Родственная пересадка в хирургическом лечении заболеваний печени



Рисунок 25. Артерии реципиента, использованные для реваскуляризации трансплантатов правой доли печени (n = 115): * - среди прочих, для реконструкции использовали желудочно-двенадцатиперстную артерию в области отхождения правой желудочно-сальниковой артерии, левую печеночную артерию в месте деления на сегментарные ветви, ствол левой печеночной артерии (по 2 наблюдения), ствол общей печеночной артерии, правую желудочно-сальниковую артерию и правую печеночную артерию в месте отхождения артерии IV сегмента (по 1 наблюдению); в 1 наблюдении две артерии трансплантата были анастомозированы с правой и левой печеночными артериями реципиента

Оптимальные условия артериальной реваскуляризации трансплантатов группы Б преимущественно обеспечивало создание анастомоза с собственной печеночной артерией реципиента в области ее бифуркации (рис. 26).



Рисунок 26. Артерии реципиента, использованные для реваскуляризации трансплантатов левого латерального сектора и левой доли печени (n = 26)

Заключительный этап трансплантации начинали с восстановления системы желчеоттока трансплантата, используя в 30 наблюдениях билиобилиарный, в 110 наблюдениях билиодигестивный дренаж и в 1 наблюдении - полное наружное желчеотведение. Выбор способа реконструкции зависел от нозологической формы заболевания печени, анатомических особенностей билиарной системы трансплантата, а так же топографии и состояния внепеченочных желчных протоков реципиента. При этом руководствовались принципом приоритетности билиобилиарного дренажа по сравнению с билиодигестивным в силу того, что данный способ реконструкции:

обеспечивает физиологичный пассаж желчи;

дает возможность использования малоинвазивных способов коррекции при развитии ряда осложнений.

В группе А билиобилиарную реконструкцию удалось осуществить в 26,1 % наблюдений: при восстановлении желчеоттока от 26 (39,4 %) из 66 трансплантатов, имеющих один желчный проток, и от 4 (10,3 %) из 39 трансплантатов, имеющих 2 желчных протока. Причинами отказа от данного способа при билиарной реконструкции 40 трансплантатов с одним желчным протоком, явились:

патологические изменения внепеченочных желчных протоков реципиента, обусловленные нозологической формой поражения печени в 7 наблюдениях: первичный склерозирующий холангит (n = 5), болезнь Кароли (n = 1), билиарная гипоплазия (n = 1);

отсутствие внепеченочных желчных протоков или их выраженные изменения вследствие перенесенных ранее оперативных вмешательств в 9 наблюдениях;

неблагоприятные топографо-анатомические условия, при которых формирование билиобилиарного анастомоза, осуществлялось бы со значительным натяжением желчных протоков трансплантата и реципиента или приводило бы к деформации сосудистых анастомозов в воротах трансплантата в 24 наблюдениях.

Билиобилиарную реконструкцию в процессе 26 имплантаций осуществляли посредством формирования анастомоза “конец - в - конец” между правым печеночным протоком трансплантата и собственным печеночным протоком реципиента (рис. 27).

а) б)

Рисунок 27. Билиобилиарная реконструкция посредством гепатикогепатикостомии “конец - в - конец”: а) внешний вид трансплантата правой доли печени перед началом билиарной реконструкции (1 - правый печеночный проток трансплантата; 2 - воротная вена трансплантата; 3 - печеночная артерия трансплантата; 4 - собственный печеночный проток реципиента); б) вид трансплантата после окончания билиарной реконструкции (стрелкой указан анастомоз между правым печеночным протоком трансплантата и собственным печеночным протоком реципиента)

У двух реципиентов билиарную реконструкцию осуществили путем создания двух отдельных анастомозов: переднюю ветвь правого печеночного протока трансплантата анастомозировали с пузырным протоком, а заднюю ветвь - с собственным печеночным протоком реципиента. У трех реципиентов при создании билиобилиарных анастомозов осуществляли наружное дренирование билиарного дерева через культю пузырного протока реципиента. Билиодигестивный способ реконструкции использовали в ходе 84 (73 %) трансплантаций правой доли печени. Для этого, в зависимости от количества желчных протоков трансплантата, производили формирование одного, двух или трех анастомозов c выключенной по Ру (n = 83) или по Брауну (n = 1) петлей тонкой кишки.

Гепатикоеюностомия с правым печеночным протоком трансплантата была выполнена в 39 наблюдениях (рис. 28).

а) б)

Рисунок 28. Билиодигестивная реконструкция посредством гепатикоеюностомии с выключенной по Ру петлей тонкой кишки: а) вид трансплантата перед началом реконструкции (стрелкой указан правый печеночный проток трансплантата, в просвет которого открываются устья передней и задней ветвей); б) вид трансплантата после окончания гепатикоеюностомии (стрелкой указан билиодигестивный анастомоз)

Кроме того, условия для создания единственного билиодигестивного анастомоза представились в 5 из 39 реконструкций трансплантатов, имевших 2 билиарных устья, и в 5 из 10 реконструкций трансплантатов, имевших 3 билиарных устья. Отсутствие значимого диастаза между протоками в указанных наблюдениях позволило выполнить пластику с созданием общей площадки путем сшивания их близлежащих стенок. Это дало возможность осуществить последующую бихолангиоеюностомию или трихолангиоеюностомию посредством одного анастомоза. Восстановление пассажа желчи от 30 трансплантатов, имевших 2 устья печеночных протоков, осуществили при помощи бихолангиоеюностомии с формированием двух отдельных анастомозов. В 4 наблюдениях два из трех представленных устьев трансплантатов были доступны для межпротоковой пластики с образованием общей площадки. У этих реципиентов билиодигестивную реконструкцию осуществили при помощи трихолангиоеюностомии с созданием двух билиодигестивных анастомозов. У 1 реципиента билиарная реконструкция трех устьев протоков трансплантата была выполнена посредством формирования трех отдельных билиодигестивных анастомозов. Восстановление билиоэнтерального пассажа желчи у 1 реципиента не представлялось возможным из-за массивного спаечного процесса в брюшной полости, развившегося вследствие перенесенного ранее лучевого адгезивного перитонита. Для создания желчеоттока от трансплантата в этом случае была наложена гепатикостома.

