Состояние репродуктивной системы у девочек-подростков при нервной анорексии

Размещено на http://www.allbest.ru/

44

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

14.00.01 - акушерство и гинекология

СОСТОЯНИЕ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ У ДЕВОЧЕК-ПОДРОСТКОВ ПРИ НЕРВНОЙ АНОРЕКСИИ

АНДРЕЕВА ВЕРА ОЛЕГОВНА

Ростов-на-Дону - 2008

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Нервная анорексия (НА), согласно Международной классификации болезней (10-й пересмотр) (МКБ-10), представляет собой расстройство, характеризующееся преднамеренным снижением веса, вызываемым и/или поддерживаемым самим пациентом. Вес тела сохраняется пациентками на уровне как минимум на 15% ниже ожидаемого, индекс массы тела (ИМТ) составляет 17,5 или ниже. Нарушение полового развития, роста и аменорея являются обязательными диагностическими признаками данного расстройства (МКБ 10, F-50.0; 1999).

В динамике типичного синдрома НА выделено 4 этапа: 1) первичный инициальный; 2) аноректический; 3) кахектический; 4) этап редукции НА (Коркина М.В., Цивилько М.А., Марилов В.В., 1986). Первые клинические проявления НА находятся во временной зависимости от возраста менархе: 1) при наступлении менархе в 10-- 12 лет НА развивается в 11--17 лет; 2) менархе в 13--14 лет - вероятность НА в 18--21 год; 3) менархе в 15--18 лет - проявления НА возможны после 21 года (Коркина М. В., Цивилько М. А., Марилов В. В., 1986). Заболевание встречается у 0,5-1,2% подростков (Bulik С., 2006), с наибольшей частотой в возрасте 13, 16 и 18 лет. Распространенность среди девочек школьного возраста составляет от 1:90 (Великобритания) до 1:150 (Швеция) (Гоготадзе И.Н., Самохвалов В.Е., 2002). В России каждая четвертая девочка с вторичной аменореей имеет дефицит массы тела (Кулаков В.И., Богданова Е.А., 2005).

Хотя патогенез НА до конца не изучен, известно, что он включает нейроэндокринно-метаболические нарушения, психические расстройства и нарушение питания (МКБ-10). Среди нейроэндокринно-метаболических нарушений основным является центральное торможение секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГРГ) и резкое снижение уровня гонадотропинов по сравнению с препубертатными значениями (Misra М., 2005).

В настоящее время описана роль жировой ткани как самостоятельного эндокринного органа, секретирующего более 20 биологически активных веществ, участвующих в регуляции пищевого поведения, нейроэндокринной и репродуктивной систем. Известно, что менархе наступает при достижении массы тела в среднем 47,8 кг (Swenne I., 2008) и при отношении массы жировой ткани к общей массе тела 17%, в то время как для поддержания нормального менструального цикла этот показатель должен составлять 22% (Frisch R., Mcartur J., 2000). При его уменьшении - активность процессов экстрагонадной ароматизации андрогенов в эстрогены снижается и нарушается обратная связь в системе гипоталамус-гипофиз-яичники. В исследованиях Misra M, Miller KK, (2004) выявлена корреляция между уровнем в плазме крови лептина и нарушениями в репродуктивной системе. Обсуждается существование «критического уровня» лептина, при котором возможно становление менструального цикла (Maqsood A, 2007). Не исключено, что лептин выполняет роль метаболического сигнала, обеспечивающего связь между составом тела и репродуктивной функцией и являющимся одним из факторов, поддерживающих цирхоральный ритм секреции ГРГ (Rosenbaum M. et al., 2005). Через специфические рецепторы гипоталамуса лептин подавляет синтез нейропептида Y (NPY), продуцируемого нейронами дугообразного ядра, что приводит к снижению аппетита, повышению тонуса симпатической нервной системы и расходу энергии. Крайне малочисленными можно считать сведения о метаболических изменениях у пациенток с НА. Известно, что уровни глюкозы и инсулина находятся на нижней границе нормы, толерантность к глюкозе нарушена. В последних исследованиях обсуждается роль фактора некроза опухоли-б (ФНО-б) в развитии НА, но приводимые результаты исследований противоречивы.

Имеются сведения о неадекватном повышении активности опиоидергических нейронов при психогенной аменореи и о повышенном содержании -эндорфина в спинномозговой жидкости у больных с НА, что может блокировать ГРГ и приводить к гипогонадотропизму (Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998), но четких данных в литературе о патогенетической роли активации опиоидной системы в торможении гонадотропной функции при НА не найдено.

