Патогенетические механизмы сердечно-сосудистых нарушений в постменопаузе

При попытке сопоставить уровень изучаемых цитокинов в зависимости от геометрической модели архитектоники ЛЖ, мы не получили статистически значимых различий между группами, что объяснялось высокой вариабельностью изучаемых показателей.

Механизмы формирования эндотелиальной дисфункции у женщин в постменопаузе

Установлено, что количество нитритов, нитратов и суммарных метаболитов оксида азота у женщин с естественной менопаузой было на 18-19% ниже, чем в группе здоровых (P<0,05), а у пациенток с хирургической менопаузой эти показатели составили 70-71% от уровня, зарегистрированного в контрольной группе (P<0,01), что было на 13-14% меньше, чем у женщин с естественной менопаузой (P<0,05).

Функциональное состояние эндотелия у женщин в постменопаузе было оценено также по содержанию десквамированных эндотелиоцитов в сыворотке крови.

Этот показатель у всех женщин в постменопаузе был выше, чем в контрольной группе: у пациенток с естественной менопаузой в 2,2 раза, с хирургической менопаузой - в 2,8 раза; у нормотоников в 1,9 раза, а у пациенток с повышенным АД - в 3,2 раза.

При этом различия между группами обследованных пациенток также были статистически значимы: у женщин с хирургической менопаузой данный показатель превышал значения группы естественной менопаузы в 1,3 раза; пациентки с АГ по сравнению с нормотониками демонстрировали увеличение указанного параметра в 1,7 раза (P<0,05 во всех случаях).

У всех включенных в исследование пациенток было получено качественное изображение плечевой артерии, что позволило оценить диаметр сосуда, скорость кровотока, и рассчитать эндотелийзависимую вазодилатацию - показатель функционального состояния эндотелия, а также коэффициент чувствительности к напряжению сдвига кровотока. Результаты проведенного исследования представлены в таблице 3.

Таблица 3

Результаты ультразвуковой допплерографии плечевой артерии у женщин с хирургической и естественной менопаузой (Медиана [25й; 75й перцентили])

Показатель	Контрольная группа (n=35)	1 группа Естественная менопауза (n=61)	2 группа Хирургическая менопауза (n=142)
D0, мм	4,0 [3,3; 4,3]	3,8 [3,4; 4,2]	3,8 [3,5; 4,2]
D1, мм	7,3 [6,8; 7,9]	4,3 [3,9; 4,5]*	3,9 [3,7; 4,5]*,**
D2, мм	5,1 [4,7; 5,4]	4,9 [4,6; 5,3]	4,7 [4,4; 5,0]
V0, см/с	21,9 [20,8; 27,1]	23,9 [22,6; 28,5]	24,0 [21,5; 26,5]
V1, см/с	23,4 [21,2; 25,6]	25,0 [22,6; 28,5]	25,8 [22,9; 28,5]
ЭЗВД,%	17,8 [15,3; 19,4]	10,5* [5,4; 16,7]	4,6*,** [2,13; 12,5]
ЭНЗВД, %	29,4 [22,6; 35,3]	28,3 [19,5; 35,7]	24,0 [11,1; 32,6]
К, усл. ед.	0,58 [0,42; 1,15]	0,13* [- 0,79; 0,85]	- 1,61*,** [- 11,93; 0,77]

Примечание: в этой и следующей таблицах - D₀- исходный диаметр плечевой артерии, D₁-диаметр плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией, D₂-диаметр плечевой артерии при проведении пробы с нитроглицерином, V₀-исходная скорость кровотока, V₁- скорость кровотока при проведении пробы с реактивной гиперемией, К - коэффициент чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии; * - достоверность различий с группой контроля (P<0,05), ** - достоверность различий с группой естественной менопаузы (P<0,05).

В наибольшей степени был изменен коэффициент, характеризующий чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии. Эта величина определяет, насколько идеальна регуляция радиуса/диаметра артерии по напряжению сдвига и зависит в основном от релаксирующих свойств сосуда. Указанный коэффициент у пациенток в состоянии естественной менопаузы был в 4,5 раза ниже по сравнению со здоровыми женщинами репродуктивного возраста (P<0,05), у пациенток же с хирургической менопаузой среднее значение данной величины было отрицательным, что свидетельствует о выраженной эндотелиальной дисфункции у данной категории больных.

Из всех изученных показателей статистически значимые различия между группами женщин в постменопаузе с нормальными и повышенными цифрами АД выявлены лишь по коэффициенту чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии, средние значения которого в группе больных с АГ были отрицательными.

Вероятнее всего такое отсутствие различий объясняется высокой вариабельностью изучаемых признаков в сформированных группах. Это свидетельствует о том, что нарушение сосудодвигательной функции эндотелия у женщин в постменопаузе в большей степени зависит от типа менопаузы, и в меньшей степени связано с уровнем АД.

Учитывая тот факт, что численные значения показателей, полученных при проведении УЗДГ плечевой артерии и проб с реактивной гиперемией и нитроглицерином были очень вариабельны, и усреднение в некоторой степени лишало их физиологического смысла, мы исследовали также частоту встречаемости эндотелиальной дисфункции в различных группах женщин в постменопаузе, оценив эндотелиальную дисфункцию как качественный показатель.

При этом наличие дисфункции эндотелия регистрировалось при значении ЭЗВД менее 10%. Суммарная частота встречаемости нарушений функционального состояния эндотелия у женщин в постменопаузе составила 67% (136 человек).

Установлено, что в группе пациенток с хирургической менопаузой ЭД встречалась чаще - в 74,8% случаев, против 48,7% случаев в группе женщин в состоянии естественной менопаузы (Р=0,028).

При формировании групп по признаку наличия или отсутствия артериальной гипертензии достоверных различий по частоте выявления ЭД не обнаружено: ЭД встречалась у 69,6% нормотоников и у 64,1% пациенток с повышенными цифрами АД. Нитроксидпродуцирующая функция эндотелия у женщин в постменопаузе, не имевших депрессии, не отличалась от показателей здоровых лиц, при этом минимальный уровень метаболитов оксида азота зарегистрирован у пациенток с умеренно-выраженной и тяжелой депрессией.

