Состояние репродуктивной системы у девочек-подростков при нервной анорексии

2. Длительная гиполептинемия ассоциирована с поражением гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и оказывает патологическое воздействие на выработку NPY:

- при продолжительной выраженной гиполептинемии аноректического этапа в сочетании с активацией гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы уровень NPY неадекватно снижен, что свидетельствует об относительной недостаточности действия лептина на гипоталамус и, вероятно, блокирует выработку ГнРГ, что приводит к развитию гипогонадотропного гипогонадизма;

- при умеренной гиполептинемии на фоне дефицита массы тела и гиперандрогенной дисфункции яичников неадекватно высокий уровень NPY можно рассматривать как один из факторов, нарушающих центральную регуляцию оси гипоталамус-гипофиз-яичники;

- постоянный уровень экспрессии NPY в центре голода гипоталамуса, не реагирующий как на абсолютное снижение уровня лептина на аноректическом этапе, так и на гиперлептинемию на этапе редукции НА, свидетельствует о неспособности гипоталамусом воспринимать лептиновый сигнал и косвенно указывает на его поражение;

- пусковым механизмом для восстановления менструального цикла является адекватная секреция NPY в ответ на повышение уровня лептина, что проявлялось увеличением соотношения лептин/NPY на этапе редукции в 3 раза по сравнению с аноректическим этапом и нормализацией (повышением до уровня контроля) на этапе восстановления менструального цикла.

3. На аноректическом этапе НА низкие показатели ИФР- 1 и ИсИФР-1 при высоком уровне СТГ свидетельствуют о формировании соматотропинрезистентности. Роль СТГ в патогенезе эндокринно-метаболических нарушений аноректического этапа обусловлена его контринсулярными и антигонадотропными эффектами, а также участием в генезе «абсолютной» гиполептинемии и гипоинсулинемии.

4. Эндокринно-метаболические нарушения регуляции репродуктивной функции на аноректическом этапе характеризуются выраженной гиполептинемией и неадекватно низкой секрецией NPY, свидетельствующей о резистентности к низкому уровню лептина, соматотропинрезистентностью, гипоинсулинемией как следствие пищевого дефицита и острых контринсулярных эффектов СТГ и ФНО-б, наличием эндогенного опиоидного «блока» гонадотропной функции, гипогонадотропным гипогонадизмом, а также нарушениями тиреоидного статуса в виде явлений вторичного гипотиреоза, обусловленного дисфункцией гипоталамо-гипофизарной системы.

5. Роль «метаболического шлагбаума», допускающего возможность активировать (при достаточных энергетических ресурсах организма) или почти полностью выключить (при истощении) репродуктивную ось выполняет лептин, возможно, через антигонадотропные эффекты мелатонина, а NPY может рассматриваться в качестве посредника действия лептина в регуляции цирхорального ритма выброса ГнРГ.

6. Эндокринно-метаболической характеристикой этапа редукции НА является переход от гиполептинемии до гиперлептинемии в сочетании с неадекватно высоким уровнем NPY, что указывает на формирование вторичной лептинрезистентности; тенденция к формированию аутоиммунной тиреопатии и развитию гипофункции щитовидной железы; наличие гиперинсулинемии и инсулинрезистентности; сохранение эндогенного опиоидного «блока» гонадотропной функции. Выявленные нарушения отражают регрессию нейроэндокринных механизмов регуляции репродуктивной функции до препубертатного уровня.

7. Тест с налоксоном - антагонистом опиатных рецепторов - дает возможность определить патогенетическую роль активации опиоидной системы в торможении гонадотропной функции при НА. У пациенток как на аноректическом, так и на этапе редукции НА прирост секреции ЛГ после обратимой блокады опиоидных рецепторов налоксоном указывает на торможение эндогенными опиоидами секреции ГнРГ. Отрицательный тест с налоксоном у пациенток с дефицитом массы тела и дисфункцией яичников, а также на этапе восстановления менструальной функции, свидетельствует об отсутствии эндогенного опиоидного блока секреции ГнРГ.