Не смотря на то, что у 17 (65 %) из 26 трансплантатов группы Б было представлено одно билиарное устье, для восстановления желчеоттока во всех наблюдениях использовали билиодигестивный способ реконструкции посредством гепатикоеюностомии на выключенной по Ру петле тонкой кишки. Невозможность формирования билиобилиарного дренажа в указанных наблюдениях была обусловлена:

нозологической формой поражения печени (билиарная атрезия - n = 7, билиарная гипоплазия - n = 5, болезнь Кароли - n = 1);

неблагоприятными топографо-анатомическими условиями использования данного вида реконструкции - в 3 наблюдениях;

отсутствием внепеченочных желчных протоков вследствие ранее перенесенного оперативного вмешательства - в 1 наблюдении.

Ни в одном из наблюдений трансплантатов группы Б, имевших два или три желчных протока, вследствие большого диастаза между ними, не удалось осуществить межпротоковую пластику трансплантата с формированием общего соустья. В 8 наблюдениях была выполнена бихолангиоеюностомия с формированием двух билиодигестивных анастомозов, и в 1 - трихолангиоеюностомия с формированием трех билиодигестивных анастомозов.

Методологические аспекты ведения посттрансплантационного периода и результаты трансплантаций.

По окончании оперативного вмешательства пациент поступал в отделение реанимации и интенсивной терапии, где находился в отдельной боксированной палате. В 4 наблюдениях пациенты были экстубированы в операционной и доставлены в отделение реанимации в сознании на самостоятельном дыхании. Из 7 умерших в раннем посттрансплантационном периоде (до 30 суток) двое не были экстубированы до момента смерти. Во всех остальных наблюдениях сроки ИВЛ составили в среднем 8,8 ± 1,0 (от 2 до 121,5) часа. Продолжительность сроков нахождения пациентов в отделении реанимации до момента перевода в профильное отделение не превышала 1 суток и в среднем составила 18,3 ± 1,8 (от 6 до 168) часов. Увеличение времени пребывания пациентов в отделении реанимации было сопряжено с повторными оперативными вмешательствами.

Особенности течения послеоперационного периода у реципиентов, которым была выполнена трансплантация фрагментов печени от живых родственных доноров, определяются совокупностью нескольких групп факторов:

1. Предоперационные факторы:

исходный статус потенциального реципиента (выраженность проявлений и осложнений основного заболевания, наличие и степень компенсации ранее перенесенных и сопутствующих заболеваний, необходимость и возможность устранения абсолютных и относительных противопоказаний к выполнению трансплантации печени на этапе предоперационной подготовки);

морфофункциональные и топографо-анатомические характеристики донорского органа (исходное качество печеночной паренхимы, наличие или отсутствие дефицита массы потенциального донорского фрагмента печени, особенности сосудистой и билиарной анатомии трансплантата).

2. Интраоперационные факторы:

большая продолжительность и существенная травматичность оперативного вмешательства, сочетающего элементы общей, сосудистой и билиарной хирургии;

степень топографо-анатомического соответствия подлежащих реконструкции в процессе имплантации структур трансплантата и реципиента;

выраженность морфофункциональных повреждений донорского органа в процессе его получения, консервации, имплантации и реперфузии.

3. Послеоперационные факторы:

необходимость проведения иммуноподавляющего лечения;

функциональная адаптация донорского фрагмента печени в организме реципиента в условиях иммунологического конфликта и дефицита массы трансплантата.

Характеристика до- и интраоперационных факторов была дана выше.

В случаях одногруппных трансплантаций базовая схема иммуносупрессии была представлена двухкомпонентным протоколом, включавшим кортикостероиды и циклоспорин А. В соответствии с этим протоколом интраоперационно, за 20 - 30 мин до венозной реперфузии трансплантата, внутривенно вводили метилпреднизолон в дозе 10 - 20 мг/кг массы тела реципиента (не более 1000 мг). Уменьшение дозы парентеральной формы препарата и расчет доз для приема внутрь осуществлялся индивидуально. В случаях разногруппных трансплантаций пациентам вводили селективные блокаторы рецепторов к интерлейкину-2. Со вторых суток посттрансплантационного периода, при условии сохранности азотовыделительной функции почек, начинали внутривенное введение циклоспорина А (СуА), в дозе 1 - 2 мг/кг массы тела реципиента в сутки, с последующим переходом на пероралный прием. Адекватность дозы препарата оценивали по получению необходимой насыщающей концентрации циклоспорина в крови, определявшейся использованием иммуноферментного метода. Оптимальной считали дозу препарата, при которой его концентрация в течение первого месяца посттрансплантационного периода составляла 250 - 350 нг/мл (табл. 7). Реципиентам, у которых группа крови не совпадала с группой крови донора, кроме базовой схемы иммуносупрессии назначали препараты, селективно блокирующие рецепторы к интерлейкину-2. Начиная с 2003 года при трансплантации фрагментов печени от разногруппных доноров, дальних родственников, при отсутствии или малом числе совпадений по лейкоцитарным антигенам, а также в клинических ситуациях, не позволяющих добиться получения насыщающей концентрации СуА на фоне приема больших доз препарата, базовую схему иммуносупрессии дополняли назначением препарата мофетила микофенолат.

Таблица 7. Базовая схема иммуносупрессии

сроки после трансплантации	и/о	1 Сут	2 сут	3 сут	4 сут	В течение первого месяца
Метилпреднизолон	1000* мг в/в	200 мг в/в	160 мг в/в	120 мг в/в	80 мг в/в	0,1 - 0,2 мг/кг/сут внутрь
Циклоспорин А	-	-	-2 мг/кг/сут в/в	4 - 12 мг/кг/сут внутрь (дозу устанавливали по получению насыщающей концентрации СуА)
концентрация СуА ( нг/мл)	-	-	-	250 - 350

* доза метилпреднизолона, вводимая интраоперационно, составляла 10 20 мг/кг массы тела, но не превышала 1000 мг у взрослых реципиентов. Уменьшение дозы парентерального препарата и расчет доз для перорального приема осуществлялся индивидуально

