Рассеянный склероз в Республике Башкортостан: клинико-эпидемиологическое и молекулярно-генетическое изучение

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

БАХТИЯРОВА КЛАРА ЗАКИЕВНА

Рассеянный склероз в Республике Башкортостан: клинико-эпидемиологическое и молекулярно-генетическое изучение

14.00.13 - Нервные болезни

03.00.15 - Генетика

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва - 2007

Работа выполнена на кафедре неврологии с курсами нейрохирургии и медицинской генетики ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и лаборатории молекулярной генетики человека Института биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН

рассеянный склероз наследственный геоморфологический

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Рим Валеевич Магжанов

доктор биологических наук, профессор Ольга Евгеньевна Мустафина

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Алексей Николаевич Бойко

доктор медицинских наук Мария Николаевна Захарова

доктор медицинских наук, профессор Ижевская Вера Леонидовна

Ведущая организация:

Санкт-Петербургский медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Защита состоится «18» декабря 2007 г. в 12 часов на заседании диссертационного совета Д 001.006.01 при Государственном учреждении Научном центре неврологии Российской академии медицинских наук (125367, г. Москва, Волоколамское шоссе, д. 80).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научного центра неврологии РАМН (125367, г. Москва, Волоколамское шоссе, д.80).

Автореферат разослан «_____»____________2007 г.

Учёный секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор Сергей Николаевич Иллариошкин

23

Размещено на http://www.allbest.ru/

23

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Рассеянный склероз (РС) - наиболее распространенное хроническое демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы с выраженной клинической гетерогенностью, неясностью этиологии и многих вопросов патогенеза. РС поражает в основном лиц трудоспособного возраста и служит одной из главных причин инвалидизации молодых людей. Значительные расходы на диагностику, лечение, реабилитацию больных определяют медико-социальную значимость заболевания [Шварц Г.Я., 2001; Гусев Е.И. и др., 1997, 2004; Томпсон А.Д. и др., 2001; Confavreux C., Vukusic S., 2006].

Эпидемиологические исследования, проведенные в последние годы в России и за рубежом, выявили значительное увеличение распространенности, а в отдельных регионах и рост заболеваемости РС [Завалишин И.А. и др., 2000; Шмидт Т.Е, Яхно Н.Н., 2003; Sumelahti M.Z. et al., 2001; Barnett M.H. et al., 2003; Ransato F. et al., 2003; Nicoletti A. et al., 2005; Warrena S. et al., 2007]. Большое внимание сейчас уделяется увеличению числа случаев «необычного» течения РС, особенно его развитию у детей и подростков [Маслова О.И., 2003; Тотолян Н.А., Скоромец А.А., 2004; Fujihara K., 2003; Saida T., 2003; Gadoth N., 2003; Banwell B.L., 2004; Ness J.M. et al., 2007].

В настоящее время расширились возможности ранней диагностики РС в связи с внедрением магнитно-резонансной томографии, разработаны и внедрены новые методы патогенетического лечения, влияющие на течение болезни. Для обоснования объемов лечебно-диагностических, реабилитационных мероприятий необходимо точное представление о распространенности и заболеваемости РС в каждом регионе, а также оценка типов течения и вариантов прогрессирования РС у каждого пациента. В нашей стране основой эпидемиологических исследований часто являются преимущественно госпитальные случаи, что не отражает истинной картины заболеваемости в популяции, а исследования, посвященные анализу прогностических факторов РС и особенностей течения заболевания, немногочисленны [Гусев Е.И. и др., 2004; Малкова Н.А., 2006; Барабаш И.А., 2007].

Общепринятым остается мнение, что РС является многофакторным заболеванием, в инициировании и развитии которого играют роль средовые и генетические факторы [Завалишин И.А., Захарова М.Н., 2007; Вernard C.C. et al., 1992; Kesselring J. et al., 1997; Poser C.M., 2006]. Существует точка зрения, что РС имеет полигенную природу [Haines J.L. et al., 1996; Kuokkanen S. et al., 1997; Ebers G.C. et al., 1998; Broadley S.A. et al., 2001; Coraddu F. et al., 2001; Sawcer S. et al., 2006; Harbo H.F., Spurkland A., 2007].

Результаты генетических исследований РС в разных этнических группах, относящихся к европеоидным, монголоидным и негроидным народностям, неоднозначны [Бойко А.Н., 1997; Гусев Е.И. и др., 2004]. Убедительно доказано наличие различной этнической восприимчивости к РС, о чем свидетельствует редкая его встречаемость у коренного населения Азии, Африки, Сибири и Канады, северных и южных американских индейцев. Все области с наиболее высокой распространенностью РС соответствуют местам проживания или конечным точкам эмиграции северных европейцев [Томпсон А.Д. и др., 2001]. Клинические проявления и течение РС в различных географических регионах и этнических группах имеют свои, еще недостаточно изученные и понятные особенности [Малкова Н.А., Иерусалимский А.П., 2006; Kira J., 2003; Weinstock Gutman B. et al., 2003]. Наиболее явно различия в клинической картине выступают при сравнении РС в зонах высокого риска и низкого риска, или, по терминологии некоторых ученых - «западного» и «восточного типов» [Кuroiwa Y. еt al.,1983]. Описание РС в странах Европы и европейской части России [Гусев Е.И. и др., 2004; Pekmezovic et al., 2001] дает нам, как правило, картину типичного РС. В связи с этим анализ заболевания необходимо проводить в разных регионах и с учетом этнической принадлежности. Популяционно-генетическое изучение РС ранее в Республике Башкортостан (РБ) не проводилось.

Многонациональное население Республики Башкортостан (РБ), расположенной на стыке Европы и Азии, характеризуется своеобразием генофонда, несущим в себе в различных пропорциях как европеоидный, так и монголоидный компоненты [Хуснутдинова Э.К., 2005]. Территория РБ характеризуется сложными климато-географическими и геолого-геоморфологическими условиями, наличием городов с развитой промышленностью. Все это и определило актуальность изучения особенностей распространения, клинической картины и течения РС в РБ.

