Рассеянный склероз в Республике Башкортостан: клинико-эпидемиологическое и молекулярно-генетическое изучение

Анализируя полученные нами данные следует отметить, что семейные случаи РС в РБ отличались от спорадических более ранним началом (25.0+/-8.3 лет против 28.4+/-7.4, р=0.035), женщины заболевали раньше, чем мужчины в среднем на 5 лет (р=0.007), а в основной группе - на один год. Семейный РС характеризовался также преобладанием ретробульбарного неврита в начале (39%) и отсутствием дебюта с нарушений координации и дисфункции тазовых органов, первично-прогрессирующего и быстропрогрессирующего (злокачественного) течения, начала после 35 лет. Для семейных случаев дебют до 18 лет отмечен у 5 (16%) больных, для спорадических - у 30 (4,2%).

Наибольшее число больных РС было 3 в трех семьях, где в одной болели мать, дочь и сын, в другой - мать, сын и внучка, в 3-ей - 3 дочери. В трех семьях болели мать и дочь, в двух - 2 брата, 2 родные сестры болели РС в двух семьях, родные брат с сестрой - в 4 семьях. Среди родственников, больных РС, были двоюродные и троюродные братья и сестры, в нескольких семьях РС болели дяди и тети пациентов. Наблюдается передача болезни как по вертикали (мать-дочь, мать-сын), так и по горизонтали (братья, сестры). Наши данные не позволяют решить вопрос о типе наследственности. Они согласуются с результатами других авторов: повышенный риск имеется у сестер и братьев в семьях с наличием РС (Гусев Е.И. и др., 2004).

Рассеянный склероз и беременность. Сообщения о влиянии беременности на РС длительное время были противоречивыми. Мы изучили акушерско-гинекологический анамнез у 437 женщин с РС. Беременности и роды имели 368 (84%) из них, у 69(16%) женщин не было беременностей. Через несколько лет после родов и беременностей, в возрасте старше 30 лет заболело 58% женщин. Начало или обострение РС на фоне беременности и после родов отметили 40 женщин (16 %). Мы сравнили течение РС у женщин, имевших и не имевших беременности. В 1-ю группу вошли женщины, не имевшие беременности, во 2-ю - имевшие обострения или начало РС в период беременности или после родов. В 3-ю группу вошли женщины, родившие детей до развития первых симптомов РС. Длительность РС во всех группах не отличалась (р=0.005). Средний возраст и возраст начала заболевания был выше в 3 группе (p=0.0001), поскольку данные больные были с дебютом РС старше 30 лет.

Изучение частоты обострений РС на фоне беременностей и в послеродовом периоде было затруднено, поскольку исследование было ретроспективным и данные о части обострений женщины не помнили из-за давности событий и имеющихся у них когнитивных расстройств различной степени выраженности.

На момент осмотра во всех группах не различались тяжесть состояния по шкалам EDSS (р=0.4), скорость прогрессирования заболевания (р=0.12), время достижения EDSS=3 и EDSS=6 (р=0.12 и р=0.38), поэтому можно сделать вывод, что беременность и роды не оказывают существенного влияния на тяжесть состояния и скорость прогрессирования РС. Полученные нами данные согласуются с результатами подавляющего большинства исследователей, которые не отмечают негативного или позитивного влияния беременности на инвалидизацию (Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н., 2003; Ghezzi A, Caputo D., 1981; Ferrero S. et al., 2004).

Молекулярно-генетическое исследование

Анализ ассоциаций специфичностей гена HLA-DRB1 с риском рассеянного склероза. Распределение частот специфичностей гена DRB1 у больных и в контрольной группе представлено на рисунках 6 и 7 (у женщин и у мужчин).

У больных женщин не выявлена специфичность DRB1*13 (0% по сравнению с 6.89 % в контрольной группе, p=0.008), относительный риск РС у женщин с данной специфичностью составил 0.04 (CI 0.002-0.86).