Аналогичные данные получены при подсчете количества десквамированных эндотелиоцитов в сыворотке крови: у пациенток без депрессии этот показатель достоверно не отличался от уровня, зафиксированного в контрольной группе, тогда как наличие легких ТДР приводило к двухкратному его увеличению (P<0,05).

У пациенток с умеренными и тяжелыми ТДР количество десквамированных эндотелиоцитов было в 3,1 раза выше, чем в контрольной группе, и в 2,1 и 1,5 раза больше, чем в группах без депрессии и с легкой депрессией, соответственно (P<0,05).

Распространенность эндотелиальной дисфункции, оцененной в пробе с реактивной гиперемией при проведении УЗДГ плечевой артерии, в группах пациенток, имеющих расстройства депрессивного спектра, в 1,8 раз превышает указанный показатель в группе женщин без аффективных расстройств (P<0,05).

При этом группы больных с депрессивной симптоматикой различной степени выраженности достоверно между собой не различались.

Таким образом, наличие ТДР у женщин в постменопаузе сопряжено с существенным ухудшением функционального состояния эндотелия, что свидетельствует о патогенетической взаимосвязи указанных явлений.

Установлено, что изменения нитроксидпродуцирующей функции эндотелия у женщин в постменопаузе взаимосвязаны с типом геометрии ЛЖ.

Наименее благоприятно выглядела группа больных с концентрической гипертрофией ЛЖ: у этих пациенток количество метаболитов оксида азота было снижено, а количество десквамированных эндотелиоцитов - повышено, статистически значимо отличаясь не только от показателей контрольной группы, но и от пациенток с другими типами ремоделирования.

В большей степени было изменено функциональное состояние эндотелия у пациенток с диастолической дисфункцией ЛЖ, в сравнении с теми женщинами, у которых параметры трансмитрального кровотока не отличались от нормальных значений: в этой группе больных была значительно угнетена нитроксидпродуцирующая функция эндотелия и более выражены процессы десквамации эндотелиоцитов.

Оценив поток-зависимую вазодилатацию по реакции плечевой артерии на реактивную гиперемию, мы убедились, что частота встречаемости эндотелиальной дисфункции у пациенток с нарушениями диастолического наполнения достоверно выше, чем у женщин с сохраненной функцией диастолы: 75,2% против 55,8% (Р=0,031).

Выявлено, что у пациенток с эндотелиальной дисфункцией было увеличено количество начальных и конечных продуктов ПОЛ не только в сравнении со здоровыми женщинами, но и в сравнении с пациентками с сохранной эндотелиальной функцией. Активность систем антирадикальной защиты было угнетена у всех исследованных пациенток, без достоверных межгрупповых различий.

Нами был оценен также жирнокислотный состав липидов сыворотки крови и мембран эритроцитов у пациенток в постменопаузе с эндотелиальной дисфункцией и без неё. В большей степени межгрупповые различия обнаружены при анализе жирнокислотного состава эритроцитарных мембран. Полученные результаты представлены в таблице 4.

Таблица 4

Жирнокислотный состав липидов эритроцитарных мембран у женщин в постменопаузе в зависимости от наличия дисфункции эндотелия (Медиана [25й; 75й перцентили])

Показатель	Контрольная группа (n=27)	1 группа Сохраненная функция эндотелия (n=67)	2 группа Эндотелиальная дисфункция (n=136)
C14:0, %	1,19 [0,95; 1,43]	1,35* [1,03; 2,21]	1,21*,** [1,03; 2,00]
С15:0, %	0,50 [0,12; 0,86]	1,33* [0,67; 2,07]	1,37* [1,02; 2,17]
С15:1, %	0,80 [0,48; 1,13]	1,47* [1,06; 1,64]	1,64* [1,50; 1,90]
С16:0, %	24,86 [22,57; 27,04]	28,10* [26,28; 29,95]	27,78* [26,35; 29,95]
С16:1, %	2,99 [2,37; 3,44]	3,03* [2,02; 4,11]	2,75* [1,88; 3,67]
С17:0, %	0,34 [0,25; 0,43]	1,27* [0,56; 1,40]	1,32* [1,20; 1,60]
С17:1, %	0,86 [0,73; 0,99]	1,32* [0,66; 1,86]	1,36* [0,96; 2,26]
С18:0, %	15,20 [13,99; 16,58]	16,38* [14,86; 18,69]	17,29* [15,94; 18,34]
С18:1,%	15,57 [14,23; 18,92]	17,09* [15,70; 18,63]	17,06* [16,74; 18,79]
С18:26, %	10,24 [9,02; 11,46]	10,25* [9,21; 11,97]	9,90* [9,34; 10,54]
С18:33, %	4,07 [3,95; 4,24]	1,42* [1,10; 2,21]	1,23*,** [1,21; 1,79]
С18:36, %	1,05 [0,52; 1,61]	1,59* [1,04; 2,78]	1,82*,*** [1,67; 2,75]
С20:36, %	0,82 [0,52; 1,03]	1,70* [0,98; 2,34]	2,01*,*** [1,49; 2,42]
С20:46, %	10,86 [8,78; 12,95]	4,75* [3,55; 6,35]	4,29*,** [3,40; 4,95]
С20:53, %	4,23 [3,45; 5,12]	3,00* [1,99; 3,62]	2,03*,** [1,48; 2,50]
С22:53, %	5,42 [4,21; 7,08]	2,83* [1,86; 4,09]	1,78*,*** [1,22; 2,11]
Унасыщ. к-т	42,09 [39,94; 44,32]	48,26* [43,96; 52,78]	52,23* [45,78; 55,18]
Уненасыщ. к-т	57,91 [55,78; 59,96]	51,74* [47,22; 56,03]	47,21*,** [44,03; 53,89]
Умоноеновых	21,22 [20,05; 23,38]	23,09* [21,55; 24,78]	24,23* [21,52; 24,76]
Уполиеновых	36,69 [34,37; 39,24]	26,69* [24,52; 32,41]	24,00*,** [20,29; 26,88]
У3 к-т	13,72 [11,84; 15,03]	7,64* [6,19; 8,94]	5,49*,*** [4,68; 6,24]
У6 к-т	22,97 [20,72; 25,16]	18,80* [16,98; 23,34]	18,97* [16,70; 21,25]
насыщ/ненас, ед.	0,64 [0,59; 0,70]	0,93* [0,78; 1,12]	1,12*,** [0,89; 1,21]
поли/моно, ед.	1,72 [1,50; 1,97]	1,14* [0,98; 1,46]	0,98*,** [0,88; 1,19]
3/6, ед	0,59 [0,53; 0,65]	0,38* [0,25; 0,51]	0,29*,*** [0,22; 0,39]

Примечание: * - достоверность различий по сравнению с контрольной группой (P<0,05); ** - достоверность различий по сравнению с группой 1 (P<0,05); *** - достоверность различий по сравнению с группой 1 (P<0,01).