ДНК-диагностика многофакторных заболеваний неразрывно связана с биоэтическими проблемами, с соблюдением прав человека, защитой его интересов [Ижевская В.Л., Козлова С.И., 2004]. Ее использование создает необходимость особенно внимательно относиться к соблюдению традиционных моральных принципов медико-генетического консультирования, а также искать новые пути решения сложных этических проблем.

Цель исследования. Изучить и дать оценку распространенности, вариантам течения РС, молекулярно-генетическим основам предрасположенности к РС по полиморфным маркерам ряда генов-кандидатов РС в Республике Башкортостан.

Задачи исследования:

1 Изучить особенности распространения рассеянного склероза в Республике Башкортостан

2 Оценить влияние геолого - геоморфологических условий Республики Башкортостан на распространенность рассеянного склероза.

3 Описать варианты развития, клинику и течение рассеянного склероза в основных этнических группах Республики Башкортостан.

4 Проанализировать семейные случаи рассеянного склероза в Республике Башкортостан. Определить влияние беременности и родов на течение рассеянного склероза.

5 Исследовать клинико-генетические ассоциации по полиморфизму генов DRB1 (HLA класса II), фактора некроза опухолей (TNFA) (HLA класс III), интерлейкина-1 бета (IL1В), антагониста рецептора интерлейкина-1 (IL1RA), ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), аполипопротеина Е (АРОЕ) и определить их значимость в оценке риска возникновения и прогноза течения РС.

6 Провести социологические исследования по биоэтическим проблемам, связанным с применением ДНК-тестирования в практическом здравоохранении.

Научная новизна

Впервые изучены распространенность и варианты течения рассеянного склероза в основных этнических группах Республики Башкортостан. Оценены показатели территориально-этнического распределения РС в РБ, дополняющие общую картину распространенности заболевания в Российской Федерации и в различных регионах мира, что имеет значение для понимания процессов, влияющих на “географию” РС и выявления неизвестных пока причин развития РС. Впервые установлено, что распространенность РС в этнической группе башкир существенно меньше, чем в целом по России. Установлено влияние геолого-геоморфологических условий местности на распространенность РС, выявлено благоприятное значение пород морского генезиса. Уточнена прогностическая роль клинических характеристик дебюта РС. Описаны семейные случаи рассеянного склероза в РБ.

Впервые создана коллекция образцов ДНК больных РС в РБ. Впервые изучена наследственная предрасположенность к РС по полиморфным маркерам генов DRB1, TNFA, IL1В, IL1RA, АСЕ, АРОЕ. Установлено, что полиморфизм генов DRB1, TNFA, АРОЕ, IL1B вносит вклад в формирование наследственной предрасположенности к заболеванию. Выявлены маркеры повышенного риска развития РС у жителей РБ. Впервые получена информация о генетической просвещенности населения РБ о возможностях оценки наследственной предрасположенности к РС.

Практическая значимость работы

Результаты, полученные в ходе клинико-эпидемиологического исследования, позволяют органам здравоохранения рассчитывать, планировать и перераспределять необходимые силы и средства для оказания целенаправленной специализированной помощи больным РС.

Сведения о вариантах течения РС с уточнением роли прогностических факторов дебюта и стадии развернутой клинической картины способствуют совершенствованию диагностики РС, дают возможность неврологам более дифференцированно подходить к ведению различных групп пациентов и планированию лечебно-реабилитационного процесса.

Результаты молекулярно-генетического анализа имеют значение для развития общетеоретических представлений о структуре наследственной предрасположенности к РС. Они могут быть использованы в системе медико-генетического консультирования с целью оценки риска развития РС, прогнозирования течения заболевания. Также материалы исследования представляют интерес для различных областей биологической и медицинской науки и могут быть рекомендованы для учебно-методического процесса в ВУЗах, в том числе для разработки учебных программ по соответствующим специальностям и руководств по отдельным аспектам медико-генетического консультирования.

Результаты изучения биоэтических проблем способствуют увеличению возможностей для разработки мероприятий, направленных на совершенствование диагностической и лечебной тактики и улучшения качества жизни больных РС.

Положения, выносимые на защиту:

1 Республика Башкортостан относится к зоне среднего риска развития РС.

2 Заболевание распространено неравномерно на территории РБ и среди представителей различных этнических групп, что может быть обусловлено взаимодействием средовых и популяционно-генетических факторов.

3 На распространенность рассеянного склероза оказывают влияние геолого-геоморфологические условия РБ (структура, тектоника и метаморфизм геологических пород, а также рельеф местности проживания). РС встречается чаще в городах с развитой промышленностью, чем в сельских районах РБ.

4 Клиническая картина и течение РС у представителей основных этнических групп (татар, русских, башкир), проживающих в РБ, не различаются. Характеристики дебюта РС имеют определенное прогностическое значение и действуют на разные сроки болезни.

5 Беременность и роды не оказывают влияния на скорость прогрессирования и тяжесть рассеянного склероза.

6 В наследственную предрасположенность к РС вносят вклад аллельные варианты генов

· DRB1 (HLA класса II),

· фактора некроза опухолей (TNFA) (HLA класс III),

· интерлейкина-1 бета (IL1В),

· аполипопротеина Е (АРОЕ).

Полиморфный маркер гена TNFA ассоциирован с ремиттирующим и вторично-прогрессирующим течением РС, гена DRB1 - с вторично-прогрессирующим типом течения РС. Полиморфный маркер гена АРОЕ ассоциирован с выраженной инвалидизацией больных РС. Полиморфные маркеры генов АРОЕ, TNFA и IL1В ассоциированы с различными вариантами дебюта рассеянного склероза.