У больных мужчин отмечена сравнительно большая частота специфичности DRB1*2(15+16) (30.30% против с 16.21%, р=0.075) по сравнению с контрольной группой., что согласуется с известными данными о связи РС со специфичностью DR2, особенно её подгруппы DR15 в популяциях народов европеоидной группы (Бойко А., 1995; Giordano M., 2002).

У больных с вторично прогрессирующим течением РС отмечена большая частота специфичности DRB1*08 (9.21% против 2.29% в контрольной группе, p=0.034); ОР по DRB1*0РС8 - 4.31 (CI 1.08-18.19). Установлено, что между группой больных РС и контрольной группой существуют различия по частоте генотипа DRB1*01/*07; у больных данный генотип не встречается, в то время как среди здоровых лиц его частота составляет 8.04% (p=0.019). Риск РС по данному генотипу - 0.05 (CI 0.003-1.06).

Рисунок 6 - Частоты специфичностей гена DRB1 у женщин, здоровых и больных РС

Рисунок 7 - Частоты специфичностей гена DRB1 у мужчин, здоровых и больных РС

Анализ ассоциаций микросателлита гена TNFA с риском рассеянного склероза. Распределение частот аллелей микросателлита гена TNFA представлено на рисунках 8 и 9. Установлено, что у мужчин, по сравнению с женщинами, повышена частота аллеля TNFA*4 (5.08% относительно 0.57%, p=0.022). У женщин пониженный риск РС соотносится с аллелем TNFA*7. Частота аллеля TNFA*7 у больных составляет 7.75%, тогда как в контрольной группе - 17.24% (p=0.032; OR=0.40, CI=0.18-0.88). Аллель TNFA*4 не ассоциирован с ППРС, но наблюдается его связь с РТ и ВП течением.

Рисунок 8 - Частоты аллелей микросателлита гена TNFA у женщин, здоровых и больных РС

У больных с РТ частота данного аллеля составила 22.22% по сравнению с 0.57% в контрольной группе (p=0.0005), (ОR= 49.42, CI 5.16-472.73). В группе больных с ВПРC аллель TNFA*4 встречается с частотой 7.57% по сравнению с 0.57% (p=0.009), (ОR =14.18, CI 1.58-123.80). Относительный риск РС с нарушениями зрения в дебюте заболевания повышен у женщин с аллелем TNFA*4 (18.42% по сравнению с 0.57% в контрольной группе; p=0.0005; OR=39.06, CI 4.64-328.69) и понижен у пациенток с аллелем TNFA*7 (0% и 17.24%, p=0.012; OR=0.06, CI 0.00-1.02).

Таблица 6 - Тип полиморфизма, последовательность праймеров и номенклатура аллелей анализируемых ДНК-локусов

23

Размещено на http://www.allbest.ru/

23

У больных с РТ частота данного аллеля составила 22.22% по сравнению с 0.57% в контрольной группе (p=0.0005), (ОR= 49.42, CI 5.16-472.73). В группе больных с ВПРC аллель TNFA*4 встречается с частотой 7.57% по сравнению с 0.57% (p=0.009), (ОR =14.18, CI 1.58-123.80). Относительный риск РС с нарушениями зрения в дебюте заболевания повышен у женщин с аллелем TNFA*4 (18.42% по сравнению с 0.57% в контрольной группе; p=0.0005; OR=39.06, CI 4.64-328.69) и понижен у пациенток с аллелем TNFA*7 (0% и 17.24%, p=0.012; OR=0.06, CI 0.00-1.02).

Рисунок 9 - Частоты аллелей по полиморфному маркеру (микросателлит) гена TNFA у здоровых и больных РС

Выявлено, что у женщин начало заболевания с пирамидных нарушений ассоциировано с аллелем TNFA*6 (6.89% по сравнению с 20.69% в контрольной группе; p=0.027; OR=0.28, CI 0.08-0.88). Относительный риск РС с ремиттирующим течением ассоциирован с аллелем TNFA*2, частота в группе больных (38.88%) выше, чем в контрольной группе (16.66%; p=0.047, ОР 3.18 (CI 1.01-9.86)).