8. У пациенток с аменореей, перенесших дефицит лептина на аноректическом этапе НА, происходит утрата отрицательной обратной связи между уровнем лептина и выработкой гипоталамического NPY, что приводит к формированию лептинрезистентности на этапе редукции НА, продолжающейся даже после восстановления менструального цикла. Это позволяет считать этап восстановления менструальной функции - этапом заболевания, характеризующимся абсолютной гиперлептинемией и лептинрезистентностью; гиперандрогенией, сниженным уровнем ИФР-1СП и повышенными значениями ИсИФР-1, ассоциированными с гиперинсулинемией и инсулинрезистентностью; сохраняющейся высокой выработкой мелатонина эпифизом, при нормализации уровня серотонина и отсутствии опиоидного «блока» гонадотропной функции.

9. Пациентки, перенесшие НА после восстановления менструальной функции являются группой риска по возобновлению, как расстройств менструального цикла, так и специфических расстройств пищевого поведения. Набор и стабилизация заданного веса, восстановление менструальной функции являются лишь формальными признаками наступления выздоровления, в силу того, что сохраняются как нейро-эндокринно-метаболические нарушения регуляции репродуктивной системы, так и ведущие обязательные психопатологические симптомы НА, такие как наличие сверхценной идеи, которая на данном этапе дезактуализирована. Все это позволяет оценивать описанное состояние как ремиссию, требующую проведения дальнейшего наблюдения у гинеколога, эндокринолога и психиатра.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентки с расстройством пищевого поведения - нервной анорексией требуют мультидисциплинарного подхода к проведению диагностики и лечения, в котором превалирующая роль должна принадлежать психиатру с обязательным участием гинеколога и эндокринолога.

2. Для дифференциальной диагностики в спорных случаях между специфическим расстройством пищевого поведения и его отсутствием у пациенток с аменореей, олигоменореей и низким ИМТ в пубертатном периоде жизни нами предложены диагностические пороги (Сut off) исследуемых показателей, которые помогут объективизировать диагностику: лептин = 5,6 нг/мл; Л/ИМТ = 0,38 (нг/мл)/(кг/м2); Л/NPY = 154,2; ИФР-1 = 254,8 нг/мл; ИРИ = 3,12 мкЕд/мл. При значениях выше данных диагностических порогов и при отсутствии признаков специфического расстройства пищевого поведения случай может быть отнесен к аменорее или олигоменорее, не связанными с НА. При значениях ниже приведенного Сut off - диагноз ставится с высоким уровнем надежности.

3. Оценка эффективности лечения и прогностические критерии восстановления менструальной функции:

- увеличение уровня лептина на этапе редукции в 5,7 раза от уровня аноректического этапа в течение не более 3 месяцев, превышающее диагностический порог 23,5 нг/мл

- набор не менее 2,56 - 3 единиц ИМТ за 3 месяца, приближающееся к ИМТ в менархе.

- повышение индекса Л/ИМТ в 4 раза за период, не превышающий 3 месяцев от начала лечения, начатого на аноректическом этапе заболевания, превышающее диагностический порог Л/ИМТ = 0,80 (нг/мл)/(кг/м2).

- повышение индекса Л/NPY - в 3 раза, от начала лечения, начатого на аноректическом этапе заболевания, превышающее диагностический порог Л/NPY = 369,1 (чувствительность - 62%, специфичность 72%, точность - 71%)

При значениях ниже Сut off - можно прогнозировать неблагоприятное течение этапа редукции и продолжающуюся аменорею, при более высоком уровне данного показателя - прогноз благоприятный.