В результате проведенного исследования создан регистр РС в РБ. Выделение клинико-эпидемиологических и молекулярно-генетических особенностей развития РС в регионах РБ позволяет прогнозировать в дебюте тип течения и исход заболевания для оптимизации лечебно-реабилитационных мероприятий. Полученные данные о распространенности, вариантах течения рассеянного склероза являются основой создания системы профилактики и диспансерного наблюдения за больными РС в РБ.

Внедрение в практику. Результаты изучения течения РС, прогностических факторов легли в основу разработанной нами тактики дифференцированного ведения пациентов, которая используется в работе лечебно-профилактических учреждений. Результаты диссертационной работы используются в клинике неврологии БГМУ на базе Республиканской клинической больницы им. Г.Г. Куватова (РКБ) и Клиники БГМУ. Полученные данные используются в лекциях и практических занятиях на кафедре неврологии с курсами нейрохирургии и медицинской генетики БГМУ. Материалы диссертации включены в методические рекомендации для врачей «Рассеянный склероз в Республике Башкортостан, клиника, диагностика, лечение, медико-социальная экспертиза». Созданный регистр больных РС используется органами здравоохранения РБ для планирования объемов диагностических, лечебных и реабилитационных мероприятий. Результаты работы используются для обучения и повышения квалификации неврологов.

Апробация работы. Результаты исследований представлены на Всероссийской научно-практической конференции «Современные достижения клинической генетики» (Москва, 2003), Российской конференции «Актуальные проблемы генетики» (Москва, 2003), Рабочем совещании «Организация специализированной медицинской помощи больным рассеянным склерозом» (Томск, 2003), Международном конгрессе «Европейско-американская школа судебной генетики и клинический курс по передовой молекулярной и клеточной медицине» (Загреб, Хорватия, 2003), 8-ой Международной конференции «Геном человека» (Канкун, Мексика, 2003), Международной конференции «Биомедицинское применение биотехнологии» (Гавана, Куба, 2003), 9-ой Международной конференции «Геном человека» (Берлин, Германия, 2004), 3-м съезде Вавиловского общества генетиков и селекционеров «Генетика в ХХI веке: современное состояние и перспективы развития» (Москва, 2004), 10-ой Международной конференции «Геном человека» (Киото, Япония, 2005), XIY Всероссийской конференции «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, 2005), V Съезде Российского общества медицинских генетиков (Уфа, 2005), XIY Конгрессе ECTRIMS (Тиссалоники, Греция, 2005), Международной конференции, посвященной 115-летию со дня рождения Н.И.Вавилова «Вавиловский чтения» (Уфа, 2005), IХ Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006), съезде Европейского общества генетиков (Амстердам, 2006), III Сибирской межрегиональной научно-практической конференции «Рассеянный склероз - современные тенденции» (Новосибирск, 2007), XYI Всероссийской конференции «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, 2007), Международном научном конгрессе «В.М. Бехтерев - основоположник нейронаук», (Казань, 2007). Основные положения работы доложены и обсуждены на заседаниях Общества неврологов РБ и кафедры неврологии с курсами нейрохирургии и медицинской генетики Башкирского государственного медицинского университета совместно с лабораторией молекулярной генетики человека Института биохимии и генетики УНЦ РАН.

Публикации. Результаты диссертационной работы опубликованы в 51 работе, в том числе 18 в рекомендованных ВАК журналах, включены в учебно-методические рекомендации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 346 страницах машинописного текста, состоит из введения, литературного обзора, описания материала и методов исследования, глав, описывающих результаты собственных исследований, заключительной главы, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, приложения. Работа иллюстрирована 43 таблицами и35 рисунками. Список литературы включает 480 источников (127 отечественных и 353 зарубежных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Исследование проводилось в 3 этапа. На первом этапе была собрана информация о больных из годовых отчетов, представляемых в РКБ им. Г.Г. Куватова и Республиканский медицинский информационно-аналитический центр неврологами всех лечебно-профилактических учреждений (ЛПУ) городов и районов РБ. С этой целью использовались официальные отчетные документы ЛПУ и Министерства здравоохранения РБ, «Основные показатели медицинского обслуживания населения Республики Башкортостан по данным годовых статистических отчетов». Для уточнения данных использовались архивы неврологических отделений РКБ и крупных стационаров г. Уфы, документация медико-социальной комиссии (МСЭК) РБ. На втором этапе больные были обследованы амбулаторно, в стационаре и на дому. Учетным документом на этом этапе исследования явились разработанные нами карты на основе обобщенной анкеты для клинико-эпидемиологического и социального исследования больных РС (Бойко А.Н., 2002), и анкеты для социологического исследования по биоэтическим вопросам (на основе анкет Ижевской В.Л., 2005; Кононовой С.К. и Хуснутдиновой Э.К., 2005,). На третьем этапе проведена комплексная оценка результатов клинического, генетического и социологического обследования и на основе полученных данных.

Общая характеристика больных. Проведено обследование 800 больных РС, проживающих в РБ, в возрасте от 14 до 60 лет. В исследование включены пациенты с клинически достоверным диагнозом РС в соответствии с критериями Poser C. и соавт. (1983). Для анализа основных эпидемиологических показателей были отобраны 710 больных, родившихся и проживающих на территории РБ. Среди обследованных было мужчин - 244, женщин - 466. Начало заболевания определялось по времени появления первых симптомов. Время диагностики РС было определено по году установления его неврологом.

Анкетирование по биоэтическим проблемам проведено в разных социальных группах - у 200 студентов БГМУ, у 200 врачей и 164 больных РС.

У 358 человек проведен молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов HLA-DRB1, TNFA, APOE, АСЕ, IL1B, IL1RA. Группы больных и здоровых были сопоставимы по полу, возрасту, месту проживания и национальному составу.