При изучении жирнокислотного спектра липидов сыворотки крови наиболее выраженные отличия между группами женщин в постменопаузе были выявлены в отношении б-линоленоата (снижение на 14%, P<0,05) и арахидоната (увеличение на 17% по сравнению с группой 1, P<0,05).

Кроме того, у пациенток с эндотелиальной дисфункцией было уменьшено соотношение, характеризующее баланс щ-3 и щ-6 ПНЖК, на 21% по сравнению с 1 группой (P<0,05) и в 4,2 раза по сравнению со здоровыми лицами (P<0,05). На следующем этапе нашего исследования мы оценили содержание некоторых цитокинов (ФНО-б, ИЛ-1в и ИЛ-4) в сыворотке крови у женщин в постменопаузе с сохраненной и нарушенной эндотелиальной функцией (таблица 5).

Таблица 5

Содержание цитокинов в сыворотке крови у женщин в постменопаузе в зависимости от наличия эндотелиальной дисфункции (Медиана [25й; 75й перцентили])

Показатель	Контрольная группа (n=27)	1 группа Сохраненная функция эндотелия (n=37)	2 группа Эндотелиальная дисфункция (n=59)
ФНО-б(пкг/мл)	12,1 [4,3; 16,1]	43,8 [25,4 161,6]*	83,4 [40,2; 196,6]*,**
ИЛ-1в (пкг/мл)	10,3 [0,7; 19,8]	46,4 [20,3; 178,8]*	74,2 [24,4; 197,7]*,**
ИЛ-4 (пкг/мл)	8,6 [0; 12,4]	19,1 [11,7; 46,3]*	26,8 [16,1; 54,7]*,**

Примечание: * - достоверность различий показателей с контрольной группой (P<0,001); ** - достоверность различий по сравнению с группой 1 (P<0,001).

Установлено, что наличие эндотелиальной дисфункции сопряжено со значительным увеличением в крови концентрации всех изученных цитокинов.

Изменения вегетативного статуса и показателей вариабельности ритма сердца у женщин в постменопаузе

С целью изучения направленности и степени выраженности вегетативных влияний у женщин в постменопаузе проводилась оценка объективного статуса, анкетирование с помощью опросника Вейна и расчет индекса Кердо.

При оценке результатов анкетирования мы убедились, что синдром вегетативной дисфункции имел место у всех включенных в исследование женщин, при этом 108 больных имели повышенный тонус симпатической нервной системы, а 95 женщин - гипертонус парасимпатической нервной системы.

Установлено, что симпатотоников было больше среди пациенток с хирургической менопаузой по сравнению с естественной менопаузой (59,2% против 39,3%, Р=0,034), преобладали они также и среди пациенток с синдромом артериальной гипертензии, по сравнению с нормотониками (68,2% против 41,7%, Р=0,042). При сопоставлении характера вегетативных влияний у пациенток с различными типами суточного профиля АД мы установили, что частота симпатотонии в группах дипперов и нондипперов была практически одинаковой, в то время как в группе гипердипперов симпатотоники преобладали. Отмечено, что среди больных с эндотелиальной дисфункцией симпатотония встречается чаще, чем среди лиц с сохраненной его функцией (63,2% против 32,8%, Р=0,029).

При сопоставлении направленности вегетативных влияний с особенностями геометрии ЛЖ установлено, что симпатотоники преобладали среди пациенток с концентрическими типами ремоделирования ЛЖ.

Выявлено, что гиперактивность симпатической нервной системы приводит к усиленному образованию продуктов липопероксидации: в группе симпатотоников было увеличено количество начальных, промежуточных и конечных продуктов ПОЛ не только в сравнении со здоровыми женщинами репродуктивного возраста, но и в сравнении с ваготониками.

Обнаружено, что количество НЭЖК в плазме крови у симпатотоников закономерно нарастало и было на 14% больше, чем в группе ваготоников (P<0,05), при этом уровень глицерола несколько снижался - на 7% по сравнению с 1 группой (P<0,05).

Коэффициент НЭЖК/глицерол у женщин в постменопаузе с преобладанием симпатических влияний был на 26% больше, чем у пациенток-ваготоников (P<0,05). Таким образом, симпатотония вызывает не только усиление липолиза, но и усугубляет нарушение утилизации жирных кислот, имеющееся у всех женщин в постменопаузе.

При изучении жирнокислотного состава липидов плазмы крови было выявлено, что у пациенток с преобладанием тонуса симпатической нервной системы по сравнению с ваготониками происходит увеличение суммарного количества насыщенных жирных кислот (на 7%) при одновременном снижении уровня ПНЖК (на 8%), преимущественно за счет уменьшения относительного содержания линолеата (на 17%) и б-линоленоата (на 20%), уровень же арахидоната у них повышается на 18% (P<0,05 во всех случаях).

Анализируя жирнокислотный состав липидов эритроцитарных мембран, мы убедились, что в большей степени изменения касались пула полиненасыщенных жирных кислот: в группе симпатотоников было значительно снижено количество б-линоленовой, эйкозапентаеновой, докозапентаеновой и арахидоновой кислот, а также суммарное количество полиненасыщенных ЖК.

В настоящее время анализ ВРС является наиболее информативным неинвазивным методом, позволяющим количественно оценить уровень регулирующих вегетативных влияний на сердечную деятельность.

При анализе коротких участков ЭКГ установлено, что у всех женщин в постменопаузе отмечалось снижение мощности спектра ВРС во всех частотных диапазонах, особенно в диапазоне HF.