В ранние сроки после трансплантации осуществляли ежедневный физикальный осмотр пациента, круглосуточное мониторирование показателей гемодинамики (АД, ЧСС, ЦВД) и кислородной сатурации крови (в течение первых 5 - 10 суток), контроль диуреза, а также количества и характера отделяемой по страховочным дренажам жидкости. У всех пациентов при неосложненном течении посттрансплантационного периода проводили вакуумную аспирацию содержимого из дренажей брюшной полости с разрежением 10 - 15 мм водного столба до момента их удаления. До 5 - 7 суток посттрансплантационного периода обязательным считали ежедневный (3 - 4 раза в сутки) контроль показателей КЩС венозной крови. В течение первых 2 - 3 недель после трансплантации проводили ежедневный лабораторный контроль показателей клинического и биохимического анализов крови, коагулограммы, уровня азотистых шлаков. При неосложненном течении посттрансплантационного периода у всех реципиентов на протяжении первой недели после операции осуществляли ежедневный комплексный ультразвуковой контроль состояния трансплантата. В течение второй недели УЗИ выполняли через день. С третьей недели посттрансплантационного периода частота проведения УЗИ определялась конкретной клинической ситуацией. Ультразвуковая аппаратура отвечала высоким требованиям к пространственным, контрастным и временным разрешающим возможностям для получения качественных серошкальных, цветных и спектральных допплеровских изображений. Комплексное УЗИ проводили на диагностических ультразвуковых приборах c использованием абдоминальных конвексных датчиков (частота от 3,5 до 5 МГц). Для выполнения контролируемых малоинвазивных хирургических манипуляций (пункция, дренирование) использовали портативный диагностический прибор со специальным линейным пункционным датчиком. У всех реципиентов в ранние сроки после трансплантации осуществляли систематический бактериологический, микологический и вирусологический контроль. Медикаментозный протокол ведения пациентов включал в себя следующие группы препаратов: 1) иммунодепрессанты; 2) антибактериальные; 3) противогрибковые; 4) противовирусные; 5) дезагригантные; 6) гастропротективные.

Особенности адаптации трансплантатов в ранние сроки после трансплантации.

Механизмы физиологической адаптации полученных трансплантатов, причины и сроки развития их дисфункции, спектр послеоперационных осложнений находятся в неразрывной связи с особенностями нозологических форм поражения печени, антропометрическими и топографо-анатомическими характеристиками реципиентов и полученных трансплантатов, многообразием технических аспектов выполнения каждого этапа операции. В этой связи представляет интерес анализ функциональной реабилитации фрагментов печени родственного донора с оценкой:

характера патофизиологических процессов, происходящих в организме реципиента в период реперфузии трансплантата;

влияния хирургических аспектов трансплантации донорских фрагментов на их функцию в посттрансплантационном периоде;

особенностей адаптационных процессов, происходящих в трансплантированном фрагменте печени в условиях дефицита его массы и иммунологически опосредованного конфликта между трансплантатом и организмом реципиента.

Трансплантация фрагментов печени во всех наблюдениях предусматривала наличие заранее обследованной и подготовленной к оперативному вмешательству пары донор - реципиент. Это обеспечивало получение трансплантатов, характеризующихся идеальным исходным качеством печеночной паренхимы.

Координированность работы хирургических бригад, выполнявших вмешательство у родственного донора и реципиента, позволяла сократить период холодовой ишемии трансплантата.

Его продолжительность для всех реципиентов, в среднем составила 142,8 ± 7,0 мин (от 30 до 480 мин), а для первично оперированных пациентов 123,2 ± 5,7 мин (от 30 до 360 мин). У реципиентов, которым до трансплантации выполняли различные хирургические вмешательства, дооперационное прогнозирование продолжительности гепатэктомии на фоне спаечного процесса не представлялась возможной.

Это стало причиной статистически достоверного увеличения сроков консервации полученных донорских фрагментов за счет увеличения средней продолжительности периода холодовой ишемии до 191,9 ± 15,9 мин (от 45 до 480 мин) (р < 0,05).

Продолжительность периода тепловой ишемии для трансплантатов представленной серии наблюдений в первую очередь определялась особенностями восстановления венозного оттока. Для трансплантатов, система кавального оттока которых была представлена одним устьем печеночной вены, среднее время тепловой ишемии составило 29,4 ± 0,4 мин (от 25 до 45 мин), а для трансплантатов, имевших два или три устья, - 54,7 ± 3,8 мин (от 45 до 110 мин). Оценка кумулирующего воздействия на донорский фрагмент холодовой и тепловой ишемии, а также постреперфузионных патофизиологических процессов основывалась на определении максимальных значений аспарагиновой (АСТ) и аланиновой (АЛТ) трансаминаз в течение первых 48 часов после реперфузии.

Для 138 наблюдений средние значения уровней АСТ и АЛТ на этих сроках составили 350,3 ± 26,5 (от 25 до 1835) Ед/л и 327,2 ± 29,6 (от 50 до 1277) Ед/л, соответственно. При этом у 94 % пациентов уровень трансаминаз сыворотки крови не превышал 1000 Ед/л, что свидетельствовало о минимальной степени постишемического цитолитического синдрома. В 8 из 138 наблюдений значения уровней АСТ и/или АЛТ в первые 48 часов после реперфузии не превышали 2000 Ед/л, что соответствовало умеренным ишемическим повреждениям трансплантатов. Следует отметить, что средняя продолжительность периода холодовой ишемии трансплантатов в указанных 8 наблюдениях составила 232,5 ± 50 (от 90 до 480) минут, что указывает на прямую зависимость выраженности постишемических проявлений цитолитического синдрома от сроков консервации трансплантата (р < 0,05). У трех пациентов указанные показатели не могли служить критериями консервационных и реперфузионных повреждений, в силу того, что развившиеся в указанные сроки посттрансплантационного периода тяжелые осложнения привели к вторичному ишемическому повреждению трансплантата.

Клинический интерес представляет сравнительный анализ особенностей регенераторных процессов в трансплантатах фрагментов печени в условиях исходного дефицита массы.

Приведенные ранее расчеты ИМТ для 134 наблюдений представленной серии трансплантаций показывают, что средние значения указанного показателя у взрослых пациентов группы А (n = 49), детей группы А (n = 65) и детей группы Б (n = 20) составили, соответственно, 62,0 ± 1,6 (от 38,3 до 91,8) %; 79,1 ± 3,0 (от 38 до 138,8) % и 81,5 ± 4,8 (58,4 - 128) %. При этом зафиксирована достоверная разница ИМТ при сравнении взрослых и детей группы А, взрослых группы А и детей группы Б (р < 0,05). В тоже время статистически значимых различий ИМТ при сравнении детей обеих групп выявлено не было (р > 0,05).