Частота аллеля TNFA*3 в группе больных мужчин с полисистемным началом составляет 15.38% по сравнению с 2.11% в контрольной группе (p=0.004), относительный риск РС -8.40 (CI 1.73-39.83).

Анализ ассоциаций полиморфных маркеров -511Т/С и +3954С/Т гена IL1В с риском РС. В группе сравнения частоты генотипов и аллелей по полиморфному маркеру (-511Т/С) гена IL1B составляют: 46.99% (*С/*Т), 31.93% (*С/*С), 21.08% (*Т/*Т); 55.42% (*С) и 44.58% (*Т) (рис. 10). Выявлено повышение частоты генотипа *Т/*Т у больных с оптическим дебютом (38.46% по сравнению с 21.08% в контрольной группе; p=0.036, относительный риск РС для носителей генотипа IL-1B *Т/*Т равен - 2.33 (CI 1.11-4.92) (рис.10). Не обнаружено ассоциаций с типом течения и тяжестью заболевания.

Рисунок 10 - Частоты генотипов полиморфизма (-511Т/С) гена IL1В у больных РС и здоровых

Поскольку генотип IL1B*Т/*Т ассоциирован с увеличением продукции IL1в (Santtila S., 1998; Nemetz A., 2001), можно полагать, что в основе наблюдаемых ассоциаций с РС, наиболее вероятно, лежит корреляция между данным полиморфизмом и уровнем секреции цитокина.

Частоты аллелей IL1В *Е1 и IL1В *Е2 полиморфного маркера (+3954С/Т) гена IL 1В в контрольной группе составляют 76.21% и 23.79%, соответственно; частоты генотипов составляют 58.15% (*Е1/*Е1), 36.12% (*Е1/*Е2) и 5.73% (*Е2/*Е2). Не обнаружено достоверных отличий по частотам генотипов и аллелей между группами больных и здоровых лиц. Таким образом, полиморфизм (+3954С/Т) гена IL1В не ассоциирован с РС.

Анализ ассоциаций минисателлита гена IL1RA с риском рассеянного склероза. Частоты генотипов по полиморфному минисателлиту гена IL1RA в контрольной группе составляют: 50.56% (*I/*I), 35.95% (*I/*II), 8.98% (*II/*II), 0.56% (*II/*III), 2.24% (*I/*III), 1.68% (*I/*IV); частоты аллелей: 70.50% (*I), 27. 24% (*II), 1.40 (*III), 0.84% (*IV). Частоты генотипов и аллелей у больных не отличались от контрольной группы. Таким образом, VNTR полиморфизм гена IL1RA в популяции татар с риском РС не ассоциирован.

Анализ ассоциаций полиморфного маркера I/D гена АСЕ с риском РС. В группе сравнения частоты генотипов и аллелей по полиморфному маркеру I/D гена АСЕ следующие: 14.78% (*I/*I), 59.11% (*I/*D), 26.11% (*D/*D) и 44.33% (*I), 55.67% (*D). Доказано увеличение уровня АСЕ в сыворотке у больных РС, при этом изменение активности АСЕ коррелирует с изменениями на МРТ [Constantinescu C.S. et al., 1998], а полиморфизм ассоциирован с концентрацией фермента в крови. Содержание АСЕ в сыворотке крови у здоровых людей, гомозиготных по аллелю ACE*D в два раза превышает уровень фермента у гомозиготных лиц по аллелю ACE*I и имеет среднее значение у гетерозиготных - ACE*I/*D [Jeffery S. et al., 1999]. Нами не обнаружено достоверных различий между группами больных и здоровых лиц при сравнении по частотам генотипов и аллелей, следовательно, в популяции татар полиморфный маркер I/D гена АСЕ с риском РС не ассоциирован.

Анализ ассоциаций полиморфных маркеров в кодонах 112 и 158 гена АРОЕ с риском рассеянного склероза. Частоты аллелей АРОЕ*2, АРОЕ*3, АРОЕ*4 в контрольной группе составляют 6.30%, 80.88%, 12.81%; частоты генотипов АРОЕ*2/*3, АРОЕ*2/*4 АРОЕ*3/*3, АРОЕ*3/*4, АРОЕ*4/*4 составляют 11.76%, 0.84%, 64.28%, 21.42% и 1.68%, соответственно (рисунок 11).