Особенно выраженными были указанные изменения у пациенток с хирургической менопаузой. При оценке относительного вклада каждой составляющей в общую мощность спектра обращает на себя внимание уменьшение удельного веса LF и HF компонентов и увеличение - VLF-компонента у пациенток с естественной и хирургической менопаузой на 56% и 52%, соответственно, при отсутствии достоверных межгрупповых различий.

Исследования показателей ВРС во временной области подтвердили выявленные изменения, поскольку при проведении анализа суточной записи ЭКГ выявлено снижение показателей, характеризующих как симпатическую, так и вагусную активность, однако в максимальной степени были снижены маркеры парасимпатического тонуса, особенно в группе пациенток с хирургической менопаузой - pNN50 и rMSSD.

Обращает на себя внимание некоторое несоответствие клинической оценки вегетативного статуса и результатов инструментального обследования (оценки ВРС) у ряда пациенток. Так, у подавляющего большинства женщин, которые при расчете вегетативного индекса и анкетировании при помощи опросника Вейна были отнесены в группу ваготоников, при исследовании ВРС показатель соотношения LF/HF составлял более 1,5, что указывало на симпатическую направленность вегетативной регуляции сердечной деятельности. Возможно, указанное несоответствие обусловлено разобщением сегментарных и надсегментарных механизмов вегетативной регуляции у женщин в постменопаузе.

Установлено, что у пациенток с АГ, по сравнению с нормотониками, отмечалось достоверное снижение мощности спектра во всех частотных диапазонах при спектральном анализе ВРС, увеличение коэффициента баланса вегетативной регуляции LF/HF в 2,2 раза, уменьшение вклада HF-компонента в структуру спектра на 17% (P<0,01).

При анализе временных показателей отмечено снижение SDNN на 12% (P<0,01), и значительное уменьшение показателей активности парасимпатической ВРС (pNN50 и rMSSD) - на 42% и 17%, соответственно (P<0,01).

Обнаружено, что наличие ТДР сопровождалось снижением мощности ВРС во всех частотных диапазонах с нарастанием вклада VLF-компонента в структуру спектра. Нарастание тяжести ТДР было сопряжено со значительным снижением регулирующих вагусных влияний и уменьшением SDNN. При дальнейшем анализе установлено, что наличие диастолической дисфункции ЛЖ также сопряжено с худшими показателями ВРС по сравнению с теми лицами, диастолическая функция у которых не была нарушена. Особенно значимо снижались показатели VLF, HF, HF% и SDNN. Показатель вегетативного баланса LF/HF возрастал в 2,6 раза (P<0,01).

Наличие эндотелиальной дисфункции в меньшей степени было взаимосвязано с изменениями показателей ВРС. Обращало на себя внимание увеличение относительного вклада VLF-компонента в структуру общего спектра (на 17% по сравнению с лицами без дисфункции эндотелия P<0,01), а также снижение в 2 раза показателя pNN50 (P<0,01).

Прогнозирование сердечно-сосудистых нарушений у женщин в постменопаузе

С целью установления прогностических факторов формирования артериальной гипертензии, гипертрофии ЛЖ, диастолической и эндотелиальной дисфункции у женщин в постменопаузе нами проведен многофакторный пошаговый регрессионный анализ.

Установлено, что наиболее весомыми предикторами развития артериальной гипертензии в постменопаузальном периоде являются: некоторые показатели ВРС (pNN50%, VLF%, rMSSD); изменения в жирнокислотном статусе (уровень эйкозапентаеновой кислоты в эритроцитарных мембранах, линолевой кислоты в липидах сыворотки крови, коэффициент насыщенности липидов сыворотки, суммарное количество ненасыщенных кислот в мембранах эритроцитов, соотношение количества ПНЖК и МНЖК в липидах сыворотки крови); некоторые параметры системы «ПОЛ-антиоксиданты» (концентрация начальных продуктов ПОЛ в сыворотке крови и показатель перекисной резистентности эритроцитов).

Прогностическими факторами формирования гипертрофии ЛЖ служат: уровень начальных и промежуточных продуктов ПОЛ; уровень ИЛ-1в; некоторые параметры СМАД (среднесуточные цифры диастолического АД, индекс времени диастолического АД в ночные часы); содержание НЭЖК и глицерола в сыворотке крови; уровень дигомо-г-линоленоата в липидах эритроцитарных мембран; количество б-линоленовой кислоты в липидах сыворотки крови.

Формирование диастолической дисфункции ЛЖ у женщин в постменопаузе можно прогнозировать на основании следующих параметров: уровень начальных и конечных продуктов ПОЛ в сыворотке крови; индекс массы миокарда ЛЖ; показатель эндотелийзависмой вазодилатации; количество докозапентаеновой кислоты и соотношение 3/6 ПНЖК в липидах эритроцитарных мембран; уровень ФНО-б в сыворотке крови; некоторые показатели ВРС (мощность в диапазоне HF, SDNNi, pNN50%, относительный вклад HF-компонента в структуру спектра ВРС).

Предикторами развития дисфункции эндотелия у женщин в постменопаузе являются: уровень эстрадиола; степень выраженности депрессии; тип менопаузы; наличие диастолическолй дисфункции ЛЖ; мощность спектра ВРС в LF диапазоне и относительный вклад LF-компонента в структуру спектра; уровень петадекановой кислоты в липидах эритроцитарных мембран; количество промежуточных продуктов ПОЛ в сыворотке крови и конечных продуктов ПОЛ в эритроцитарных мембранах.

Таким образом, формирование сердечно-сосудистых нарушений у женщин в постменопаузе - это достаточно сложный, многоступенчатый процесс. При этом нарушения кардиогемодинамики и изменения функционального состояния эндотелия тесно взаимосвязаны между собой, а также с наличием и степенью тяжести тревожно-депрессивных нарушений. Вероятнее всего, такая тесная взаимосвязь объясняется универсальностью повреждения органов-мишеней (кардиомиоцитов, эндотелиоцитов), опосредованной дисбалансом в системе «ПОЛ-антиоксиданты», нарушениями жирнокислотного состава липидов сыворотки крови и клеточных мембран, а также иммунологической активацией. В результате проведенного исследования установлены некоторые новые патогенетические механизмы развития поражения сердечно-сосудистой системы у женщин в постменопаузе (рисунок 1), которые позволят улучшить раннюю диагностику указанных нарушений и обеспечить адекватное проведение профилактических и лечебных мероприятий.

