процессов свободнорадикального окисления, эндотоксемия, вегетативная дисфункция, проявляющаяся активацией симпато-адреналовой системы.

3. Химиотерапия разных категорий больных туберкулезом более чем в половине случаев, осложняется развитием разнообразных побочных реакций на противотуберкулезные препараты. Частота кардиотоксических реакций при этом составляет от 12,6% до 17,3%. Нарушение адаптации и снижение реактивности организма, возраст старше 45 лет, сопутствующая патология, включая патологию со стороны сердечно-сосудистой системы, служат благоприятными условиями для развития побочных, в том числе кардиотоксических реакций на противотуберкулезные препараты.

4. Ведущими патогенетическими факторами развития побочных, в том числе кардиотоксических реакций , на противотуберкулезные препараты у больных туберкулезом являются гипоксия, выраженная активация процессов свободнорадикального окисления, эндогенная интоксикация, поражение центральной нервной системы, проявляющееся психическими нарушениями и тревожными расстройствами, дисфункция вегетативной нервной системы, сопровождающаяся симпатикотонией.

5. В эксперименте установлено, что использование одновременно с противотуберкулезными препаратами антигипоксантов, антиоксидантов, мембранопротекторов, адреноблокаторов и блокаторов кальциевых каналов позволяет уменьшить кардиотоксический эффект специфической химиотерапии.

6. Использование в комплексной терапии туберкулеза с первых дней лечения антиоксидантов, препаратов, обладающих вегетостабилизирующим действием, противотревожных средств, адреноблокаторов предупреждает развитие побочных, в том числе кардиотоксических реакций на противотуберкулезные препараты и способствует повышению эффективности лечения больных туберкулезом.

Практические рекомендации

1. При проведении химиотерапии больным туберкулезом легких в сочетании с сердечно-сосудистой патологией (ишемической болезнью сердца, артериальной гипертонией) старше 60 лет нецелесообразно назначение изониазида, протионамида, как наиболее кардиотоксичных препаратов, так как при лечении этой категории пациентов непереносимость этих препаратов отмечается в 83,3% случаев. С первых дней лечения в комплексной терапии этих пациентов считаем обоснованным использование в-адреноблокаторов в сочетании с блокаторами кальциевых каналов.

2. Перед началом химиотерапии больным туберкулезом органов дыхания обязательно проводится ЭКГ для оценки функционального состояния сердечно-сосудистой системы. Даже при отсутствии патологии сердечно-сосудистой системы на ЭКГ, считаем необходимым дополнить ее проведение оценкой вариабельности сердечного ритма. В последующем электрофизиологическое исследование сердца (ЭКГ) с оценкой вариабельности сердечного ритма необходимо проводить 1 раз в месяц с целью ранней диагностики симптомов кардиотоксичности противотуберкулезных препаратов и осложнений туберкулезного процесса. При выявлении изменений на ЭКГ необходимо углубить обследование, включив ЭхоКГ; при выявлении симптомов ишемического повреждения миокарда целесообразно проведение перфузионной сцинтиграфии миокарда. В последующем на фоне проведения корригирующей терапии динамическое наблюдение за пациентами с развившимися кардиотоксическими реакциями следует осуществлять с применением перечисленных методов 1 раз в 14 дней.

3. При выявлении до начала химиотерапии дисфункции вегетативной нервной системы в виде симпатикотонии и гиперсимпатикотонии и при нарастании симпатикотонии в процессе проводимого лечения показано в комплексной терапии туберкулеза использовать средства, обладающие вегетостабилизирующим действием. У пациентов до 45 лет это может быть антиоксидант мексидол, а старше 45 лет - в-адреноблокаторы.

4. При выявлении симптомов кардиотоксичности и изменений на ЭКГ, ЭхоКГ необходима консультация кардиолога (терапевта) с целью выставления диагноза развившейся патологии и назначения средств патогенетической терапии. Для устранения симптомов развившихся кардиотоксических реакций у пациентов в возрасте до 50 лет без сопутствующей патологии со стороны сердечно-сосудистой системы рекомендуем использовать антигипоксант гипоксен в дозе 0,25 г 2 раза в день в течение 15 дней или цитопротектор милдронат внутривенно по 5 мл 10% раствора в течение 10 дней, затем внутрь по 0,25 г 2 раза в день в течение 15 дней. При развитии кардиотоксических реакций у пациентов старше 50 лет необходима полная отмена кардиотоксичных препаратов, особенно группы ГИНК, протионамида, и проведение терапии в соответствии с принципами лечения нестабильной стенокардии.