Рисунок 11 - Частоты генотипов по полиморфным локусам гена АРОЕ у больных и здоровых

Установлено, что риск РС с нарушениями координации в дебюте заболевания повышен у носителей генотипа АРОЕ*2/*4 (Р=0.009; OR=9.83, CI=1.49-79.75) и аллеля АРОЕ*4 (p=0.012; OR=2.04, CI 0.16-3.57) и понижен у носителей аллеля АРОЕ*3 (p=0.013; OR=0.53, CI 0.32-0.87). У лиц с генотипом АРОЕ*2/*4 повышен риск РС с полисистемным началом (p=0.003; OR=12.42, CI 1.86-101.69) и риск РС с пирамидными нарушениями (p=0.015; OR=8.90, CI 1.35-71.99).

Анализ анкетирования больных РС, врачей и студентов по биоэтическим вопросам. Использование молекулярно-генетических методов при диагностике наследственных болезней, как известно, порождает множество проблем этического характера, обсуждаемых во всем мире. Мы провели социологическое исследование 164 больных РС, 200 врачей, 200 студентов 4 курса Башкирского государственного медицинского университета. Вопросы анкеты позволяли уточнить уровень осведомленности населения о медико-генетической диагностике и выразить свое отношение к ДНК-тестированию и пренатальной диагностике. На вопрос «Какие методы генетических исследований вам известны?» ответы больных РС распределились следующим образом: ДНК-диагностика - 42%, генеалогический метод - 12%, биохимические методы - 20%, пренатальная диагностика - 15%, цитогенетические методы -7 %, скрининг новорожденных -6%, не знаю ни об одном из них - 5%. Студенты знали обо всех методах исследования, основная часть врачей также положительно ответила на все вопросы.

Мы сделали несколько выводов по результатам анкетирования больных РС: более половины опрошенных не знают о существовании медико-генетической службы в Республике, 5% не знает ни об одном из современных методов диагностики наследственных заболеваний, что говорит в целом о недостаточной информированности населения. Однако у людей существует высокая степень доверия к новым медицинским технологиям, в частности, к ДНК- диагностике (необходимой ее считают 88% студентов, 85% врачей и 60% больных), но только 19% студентов и 23% врачей считают, что им лично или их семьям необходима консультация врача-генетика с последующим генетическим обследованием, среди больных в консультации нуждались 42 %. ДНК-тестирование для выявления предрасположенности к тяжелому заболеванию с началом в позднем возрасте необходимо проводить в детстве - считает основная часть респондентов (54%, 51%, 40%). ДНК-тестирование для ранней диагностики заболеваний, которые в данное время не излечиваются, считает необходимым также основная часть анкетируемых (75%, 76%, 58%).

Результаты опроса показали, что о существовании медико-генетической службы в РБ знают все студенты, 95% врачей и лишь 68% больных. По данным анкетирования очень незначительная часть больных знает о пренатальной диагностике (9%), а также о цитогенетических методах (8%), скрининге новорожденных на ФКУ и врожденный гипотиреоз (2%).

Основная часть опрошенных (83% студентов, 83% врачей, 58% больных РС) считает, что пренатальная диагностика показана женщине при достижении ею соответствующего возраста. При обнаружении наследственных нарушений у плода могла бы принять решение о прерывании беременности основная часть респондентов (81%, 90%, 77%), причем больше положительных ответов дали врачи и студенты по сравнении с больными. Этот высокий процент согласуется с данными аналогичных опросов, проведенных в России [Гаева Т.Н., Курило Л.Ф., 2003, Кононова С.К., 2004]. При проведении пренатальной диагностики и принятии решения о прерывании беременности в случае наследственной патологии наиболее весомым студенты и врачи считают мнение обоих родителей (80% и 83%), а больные на первое место поставили консультирующего врача (83%).