Внимание, уделяемое изучению НА, помимо увеличения удельного веса данной нозологии в патологии пубертатного периода, связано с развитием вторичного гипогонадизма, приводящего к гипоплазии матки и бесплодию в репродуктивном периоде. По-прежнему далеки от разрешения проблемы дифференциальной диагностики данного расстройства с другими заболеваниями, ассоциированными с дефицитом массы тела и нарушением менструального цикла. Не определены прогностические критерии восстановления менструальной функции после набора веса и клинико-лабораторные параметры, детерминирующие состояние репродуктивной системы на различных стадиях НА. В связи с этим актуальным является изучение патогенетических механизмов репродуктивных нарушений у пациенток с НА в аспекте взаимосвязи эндокринных, соматических и психических расстройств.

Цель исследования: изучить патогенетические механизмы и разработать алгоритм диагностики и дифференцированного лечения нарушений репродуктивной функции у девочек-подростков с нервной анорексией.

Задачи исследования:

1. Изучить роль лептина в функционировании системы гипоталамус-гипофиз-яичники во 2 фазе физиологического пубертатного периода и у подростков с олигоменореей и дефицитом массы тела без специфического расстройства пищевого поведения - нервной анорексии.

2. Для установления роли лептина в развитии аменореи, как результата нейроэндокринных нарушений при нервной анорексии, исследовать уровни лептина, нейропептида Y, а также их корреляции с уровнем исследуемых цитокинов, гонадотропинов и ИМТ на различных этапах нервной анорексии.

3. Исследовать роль соматотропного гормона (СТГ) и некоторых соматомединов - инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1), белок, связывающий инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1СП) в патогенезе репродуктивных расстройств на различных этапах нервной анорексии.

4. Определить характер нейро-эндокринно-метаболических нарушений регуляции репродуктивной функции на различных этапах нервной анорексии.

5. Оценить диагностические возможности нагрузочного теста с налоксоном для определения патогенетической роли активации опиоидной системы в торможении гонадотропной функции при нервной анорексии.

6. Разработать алгоритм диагностики нарушений репродуктивной функции у девушек-подростков с нервной анорексией.

7. Разработать способ прогнозирования восстановления менструальной функции у пациенток на этапе редукции нервной анорексии.

Научная новизна и теоретическая значимость работы.

Впервые:

- исследовано функционирование оси лептин - NPY: у девочек во 2 фазе физиологического пубертатного периода; у пациенток с олигоменореей и дефицитом массы тела различной степени выраженности и у пациенток на всех рассматриваемых этапах НА;

- установлено, что гиперлептинемия и адекватная продукция NPY являются факторами, участвующими в центральной регуляции системы гипоталамус-гипофиз-яичники и одними из показателей ее нормального функционирования в пубертатном периоде жизни;

- на основании полученных результатов собственных исследований констатирована взаимосвязь гиполептинемии с нарушением стероидогенеза в яичниках и отсутствие корреляций между уровнем лептина и ИМТ в пубертате;

- установлено, что неадекватно высокий уровень NPY у пациенток с дефицитом массы тела, гиперандрогенией, олигоменореей и умеренной гиполептинемией без специфического расстройства пищевого поведения - НА и неадекватно сниженный уровень NPY при выраженной гиполептинемии аноректического этапа, можно рассматривать как один из факторов, нарушающих центральную регуляцию системы гипоталамус-гипофиз-яичники;

- на основании полученных результатов исследования NPY на рассматриваемых этапах НА установлен постоянный уровень его экспрессии, не реагирующий как на гиполептинемию аноректического этапа, так и на гиперлептинемию на этапе редукции НА, что свидетельствует о невозможности гипоталамусом воспринимать лептиновый сигнал в связи с утратой отрицательной обратной связи между уровнем лептина и выработкой гипоталамического NPY;

- выявлены различия в уровнях лептина при одинаково низком ИМТ у пациенток на аноректическом этапе НА и в группе девочек-подростков без расстройств пищевого поведения, определены диагностические пороги (для показателей лептина, ИФР-1, иммунореактивного инсулина (ИРИ), соотношений лептин/ИМТ и лептин/NPY) для проведения дифференциальной диагностики в спорных случаях между НА и другими заболеваниями, ассоциированными с дефицитом массы тела и олиго-аменореей в пубертатном периоде жизни;