4. Для клинико-лабораторной оценки течения этапа восстановления менструального цикла определены диагностические пороги: Сut off Л/ИМТ = 0,80 (нг/мл)/(кг/м2); Сut off Л/NPY = 925,5. При значениях, превышающих диагностические пороги - течение восстановительного периода соответствует норме, при их снижении ниже Сut off - тенденция к ухудшению, указывающая на необходимость дальнейшего наблюдения и продолжения лечения.

5. При неблагоприятном прогнозе восстановления менструальной функции - продолжающейся аменореи - основными характеристиками этапа редукции НА являются: относительная гиполептинемия (уровень лептина ниже Сut off = 23,5 нг/мл), сниженные показатели абсолютного прироста и темпа роста уровня лептина, начиная с аноректического этапа (менее, чем в 5,7 раза от уровня аноректического этапа за 3 месяца), а также отсутствие динамики показателя Л/ИМТ через 3 месяца от начала лечения (величина данного показателя ниже диагностического порога 0,8 (нг/мл)/(кг/м2)), несмотря на увеличение ИМТ, что может быть использовано в качестве критерия оценки неэффективности лечения и неблагоприятного прогноза восстановления менструальной функции.

6. Исходя из оценки эффективности лечения и прогностических критериев восстановления менструальной функции возникает необходимость включения в алгоритм ведения больных с НА исследование уровня лептина и индекса Л/ИМТ при первичном обращении, через 3 и 6 месяцев от начала лечения.

7. При продолжающейся аменореи и наличии критериев, определяющих неблагоприятный прогноз восстановления менструальной функции, через 3 месяца от начала лечения при достижении пациенткой заданного веса и при наличии ультразвуковых признаков гипоплазии матки и отсутствии динамики роста фолликула, своевременно ставить вопрос о необходимости назначения терапии половыми стероидными гормонами - трехфазными комбинированными оральными контрацептивами. Необходимость и своевременность начала гормонотерапии обусловлена как высокими темпами снижения минеральной плотности кости, так и прогрессирующей гипоплазией матки на фоне эстрогендефицитного состояния, что может привести к необратимости поражения репродуктивной оси.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Поляк С.Ш., Андреева В.О., Бирюкова Л.А. Битемпоральная индуктотермия в комплексном лечении девушек с гипофункцией яичников центрального генеза. //Сборник научных трудов МОНИИАГ «Немедикаментозные методы терапии в акушерстве и гинекологии». - М., -1987.- С. 87-89.

2. Поляк С.Ш., Осташевская М.И., Андреева В.О. Немедикаментозные методы терапии гипофункции яичников центрального генеза у девушек. //Рукопись депонирована во ВНИИМИ. - 1989.

3. Поляк С.Ш., Осташевская М.И., Андреева В.О. Система диспансеризации и оздоровления девочек-подростков, страдающих сахарным диабетом и гинекологической патологией в поликлинических условиях. //Методические рекомендации. - Ростов-на-Дону. - 1989.

4. Поляк С.Ш., Андреева В.О. Действие низкоэнергетического лазерного излучения на секрецию гипофизарно-яичниковых гормонов в крови у девушек, страдающих гипофункцией яичников. //Материалы конференции «Действие низкоэнергетического лазерного излучения на кровь и биологические среды». - Киев. - 1989. - С. 94-97.

5. Поляк С.Ш., Андреева В.О. Группы риска девочек и девушек по нарушению репродуктивной системы. //Сборник научных трудов НИИ акушерства и педиатрии. - Иваново. - 1990. - С. 27-31.

6. Поляк С.Ш., Андреева В.О. Комплексное лечение гинекологических заболеваний у девочек-подростков, больных сахарным диабетом. //Сборник «Новое в диагностике и лечении эндокринно-обменных нарушений у женщин и детей». - М. - 1990. - С. 57-61.

7. Поляк С.Ш., Орлов В.И., Андреева В.О., Безбородько Т.В. Иммунологические аспекты и эффекты иммунной модуляции хронических неспецифических вульвовагинитов у детей. // Материалы Х Европейского конгресса иммунологов. - Хельсинки, - 1991. - С. 651-659.