С целью проведения анализа реабилитации трансплантатов на ранних сроках посттрансплантационного периода были выделены следующие подгруппы реципиентов:

I подгруппа (n = 47) - с ИМТ ? 60 %: 42 трансплантата правой доли и 5 трансплантатов левого латерального сектора печени;

II подгруппа (n = 68) - 60 ? ИМТ ? 100 %: 57 трансплантатов правой доли и 11 трансплантатов левого латерального сектора печени;

III подгруппа (n = 19) - ИМТ ? 100 %: 15 трансплантатов правой доли и 4 трансплантата левого латерального сектора печени.

Изучение особенностей адаптации трансплантатов производили на основании оценки динамики средних значений биохимических показателей (общий билирубин; аспарагиновая и аланиновая трансаминазы и гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ)) в каждой из подгрупп в течение первого месяца посттрансплантационного периода. В статистический анализ были включены реципиенты, получившие трансплантаты с минимальными ишемическими и реперфузионными повреждениями, и не имевшие на этих сроках какие-либо осложнения, приводящие к вторичной дисфункции трансплантата.

Сравнительный анализ, проведенный в подгруппах I, II и III показал, что при наличии значимого дефицита массы трансплантированного фрагмента (ИМТ 60 %) в раннем посттрансплантационном периоде отмечается статистически достоверная разница (р 0,05) в динамике средних величин показателей ферментов цитолиза (АСТ и АЛТ) (рис. 29), характеризующаяся их более низкими исходными значениями в первые 48 часов после реперфузии, что напрямую отражает относительную ферментную недостаточность на фоне дефицита массы печеночной паренхимы.

В дальнейшем в указанной подгруппе реципиентов отмечается общее плавное снижение уровней сывороточных трансаминаз с их кратковременным относительным пиковым повышением на 9 - 13 сутки после трансплантации. К концу первого месяца посттрансплантационного периода средние величины указанных показателей в 1,4 - 2,5 раза превышали уровень нормальных значений.



а)

б)

в)

Рисунок 29. Динамика показателей трансаминаз на ранних сроках посттрансплантационного периода в зависимости от величины ИМТ: а) ИМТ 60%; б) 60 ИМТ 100; в) ИМТ 100

В тоже время у реципиентов в подгруппах II и III отмечены снижение в течение первых 7 - 9 суток и практически полная нормализация к исходу первого месяца посттрансплантационного периода биохимических показателей трансаминаз, имевших исходно более высокие средние значения по сравнению с реципиентами подгруппы I.

При сравнительной оценке динамики уровней общего билирубина в раннем посттрансплантационном периоде не было выявлено статистически достоверных отличий между группами реципиентов, получивших трансплантаты с дефицитом массы или без него (р > 0,05). Для всех подгрупп было характерно общее плавное снижение уровня сывороточного билирубина с его нормализацией к концу первого месяца посттрансплантационного периода (рис. 30). Иная картина получена при анализе изменений показателей гамма-глутамилтрансферазы. Наличие статистически достоверной разницы (р < 0,05) между тремя подгруппами продемонстрировало прямую взаимосвязь между выраженностью лабораторных проявлений синдрома холестаза и степенью дефицита массы пересаженного фрагмента печени. Для пациентов с ИМТ ? 60% было характерно быстрое нарастание уровня ГГТ к 10 - 11 суткам с последующим плавным снижением средних величин указанного показателя, которые к концу 1 месяца посттрансплантационного периода в 2,4 раза превышали нормальные значения. Во II подгруппе реципиентов отмечен плавный подъем уровня ГГТ с достоверно меньшими, по сравнению с реципиентами I подгруппы, пиковыми значениями указанного показателя на 10 - 11 сутки после трансплантации (р < 0,05). Также как и у пациентов с ИМТ? 60 %, средние величины ГГТ в исходе первого месяца после операции в 2,4 раза превышали нормальные значения.



а)

б)

в)

Рисунок 30. Динамика средних значений показателей общего билирубина и гамма-глутамилтрансферазы на ранних сроках посттрансплантационного периода в зависимости от величины ИМТ: а) ИМТ 60%; б) 60 ИМТ 100; в) ИМТ 100

У реципиентов, получивших трансплантат с избытком массы (ИМТ 100 %), как и у пациентов II подгруппы, зарегистрирован аналогичный плавный подъем уровня ГГТ к 10 - 11 суткам после трансплантации. При этом в отличие от пациентов двух других подгрупп, у них было отмечено последующее снижение значений ГГТ с их нормализацией к концу первого месяца посттрансплантационного периода.

Исследования с использованием методов световой микроскопии, электронной микроскопии и гистохимии, проведенные у реципиентов, получивших трансплантат с дефицитом массы, продемонстрировали, что в ранние сроки посттрансплантационного периода в имплантированных донорских фрагментах происходят активные регенераторные процессы. Высокая функциональная активность процессов внутриклеточной регенерации характеризовалась: гиперплазией митохондрий с преобладанием в их числе органелл с плотным матриксом; гиперплазией гранулярного ретикулума; наличием рибосом и гранул гликогена (рис. 31).

Рисунок 31. Внутриклеточная регенерация с гиперплазией митохондрий и гранулярного ретикулума, наличием рибосом и гранул гликогена. Электронная микрофотограмма (увеличение х 20 000)

Результаты количественного анализа свидетельствовали о сдвиге метаболизма в сторону синтеза ДНК с увеличением площади ядер и плоидности клеток (рис. 32).



а) б)

Рисунок 32. Сравнительная оценка площади ядер и плоидности клеток: а) площадь ядер и плоидность клеток в биоптате печени донора до операции; б) площадь ядер и плоидность клеток в пересаженном фрагменте правой доли печени через 14 суток после трансплантации

Следствием указанных изменений клеточного метаболизма становилось повышение митотической активности с увеличением числа двуядерных и появлением многоядерных клеток (рис. 33). Все вышеназванные внутриклеточные процессы составили основу пролиферации гепатоцитов в пределах дольки с первоначальной дискомплексацией печеночных балок, появлением псевдоальвеолярных структур вокруг синусоидов и последующей нормализацией архитектоники дольки. Клинической реализацией регенераторных процессов являлось увеличение объема и массы пересаженного донорского фрагмента, о чем свидетельствовали данные ультразвукового мониторирования и последующего компьютерного анализа. К концу первого месяца посттрансплантационного периода дефицит массы трансплантата сокращался до 30%, что обеспечивало устранение основных проявлений синдрома портальной гипертензии.