- установлена роль оси СТГ-ИФР-1 в патогенезе эндокринно-метаболических нарушений и репродуктивных расстройств у пациенток с НА и у девочек-подростков с дефицитом массы тела и олигоменореей;

- по результатам ретроспективного анализа в двух подгруппах пациенток - с восстановленным и невосстановленным менструальным циклом - при помощи динамических рядов в пределах значений времени от 0 (1 визит пациентки) до 12 месяцев (катамнез) описаны изменения уровней лептина, нейропептида Y, ИМТ, ЛГ, фактора некроза опухоли-б, соотношений лептин/ИМТ и лептин/нейропептид Y. Составлены уравнения тенденции динамики, что позволило статистически обоснованно доказать различия данных показателей в двух исследуемых подгруппах и установить значимость первых 3 месяцев в лечении пациентки, целью которого наряду с дезактуализацией основной психопатологической идеи должна быть алиментарная реабилитация. Именно в 1 временном интервале, занимавшем период 3 месяца, произошло четкое разделение пациенток, позволившее в дальнейшем прогнозировать возможность восстановления менструальной функции;

- в результате применения теста с налоксоном установлена роль активации опиоидной системы в торможении гонадотропной функции на различных этапах НА;

- охарактеризована совокупность клинико-лабораторных параметров, детерминирующих состояние репродуктивной системы пациенток на различных этапах НА, на основании которых восстановление менструальной функции аргументировано выделено как этап НА;

- установлено, что эндокринно-метаболические нарушения регуляции репродуктивной функции на аноректическом этапе характеризуются выраженной («абсолютной») гиполептинемией и неадекватно низкой секрецией NPY, свидетельствующей о резистентности к низкому уровню лептина, соматотропинрезистентностью, гипоинсулинемией как следствие пищевого дефицита и острых контринсулярных эффектов СТГ и ФНО-б, наличием эндогенного опиоидного «блока» гонадотропной функции, гипогонадотропным гипогонадизмом, а также нарушениями тиреоидного статуса в виде явлений вторичного гипотиреоза, обусловленного дисфункцией гипоталамо-гипофизарной системы;

- определено, что нейро-эндокринно-метаболической характеристикой этапа редукции НА является переход от гиполептинемии до гиперлептинемии в сочетании с неадекватно высоким уровнем NPY, что указывает на формирование вторичной лептинрезистентности; тенденция к формированию аутоиммунной тиреопатии и развитию гипофункции щитовидной железы; наличие гиперинсулинемии и инсулинрезистентности; сохранение эндогенного опиоидного «блока» гонадотропной функции;

- установлено, что пусковым механизмом для восстановления менструального цикла является адекватная секреция NPY в ответ на повышение уровня лептина, что проявлялось увеличением соотношения лептин/NPY на этапе редукции в 3 раза по сравнению с аноректическим этапом и нормализацией (повышением до уровня контроля) на этапе восстановления менструального цикла.

Практическая ценность работы.

- Разработан способ дифференциальной диагностики данного расстройства с другими заболеваниями, ассоциированными с дефицитом массы тела и олиго-аменореей в пубертатном периоде жизни на основании установленных диагностических порогов (точка CutOff) для уровня лептина, ИФР-1, иммуно-реактивного инсулина (ИРИ), соотношений лептин/ИМТ и лептин/ NPY;

- на основании ретроспективно проведенного сравнительного анализа уровней изучаемых параметров в подгруппах с восстановленным и невосстановленным менструальным циклом определены критерии оценки эффективности лечения и прогноза восстановления менструальной функции на этапе редукции НА по установленным Сut off уровней лептина, соотношений лептин/ИМТ и лептин/NPY;

- установлена значимость первых 3 месяцев в лечении пациентки, целью которого наряду с дезактуализацией основной психопатологической идеи должна быть алиментарная реабилитация;

- восстановление менструальной функции аргументировано выделено как этап НА;

- в результате применения теста с налоксоном предложен новый способ прогнозирования восстановления менструального цикла;

- разработан алгоритм диагностики и лечения нарушений репродуктивной функции у девочек-подростков с НА.

Апробация и личное участие автора.