8. Поляк С.Ш., Яценко Т.А., Андреева В.О., Московкина А.В. Применение половых гормонов в детской гинекологической практике на базе Ростовского НИИ акушерства и педиатрии. // Сборник трудов II научно-практической конференции акушеров-гинекологов. - Киев, - 1995. - С. 44-46.

9. Яценко Т.А., Поляк С.Ш., Андреева В.О., Московкина А.В. Неспецифические вульвовагиниты у девочек.// Материалы областной конференции «Воспалительные заболевания у женщин репродуктивного возраста» - Ростов-на-Дону, - 1996. - С. 20-21.

10. Поляк С.Ш., Поляк А.И., Орлов В.И., Андреева В.О. Иммунологические аспекты хронических вульвовагинитов. // VII Европейский конгресс гинекологов детского и подросткового возраста. - Вена. -1997, С. 124-125.

11. Яценко Т.А., Поляк С.Ш., Андреева В.О., Московкина А.В. Современные вопросы акушерства и гинекологии. // Методические рекомендации. - Ростов-на-Дону, - 1998. - С. 99-118.

12. Московкина А.В., Бичуль О.К., Касаткина И.В., Андреева В.О., Поляк С.Ш., Нановян Л.А. Особенности микрофлоры влагалища у девушек virgo с нарушением менструального цикла. // Сборник научных материалов «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии». - 2001- 2002. - Том 1. Номер 1. - С. 194-195.

13. Пузикова О.З., Андреева В.О., Московкина А.В., Попова В.А., Берлизева А.Д.Минимальные тиреоидные дисфункции и репродуктивное здоровье девушек-подростков //Тезисы Всероссийской научно-практической конференции «Клиническая эндокринология - достижения и перспективы», посвященная 80-летию со дня рождения проф. Д.Я. Шурыгина. - Санкт-Петербург. - 17-18 апреля 2003. - С. 226-227.

14. Пузикова О.З., Андреева В.О., Московкина А.В., Попова В.А., Берлизева А.Д. Значение тиреоидной патологии в генезе овариальных дисфункций у девочек-подростков. // Сборник «Пренатальная диагностика и беременность высокого риска». Материалы пленумов Российской ассоциации акушеров-гинекологов, проблемной комиссии «Физиология и патология беременности и родов» межведомственного научного совета по акушерству и гинекологии РАМН, МЗ РФ и научно-практической конференции акушеров-гинекологов Южно-Федерального округа. - Ростов-на-Дону. - 29-30 мая, 2003. - С. 128-131.

15. Московкина А.В., Бичуль О.К., Орлов В.И., Ефанова Е.А., Андреева В.О. Оценка инфекционного статуса методом полимеразной цепной реакции у девушек-virgo.// Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. - Ростов-на-Дону. - 2003. - С. 77-78.

16. Пузикова О.З, Андреева В.О., Ширинг В.А., Писарева А.А., Бочарова Р.И. Опыт применения комбинированных препаратов в заместительной терапии гипотиреоза у детей и подростков. // Сборник материалов научно-практической конференции педиатров юга России «Актуальные вопросы педиатрии». - Ростов-на-Дону. - 2003. - С. 70-71.

17. Андреева В.О., Пузикова О.З., Кафтанова И.Н. Состояние тиреоидного статуса девушек-подростков, страдающих нервной анорексией.// Сборник материалов III Всероссийского тиреоидологического конгресса. - М., - 2004. - С. 72.

18. Андреева В.О., Андреев А.С. Патопсихологические и нейро-эндокринно-метаболические корреляции в клинике нервной анорексии. //Материалы Первой научно-практической конференции психиатров и наркологов с международным и всероссийским участием. - Ростов-на-Дону. - 17-18 июня 2004. - С.25-30

19. Андреева В.О. Нервная анорексия и патология репродуктивной системы у девушек-подростков. // «Российский Вестник акушера-гинеколога» 2004. - № 4. - С. 30-32.