Рисунок 1. Схема патогенеза кардиогемодинамических и сосудистых нарушений у женщин в постменопаузе.

выводы

1. У женщин в постменопаузе в 82,8% случаев выявляются тревожно-депрессивные расстройства, взаимосвязанные с типом менопаузы, уровнем и особенностями циркадных колебаний АД, а также с наличием и степенью выраженности дисфункции эндотелия. У всех женщин отмечается значительное снижение качества жизни по шкалам как физического, так и психологического здоровья, наиболее выраженное при умеренно-выраженной и тяжелой депрессии.

2. После наступления менопаузы отмечается активация процессов липопероксидации при одновременном снижении мощности систем антирадикальной защиты, при этом изменения в системе «ПОЛ-антиоксиданты» патогенетически взаимосвязаны с типом менопаузы, наличием артериальной гипертензии и особенностями циркадных колебаний АД, наличием и степенью выраженности тревожно-депрессивных расстройств, особенностями кардиогемодинамики и наличием дисфункции эндотелия.

3. У женщин в постменопаузе развивается синдром нарушения утилизации жирных кислот, характеризующийся накоплением в крови НЭЖК при одновременном снижении уровня глицерола; указанные нарушения более выражены у женщин с хирургической менопаузой.

4. У пациенток выявлены изменения жирнокислотного состава липидов плазмы крови и мембран эритроцитов, характеризующиеся увеличением относительного содержания насыщенных жирных кислот и уменьшением количества ненасыщенных жирных кислот; при этом в пуле ненасыщенных кислот увеличивается содержание моноеновых и значительно уменьшается содержание полиеновых кислот. В пуле полиненасыщенных жирных кислот отмечается значительное снижение количества -3 ПНЖК как в сыворотке крови, так и в мембранах эритроцитов, количество же -6 ПНЖК изменяется разнонаправлено: относительное содержание г-линоленовой и дигомо-г-линоленовой кислот увеличено как в сыворотке крови, так и в мембранах эритроцитов, в то время как количество арахидоната в сыворотке крови увеличено, а в эритроцитарных мембранах - значительно снижено в сравнении со здоровыми женщинами с сохраненной репродуктивной функцией.

5. Нарушения жирнокислотного статуса у женщин с хирургической менопаузой более выражены по сравнению с пациентками в состоянии естественной менопаузы. Более неблагоприятные сдвиги изученных показателей жирнокислотного статуса взаимосвязаны с наличием артериальной гипертензии, гипертрофии левого желудочка и нарушений его диастолического наполнения, а также с дисфункцией эндотелия у данной категории больных.

6. У пациенток, находящихся в постменопаузальном периоде, выявлено значительное повышение содержания некоторых цитокинов (ФНО-б, ИЛ-1в и ИЛ-4) в сыворотке крови. Степень повышения уровня изученных цитокинов существенно зависит от массы тела пациентки, уровня личностной тревожности, наличия и степени выраженности депрессии, функционального состояния левого желудочка, а также от типа менопаузы.

7. У 50,7% женщин в постменопаузе регистрируются различные варианты патологических суточных профилей артериального давления, которые выявляются как у пациенток с артериальной гипертензией, так и при нормотонии.

8. После наступления менопаузы формируются различные типы геометрии левого желудочка: лишь 18,7% пациенток имеют нормальную геометрию левого желудочка, 43,8% - концентрическую гипертрофию, 9,4% - эксцентрическую гипертрофию, 18,7% - концентрическое ремоделирование левого желудочка, причем особенности нарушений архитектоники левого желудочка зависят от типа менопаузы и от характера циркадных колебаний АД. Диастолическая дисфункция левого желудочка выявлена у 57,6% женщин в постменопаузе, при этом её распространенность не зависит от типа менопаузы и наличия артериальной гипертензии, но взаимосвязана с геометрией левого желудочка: нарушения диастолического наполнения значительно чаще встречаются при концентрических типах ремоделирования.

9. Нарушения функционального состояния эндотелия, выражающиеся в снижении его нитроксидпродуцирующей способности, увеличении количества десквамированных эндотелиоцитов и уменьшении степени эндотелийзависимой вазодилатации выявляются у 74,8% женщин с хирургической менопаузой и у 48,7% пациенток в состоянии естественной менопаузы. Эндотелиальная дисфункция взаимосвязана с изменениями структуры и функции левого желудочка (в наибольшей степени она выражена у пациенток с концентрической гипертрофией ЛЖ), а также с его диастолической дисфункцией.

10. У всех пациенток в постменопаузе регистрируются клинические проявления вегетативной дисфункции, которые в 53% случаев характеризуются преобладанием симпатического тонуса и угнетением вагусных влияний. Наличие симпатотонии взаимосвязано с типом менопаузы, с наличием артериальной гипертензии, характером суточного профиля АД, а также особенностями структурно-функционального состояния ЛЖ и нарушением функционального состояния эндотелия. У пациенток с преобладанием тонуса симпатической нервной системы отмечается максимальная активация процессов липопероксидации, усугубление синдрома нарушения утилизации жирных кислот миокардом, потенциально неблагоприятные сдвиги в жирнокислотном составе липидов плазмы крови и мембран эритроцитов, выражающиеся в увеличении количества насыщенных и снижении уровня полиненасыщенных жирных кислот в липидах сыворотки, а также уменьшении содержания общего количества и уровня отдельных ПНЖК в эритроцитарных мембранах.

11. При исследовании вариабельности ритма сердца у женщин в постменопаузе выявлены снижение общей ВРС (показателей Tp и SDNN), особенно вагусных модуляций (мощности спектра в диапазоне HF), симпатотония, усиление центральных эрготропных влияний (увеличение вклада VLF компонента в структуру спектра), усугубляющиеся по мере развития психопатологических, кардиогемодинамических и сосудистых нарушений.