Апробация работы проведена на совместном заседании акушерско-гинекологического отдела и заседании Ученого Совета ФГУ «РНИИАП Росмедтехнологий». Материалы диссертации доложены на Й научно-практической конференции психиатров и наркологов Южного федерального округа с международным и всероссийским участием (г. Ростов-на-Дону 17-18 июня 2004 г.), на Й Съезде акушеров-гинекологов Южного федерального округа (г. Ростов-на-Дону 24-26 октября 2005г), на ХШ Всемирном конгрессе психиатров (Египет, г. Каир 10-15 сентября 2005г), на 8 Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (г. Москва 3-6 октября 2006г). Автор принимала участие в выполнении всех подготовительных и основных этапов работы. Лично автором проведен анализ состояния вопроса по данным современной литературы и анализ полученных результатов, клиническое обследование и лечение пациенток.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 48 работ, из них в изданиях, рекомендованных Перечнем ВАК МО и науки РФ - 9 статей, получена 1 приоритетная справка.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Гиперлептинемия и адекватная продукция NPY являются факторами, участвующими в центральной регуляции системы гипоталамус-гипофиз-яичники и одними из показателей ее нормального функционирования в пубертатном периоде жизни.

2. Роль СТГ в патогенезе эндокринно-метаболических нарушений аноректического этапа обусловлена его контринсулярными и антигонадотропными эффектами, а также участием в генезе гиполептинемии и гипоинсулинемии. Результаты изучения роли системы СТГ-ИФР в патогенезе олигоменореи при наличии дефицита массы тела, не связанного с НА, указывают на значение состояния питания для нормального функционирования оси СТГ-ИФР в пубертатном периоде и на роль ее поражения в патогенезе олигоменореи.

3. Эндокринно-метаболические нарушения регуляции репродуктивной функции на аноректическом этапе характеризуются выраженной гиполептинемией и неадекватно низкой секрецией NPY, свидетельствующей о резистентности к низкому уровню лептина, соматотропинрезистентностью, гипоинсулинемией как следствие пищевого дефицита и острых контринсулярных эффектов СТГ и ФНО-б, наличием эндогенного опиоидного «блока» гонадотропной функции и гипогонадотропным гипогонадизмом.

4. Нейро-эндокринно-метаболической характеристикой этапа редукции НА является переход от гиполептинемии до гиперлептинемии в сочетании с неадекватно высоким уровнем NPY, что указывает на формирование вторичной лептинрезистентности; наличие гиперинсулинемии и инсулинрезистентности; сохранение эндогенного опиоидного «блока» гонадотропной функции. Выявленные нарушения отражают регрессию нейроэндокринных механизмов регуляции репродуктивной функции до препубертатного уровня.

5. У пациенток с аменореей, перенесших дефицит лептина на аноректическом этапе НА, происходит утрата отрицательной обратной связи между уровнем лептина и выработкой гипоталамического NPY, что приводит к формированию лептинрезистентности на этапе редукции НА, продолжающейся даже после восстановления менструального цикла. Это позволяет считать этап восстановления менструальной функции - этапом заболевания, характеризующимся гиперлептинемией и лептинрезистентностью; гиперандрогенией, сниженным уровнем ИФР-1СП и повышенными значениями ИсИФР-1, ассоциированными с гиперинсулинемией и инсулинрезистентностью; сохраняющейся высокой выработкой мелатонина эпифизом, при нормализации уровня серотонина и отсутствии опиоидного «блока» гонадотропной функции.

6. Пациентки, перенесшие НА даже после восстановления менструальной функции являются группой риска по возобновлению как расстройств менструального цикла, так и специфических расстройств пищевого поведения, что позволяет оценивать описанное состояние как ремиссию, требующую проведения дальнейшего (не менее 1 года) наблюдения у гинеколога, эндокринолога и психиатра.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 402 страницах машинописного текста и состоит из введения с обоснованием целей и задач исследования, обзора литературы, материалов и методов исследований и 7 глав собственных исследований.

Завершают работу заключение, выводы, практические рекомендации и библиографический указатель, включающий 66 отечественных и 285 иностранных источников литературы. Диссертация содержит 56 таблиц и 96 рисунков.

Внедрение результатов работы в практику. Полученные результаты внедрены в работу консультативной поликлиники, детского эндокринологического и гинекологического отделения ФГУ «Ростовского НИИ акушерства и педиатрии Росмедтехнологий»; лечебно-реабилитационного научного центра «Феникс».

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Клиническая характеристика обследованных больных.