5. С целью предотвращения развития кардио-, нейро-, гепатотоксических побочных реакций на противотуберкулезные препараты и оптимизации результатов лечения туберкулеза необходимо назначение в составе комплексной терапии впервые выявленных больных антиоксиданта мексидола в дозе 0,125 мг 3 раза в день в течение 1 месяца в интенсивную фазу химиотерапии. С этой же целью возможно использование препарата с антигипоксантными и антиоксидантными свойствами гипоксена.

6. Считаем целесообразным у впервые выявленных больных туберкулезом до начала специфической терапии проводить оценку психического статуса с использованием шкалы тревоги Гамильтона и сокращенного варианта Миннесотского многопрофильного личностного опросника (ММРI). При выявлении тревожных и психических расстройств необходимо включение в комплексную терапию больных туберкулезом анксиолитика афобазол в дозе 10 мг 3 раза в день в течение 1-1,5 месяцев интенсивной фазы химиотерапии с последующим обязательным ежемесячным тестированием больных вплоть до нормализации психического статуса. Афобазол профилактирует развитие кардио- и нейротоксических реакций на противотуберкулезные препараты и способствует повышению эффективности лечения больных.

7. Дополнительным критерием оценки эффективности проводимой терапии у больных туберкулезом и выявления симптомов побочного действия лекарств у фтизиатрических больных может служить исследование качества жизни с использованием опросника MOS SF-36.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Лысов А.В. Побочное действие химиотерапии туберкулеза на сократимость миокарда / А.В. Лысов, А.В. Мордык, Е.А. Наплекова // Пульмонология. - 2003. - Приложение: сборник резюме XIII Национального конгресса по болезням органов дыхания. - С. 281.

2. Лысов А.В. Влияние противотуберкулезных препаратов на сократимость миокарда изолированных сердец крыс / А.В. Лысов, А.В. Мордык, Т.П. Коняева, Е.А. Цыганкова // Туберкулез сегодня: Материалы VIIоссийского съезда фтизиатров. - М.: Изд-во БИНОМ. - С. 334.

3. Лысов А.В. Влияние изониазида на сократимость миокарда изолированных сердец интактных крыс / А.В. Лысов, А.В. Мордык // Материалы научно-практической конференции врачей и научных работников, посвященной 80-летию фтизиатрической службы Омской области. - Омск, 2003. - С. 79-82.

4. Мордык А.В. Обоснование выбора схемы химиотерапии у больных с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией / А.В. Мордык, А.В. Лысов // Pulmonology. - 2004. - Supplement Abstract book 3-rd Congress of European Region International Union against Tuberculosis and Lung Diseases. - P. 449.

5. Лысов А.В. Сравнительная оценка эффективности и побочного действия изониазида и феназида в комплексной терапии туберкулеза легких / А.В. Лысов, А.В. Мордык, Е.А. Мерко и др. // Pulmonology. - 2004. - Supplement Abstract book 3-rd Congress of European Region International Union against Tuberculosis and Lung Diseases. - P. 448.

6. Мордык А.В. Эффективность применения кортексина в целях устранения нейротоксических реакций, связанных с приемом изониазида / А.В. Мордык, А.В. Лысов, В.А. Затворницкий, Л.А. Нагибина // Современные проблемы борьбы с туберкулезом: Материалы научно-практической конференции, посвященной 40-летию кафедры туберкулеза ПГМА. - Пермь, 2004. - С. 133-137.

7. Мордык А.В. Экспериментальное изучение токсического действия противотуберкулезных препаратов / А.В. Мордык // Проблемы туберкулеза и современные пути их решения: Сборник трудов международной научно-практической конференции, посвященной 80-летию Томской областной противотуберкулезной службы. - Томск, 7-8 октября 2004 г. - С. 113-115.

8. Мордык А.В. Химиотерапия туберкулеза: учебное пособие / А.В. Мордык. - Омск, изд-во ОмГМА, 2004. - 50 с.

9. Мордык А.В. Клинико-рентгенологическая характеристика первичных форм туберкулеза у детей и подростков / А.В. Мордык, О.Г. Иванова, Е.А. Мерко // Пульмонология. - 2005. - Сборник тезисов 15 Национального конгресса по болезням органов дыхания. - С. 655.

10. Мордык А.В. Побочные нейротоксические реакции на противотуберкулезные препараты у впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания / А.В. Мордык // Омский научный вестник. - Декабрь, 2005. - С. 69-71.

11. Лысов А.В. Клинико-рентгенологическая характеристика, особенности течения, эффективность стационарного лечения больных с впервые выявленным инфильтративным туберкулезом / А.В. Лысов, О.Г. Иванова, А.В. Мордык // Омский научный вестник. - Декабрь, 2005. -...