12. Прогностическими факторами развития артериальной гипертензии у женщин в постменопаузе являются некторые покзатели ВРС (pNN50%, VLF%, rMSSD), суммарное количество ненасыщенных жирных кислот в липидах эритроцитарных мембран, соотношение ПНЖК/МНЖК и коэффициент насыщенности липидов сыворотки крови, концентрация отдельных жирных кислот в липидах (эйкозапентаеновой, линолевой), а также ряд параметров системы «ПОЛ-антиоксиданты» (уровень кетодиенов и сопряженных триенов в сыворотке крови и показатель ПРЭ).

13. Предикторами развития гипертрофии ЛЖ у женщин в постменопаузе являются некоторые параметры суточного мониторирования АД (среднесуточные цифры и индекс ночной гипертензии диастолического АД), накопление продуктов липопероксидации, повышение концентрации ИЛ-1в, накопление в крови НЭЖК с одновременным снижением уровня глицерола, а также нарастание уровня дигомо-г-линоленоата в липидах эритроцитарных мембран и снижение количества б-линоленовой кислоты в липидах сыворотки крови.

14. Наибольшее значение в прогнозировании диастолической дисфункции левого желудочка у женщин в постменопаузе имеют индекс массы миокарда ЛЖ, показатель эндотелийзависимой вазодилатации, повышенный уровень ФНО-б в сыворотке крови, снижение уровня докозапентаеновой кислоты и соотношения 3/6 в липидах мембран эритроцитов, а также некоторые показатели ВРС (параметры вагусной обеспеченности регуляции сердечного ритма - pNN50%, rMSSD и относительный вклад HF-компонента в структуру спектра ВРС).

15. Снижение уровня эстрадиола, тип менопаузы, степень выраженности депрессии, наличие нарушений диастолического наполнения левого желудочка, увеличение концентрации пентадекановой жирной кислоты в липидах мембран эритроцитов, изменение параметров вариабельности ритма сердца (относительный вклад низкочастотного компонента в структуру спектра, мощность в диапазоне низких частот), а также накопление промежуточных и конечных продуктов ПОЛ в сыворотке крови являются предикторами развития дисфункции эндотелия у женщин в постменопаузе.

практические рекомендации

1. Всем женщинам в постменопаузе, независимо от её типа, необходимо проведение скринингового обследования для диагностики тревожно-депрессивных расстройств и своевременной их коррекции при помощи современных анксиолитиков и антидепрессантов с целью улучшения качества жизни, клинического течения менопаузального периода и прогноза.

2. Для ранней диагностики середчно-сосудистых нарушений в комплексном обследовании женщин в постменопаузе необходимо использовать метод суточного мониторирования АД с оценкой особенностей циркадного профиля, эхокардиографическое исследование с оценкой геометрии левого желудочка и его диастолической функции, а также ультразвуковую допплерографию плечевой артерии в условиях пробы с реактивной гиперемией.

3. Женщинам в постменопаузе необходимо проведение комплексного лабораторного исследования, включающего оценку состояния системы «ПОЛ-антиоксиданты», жирнокислотного состава липидов сыоротки крови и мембран эритроцитов, нитроксидпродуцирующей функции эндотелия, уровня некоторых цитокинов (ФНО-б, ИЛ-йв, ИЛ-4) и количества десквамированных эндотелиоцитов для прогнозирования риска развития сердечно-сосудистых нарушений.

4. В комплексое лечение сердечно-сосудистых расстройств у женщин в постменопаузе необходимо включать препараты -3 ПНЖК (омакор); препараты, способные оказывать нормализующее влияние на функциональное состояние эндотелия (в-адреноблокаторы с вазодилатирующей активностью, ингибиторы АПФ), при обнаружении патологического суточного профиля АД следует проводить хронотерапию антигипертензивными препаратами.

список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Изменения структуры и функции левого желудочка у женщин в постменопаузе, страдающих артериальной гипертензией / Н.В.Ларёва, А.В.Говорин, С.А.Чепцова, В.Б. Цырендоржиева // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2003. - Т.2, № 3. - С. 185-186.

2. Говорин А.В. Особенности суточного профиля артериального давления у женщин в постменопаузе, страдающих гипертонической болезнью / А.В.Говорин, Н.В.Ларёва, О.А. Козлова // Тезисы X Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2003. - С. 241-242.

3. Структурные изменения левого желудочка у женщин в постменопаузе, страдающих артериальной гипертензией / А.В. Говорин, Н.В.Ларёва, С.А.Чепцова, О.А. Козлова // Тезисы X Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2003. - С. 242.

4. Влияние наступления менопаузы на тип суточного профиля артериального давления и геометрию левого желудочка у женщин, страдающих артериальной гипертензией / Н.В.Ларёва, А.В.Говорин, Н.Г.Перевалова, О.А.Козлова // Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 50-летию образования ЧГМА. - Чита, 2003. - С. 28-30.

5. Изменения в жирнокислотном составе липидов плазмы крови у больных гипертонической болезнью / А.В.Говорин, Н.В.Ларёва, А.П.Филёв, Б.С. Хышиктуев // Российский кардиологический журнал. - 2003. - № 3. - С. 19-24.

6. Возможности суточного мониторирования АД в оценке особенностей артериальной гипертензии у женщин в постменопаузе / Н.В.Ларёва, А.В.Говорин, Н.Г.Первалова, Т.В. Кочкова // Вестник аритмологии. - 2004. - № 35. - С. 43-44.

7. Lareva N., Changes in fatty acid composition of plasma lipids in hypertensive patients / N.Lareva, A.Govorin, A. Filev // JRME NIIGATA 04, The Eleventh International Symposium of the Japan-Russia Medical Exchange, 2004. - Program Abstract (II) Supplement, Niigata, 2004. - P.20.

8. Изменение количества десквамированных эндотелиоцитов у женщин в постменопаузе / А.В.Говорин, Н.В.Ларёва, Н.Г.Первалова, Т.В. Кочкова // Тезисы докладов Ежегодной (XI) научно-практической конференции с международным участием "Актуальные вопросы кардиологии". - Тюмень, 2004. - С. 90.

9. Состояние процессов перекисного окисления липидов у женщин с хирургической менопаузой / Н.В.Ларёва, А.В.Говорин, Н.Г.Первалова, Т.В. Кочкова // Материалы Российского научного форума "Кардиология-2005". -М., 2005. - С. 28-29.