ВЫВОДЫ

1 Республика Башкортостан относится к зоне среднего риска развития РС с распространенностью РС - 31,3 на 100 000 населения. РС регистрируется у этнических башкир в 4 раза реже, чем у татар и в 2,5 раза реже, чем у русских. Региональные особенности территориального и этнического распространения РС в РБ могут быть связаны с историей формирования популяций, существованием различий брачной структуры этнических групп и разной степенью их изолированности, а также с влиянием факторов окружающей среды.

2 На распространенность РС оказывают влияние геолого-геморфологические условия местности проживания. Заболевание не выявлено в зоне распространения пород морского генезиса. Территории, сложенные красноцветными терригенными отложениями речного происхождения, отличающиеся неравномерным распределением элементов-примесей, характеризуются более высокими показателями распространенности РС (северо-западная и центральная части Башкортостана). В городах с развитой промышленностью распространенность заболевания выше, чем в сельских районах.

3 У больных с РС в РБ преобладает типичное течение (ремиттирующее и вторично-прогрессирующее), первично-прогрессирующее течение отмечено у 10,4 % обследованных больных, мягкий (доброкачественный) РС - у 5,8 %, злокачественный -у 5,8 %, раннее начало заболевания - у 4,2 %, позднее начало РС - у 3,4 %. Клиническая картина и течение РС в этнических группах русских, татар и башкир не различаются. У башкир не выявлены семейные и детские случаи РС. Прогностическими факторами РС, распространяющими свое влияние на разные сроки болезни, являются клинико-демографические характеристики: пол, возраст, симптомы начала и длительность первой ремиссии.

4 Семейные случаи РС в РБ отличаются от спорадических более ранним началом, менее выраженной инвалидизацией, отсутствием первично-прогрессирующего типа течения, особенностями дебюта. Низкая частота повторных случаев в семье 4,2% является аргументом в пользу мультигенного характера наследования предрасположенности к РС.

5 Беременность и роды не оказывают влияния на степень тяжести и скорость прогрессирования РС.

6 Аллельные варианты генов DRB1 (HLA класса II), TNFA, IL1В, АРОЕ вносят вклад в наследственную предрасположенность к РС; полиморфные маркеры генов ассоциированы с разными типами течения, вариантами дебюта, могут быть полоспецифичными.

7 Специфичность DRВ1*6(13) является маркером пониженного риска РС, а специфичность DRВ1*08 - повышенного риска РС с вторично-прогрессирующим течением.

8 Полиморфные маркеры генов АРОЕ, TNFA и IL1B ассоциированы с вариантами дебюта рассеянного склероза. Маркерами повышенного риска РС с оптическим дебютом у женщин являются генотип IL1B*Т/*Т и аллель TNFA*4, а маркером пониженного риска - аллель TNFA*7. У мужчин маркером повышенного риска РС со зрительными нарушениями в начале заболевания является генотип IL1B*Т/*Т. У женщин риск РС с пирамидными нарушениями в дебюте заболевания понижен в связи с аллелем TNFA*6. С полисимптомным началом РС ассоциированы полиморфные маркеры генов TNFA и АРОЕ: аллель TNFA*3 маркирует пониженный риск у мужчин, генотип АРОЕ*2/*4 маркирует повышенный риск РС и у мужчин, и у женщин.

9 Проведенный социологический опрос населения РБ по вопросам применения генетического тестирования в медицине показал с одной стороны недостаточную информированность населения о современных методах диагностики, с другой - желание воспользоваться новыми технологиями.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Органам здравоохранения при планировании медико-социальной помощи больным рассеянным склерозом необходимо учитывать его распространенность в городах и районах Республики Башкортостан и заболеваемость как в целом, так и по этнической принадлежности, полу, возрасту, их динамику и тенденции. Для оптимизации диспансерного наблюдения и мониторинга эпидемиологических показателей заболевания в регионе следует использовать компьютеризированный регистр больных РС.

2 Врачам-неврологам, занимающимся лечением больных рассеянным склерозом, рекомендуется учитывать закономерности течения заболевания, роль прогностических факторов на этапах его развития и скорость прогрессирования для своевременного обоснованного назначения различных вариантов патогенетической терапии РС.