а) б)

Рисунок 33. Повышение митотической активности (а) с появлением многоядерных гепатоцитов (б) в биоптате трансплантата правой доли печени через 14 суток после операции. Световая микрофотограмма (увеличение х 160)

Течение посттрансплантационного периода реципиентов представленной серии характеризовалось развитием целого ряда осложнений. В соответствии с задачами исследования были выделены осложнения, не связанные с реконструктивными этапами операции, и осложнения, связанные с сосудистой или билиарной реконструкцией. Прежде, чем более детально рассмотреть спектр, причины, сроки развития, а также способы диагностики и коррекции этих осложнений, следует остановиться на спектре осложнений, ставших причиной летальных исходов в раннем посттрансплантационном периоде (n = 7; 5 %) (табл. 8). Анализ этих осложнений показывает, что ни одно из них не было связано с первичным нарушением функции трансплантата или реконструктивными этапами операции.

Таблица 8. Характер осложнений и причины развития летальных исходов в раннем посттрансплантационном периоде (менее 30 суток)

Послеоперационные осложнения	Повторные хирургические вмешательства	Сроки и причины развития летального исхода
Геморрагический инсульт	Нет	13 сутки - отек мозга, полиорганная недостаточность
Аррозивное кровотечение из шунтов в области селезенки	Да (остановка кровотечения)	27 сутки - полиорганная недостаточность
Аррозивное кровотечение из шунтов в области селезенки	Да (остановка кровотечения)	13 сутки - полиорганная недостаточность
Внутриплевральное кровотечение	Да (остановка кровотечения)	1 сутки - полиорганная недостаточность
Кровотечение из ВРВП	Нет	28 сутки - полиорганная недостаточность
Геморрагический инсульт	Нет	7 сутки - отек мозга, полиорганная недостаточность
Острые перфоративные язвы тонкой кишки.	Да (ушивание перфораций, энтеростомия)	6 сутки - сепсис, полиорганная недостаточность

В течение первого года позднего посттрансплантационного периода умерло 10 реципиентов (7%). Причинами летальных исходов в семи наблюдениях явились инфекционно-септические осложнения, в двух - тяжелые неврологические расстройства (эпилепсия и болезнь Паркинсона), в одном - необратимая дисфункция трансплантата.

Из числа остальных 124 наблюдений трансплантаций (включая 2 ретрансплантации) 29 реципиентам (23,4 %) было выполнено 40 повторных хирургических вмешательства. Показаниями к выполнению 13 повторных хирургических вмешательств на органах брюшной полости в ранние сроки после трансплантации явились осложнения, представленные кровотечениями и перфорациями желудка или кишечника (табл. 9).

Таблица 9. Осложнения, ставшие причиной выполнения повторных вмешательств в ранние сроки после трансплантации и не связанные с ее реконструктивными этапами*

Послеоперационные осложнения	Сроки развития	Повторные хирургические вмешательства	Результат
Кровотечения
Формирование гематомы у раневой поверхности трансплантата	27 сутки	Релапаротомия, удаление гематомы	Выздоровление
Кровотечение из канала страховочного дренажа	13 сутки	Релапаротомия, остановка кровотечения	Выздоровление
Кровотечение из паранефральной и ретрокавальной клетчатки	2 сутки	Релапаротомия, остановка кровотечения	Выздоровление
Формирование гематомы у раневой поверхности трансплантата	13 сутки	Релапаротомия, удаление гематомы	Выздоровление
Формирование подкапсульной гематомы трансплантата	2 сутки	Релапаротомия, удаление гематомы	Выздоровление
Формирование инфицированной гематомы под трансплантатом	28 сутки	Релапаротомия, удаление гематомы	Выздоровление
Кровотечение из ретрокавальной клетчатки	2 сутки	Релапаротомия, остановка кровотечения	Выздоровление
Кровотечение из сальника	2 сутки	Релапаротомия, остановка кровотечения	Выздоровление
Кровотечение из ретрокавальной клетчатки	1 сутки	Релапаротомия, остановка кровотечения	Выздоровление
Формирование подкапсульной гематомы трансплантата	1 сутки	Релапаротомия, удаление гематомы	Выздоровление
Перфорации стенки желудка или кишечника
Перфорация стенки желудка	16 сутки	Ушивание перфорации	Выздоровление
Перфорация стенки желудка	23 сутки	Ушивание перфорации	Выздоровление
Перфорация стенки толстой кишки	18 сутки	Трансверзостомия через дефект стенки кишки	Выздоровление

* структура и анализ билиарных осложнений будут представлены при рассмотрении результатов билиарных реконструкций

В представленной серии трансплантаций, вне зависимости от количества сформированных сосудистых анастомозов, не было зарегистрировано каких-либо признаков функциональной несостоятельности системы венозного оттока от пересаженных донорских фрагментов (рис. 34).

а) б)

Рисунок 34. Ультразвуковая визуализация трансплантатов правой доли печени: а) нормальной функция системы кавального оттока, представленной единственной веной трансплантата; б) нормальная функция системы кавального оттока, представленной верхней (1) и нижней (2) печеночными венами трансплантата

Большое значение в комплексном ультразвуковом исследовании пересаженных фрагментов печени занимала оценка портального русла трансплантата. Процесс портальной реваскуляризации у 104 реципиентов группы А не требовал проведения дополнительных реконструктивных мероприятий на сосудах портального русла. В двух наблюдениях были зарегистрированы ультразвуковые признаки стенотической деформации области сформированного портального анастомоза (рис. 35)



Рисунок 35. Ультразвуковая визуализация стеноза портального анастомоза (указан стрелкой) в режиме спектрального допплеровского сканирования с преобладание турбулентных форм кровотока по задней ветви правой воротной вены трансплантата

В одном наблюдении на поздних сроках после трансплантации при контрольном УЗИ были выявлены признаки стенотической деформации области анастомоза Y-образной венозной вставки с воротной веной реципиента, подтвержденные данными компьютерной томографии (рис. 36).