Объектом исследования являлись девочки-подростки, обратившиеся в гинекологическое отделение РНИИАП по поводу вторичной аменореи (N91.1), первичной олигоменореей (N91.3 по МКБ-10) и дефицита массы тела (Е44.0; Е44.1). Для выявления специфического расстройства пищевого поведения - нервной анорексии (F50.0) все больные направлялись на психолого-психиатрическое исследование, проводившееся на кафедре психиатрии и наркологии ФПК и ППС РГМУ (зав. кафедрой д.м.н., профессор Бухановский А.О.). В зависимости от результатов данного исследования, пациентки были разделены на 2 группы. В основную группу - в дальнейшем, называемую группой № 1 - вошли 109 девочек-подростков, с установленным диагнозом нервная анорексия, согласно критериям, изложенных в МКБ-10.

На аноректическом этапе НА в исследование были включены 59 пациенток, первично обратившихся к гинекологу по поводу аменореи, наступившей после преднамеренного снижения массы тела с ИМТ = 15,6 (16,55; 14,46).

На этапе редукции НА в исследование включены 109 пациенток: 59 девочек, поступивших на аноректическом этапе, которые в процессе лечения набрали заданный вес (+ 3 единицы ИМТ), что было расценено как этап редукции НА. А также 50 девочек, впервые обратившихся по направлению психиатров на фоне редукции психопатологической симптоматики в связи с аменореей, несмотря на восстановление веса (ИМТ = 18,625 (19,855; 18,0775)). Подтверждением начала обратного развития НА явился установленный факт дезактуализации сверхценной дисморфоманической идеи, что проявлялось появлением формальной критики к своему состоянию и возникновению возможности успешного внешнего контроля за пищевым поведением девочек.

В дальнейшем, мы объединили 54 пациентки 1 клинической группы с возобновлением менструаций в группу «Этап восстановления менструального цикла». Необходимо отметить, что восстановление менструального цикла наступило у 69 пациенток из 109 курируемых, родители 15 пациенток отказались от дальнейшего наблюдения, 28 девочек в настоящее время продолжают лечение. Из 54 выздоровевших 17 пациенток дали информированное согласие на проведение исследования после восстановления регулярной менструальной функции (через 1 год от первого визита). Они были объединены в 1В подгруппу (n=17) 1 группы. У 12 пациенток из 109 обследованных и курируемых на этапе редукции НА, несмотря на проводимое лечение и положительную динамику веса, менструальный цикл в течение 1 года восстановлен не был, что потребовало назначение гормональной терапии половыми стероидами. Данные больные составили 1А подгруппу 1 группы (n=12). В этой подгруппе исследование уровней параметров, входящих в круг решаемых задач, проведено через 1 год от первого визита (хронологически совпадавшее с обследованием пациенток с восстановленным менструальным циклом).

Группу сравнения - в дальнейшем, называемую группой II - составили 78 девочек-подростков с дефицитом массы тела (Е44 по МКБ-10) и первичной олигоменореей (N91.3 по МКБ-10) без сверхценной мотивации пищевого поведения и признаков зависимости, которым диагноз «нервная анорексия» поставлен не был.

Группа сравнения (II) была разделена на две подгруппы в зависимости от ИМТ для адекватности сопоставления с клинико-лабораторными параметрами основной группы на аноректическом этапе и этапе редукции НА. Первую подгруппу II группы составляли 53 пациентки с ИМТ = 15,42 (16,345; 14,705), вес которых находился между 10 и 3 центилями, что эквивалентно -2 стандартным отклонениям и соответствует рубрике Е44.0 МКБ-10 - умеренная белково-энергетическая недостаточность. В данной подгруппе ИМТ был сопоставим с ИМТ на аноректическом этапе.

Во вторую подгруппу вошли 25 девочек с ИМТ = 17,8 (18,48; 17,67), сопоставимым с этапом редукции НА. Показатель массы тела пациенток находился между 25 и 10 центилями, что эквивалентно -1 стандартному отклонению и соответствует рубрике Е44.1 МКБ-10 - легкая белково-энергетическая недостаточность.

В группу контроля вошли 20 здоровых девочек-подростков с ИМТ=18 (20; 17,82) и регулярным менструальным циклом, обратившихся в консультативную поликлинику с целью прохождения профилактического осмотра для оформления личной медицинской книжки.