Эпидемиологическое исследование. Рассчитывали: 1) распространенность РС как количество больных с достоверным диагнозом РС по критериям Poser С. (1983), проживающих на данной территории на 100 000 населения; 2) заболеваемость РС как количество новых случаев с достоверным диагнозом РС, проживающих на данной территории на 100 000 населения. Для оценки риска РС в исследуемой популяции и в отдельных группах, распространенность рассчитывалась в целом, в этнических группах русских, татар, башкир и чувашей, у мужчин и женщин. Для полноты характеристики популяции РБ использованы данные Комитета Государственной статистики РБ, итоги Всероссийской переписи населения 2002г. [www.bashstat.ru].

Поскольку возраст и пол влияют на риск развития РС, для нивелирования этого влияния структуры популяции и при сравнительных эпидемиологических исследованиях применяется метод стандартизации показателей. В своей работе мы использовали стандартную международную европейскую популяцию [Waterhaus J. et al., 1976].

Описание геологического строения, геоморфологии и географии исследуемых районов основывалось на данных М.А. Камалетдинова (1974). При анализе распространенности РС использовали также данные геологической карты Башкортостана (масштаб 1:600 000, отв. редактор М.А. Камалетдинов, 1980).

Клиническое исследование. Диагноз был установлен в соответствии с международными критериями Poser C. et al., 1983. У больных, включенных в данное исследование, выявлены характерные клинические проявления РС в виде симптомов многоочагового поражения проводниковых систем различной степени выраженности. Общеклинические методы включали в себя данные неврологического осмотра, общие анализы крови и мочи. При выделении типа течения РС мы применяли определение Lublin F.D., Reingold S.C., (1996), включающих четыре основных варианта: ремиттирующий, вторично-прогрессирующий, первично-прогрессирующий и прогрессирующе-ремиттирующий. Тяжесть клинического состояния оценивали с помощью шкал Куртцке в модификации Weiner и Elisson (1983): Functional System Scales (FS) позволяет оценить в баллах выраженность объективных неврологических симптомов по 7 системам и сумму баллов неврологического дефицита; шкалы инвалидизации Expanded Disability Status Scale (EDSS) и Disability Status Scale (DSS) позволяют оценить трудоспособность больного, степень его адаптации к патологическим изменениям.

Для оценки быстроты нарастания неврологического дефицита оценивался «индекс (скорость) прогрессирования», который рассчитывался как отношение показателя FS к длительности болезни в годах [Verians E. et al., 1983, Малкова Н.А., 2006].

Были выделены дополнительные клинические подгруппы: а) в зависимости от особенностей начала РС (первых симптомов и длительности первой ремиссии), б) подгруппы больных с неблагоприятным течением РС (при длительности заболевания не более 3 лет индекс по шкале EDSS вне обострения был 5 и более) и с мягким, благоприятным течением заболевания (при длительности заболевания более 10 лет индекс по шкале EDSS был не более 3 баллов), в) группы с ранним (до 16 лет) и поздним началом РС (старше 45 лет), г) группы пациенток без беременностей, с беременностями в анамнезе до развития заболевания и с обострениями РС во время беременности и после родов, д) «семейные случаи» РС, когда несколько родственников страдали РС.

В отношении основных стадий РС мы пользовались определениями, данными комиссией Макдональда [Макдональд В. и др., 2003, Mc Donald W. et al., 2001,].

На всех больных заполнены формализованные анкеты, содержащие основные, на наш взгляд, клинические характеристики болезни: паспортные и социальные данные, сведения о дебюте, оценки неврологического статуса по шкалам FS и EDSS, сроки достижения основных этапов (3 и 6 баллов EDSS). Создан компьютеризованный регистр, в котором помимо клинических характеристик фиксированы перенесенные заболевания, семейный анамнез, даты обследования и стационарного лечения в РКБ, проведенные диагностические и лечебные мероприятия.

Молекулярно-генетическое исследование. Материалом служили образцы ДНК, полученные из цельной венозной крови 358 человек. Контрольная группа (227 человек) была сформирована из доноров Республиканской станции переливания крови г. Уфы в возрасте от 15 до 57 лет (средний возраст 38,79±9,33), неродственных между собой, без признаков РС и других неврологических заболеваний. Численность больных РС составила 131 человек. Исследование выполнено на этнически однородной группе (татары, проживающие в РБ). Для выяснения национальной принадлежности проводили индивидуальный опрос с уточнением национальности по обеим родительским линиям до 3-го поколения.

ДНК получали из 10 мл цельной венозной крови методом фенольно-хлороформной экстрации (Johns M, 1989). Анализ генетического полиморфизма осуществляли методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), или ПЦР с последующим рестрикционным анализом; перечень амплифицированных локусов, последовательности праймеров, размеры амплифицированных фрагментов и рестриктазы представлены в таблице 1. При типировании “специфичностей” (групп сцепленных аллелей) гена HLA-DRB1 использовались наборы реакционных смесей фирмы “ДНК-Технология”. Разделение фрагментов ДНК проводили при помощи электрофореза в полиакриламидном или агарозном гелях с последующим окрашиванием гелей раствором бромистого этидия и визуализацией в УФ-свете.

Изучение биоэтических проблем проводилось с помощью специально составленных анкет (Ижевская В.Л., 2005, Кононова С.К., 2005).

Статистический анализ результатов исследования. В работе были использованы методы первичного статистического анализа (описательная статистика), корреляционный (Correlation Spearman) анализ, двухвыборочные ранговые критерии: для сравнения независимых выборок - критерии Манна-Уитни, Краскела-Уоллиса. Описание относительной частоты признаков проводилось с использованием 95% доверительного интервала (CI). Анализ частот встречаемости признаков проводился с использованием критерия ч² с коррекцией по Yates. В работе применен статистический анализ выживаемости (Survial analysis). Для оценки функции выживания по цензурированным данным использовались множительные оценки Каплана-Мейера и регрессионная модель Кокса.