Рисунок 36. Мультиспиральная компьютерная томография с контрастированием (портальная фаза) и трехмерной реконструкцией изображения: стрелкой указана область стеноза портального анастомоза

У одного реципиента на 14 сутки посттрансплантационного периода был верифицирован неокклюзирующий тромбоз задней ветви воротной вены трансплантата с признаками сохраненного портального кровотока в дистальном русле тромбированного сосуда (рис. 37).

Рисунок 37. Ультразвуковая визуализация неокклюзирующего тромбоза задней ветви воротной вены в режиме серошкального сканирования (стрелкой указана область расположения тромба)

Ни одно из выявленных при УЗИ или КТ изменений архитектоники портального русла трансплантатов группы А не сопровождалось какими-либо клинико-лабораторными проявлениями его функциональных расстройств.

Вне зависимости от уровня формирования анастомоза ни у одного из реципиентов группы Б не было зарегистрировано клинически значимых признаков первичной компрометации венозного притока к трансплантату.

Особое значение на протяжении всего посттрансплантационного периода имел контроль артериального кровоснабжения донорских фрагментов. В одном наблюдении группы А первые сутки посттрансплантационного периода осложнились развитием тромбоза печеночной артерии трансплантата, что привело к несостоятельности билиобилиарного анастомоза и потребовало выполнения в поздние сроки после трансплантации билиодигестивных реконструкций, позволивших полностью восстановить систему желчеоттока от трансплантата и обеспечить его нормальную функцию. Признаки стенотической деформации артериальных анастомозов в группе А были выявлены при УЗИ и КТ у пяти реципиентов (рис 38).

Рисунок 38. Мультиспиральная компьютерная томография с контрастированием (артериальная фаза) и последующей трехмерной реконструкцией изображения: стрелкой указана область стеноза артериального анастомоза

Лабораторная картина характеризовалась повышением ферментов цитолиза и холестаза. Всем реципиентам с верифицированными стенозами в дополнении к дезагрегантной терапии были назначены антикоагулянты. В трех наблюдениях на фоне проводимой терапии отмечен регресс лабораторных проявлений дисфункции трансплантата. У двух реципиентов отмечено прогрессирующее развитие и нарастание клинико-лабораторной картины дисфункции трансплантата (рис. 39).



а)

б)

Рисунок 39. Динамика лабораторных показателей в наблюдении со стенотической деформацией области артериального анастомоза: а) изменение уровней общего билирубина и ферментов цитолиза; б) изменение уровней ферментов холестаза

У одного реципиента группы А выявленный при УЗИ изгиб печеночной артерии не сопровождался какими-либо проявлениями дисфункции трансплантата (рис. 40).



Рисунок 40. Ультразвуковая визуализация изгиба (указан стрелками) печеночной артерии трансплантата

В процессе динамического наблюдения за реципиентами группы Б признаков компрометации артериального притока к пересаженным донорским фрагментам печени не зарегистрировано.

Следует подчеркнуть, что ни в одном из наблюдений, когда для увеличения площади артериального анастомоза использовали способ формирования бифуркационной манжетки, не было зарегистрировано каких-либо признаков компрометации артериального кровоснабжения пересаженного донорского фрагмента ни в ранние, ни в поздние сроки после трансплантации.

Клинический интерес представляет анализ билиарных осложнений, выявленных у реципиентов представленной серии на различных сроках посттрансплантационного периода. В 43 наблюдениях (30 %) у реципиентов отмечено появление примеси желчного отделяемого по страховочным дренажам от раневой поверхности трансплантата и/или области билиарных анастомозов. У 27 реципиентов истечение желчи носило транзиторный характер и прекратилось самостоятельно на фоне постепенного подтягивания дренажей. Данные клинические состояния не рассматривали как осложнения, в связи с тем, что они не требовали проведения специальной коррекции, не удлиняли период госпитализации и не сопровождались какими-либо клиническими и инструментальными признаками нарушения функции билиобилиарных или билиодигестивных анастомозов. В структуре билиарных осложнений были выделены три группы расстройств:

1 группа - осложнения, не связанные с реконструкцией желчеотведения от трансплантата и не сопровождающиеся картиной нарушения функциональной целостности билиобилиарных или билиодигестивных анастомозов;

2 группа - осложнения, первично опосредованные нарушением функциональной целостности билиобилиарных или билиодигестивных анастомозов;

3 группа - осложнения, развитие которых носило вторичный характер.

Первая группа билиарных осложнений была представлена желчными затеками в 14 наблюдениях. У 8 реципиентов выявленные скопления были доступны пункции и дренированию под контролем УЗИ. В 6 наблюдениях для адекватной санации скоплений желчи потребовалось проведение санационной релапаротомии. Выполненные хирургические манипуляции и вмешательства способствовали адекватной ликвидации желчных затеков с выздоровлением всех реципиентов. Частота развития осложнений, связанных с билиарной реконструкцией (несостоятельности и/или стриктуры анастомозов) и потребовавших проведения повторных хирургических вмешательств в различные сроки посттрансплантационного периода, в группе А составила 7 % , а в группе Б - 15 %. Достоверных различий частоты встречаемости указанных осложнений в группах не выявлено. У двух реципиентов развитие билиарных носило вторичный характер, и было связано с нарушением артериального кровоснабжения трансплантата.

Анализ результатов трансплантаций представленной серии наблюдений наглядно демонстрирует, что осложнения, связанные с восстановлением оттока желчи от трансплантатов, встречаются наиболее часто и существенно отражаются на характере течения посттрансплантационного периода.

Представленные в работе данные наглядно характеризуют трансплантацию фрагментов печени, полученных от живых родственных доноров, как крайне сложное вмешательство, каждому из этапов которого присущи свои технические особенности. От грамотного и всестороннего понимания и оценки специфики методологических основ получения и использования фрагментарных трансплантатов зависит конечный результат, определяющий этическую и клиническую целесообразность проведения такого рода вмешательств. В этой связи следует подчеркнуть, что ни у одного из родственных доноров в послеоперационном периоде не было отмечено развития каких-либо угрожающих здоровью осложнений. После выписки все они были полностью физически и социально реабилитированы. Таким образом, были соблюдены основные этические принципы при получении фрагментов печени от живых родственных доноров.