10. Кардиогемодинамические параметры у женщин с хирургической и естественной постменопаузой / Н.В.Ларёва, А.В.Говорин, Н.Г.Первалова, Т.В. Кочкова, Е.Н Давыдкина, С.А. Чепцова // Материалы XII международного конгресса "Человек и лекарство". М., 2005. - С. 164-165.

11. Некоторые проявления менопаузального метаболического синдрома у женщин с хирургической менопаузой / Н.В.Ларёва, А.В.Говорин, Н.Г.Первалова, Т.В. Кочкова // Материалы XII международного Российско-Японского симпозиума. -Красноярск, 2005. - С. 545-546.

12. Ларёва Н.В. Особенности формирования сердечной недостаточности у женщин в постменопаузе / Н.В.Ларева, А.В. Говорин // Тезисы докладов I Съезда терапевтов Сибири и Дальнего Востока. - Новосибирск, 2005. - С. 421-423.

13. Выраженность тревожно-депрессивных расстройств у женщин в постменопаузе в зависимости от типа суточного профиля артериального давления / Н.В.Ларёва, А.В.Говорин, Н.Г.Первалова, Т.В. Кочкова // Вестник аритмологии. - 2005. - № 39. - С. 63.

14. Содержание неэстерифицированных кислот и глицерола в сыворотке крови у женщин в постменопаузе / Н.В.Ларёва, А.В.Говорин, Н.Г.Первалова, Т.В. Кочкова // Сибирский медицинский журнал. - 2005. - Т. 20, №2. - С. 127.

15. Нитроксидпродуцирующая функция эндотелия у женщин с хирургической менопаузой / Н.В.Ларёва, А.В.Говорин, Н.Г.Первалова, Т.В. Кочкова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2005. - Т. 4, № 4. - С. 82-83.

16. Филёв А.П. Нарушение диастолической функции левого желудочка в зависимости от особенностей его геометрии у больных гипертонической болезнью / А.П.Филев, А.В.Говорин, Н.В. Ларёва // Дальневосточный медицинский журнал. - 2005. - № 2. - С. 9-11.

17. Филёв А.П. Изменение диастолической функции левого желудочка в зависимости от степени тяжести гипертонической болезни и циркадных колебаний АД / А.П.Филев, А.В.Говорин, Н.В. Ларёва. - В кн.: «Гипертоническое сердце: механизмы развития, диагностика, применение в-адреноблокаторов». - Чита : ИИЦ ЧГМА, 2006. - С. 24-40.

18. Говорин А.В. Значение нарушений метаболизма миокарда в развитии диастолической дисфункции левого желудочка у больных гипертонической болезнью / А.В.Говорин, А.П.Филев, Н.В. Ларёва. - В кн.: «Гипертоническое сердце: механизмы развития, диагностика, применение в-адреноблокаторов». - Чита : ИИЦ ЧГМА, 2006. - С. 49-75.

19. Возможности суточного мониторирования артериального давления в диагностике артериальной у женщин в постменопаузе и оценке эффекта антигипертензивной терапии / Н.В. Ларёва, А.В.Говорин, Н.Г.Перевалова, Е.Н.Давыдкина, С.А. Чепцова // Вестник аритмологии. - 2006. - приложение Б. - С. 37-38.

20. Взаимосвязь структурно-функциональных изменений сердца с особенностями суточного профиля артериального давления у женщин в постменопаузе / Н.В. Ларёва, А.В.Говорин, Н.Г.Перевалова, Е.Н.Давыдкина, С.А. Чепцова // Сибирский медицинский журнал (г. Томск). - 2006. - Т. 21, № 1, приложение. - С. 54-55.

21. Влияние тревоги и депрессии на эндотелиальную функцию у женщин с хирургической менопаузой / Н.В.Ларёва, А.В. Говорин, Н.Г.Перевалова, Т.В. Кочкова, Е.В. Лузина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006, Т. 5, № 6. - С.210.

22. Ларёва Н.В. Функциональное состояние левого желудочка у женщин в постменопаузе / Н.В Ларёва, Говорин А.В. // Кардиология стран СНГ. - 2006. - Том IV, № 1. - С. 171-172.

23. Состояние эндотелиальной функции у женщин в постменопаузе / Н.В.Ларёва, А.В.Говорин, Н.Г.Первалова, Т.В. Кочкова // Сборник материалов XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 3-7 апреля 2006 г. - С. 191.

24. Ларёва Н.В. Психосоматические взаимоотношения у женщин в постменопаузе / Н.В Ларёва, Говорин А.В. // Материалы II межрегиональной конференции «Психосоматические и соматоформные расстройства в терапевтической практике». - Иркутск,2006. - С. 49-50.

25. Ларёва Н.В. Особенности жирнокислотного состава липидов плазмы крови и мембран эритроцитов у женщин в постменопаузе / Ларёва Н.В., Говорин А.В., Лузина Е.В. // Медицинский академический журнал. - 2006. - Т. 7, № 1. - С.65.

26. Ларёва Н.В. Жирнокислотный состав липидов плазмы крови у женщин в постменопаузе в зависимости от наличия артериальной гипертонии / Ларёва Н.В., Говорин А.В., Лузина Е.В., Перевалова Н.Г.// Материалы 1 Национального конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» - М., 2006 - С. 120.

27. Влияние тревожно-депрессивных расстройств на функцию эндотелия у женщин с хирургической менопаузой / Н.В.Ларёва, А.В.Говорин, Н.Г.Первалова, Т.В. Кочкова // Артериальная гипертензия. - 2006. - Т. 12, приложение. - С. 23-24.

28. Ларёва Н.В. Взаимосвязь суточного профиля артериального давления и кардиогемодинамических параметров с состоянием функции эндотелия у женщин постменопаузе / Н.В.Ларёва, А.В.Говорин, Т.В. Кочкова // Тезисы докладов XIII научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии». - Тюмень, 2006. - С. 82-83.

29. Ларёва Н.В. Оценка показателей вариабельности сердечного ритма у женщин в постменопаузе с различными типами суточного профиля артериального давления / Н.В.Ларёва, А.В.Говорин // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - 2007. - № 2(2), приложение. - С. 91-92.