Для проверки соответствия эмпирического распределения частот генотипов теоретически ожидаемому равновесному распределению Харди-Вайнберга использовали модифицированный критерий ², определяемый с помощью программы RxC по алгоритму, описанному D. Roff и P. Bentzen (Roff P., 1989). При попарном сравнении частот генотипов и аллелей в группах больных и здоровых лиц использовался двусторонний критерий Фишера. Доверительные интервалы частот аллелей и генотипов рассчитывали на основе точной формулы с использованием F-распределения (Животовский Л.А., 1984). Силу ассоциаций оценивали в значениях показателя соотношения шансов (odds ratio - OR) (Bland J., 2000). Для статистического анализа результатов исследования использован пакет программ “Statistica for Windows 6,0” (StatSoft), программное обеспечение MS Excel 98 (Microsoft) и компьютерная программа RxC (Rows x Columns) (Roff P., 1989).

Результаты исследования

Эпидемиологические показатели рассеянного склероза в Республике Башкортостан. В период с 1999 по 2006 годы усредненный показатель распространенности РС в РБ составил 35.3 на 100 000 населения, что выше показателей 1988 года (28 : 100 000.) и соответствует зоне среднего риска развития РС (стандартизованный показатель распространенности - 31.9 : 100 000). Заболеваемость составила 3,5 случая на 100 000 населения.

Наши результаты соответствуют данным большинства исследователей об увеличении распространенности РС в последние годы (Малкова Н.А., Иерусалимский А.П., 2006; Завалишин И.А., Захарова М.Н., 2007; Lauer K., 1994; Dean G. et al., 2002; Mayr W.T. et al., 2003; Dahl O.P. et al., 2004). Это может быть следствием как истинного роста заболеваемости, так и совершенствованием методов диагностики, способствующим более тщательному выявлению РС на начальных этапах заболевания и его мягких, доброкачественных форм. Улучшение лечения, реабилитации, влияющие на увеличение продолжительности жизни больных, могут также повышать частоту РС.

В последние годы все чаще указывается на возможную связь РС с экологическим неблагополучием территорий [Борисова Н.А., Качемаев В.П., 1992; Спирин Н.Н. и др., 2003; Irvin D.G.et al., 1989; Jedlicka P. et al., 1989; Gronning M., 1994; Granieri E. et al., 1995; Neuberger J.S. et al., 2004]. В Республике Башкортостан распространенность РС в городах с развитой промышленностью (41.8 : 100000) статистически значимо выше, чем в сельских районах (26.3 : 100 000), что может быть обусловлено неблагоприятными экологическими и техногенными факторами. Самая высокая распространенность РС (74.7 : 100 000) зарегистрирована в городе Сибае, расположенном на территории медно-цинково-колчеданного месторождения.

Распространенность РС среди женщин - 28.4 : 100 000, среди мужчин - всего 16,9 : 100 000. Максимальная распространенность РС отмечена в возрастном интервале 40-49 лет у мужчин и женщин (39.2 и 75.1 на 100 000.). Несмотря на очень небольшие отличия в общей численности мужчин и женщин (только в интервале 20-29 лет количество женщин в 1,9 раза больше числа мужчин), число женщин, болеющих РС, во всех возрастных группах значительно превышает число болеющих мужчин, что согласуется с данными других исследователей.

Инвалидов 1 и 2 групп среди обследованных было 54%. Математический анализ с использованием корреляционного метода не выявил связи между рассчитанными нами показателями распространенности РС и процентом тяжелых больных - I и II группы инвалидности в каждом районе и городе (R=-0.04, p=0.97), что по крайней мере частично свидетельствует о том, что больные с легкой и средней тяжестью заболевания также состоят на учете у неврологов по месту жительства.

Современные описательные эпидемиологические исследования свидетельствуют о неодинаковой частоте РС среди представителей разных рас и этнических групп. Нами выявлены статистически достоверные различия в распространенности РС в основных этнических группах РБ (рисунок 1)

Рисунок 1- Распространенность РС в этнических группах РБ

В соседних с РБ Республиках Татарстан и Чувашия распространенность РС (36.7 : 100 000 и 31 : 100 000) статистически не отличается от наших показателей [Кондратьева О.С. и др., 2004; Шаров Д.А., 2004]. В большинстве регионов России риск развития РС приблизительно одинаков и варьирует в диапазоне от 29 до 70 случаев на 100 000 населения [Желнин А.В., 2001; Молчанова Е.Е., 2002; Ким Е.Р., 2004; Гусев Е.И. и др., 2004; Атрошенкова А.А., 2004; Докучаева Н.Н. и др., 2006; Малкова Н.А., 2006; Сиверцева С.А. и др., 2006]. Более низкие показатели распространенности были зарегистрированы у потомков тюркских народов (чувашей, татар) [Кондратьева О.С., 2002; Шаров Д.А., 2004], коми и коми-пермяков [Желнин А.В., 2001; Шучалин О.Г., 2003], якутов [Минурова А.Р., 2007] и у представителей Северной Кавказской группы (черкесов, чеченцев и дагестанцев) [Гусев Е.И. и др., 2004] по сравнению с распространенностью РС у проживающих на этих территориях русских.

Различная восприимчивость к РС может быть обусловлена различной генетической структурой этнических групп, степенью изолированности их на территории Башкортостана, а также различиями в брачных традициях в силу национальных и религиозных традиций, что, несомненно, оказывало влияние на структуру нейрогенетической патологии в этих субпопуляциях.

Заболевание неравномерно распространено на территории республики (рис. 2). Наименьшее число больных регистрируется в южных, юго-восточных и юго-западных районах (от 5 до 20 случаев на 100 000 населения), в северо-западных и центральных районах данный показатель колеблется от 21 до 54 : 100 000. Не зарегистрированы больные РС в Бурзянском, в восточной части Кугарчинского и в Зианчуринском районах - в горно - лесной местности, где проживают в основном башкиры. В других районах с преобладающим башкирским населением РС встречается, что свидетельствует о значении не только генетических факторов в развитии заболевания, но и роли внешних факторов.