Кроме того, научная разработка и клиническая реализация данной программы позволили сделать значимые шаги на пути преодоления крайней степени дефицита донорских органов, что в значительной степени способствовало снижению летальности среди реципиентов, состоящих в листе ожидания донорского органа.

Результаты трансплантаций представленной серии наблюдений наглядно доказывают правильность разработанных концептуальных основ подготовки и проведения столь сложного оперативного вмешательства и его высокую эффективность в лечении различных нозологических форм диффузных и очаговых поражений печени. Ранняя (первые 30 суток) летальность среди пациентов представленной серии составила 5 %. В 127 наблюдениях (90 %) прооперированные реципиенты были выписаны из стационара в сроки от 20 до 248 (средн. 58,5 ± 3,5) суток без признаков функциональной недостаточности пересаженного донорского фрагмента печени. Показатели 3-летнего выживания реципиентов и трансплантатов, рассчитанные в указанный период наблюдения для первых 53 трансплантаций, составили 89% и 87 %, соответственно. Несмотря на то, что в работу была включена первая серия операций, выполненных на этапе становления и развития единственной в России программы родственной трансплантации, полученные нами результаты не уступают, а в ряде случаев, превосходят таковые, представленные в публикациях различных трансплантационных центров мира.

ВЫВОДЫ

1. Родственная пересадка печени обеспечивает трехлетнее выживание реципиентов с инкурабельными заболеваниями печени в 89 % случаев, что в сочетании с отсутствием осложнений у доноров позволяют рассматривать родственную трансплантацию фрагментов печени, как альтернативу трупной трансплантации.

2. Процедура трансплантации фрагмента печени, полученного от живого родственного донора, представляет собой трудоемкое и высокотехнологичное хирургическое вмешательство, состоящее из ряда последовательно выполняемых этапов и требующее от хирургической бригады глубоких знаний фундаментальных основ физиологии печени, а также же общей, сосудистой и билиарной хирургии. Успех технического выполнения данного вмешательства определяется правильной оценкой антропометрических характеристик реципиента и топографо-анатомических особенностей донорского фрагмента печени.

3. Трансплантаты правой доли печени отличаются большей вариабельностью сосудистой и билиарной анатомии по сравнению с трансплантатами левого латерального сектора, что предопределяет многообразие используемых при их имплантации вариантов реконструкций. Формирование широкого гепатико-кавального анастомоза в соответствии с разработанной оригинальной методикой позволяет избежать нарушений венозного оттока вне зависимости от вида фрагментарного трансплантата.

4. Клинически обосновано и допустимо использование трансплантатов с дефицитом массы до 62 %. К концу первого месяца посттрансплантационного периода отмечается сокращение дефицита на 30 %, что обеспечивает благоприятные условия адаптации донорского фрагмента печени в организме реципиента.

5. Течение посттрансплантационного периода определяется степенью функциональной состоятельности пересаженного донорского фрагмента печени. Тщательный отбор и подготовка пары “донор - реципиент” в совокупности с качеством выполнения реконструктивных этапов операции и оптимизацией протоколов иммуноподавляющего лечения обеспечивают благоприятный прогноз реабилитации фрагментарного трансплантата в организме реципиента.

6. Ведущее место в структуре посттрансплантационных осложнений, связанных с реконструктивными этапами операции при имплантации донорских фрагментов печени, принадлежит билиарным осложнениям, частота развития которых достигает 15 %.

7. Протокол диагностического мониторинга функционального состояния донорского фрагмента печени предусматривают проведение комплексной оценки клинико-лабораторной картины и данных инструментальных методов исследования. Ведущее место в диагностике состояния трансплантата и оценке функции реконструированных структур принадлежит комплексному ультразвуковому исследованию.

8. Нарушения артериального притока к трансплантату имели место в 2,1 % наблюдений. Развитие необратимой дисфункции донорского фрагмента печени на фоне нарушения артериального кровоснабжения требует выполнения ретрансплантации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Проведенная научная работа свидетельствуют о том, что залогом успешного проведения родственной трансплантации печени является комплексная оценка совокупности дооперационных, интраоперационных и послеоперационных факторов. Представленные результаты разностороннего анализа контингента больных, нуждающихся в выполнении трансплантации, а также методологические разработки выполнения различных этапов оперативного вмешательства и ведения посттрансплантационного периода у реципиентов, могут быть применены в ходе дальнейшей клинической реализации программы трансплантации фрагментов печени, полученных от живых родственных доноров.

1. Процесс обследования и подготовки родственной пары требует комплексной, всесторонней объективизации клинического и иммунологического статусов донора и реципиента, а также прогностической оценки топографо-анатомического и функционального соответствия будущего трансплантата потребностям реципиента.

2. Мобилизация печени реципиента должна предусматривать максимально возможное лигирование пересекаемого связочного аппарата, а так же мягких тканей паракавального пространства и печеночно-двенадцатиперстной связки. Это позволяет сократить интра- и послеоперационные потери тканевой жидкости и минимизовать риск развития геморрагии на фоне портальной гипертензии. Для безопасного пересечения добавочных печеночных вен требуется обязательное выключение из кровотока позадипеченочного отдела нижней полой вены.

3. Оптимальные условия венозного оттока от фрагментарного трансплантата обеспечивает создание широкого гепатико-кавального анастомоза, что достигается путем выключения из кровотока позадипеченочного отдела нижней полой вены, выполняемого у взрослых реципиентов в условиях вспомогательного кровообращения. Реконструкция всех дополнительных печеночных вен, диаметр которых превышает 5 мм, особенно желательно при наличии дефицита массы трансплантата.

4. Наличие трифуркации воротной вены донора не должно являться причиной отказа от получения трансплантата правой доли печени. В процессе венозной пластики при восстановлении портального притока к трансплантатам, имеющим два портальных сосуда, топографически и функционально обосновано использование аутовенозной вставки, формируемой из области бифуркации воротной вены реципиента во время гепатэктомии. Дополнительные реконструктивные манипуляции портального притока к трансплантату следует проводить “ex situ”, сокращая тем самым период его тепловой ишемии.