3 Ведение больных рассеянным склерозом следует планировать дифференцированно в зависимости от длительности, типа течения, степени тяжести и скорости прогрессирования заболевания.

4 С целью оптимизации ранней диагностики рассеянного склероза рекомендовано проведение молекулярно-генетического исследования полиморфизма генов DRB1 (HLA класса II), TNFA, APOE, IL1В и IL1RA. Для прогнозирования течения РС рекомендуется исследование полиморфных маркеров гена АPOE.

5 В семьях больных РС с целью донозологической профилактики следует определять генетические маркеры повышенного риска заболевания.

6 При проведении ДНК-диагностики больным с многофакторыми заболеваниями необходимо учитывать этические проблемы.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Эпидемиология рассеянного склероза в Республике Башкортостан // Материалы Всероссийского рабочего совещания «Организация специализированной медицинской помощи больным рассеянным склерозом» - Томск, 2003. - С. 3-5 (Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В.).

2. Влияние зобной эндемии на структуру заболеваемости на примере Кугарчинского и Баймакского районов // Сборник научных трудов РКБ им. Г.Г. Куватова. - Уфа, 2002. - № 4. - С. 226-227 (Фархутдинова Л.М., Ягафарова Л.Ф., Калашченко Н.В., Гусева П.С., Бахтиярова К.З., Ахмерова Э.З.).

3. Анализ ассоциаций полиморфизма гена аполипопротеина Е с риском развития рассеянного склероза // Материалы Всероссийского рабочего совещания «Организация специализированной медицинской помощи больным рассеянным склерозом». - Томск, 2003. - С. 67-70 (Бикмеева А.М., Мустафина О.Е., Туктарова И.А., Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В., Ворончихина С.А., Хуснутдинова Э.К.).

4. Анализ ассоциаций генетического полиморфизма аполипопротеина Е с риском развития рассеянного склероза // Тезисы Всероссийской научно-практической конференции «Современные достижения клинической генетики» - Медицинская генетика.- 2003.- №10. - С. 405 (Бикмеева А.М., Мустафина О.Е., Туктарова И.А., Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В., Хуснутдинова Э.К.).

5. Анализ полиморфизма гена DRB1 (HLA КЛАССА II) с риском развития рассеянного склероза в популяции татар // Материалы конференции кафедры генетики Московской СХА «Актуальные проблемы генетики" - Москва, 2003. - Том 2, секция 3.-С. 11 (Бикмеева А.М., Мустафина О.Е., Бахтиярова К.З., Галяутдинова Л.А., Магжанов Р.В., Фаворова О.О., Судомоина М.А., Хуснутдинова Э.К.).

6. Анализ ассоциаций генетического полиморфизма аполипопротеина Е с риском развития рассеянного склероза // Материалы 3-го съезда Вавиловского общества генетиков и селекционеров «Генетика в ХХI веке: современное состояние и перспективы развития». Москва, 2004. - С. 30-31. (Бикмеева А.М., Мустафина О.Е., Туктарова И.А., Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В., Хуснутдинова Э.К.).

7. DNA typing in Tatar patients with multiple sclerosis // Human Genome Meeting. Cancun.-2003. Abst .№ Р22 (Bikmeeva A.M., Mustafina O.E., Tuktarova I.A., Bakhtijarova K.Z., Favorova O.O., Sudomoina M.A., Husnutdinova E.K).

8. Association of the interleicin-1 genetic polymorpphism and multiple sclerosis risc // European-American School in Forensic Genetics and Mayo Clinic Course. In:

9. Advanced Molecular and Cellular Medicine. Zagreb. - 2003. - M9. - P. 77 (Bikmeeva A.M., Mustafina O.E., Tuktarova I.A., Bakhtijarova K.Z., L.I. Volkova, Magzhanov R.V., D.Sh. Khamzina-Karimova, G.N. Tulacova, Husnutdinova E.K.).