Рисунок 2 - Распространенность РС в РБ (на 100 000 населения)

В северо-западных и центральных районах РБ показатели заболеваемости выше, чем в юго-восточных, что согласуется с особенностями геологического строения этих территорий. Запад республики представлен обширной равниной, приуроченной к восточной части Восточно-Европейской платформы, а на востоке располагается Южный Урал, занимающий третью часть её территории [Камалетдинов М.А., 1974].

В Бурзянском районе широко распространены рифогенные известняки девонского возраста с наиболее оптимальным составом микроэлементов. Зианчуринский и восточная часть Кугарчинского районов сложены преимущественно терригенными породами морского происхождения (песчаники, алевролиты, аргиллиты), что также благоприятно влияет на формирование микроэлементного профиля природной среды [Фархутдинова Л.М., 2005]. В этих зонах микроэлементы сбалансированы и характеризуются равномерным распределением по площади, что согласуется с многочисленными сведениями о благотворном влиянии на биосферу пород морского генезиса. Северо-западная и центральная части республики, где распространенность РС относится к зоне среднего риска, сложены красноцветными пресноводными песчано-глинистными отложениями верхнепермского возраста. Речные отложения формируются в процессе разрушения горных пород пресными дождевыми водами и, в отличие от морских, имеют неравномерную, мозаичную картину распределения микроэлементов, что обусловлено природой распространения речных осадков и палеогеоморфологическими факторами. Влияние содержания микроэлементов в почвах на частоту РС в РБ было показано Бакировым А.Г. (1948-1988 гг.). Распространенность РС была выше в районах, почвы которых наименее обеспечены марганцем, особо высокой была заболеваемость в районах, в почвах которых имелся дефицит марганца и кобальта. Поэтому геолого-геоморфологические условия местности и ее микроэлементный состав могут оказывать влияние на распространенность РС, а географический фактор в определенной мере может оказаться этиологическим.

Клиническая картина и варианты течения РС в РБ. Учитывая неравномерную распространенность и особенности клиники РС в различных популяциях, мы изучили клиническую картину и течение заболевания в этнических группу русских, татар, башкир и чувашей, родившихся и проживающих в РБ (табл. 1).

Таблица 1 - Клинические характеристики больных РС (М+/-SD, Ме+[LQ;UQ])

Среди обследованных преобладали татары - 284 (37%) и русские - 272 (36%), было 87 (11%) башкир, 23 (3%) чувашей, прочие этносы составили 8% (104 больных - марийцы, мордва, немцы, украинцы, белорусы, а также больные смешанных национальностей). Во всех этнических группах среди обследованных преобладали женщины, причем у башкир соотношение было наибольшим - 2.2:1, у чувашей и русских 1.9:1, у татар-1.75:1. В дебюте преобладали полисимтомное начало и двигательные расстройства во всех группах, на третьем месте по частоте были нарушения координации у башкир и чувашей, оптические расстройства у татар. Средний балл EDSS, индекс прогрессирования РС и время достижения инвалидизации EDSS=3 и EDSS=6 статистически значимо не отличались во всех группах. У всех пациентов преобладал вторично прогрессирующий тип течения РС. У башкир не наблюдалось раннее (до 16 лет) начало РС. Полученные нами данные свидетельствуют, что основные клинические характеристики РС не различаются в основных этнических группах РБ (табл. 1).

Известно, что среди больных РС отчетливо наблюдается преобладание женщин. Большая частота РС у женщин, как и других заболеваний с аутоиммунным компонентом, может быть связана с участием половых гормонов в регуляции иммунитета [Duquette P., Girard M., 1993, Drew P.D. et al., 2003, Offner H. et al., 2006].

В нашем исследовании также было больше больных женского пола (466 / 244 - 1,9:1). Мы изучили клинику и течение заболевания у мужчин и женщин. Распределение больных в зависимости от тяжести состояния по шкале инвалидизации Куртцке (DSS) показано на рисунке 3.

Рисунок 3 - Распределение больных РС в зависимости от тяжести состояния по шкале инвалидизации Куртцке (DSS)

По сравнению с женщинами у мужчин замечена тенденция к более позднему возрасту начала РС, дебют чаще полисимптомный (р=0.02) и с вовлечением пирамидных структур (р=0,02). Доля первично-прогрессирующего течения статистически значимо больше (ОР=1.7, CI 1.24-2.31). Как показал анализ достижения событий, у мужчин раньше наступает стойкая инвалидизация в 6 баллов EDSS (F =1.47, р=0.005), чем у женщин, хотя дальнейшее течение болезни проходит без существенных различий. Следовательно, РС у мужчин развивается быстрее и имеет склонность к прогредиентому течению.

Известно, что симптомы дебюта и длительность первой ремиссии влияют на скорость прогрессирования заболевания (Малкова Н.А., Иерусалимский А.П., 2006). Мы изучили данные факторы прогноза течения РС в популяции РБ. В группах со зрительными, чувствительными и стволовыми симптомами дебюта наблюдалось значительное преобладание женщин, наименьшие суммы баллов по шкалам FS (р=0.03) и EDSS (р=0.001), меньшая скорость прогрессирования и отсутствие первично-прогрессирующего течения. Возраст начала РС был меньше при начале с оптического неврита (p=0.001). Количество пациентов, достигших инвалидизации EDSS=3 и EDSS=6 было больше при пирамидном, координаторном и полисимптомном дебютах. При анализе достижения инвалидизации EDSS=3 наибольшие сроки демонстрировали пациенты со стволовыми нарушениями в дебюте (вестибулярные, глазодвигательные, с поражением лицевого, тройничного нервов) -9.0+/-3.7 лет для достигших этого этапов 7 человек. Продолжают оставаться на ремитирующей стадии, не достигая EDSS=3, 25 (58%) человек из этой группы. Наименьшие сроки до инвалидизации 3 балла EDSS отмечены у больных с координаторными нарушениями и полисимптомным дебютом для достигших этих этапов 18 (21%) и 37 (24%) больных. Что касается достижения 6 баллов EDSS, то к этому периоду подошли больше больных с двигательными, координаторными и полисимптомными нарушениями в дебюте.