20. Андреева В.О. Тиреоидный статус девочек-подростков с дефицитом массы тела после низкокалорийной диеты. // Материалы III Всероссийской конференции с международным участием «Достижения науки в практику детского эндокринолога». - М., - 23-24 мая 2005. - С. 79.

21. Андреева В.О. Anorexia nervosa and polyglandular disorders by female adolescents. // ХШ Всемирный конгресс психиатров.- Каир, - 2005. - Р030161 С. 677.

22. Андреева В.О. Роль соматотропного гормона и некоторых соматомединов в патогенезе полигландулярных расстройств при синдроме нервной анорексии. //III Всероссийская конференция с международным участием «Достижения науки в практику детского эндокринолога». - М., - 23-24 мая 2005. - С. 134.

23. Андреева В.О. Эндокринологические осложнения синдрома нервной анорексии у девушек-подростков: этиология, патогенез, клинико-диагностические критерии.// Известия ВУЗов Северо-Кавказский регион. - 2005 (спецвыпуск). - С. 58-63.

24. Андреева В.О. Роль соматотропного гормона и некоторых соматомединов в патогенезе репродуктивных расстройств у пациенток с нервной анорексией. // Материалы VII Российского форума «Мать и дитя». - М., - 11-14 октября 2005. - С. 319.

25. Андреева В.О. Полигландулярная дисфункция в клинике нервной анорексии у девушек-подростков. // Современные проблемы диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщины. - Сборник научно-практических материалов съезда акушеров-гинекологов ЮФО. - Ростов-на-Дону. - 24-26 октября 2005. - С. 131-132.

26. Андреева В.О., Ширинг А.В., Московкина А.В., Карпущенко Н.А. Применение озонотерапии в комплексном лечении нарушений менструального цикла у девушек-подростков. // Международный конгресс «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии». М.,- 27-31 марта 2006. - С. 11-12.

27. Московкина А.В., Бичуль О.К., Орлов В.И., Андреева В.О. Факторы персистенции микроорганизмов при инфекционно-воспалительных заболеваниях органов генитального тракта у девочек-подростков с нарушениями менструального цикла.// Международный конгресс «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии». - М., - 27-31 марта 2006. - С. 125.

28. Андреева В.О., Маршалко В.И., Московкина А.В. Показатели тиреоидной функции у пациенток с нервной анорексией // Материалы 8 Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., - 3-6 октября 2006.- С. 317-318.

29. Андреева В.О., Московкина А.В., Орлов В.И. Состояние репродуктивной системы у девочек-подростков с вторичной аменореей и олигоменореей. //Материалы 8 Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., - 3-6 октября 2006. - С. 460.

30. Андреева В.О. Исследование уровня нейропептида Y и лептина у девушек-подростков с синдромом нервной анорексии. //Материалы 8 Всероссийского научного форума «Мать и дитя».- М., - 3-6 октября 2006. - С. 317.

31. Андреева В.О., Шабанова Л.Ю., Ермоленко Е.Н., Зинкина Е.В. Исследование показателей лептина у девушек-подростков с синдромом нервной анорексии. //Тезисы 15 международной конференции РАРЧ «Вспомогательные репродуктивные технологии сегодня и завтра» 20 лет ЭКО в России. - Ростов на Дону. - 7-9 сентября 2006. - С. 25.

32. Андреева В.О. Нейроэндокринные компоненты патогенеза репродуктивных расстройств при синдроме нервной анорексии у девушек-подростков. //Известия ВУЗов Северо-Кавказский регион (спецвыпуск). - 2006. - С. 65-70.

33. Лев Л.М., Андреева В.О. Нон-комплайенс при нервной анорексии.// Актуальные проблемы клинической, социальной и биологической психиатрии и наркологии. Материалы научно-практической конференции ЮФО. - Ростов-на-Дону. - 19-20 октября 2006.- С.171-174.