30. Особенности внутрисердечной гемодинамики у женщин в постменопаузе / Н.В.Ларёва, А.В.Говорин, Н.Г.Первалова, Е.В. Лузина // Сибирский медицинский журнал (г. Томск). - 2007. - № 1.- С. 74-75.

31. Изменения жирнокислотного состава липидов мембран эритроцитов в патогенезе артериальной гипертензии у женщин в постменопаузе / Н.В.Ларёва, А.В.Говорин, Н.Г.Первалова, О.А.Дурова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2007. - № 6(5). - С. 176.

32. Роль нарушений липопероксидации в формировании дисфункции эндотелия у женщин в постменопаузе / Н.В.Ларёва, А.В.Говорин, Т.В.Калинкина, Е.В. Лузина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2007. - № 6(5). - С. 176-177.

33. Метаболический синдром у женщин в постменопаузе / Н.В.Ларёва, А.В.Говорин, Е.В.Лузина, О.А. Дурова // Материалы XIV Российского национального Конгресса «Человек и лекарство». - М., 2007 - С. 395-396.

34. Взаимосвязь спектральных показателей вариабельности ритма сердца с циркадными колебаниями артериального давления у женщин в постменопаузе / Н.В.Ларёва, А.В.Говорин, Е.В.Лузина, О.А. Дурова // Материалы 9-го Всероссийского научно-образовательного форума «Кардиология-2007». - М.,2007. - С. 165-166.

35. Ларёва Н.В. Патогенетические механизмы формирования эндотелиальной дисфункции у женщин в постменопаузе / Н.В. Ларёва, А.В. Говорин, Т.В. Калинкина // Сборник материалов Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы внутренних болезней: традиционные и психосоматические подходы». - Челябинск, 2007 - С. 83-86.

36. Ларёва Н.В. Тревожно-депрессивные расстройства у женщин в постменопаузе и возможности их фармакологической коррекции / Н.В. Ларёва., А.В. Говорин.// Состояние психического здоровья населения Восточной Сибири : Материалы межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 50-летию кафедры психиатрии, наркологии и медицинской психологии ЧГМА. Чита,2007 - С. 122-126.

37. Ларёва Н.В. Возможности фармакологической коррекции депрессивных расстройств у женщин в постменопаузе / Н.В. Ларёва., А.В. Говорин // Психосоматические и соматоформные расстройства в клинической практике : Материалы III Байкальской межрегиональной конференции. - Иркутск, 2007 - С. 109-112.

38. Содержание некоторых цитокинов в сыворотке крови у женщин в постменопаузе в зависимости от наличия тревожно-депрессивных расстройств / Н.В. Ларёва., А.В. Говорин, Е.В.Лузина, О.А. Дурова // Материалы II Национального конгресса терапевтов. - М., 2007. - С. 128.

39. Ларёва Н.В. Механизмы формирования нарушений диастолической функции левого желудочка у женщин в постменопаузе / Н.В. Ларёва., А.В. Говорин // Материалы II Национального конгресса терапевтов. - М.,2007. - С. 127-128.

40. Ларёва Н.В. Жирнокислотный состав липидов сыворотки крови и мембран эритроцитов у женщин с климаксом различного генеза / Н.В. Ларёва., А.В. Говорин, Н.Г. Перевалова // Материалы 10-го Юбилейного научно-образовательного форума «Кардиология-2008». М., 2008. - С. 54-55.

41. Метаболические механизмы формирования дисфункции эндотелия у женщин в постменопаузе / Н.В. Ларёва., А.В. Говорин, Т.В.Калинкина, Е.В Лузина.// Материалы II Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения». М., 2008. - С. 26-27.

42. Кардиогемодинамические изменения у женщин с климаксом различного генеза / Н.В. Ларёва., А.В. Говорин, Н.Г. Перевалова, О.А. Дурова // Материалы II Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения». М., 2008. - С. 25-26.

43. Ларёва Н.В. Сердечно-сосудистые нарушения у женщин в постменопаузе: патогенез, особенности клинического течения / Н.В. Ларёва., А.В. Говорин. - Чита, ИИЦ ЧГМА, 2008. - 94 с.

список сокращений

АГ - артериальная гипертензия

АОА - антиокислительная активность

ВРС - вариабельность сердечного ритма

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ДД ЛЖ - диастолическая дисфункция левого желудочка

ИЛ - интерлейкин

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ИМТ - индекс массы тела

ИФА - иммуноферментный анализ

КД и СТ - кетодиены и сопряженные триены

КГЛЖ - концентрическая гипертрофия левого желудочка

КР ЛЖ - концентрическое ремоделирование левого желудочка

ЛГ - лютеинизирующий гормон

ЛТ - личностная тревожность

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

НГ ЛЖ - нормальная геометрия левого желудочка

НЭЖК - неэстерифицированные жирные кислоты

ОТС ЛЖ - относительная толщина стенки левого желудочка

ОШ - основания Шиффа

ПНЖК - полиненасыщенные жирные кислоты

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПРЭ - перекисная резистентность эритроцитов

СТ - ситуационная тревожность

ТБК - тиобарбитуровая кислота

ТДР - тревожно-депрессивные расстройства

ФНО-б - фактор некроза опухолей альфа

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ЭГЛЖ - эксцентрическая гипертрофия левого желудочка

ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация

ЭНЗВД - эндотелийнезависимая вазодилатация

HF - мощность в диапазоне высоких частот 0,15 - 0,4 Гц

К - коэффициент чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии

LF - мощность в диапазоне низких частот 0,04 - 0,15 Гц

pNN50% - доля последовательных интервалов N-N, различие между которыми превышает 50 мс

rMSSD - квадратный корень из среднего квадратов разностей величин

последовательных пар интервалов N-N

SDNN - стандартное отклонение величин нормальных интервалов RR

SDNNi - средняя для стандартных отклонений от средних значений продолжительности синсусовых интервалов RR

Tp - общая мощность спектра вариабельности ритма сердца

VLF - мощность в диапазоне очень низких частот 0,003 - 0,04 Гц

Размещено на Allbest.ru

...