Результаты нашего исследования свидетельствуют, что симптомы дебюта РС имеют определенное прогностическое значение для течения болезни. Наиболее благоприятными для прогноза заболевания можно считать симптомы вовлечения структур ствола головного мозга (вестибулярные, глазодвигательные, поражение других черепных нервов), чувствительные нарушения. Наименее благоприятными являются пирамидные, координаторные расстройства, а также полисимптомный дебют, свидетельствующий о вовлечении в патологический процесс нескольких функциональных структур.

Наши данные, согласующиеся с результатами других исследователей, свидетельствуют, что классического дебюта РС нет, поскольку болезнь характеризуется образованием в ЦНС рассеянных очагов воспаления. Тем не менее, правильная диагностика на начальных этапах необходима для выработки ранней адекватной лечебной тактики и определения прогноза заболевания.

Для анализа роли интервала между первым и вторым обострением (так называемой первой ремиссии) в долговременном прогнозе течения РС мы разделили пациентов на 3 группы по величине этого интервала. В первую группу вошли пациенты с короткой первой ремиссией (? 12 месяцев) - 57 человек, во вторую - 20 человек с первой ремиссией средней продолжительности (13-36 месяцев), в третью - 104 больных с длинной первой ремиссией (более 36 месяцев).

Длительность первой ремиссии достоверно связана со сроками начала прогрессирующей фазы РС и нарастания инвалидизации: чем больше ее продолжительность, тем позднее болезнь приобретает прогрессирующее течение и тяжелую инвалидизацию (R=0.6, р< 0.005). Длительность первой ремиссии обратно коррелирует со скоростью прогрессирования заболевания (R=-0.49, р=0.0002). Анализ достижения событий показал, что длительность первой ремиссии влияет на сроки достижения EDSS=3 и EDSS=6 (beta= - 0.07, p= 0.048 и beta= - 0.01, p<0.001).

Первично прогрессирующий РС, активно изучающийся в последние годы в связи с сохраняющимися проблемами в его лечении и трудностями диагностики, наблюдался у 74 больных (10,4%).

Нами выявлены следующие особенности ППРС по сравнению с типичным течением РС: 1) начало достоверно в более старшем возрасте (43.9+/-9.3 и 42.7+/-8.7, р = 0.013); 2) преобладание в дебюте пирамидных нарушений (р=0,009) и отсутствие симптомов поражения стволовых структур; 3) более высокая скорость прогрессирования (р=0,00008) и меньшие сроки достижения инвалидизации в EDSS=3 (2+/-0.6 и 6 +/-0.5, р=0.0046) и EDSS =6 (7.6+/-6.2 и 10.5 +/-7.4, р = 0.023) (рис. 4); 4) более частое вовлечение в патологический процесс двигательных проводящих путей (р=0,004) и реже - чувствительных и зрительных, что обуславливает тяжесть состояния больного.

Рисунок 4 - Время достижения EDSS=3 и EDSS=6 при ППРС и типичном течении РС.

Раннее начало РС наблюдалось у 30 больных (4,2 %). РС, начавшийся в детском возрасте (средний возраст - 13,3 года, при минимальном - 7 лет), характеризуется преобладанием женщин (5:1). Нами проведен ретроспективный анализ течения РС у пациентов с началом РС до 16 лет. Сравнительные клинико-демографические характеристики больных с ранним и типичным началом РС приведены в таблице 2. Среди пациентов было 20 (66%) русских, 9 (30 %) татар и 1 чуваш. Основная часть пациентов - 24 (83%) человека, были жителями городов, 6 (17%) - сельской местности, что соответствует распространенности типичных случаев РС в РБ.

Изучение возраста дебюта показало, что РС у детей характеризуется единичными случаями начала в возрасте до 8 лет (10%), учащением в препубертатном возрасте с максимальным подъемом в пубертатном (64%). Об аналогичных результатах ранее сообщали Хондкариан О.А., Завалишин И.А., 1987г. Редкость РС у детей младшего возраста, возможно, связана с интенсивной физиологической миелинизацией, происходящей в раннем детском возрасте, которая нивелирует проявление клинических симптомов РС до определенного момента. Возрастной пик дебюта РС в 11-14 лет, вероятно, является следствием проявления эндокринных особенностей индивидуума в пубертатном периоде.

Для раннего начала РС в нашей популяции было характерно частое начало заболевания с оптического неврита -12 (40%), особенно у девочек 10-15 лет (ОР=2.7, СI 1.7-4.2, р=0.0003), более редкое поражение пирамидных путей (13 % против 23 % при типичном начале, p<0.01), отсутствие ППРС, меньшая скорость прогрессирования заболевания (0.25 б/год против 0.4, р=0.0066) при сравнении с группой с типичным началом РС.

Рисунок 5 - Возраст достижения EDSS=3 и EDSS=6 при раннем и типичном начале РС

При начале РС в раннем возрасте течение заболевания можно расценивать как более благоприятное, если принимать во внимание сроки от начала заболевания до наступления стойкой инвалидности в 3 или 6 баллов по шкале EDSS (табл. 2). В то же время если принимать во внимание средний возраст наступления тяжелой инвалидизации в этих случаях, то такое течение трудно оценить как благоприятное (рис. 5).

Таблица 2 - Клинические характеристики больных с ранним, поздним дебютом заболевания и типичным РС (М+/-SD, Ме[LQ;UQ]).

Полученные нами данные согласуются с результатами других исследователей (Гусев Е.И. и др., 2004, Малкова Н.А., 2006, Бембеева Р.Ц., 2007). Выявленные клинические отличия в возрастном и половом соотношении, возможно, связаны с этапами возрастной миелинизации у детей, имеющей определенную топографическую программу со специфическим временем и последовательностью.