Пациентки и их родители, включая контингент контрольной группы, были информированы об участии в исследованиях и о методах исследования, о чем дали свое письменное информированное согласие. Данное исследование было одобрено локальным этическим комитетом РНИИАП.

Возрастная характеристика обследованных пациенток во всех группах была сопоставимой: 16 (18;15) лет (1группа), 16 (17; 14,5) лет (2 группа), 16 (17; 15,5) лет (контрольная группа).

По данным литературы имеются достаточно ясные указания на наличие наследственных предиспонирующих факторов, определяющих как развитие расстройств пищевого поведения (Kreipe R., Birndorf S., 2001; Latzer Y., Ben-Ari A., 2002), так и нарушений менструального цикла (Серов В.Н., 2006). Имеет значение наличие психических расстройств, эндокринных заболеваний, нарушений жирового обмена, сердечно-сосудистой патологии по линии отца или матери. Анализ заболеваемости родителей на момент рождения пациенток основной группы показал высокую частоту психической патологии, превышающую аналогичную в группах сравнения и контроля. Среди соматической патологии матерей наибольшую распространенность имели болезни костно-мышечной и эндокринной системы: ревматизм, сахарный диабет 1 типа и заболевания щитовидной железы. Здоровыми на момент рождения ребенка себя считали 57,14% женщин.

Суммарная патология беременности и родов была выявлена у 53,33% матерей пациенток 1 группы, что было существенно выше, чем во второй (23,11%) (р 0,05) и в контрольной группах (20%) (р0,05). Средний возраст матерей пациенток основной группы на момент рождения пробанда был выше, в среднем на 2,5 года, чем в контрольной группе (р0,05) и группе сравнения (р0,05). Таким образом, развитие стойкой аменореи, продолжающейся даже после набора пациенткой заданного веса, может быть обусловлено предиспонирующими факторами.

Структура заболеваемости пациенток всех клинических групп. Доманифестный период был изучен у 109 больных НА по анамнестическим данным. Из перенесенных заболеваний у 11% девочек выявлялись болезни костно-мышечной системы (сколиоз), в 40,37% случаев - болезни органов дыхания (хронический тонзиллит) и в 20,2% случаях - болезни органов пищеварения.

В структуре заболеваний 2 группы выделены болезни щитовидной железы (53,85%), в основном представленные субклиническим гипотиреозом и зобом 1-2 степени, болезни органов дыхания (30,77% - в 27,9% выявлен хронический тонзиллит); болезни органов пищеварения (21,8% в основном за счет гастритов и дискенезии желчевыводящих путей). Инфекционный индекс во второй группе составлял 0,44 (0,55; 0,37), за счет 6-7 эпизодов ОРВИ в год, что различалось с основной и контрольной группами, где данный показатель соответствовал нормативам - 0,1-0,3 (р?0,05).

Структура заболеваний контрольной группы состояла в основном из болезней костно-мышечной системы (сколиоз) - в 45% случаев, болезней глаза и придаточного аппарата - 55% (в 82,5% за счет близорукости) и болезней органов пищеварения - 20% (в 72,3% случаях за счет гастритов и дуоденитов). У 40,37% девочек контрольной группы выявлялись болезни органов дыхания (хронический тонзиллит). В каждой из групп частота и структура перенесенных детских инфекций были практически одинаковы.

Менструальная функция пациенток всех обследованных групп.

Возраст менархе в группе сравнения составлял в среднем 14 (15;13) лет, что статистически обоснованно различалось с показателями первой - 13 (13;12) лет и контрольной групп - 13 (13;12) лет. У пациенток 1 группы вес и ИМТ в менархе совпадали с показателями контроля, но достоверно различались со значениями пациенток 2 группы (р?0,05), у которых «менструальная масса тела» составила 42 (47,75; 41,08) кг, что было ниже среднепопуляционных показателей - 45,5 + 1,6 кг (Кулаков В.И., Богданова Е.А. 2005). Регулярный менструальный цикл отмечался у подавляющего числа пациенток 1 группы до манифестации анорексии - у 84 (77,1%), тогда как во 2 группе регулярный цикл был только у 7 девочек, что составило 8,97%. В контрольной группе менструальный цикл был регулярным в 100% случаев, что являлось одним из критериев отбора.

Длительность менструации в контрольной группе и в 1 группе в доманифестный период составила от 5 до 6 дней, в среднем - 5 (6; 5). Во 2 группе - от 1 до 20 дней, причем менструации носили длительный и скудный характер, приходили нерегулярно с задержками до 180 дней.