34. Андреев А.С., Андреева В.О. Нервная анорексия: клинико-патогенетические аспекты. //Актуальные проблемы клинической, социальной и биологической психиатрии и наркологии. Материалы научно-практической конференции ЮФО. - 19-20 октября 2006. - С. 22-27.

35. Андреева В.О. Роль лептина в патогенезе репродуктивных расстройств у девушек-подростков с синдромом нервной анорексии. //Общая реаниматология. - 2007 - № 4.- С. 98-102.

36. Андреева В.О. Способ дифференциальной диагностики специфического расстройства пищевого поведения у пациенток со вторичной олиго-аменореей. // Приоритетная справка. - 2007.

37. Карпущенко Н.А., Андреева В.О. Роль клеточного звена иммунитета в формировании репродуктивной патологии при синдроме нервной анорексии.// Материалы 9-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., - 2007. - С. 415-416.

38. Андреева В.О., Орлов В.И., Московкина А.В., Карпущенко Н.А. Роль фактора некроза опухоли - Ь в генезе нарушений функции яичников при синдроме нервной анорексии. //Материалы 9-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М.,- 2007 - С. 323-324.

39. Московкина А.В., Орлов В.И., Андреева В.О. Роль гормонального обследования в диагностике овариальной дисфункции у девочек-подростков.// Материалы 9-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя».- М., - 2007. - С. 471.

40. Андреева В.О., Шабанова Л.Ю., Андреева А.А.Эндокринно-метаболические составляющие патогенеза репродуктивных расстройств на аноректическом этапе нервной анорексии. Материалы 9-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., - 2007- С. 322.

41. Андреева В.О., Андреева А.А., Ермоленко Е.Н., Шабанова Л.Ю., Карпущенко Н.А., Московкина А.В. Изменение показателей нейропептида Y и лептина у девушек-подростков в динамике синдрома нервной анорексии. «Инновационные технологии в охране репродуктивного здоровья женщины».- Екатеринбург, - 4-5 декабря 2007. - С. 192-194.

42. Андреева В.О. Нейроэндокринные подходы изучения патогенеза метаболических расстройств при нервной анорексии. Сборник материалов научно-практической конференции, посвященной 30-летию городского психоневрологического диспансера.- г. Ростова-на-Дону - декабрь 2007 г. - С. 30-32.

43. Андреева В.О. Роль фактора некроза опухоли - Ь в патогенезе эндокринно-метаболических расстройств у пациенток с нервной анорексией.// Вестник Санкт-Петербургского университета Серия 11. Медицина - 2008. - № 1. - С. 118-126.

44. Андреева В.О. Роль соматотропного гормона и некоторых соматомединов в патогенезе репродуктивных расстройств при синдроме нервной анорексии.// Казанский медицинский журнал. - 2008. - Том 89. № 2. - С.142-146.

45. Андреева В.О. Оценка эффективности лечения и прогностические критерии восстановления менструальной функции у девочек-подростков с аменореей при синдроме нервной анорексии. //Российский Вестник акушера-гинеколога. - 2008. -Том 8. № 2. - С. 37-40.

46. Андреева В.О., Андреева А.А., Московкина А.В., Ермоленко Е.Н. Оценка эффективности лечения, направленного на восстановление менструальной функции у девочек-подростков с синдромом нервной анорексии. //Материалы Второго международного конгресса по репродуктивной медицине «Репродуктивное здоровье семьи». - М., 2008.- С. 156-157.

47. Андреева В.О., Шабанова Л.Ю., Зинкина Е.В., Андреева А.А., Ермоленко Е.Н., Карпущенко Н.А., Московкина А.В. Роль нейропептида Y в патогенезе репродуктивных расстройств у пациенток с нервной анорексией. //Российский Вестник акушера-гинеколога. - 2008. -Том 8. № 3. - С. 20-24.

Размещено на Allbest.ru