Начало РС в возрасте 45 лет и старше принято считать «поздним». В нашем исследовании РС в возрасте 45 лет и старше начинался у 24 больных (3,4%), средний возраст дебюта составил 46.2+/- 1.6 лет, женщины несколько преобладали, как и при типичном РС. Детальный сравнительный анализ, показал, что в характере клинических проявлений позднего и типичного РС существуют различия. При позднем начале РС первыми симптомами заболевания чаще были двигательные нарушения (ОР 2.04 , CI 1.27-3.56). Статистически значимо выше был риск развития ППРС (ОР= 2.79, CI 1.86-4.18), больные имели более высокий уровень инвалидизации EDSS (6.8 против 5, р=0.0049), более высокую скорость прогрессирования (1 против 0.4, р=0.000002), причем сроки достижения уровней инвалидности в EDSS=3 и EDSS=6 баллов при позднем начале РС были существенно короче, чем при классическом начале РС (р=0.013 и р=0.0052) При позднем начале РС болезнь прогрессирует как правило быстрее, вероятно также из-за более активного нейродегенеративного процесса. В клинике преобладают двигательные нарушения, которые требуют особого внимания при проведении дифференциальной диагностики.

Скорость прогрессирования РС является важным показателем, влияющим на трудовой и социальный прогноз, выбор метода лечения. В связи с этим особое внимание в последнее время привлекают мягкие «благоприятные» и злокачественные «быстропрогрессирующие» варианты развития РС. Мы описали основные клинические черты каждого из них у больных, проживающих в РБ (табл. 3)..

Длительность заболевания более 10 лет была у 378 (53%) больных. Среди них у 24 больных за это время тяжесть РС по EDSS не превысила 3 балла, т.е. они могут быть расценены как больные с мягким (благоприятным) РС (7,9 % от количества больных с длительностью РС более 10 лет). Анализ клинических проявлений мягких форм РС в РБ показал, что предрасполагающими факторами для такого варианта течения РС являются более молодой возраст дебюта (26.6+/-7.1 лет, р<0.001), начало заболевания с поражения черепных нервов (30%) и оптического неврита (20%), ремиттирующее течение. Мягкий РС был выявлен во всех этнических группах РБ. Полученные нами результаты свидетельствуют, что для доброкачественного РС в РБ характерны большая длительность заболевания (р=0.031), меньшие степень инвалидизации по шкале EDSS (р<0.001), сумма баллов неврологического дефицита (р<0.001) и скорость прогрессирования (р<0.001) по сравнению с типичным течением РС (табл. 4), что совпадает с данными других авторов в России и за рубежом [Малкова Н.А., 2006, Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н., 2003, Weinshenker B.G. et al., 1989].

Анализ Каплан-Майера показал, что время достижения EDSS=3 было статистически значимо больше при мягком РС (14+/-8.2 против 6+/-5.5 лет, р=0.003).

Таблица 3 - Характеристики больных с мягким и злокачественным РС при сравнении с типичным РС (М+/-SD, Ме [LQ;UQ]).

Установлено, что только 26 % пациентов с медленным вариантом РС достигли 3 балла EDSS в среднем через 14 лет. Остальные 74% больных на протяжении этих лет сохранили степень инвалидизации <3 баллов и оставались на ремиттирующей стадии болезни. Дополнительным доказательством благоприятного течения РС может служить тот факт, что среди данных пациентов 6 баллов по шкале EDSS не достиг никто.

Нами выявлено 38 пациентов с быстропрогрессирующим течением РС (5,8%),

т. е. достигших стойкий уровень EDSS в 6.0 и более баллов и с определенной 1 группой инвалидности за 3 и менее лет течения РС. Характерными чертами данного варианта являются более поздний возраст начала (29.1 лет), меньшая длительность заболевания (р=0.004) и более высокая скорость прогрессирования (р<0.001) по сравнению с типичным РС (табл. 3). Сумма баллов неврологического дефицита (FS) (р<0.001), степень инвалидизациии (p<0.001) и дефицит по пирамидной системе (р<0.001) были выше, чем при типичном РС. Приведенные данные показательны, так как отражают тяжесть состояния больных. В дебюте заболевания преобладали пирамидные симптомы (36%) и координаторные расстройства (31%), что совпадает с данными Шмидт Т.Е. (2003), Бойко А.Н. (2004), Малковой Н.А (2006). Относительно редок был дебют со зрительными нарушениями (2,5% против 20% при типичном варианте, p<0.001). Тяжелой инвалидизации в 6 баллов EDSS все больные достигли среднем через 1.1+/-0.7 года. При этом варианте течения статистически значимо чаще наблюдалось первично-прогрессирующее течение РС (ОР=3.6, CI 2.7-4.6). На момент осмотра больных на стадии ремиттирования не было. Анализируя полученные данные, следует отметить, что первично-прогрессирующее течение, координаторные и пирамидные нарушения в дебюте могут быть прогностически неблагоприятными факторами для развития злокачественного течения РС.

Семейные случаи рассеянного склероза. Известно, что РС чаще встречается в семьях больных, чем в популяции в целом, и от 1% до 20% больных имеют родственников, также болеющих РС [Sadovnick A.D., 1988, Compston A., Sadovnick A.D., 1992]. Нами выявлено 33 больных, имеющих родственников с РС, в 20 семьях. Семейный риск повторяемости составил 2,5 % у родственников первой, второй или третьей степени родства, только 4,1 % пациентов имели в семьях больных РС, что согласуется с данными других авторов. Основная часть больных -19 (58%) проживала в городах, 14 (42%) - в сельских районах. Среди больных преобладали женщины (1.7:1). Родились и проживали в РБ 19 семей с многочисленными случаями РС. Преобладали татары - 17 человек (52 %), русских было 11 (33%), чувашей 3 (9%), 2 (6%) больных были из семьи русской и башкира. Национальный состав семейных случаев соответствует распространенности РС в этнических группах РБ.