Начало аноректического этапа у пациенток 1 группы происходило в 15 (14; 16) лет, а, как известно, аноректический этап развивается через 2-4 года от инициального (Коркина М.В., Цивилько М.А., Марилов В.В., 1986)

В доманифестный период НА пациентки имели ИМТ=20,62 (22,4; 19) кг/м2, аменорея наступила при ИМТ= 16,25 (18,01; 14,62) кг/м2, после потери 3,8 (5,25; 2,8) единиц ИМТ и при значениях ИМТ, меньше, чем в менархе на 3,7 (5,125; 3) единиц. Минимальный ИМТ на аноректическом этапе у пациенток 1 группы составлял 15,6 (16,55; 14,46) кг/м2..

Для решения поставленных задач были использованы клинические и инструментальные методы исследования.

Обязательным являлось антропометрическое исследование, включающее определение веса и роста с расчетом ИМТ. Оценка полового развития проводилась по градациям Дж. Таннера (1979). Степень выраженности гирсутизма оценивается по диаграмме и шкале Ferriman D. и Gallwеy J. (1967).

Гинекологическое обследование пациенток помимо ректоабдоминального осмотра включало вагиноскопию при помощи вагиноскопа фирмы «Шторц».

Консультация специалистов. Междисциплинарный подход к ведению больных осуществлялся консультативно с участием психиатров, эндокринологов, генетиков и педиатров. Консультации психиатра и эндокринолога были обязательными составляющими алгоритма обследования пациентки (за исключением подростков контрольной группы). Консультация педиатра включала в себя оценку выраженности соматических расстройств и рекомендации по их коррекции. Наряду с общеклиническими и биохимическими исследованиями крови и мочи, проводился стандартный пероральный тест толерантности к глюкозе (ПТТГ).

Генетическое исследование. Применялась генеалогическая методика, при которой в пределах 5 поколений среди родственников 1, 2 и 3 степени родства проводилось изучение отягощенности эндокринными расстройствами, психическими заболеваниями и алкоголизмом. Помимо этого, проведено изучение полового хроматина и кариотипа.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза проводилось при помощи аппарата “Combison”320-5 (Австрия).

Иммуноферментный анализ (ИФА)

Методом ИФА с использованием иммуноферментных тест-систем Delfia (Wallac Oy, Turku, Finland) проведено исследование плазменных концентраций тропных гормонов гипофиза - лютеинизирующего (ЛГ), фолликулостимулирующего (ФСГ), адренокортикотропного (АКТГ), тиреотропного (ТТГ), половых гормонов - эстрадиола (Э2), прогестерона (Рg), тестостерона (Ts), 17-гидроксипрогестерона (17 ГОП), тиреоидных гормонов - свободных форм тироксина (Т3 св.) и трийодтиронина (Т4 св.), а также кортизола (Cort), СТГ и пролактина (Prol). Забор крови для исследования производился у всех пациенток 1 и 2 групп на 2 день госпитализации - утром (в 7-00), натощак. В дальнейшем, изучаемые показатели исследовались только в основной группе в динамике набора веса и после восстановления менструального цикла (трижды с интервалом в 3 месяца). В контрольной группе данное исследование производилось однократно, утром, натощак в интервале с 5 по 9 день менструального цикла одновременно с забором крови для анализов, необходимых для оформления личной медицинской книжки. У пациенток основной группы после восстановления менструального цикла забор крови производился в те же временные интервалы, как и в контрольной группе.

С использованием тест-системы ELISA (США) методом ИФА определялись: содержание серотонина, ИФР-1, ИФР-1СП, лептина в сыворотке крови и мелатонинсульфата в моче. Для определение NPY использовалась тест-система Penisula laboratories (Канада). ФНО-б в сыворотке крови определялся с использованием тест-системы Biosource (США).

Уровень ИРИ в плазме определялся радиоиммунологическим методом с использованием наборов фирмы "Cisbio international" (Франция).

Математические и статистические методы, использованные при обработке данных.Файл данных формировался в среде Excel 2003 с разделением по анализируемым группам. Анализ вида распределения данных показал, что он отличен от Гауссова. Это означает, что общая статистика могла быть оценена с применением следующего формата результатов - медиана, интерквартильный размах (Ме, Kv 75%, Kv 25%) (Реброва О.Ю., 2006). Этот расчет проводился с использованием возможностей Excel.