5. При артериальной реваскуляризации фрагментарных трансплантатов необходимо максимально стремиться к расширению площади артериального анастомоза за счет формирования бифуркационной манжетки приводящей артерии или продольного рассечения стенок сшиваемых артерий и наложения анастомоза в плоскости косого сечения сосуда. Основанием для отказа от проведении дополнительной артериальной реконструкции трансплантатов, имеющих двойное артериальное кровоснабжение, является появление после реваскуляризации основной артерии активного ретроградного кровотока из устья дополнительной артерии.

6. Вопрос оптимизации операции у донора с получением трансплантата, содержащего один печеночный проток для упрощения билиарной реконструкции у реципиента, дискутабелен и требует дальнейшего изучения, так как техническое исполнение этого условия может явиться причиной развития осложнений у донора. Алгоритм лечебных манипуляций при наличии билиарных осложнений у реципиента должен включать в себя малоинвазивные способы коррекции выявленных расстройств.

7. Протокол послеоперационного контроля состояния пересаженного донорского фрагмента должен предусматривать использование комплексного УЗИ как надежного скринингового метода, позволяющего с высокой точностью оценить состояние сосудистых и билиарных структур трансплантата.

8. Двухкомпонентный протокол иммуносупрессии, расширенный при разногруппных трансплантациях и малом числе совпадений лейкоцитарных антигенов за счет использования селективных блокаторов рецепторов к интерлейкину-2 в качестве индукционной терапии, и мофетила микофенолата - в качестве третьего компонента иммуносупрессии, обеспечивает адекватный контроль реакции отторжения и рекомендуется для базового использования при родственной трансплантации печени.

Список сокращений

МАРС - молекулярная адсорбирующая рециркулирующая система

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

КЩС - кислотно-щелочное состояние

ВЭБ - водно-электролитный баланс

НПВ - нижняя полая вена

ИМТ - индекс массы трансплантата

СуА - циклоспорин А

АД - артериальное давление

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЦВД - центральное венозное давление

УЗИ - ультразвуковое исследование

КТ - компьютерная томография

АСТ - аспарагиновая трансаминаза

АЛТ - аланиновая трансаминаза

ГГТ - гамма-глутамилтрансфераза

ЩФ - щелочная фосфатаза

Список основных научных работ, опубликованных по теме диссертации в центральной и зарубежной печати

1. Liver grafting in Russia - a new approach to end stage liver desease treatment.//HPB Surgery, 1995, v. 9, suppl. 1, F 091. В соавт.: А. Eramishantsev, S. Gautier, O. Skipenko и др.

2. Ортотопическая трансплантация печени при болезни Вильсона-Коновалова.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 1995, т. 5, № 2, стр. 89-92. В соавт.: А. К. Ерамишанцев, С. В. Готье, О. М. Цирульникова и др..

3. Клинический опыт трансплантации печени НЦХ РАМН.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 1995, т. 5, № 3, прил. 1, стр. 82. В соавт.: А. К. Ерамишанцев, С. В. Готье, О. Г. Скипенко и др.

4. Клинико-морфологическая трактовка нарушений функции трансплантированной печени.// Трансплантология и искусственные органы, 1996, № 4, стр. 88 - 95. В соавт.: Б.А.Константинов, А. К. Ерамишанцев, С. В. Готье и др.

5. Формирование контингента больных для ортотопической трансплантации печени (ОТП).// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 1996, т. 6, № 4, прил. 3, стр. 172 - 173. В соавт.: А. К. Ерамишанцев, О. М. Цирульникова, С. В. Готье.

6. Цитомегаловирусная инфекция у реципиентов донорской печени).// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 1996, т. 6, № 4, прил. 3, стр. 201. В соавт.: О. М. Цирульникова, А. К. Ерамишанцев, С. В. Готье.

7. Обширная резекция или ортотопическая трансплантация при распространенных поражениях печени.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 1996, т. 6, № 4, прил. 3, стр. 65. В соавт.: С. В. Готье, А. К. Ерамишанцев, О. М. Цирульникова и др.

8. Парентеральное и энтеральное питание реципиентов донорской печени в раннем посттрансплантационном периоде. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 1996, т. 6, № 4, прил. № 2, стр. 14. В соавт.: Г.Н.Щербакова, С. В. Готье, О. М. Цирульникова.

9. Major liver resection vs. grafting in advanced hepatic tumours.// HPB, 1997, v.1 (suppl.1), p. 87. В соавт.: S. Gautier, O. Tsiroulnikova, J. Kamalov и др.

10. Adequacy of hepatic function after major liver resection.// HPB, 1997, v.1 (suppl.1), p. 155. В соавт.: O. Tsiroulnikova, J. Kamalov, G. Sheremet'eva и др.

11. Liver graft surgery for tumour recurrences.// HPB, 1997, v.1 (suppl.1), p. 3.В соавт.: S. Gautier, O. Tsiroulnikova, J. Kamalov и др.

12. Распространенный альвеококкоз как показание к трансплантации печени.// Анналы хирургической гепатологии, 1997, т. 2, Приложение “Актуальные проблемы хирургической гепатологии”, стр. 34-35. В соавт.: С. В. Готье, О. М. Цирульникова, Ю. Р., Камалов и др.

13. Опыт ортотопической трансплантации печени НЦХ РАМН.// Вестник РАМН, Москва, “Медицина”, 1997, № 9, стр. 3 - 7. В соавт.: Б.А.Константинов, А. К. Ерамишанцев, С. В. Готье и др.

14. Ортотопическая трансплантация печени.// Вестник РАМН, Москва, Медицина, 1998, № 6, стр. 52 - 56. В соавт.: С. В. Готье, О. М. Цирульникова, О. Г. Скипенко и др.

15. Обширная анатомическая резекция как альтернатива трансплантации при распространенных очаговых поражениях печени.// Анналы хирургической гепатологии, 1998, т. 3, № 3, стр. 270 - 271. С. В. Готье, О. М. Цирульникова, Д. Ю.Семенов и др.

16. Восьмилетний опыт трансплантации печени.// Анналы хирургической гепатологии, 1998, т. 3, № 3, стр. 149 - 150. В соавт.: Б.А.Константинов, С. В. Готье, О. М. Цирульникова и др.

...