10. Association of the interleicin-1 genotip with multiple sclerosis susceptibility // Biotechnology. Havana. - 2003. - 7. - P.56 (Bikmeeva A.M., Mustafina O.E., Tuktarova I.A., Bakhtijarova K.Z., Voronchichina S.A., Khamzina-Karimova D.Sh., Tulacova G.N., Magzhanov R.V., Husnutdinova E.K.).

11. .Association of the APOE genetic polymorphism with multiple sclerosis susceptibility // Human Genome Meeting. Berlin. Gemany. -2004. -P. № 258 (Bikmeeva Anna, Mustafina Olga, Bakhtijarova Klara, Magzhanov Rim, Husnutdinova Elza).

12. Рассеянный склероз в чувашской популяции Республики Башкортостан // Здравоохранение Башкортостана. - 2004. - Спец. выпуск №5. - С. 22-23 (Бахтиярова К.З., Заплахова О.В., Русаков А.Н., Митина Л.М., Захаров В.Н., Махмутова А.С., Магжанов Р.В.).

13. Дифференциальная диагностика рассеянного склероза// Здравоохранение Башкортостана. - 2004. - Спец. выпуск №5. - С. 24-26 (Бахтиярова К.З., Сарьянова Р.Ю., Месягутов Р.Я., Петрова В.И., Бакирова И.Ф., Сабитов Р.Х.. Магжанов Р.В.).

14. Анализ амбулаторно-поликлинической неврологической помощи в Республиканской клинической больнице // Здравоохранение Башкортостана. - 2004. - Спец. выпуск №5. - С. 40-41 (Возякова Т.Б., Фадеева Е.С., Булякова Ф.М., Туник В.Ф., Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В).

15. Анализ экспертной оценки качества медицинской помощи в неврологических стационарах в системе обязательного медицинского страхования в Республике Башкортостан // Здравоохранение Башкортостана. - 2004. - Спец. выпуск №5. - С. 57-59 (Каримова Р.Ф., Руцкова И.Н., Шафикова Л.В., Мулдашева Т.П., Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В.).

16. Рациональное использование лекарственных препаратов в неврологии // Здравоохранение Башкортостана. - 2004. - Спец.выпуск № 5. - С. 67-68 (Магжанов Р.В., Бахтиярова К.З.).

17. Наблюдение больной с двухсторонней слепотой при рассеянном склерозе // Неврологический вестник. - 2004. - Т.ХХХYI, вып.3-4. - С. 61 (Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В., Сайфуллина Е.В., Туник В.Ф.).

18. Геоэкологические аспекты и рассеянный склероз в Республике Башкортостан // Нейроиммунология. - 2005. - Т.III. №2. - С. 78 (Бахтиярова К.З., Фархутдинова Л.М., Магжанов Р.В.).

19. Поиск ассоциаций полиморфных маркеров ряда генов кандидатов с рассеянным склерозом / Нейроиммунология.- 2005.-Т.III. №2.-С. 116 (Михайлова А.М., Бахтиярова К.З., Аглямова А.Н., Магжанов Р.В., Судомоина М.А., Фаворова О.О., Мустафина О.Е.).

20. Анализ стойкой нетрудоспособности у больных рассеянным склерозом // Нейроиммунология.- 2005.-Т.III., №2.-С. 77 (Бахтиярова К.З., Гумерова З.Б., Магжанов Р.В.).

21. Association of the interleicin-1 genetic polymorphism and multiple sclerosis risk in Baschcortostan .(Ассоциация генетического полиморфизма интерлейкина-1 с риском рассеянного склероза в Башкортостане»// Human Genome Meeting. Kyoto, Japan.-2005.- Post. №303 (Anna Michailova, Mustafina Olga, Bakhtijarova Klara, Magzhanov Rim, Husnutdinova Elza.).

22. Семейные случаи рассеянного склероза в Республике Башкортостан // Медицинская генетика. - 2005.-Т.4, №5. - С. 221 (Магжанов Р.В., Бахтиярова К.З., Гумерова З.Б., Мустафина О.Е.).

23. Анализ ассоциаций полиморфных маркеров гена интерлейкина -1B с рассеянным склерозом в популяции татар // Медицинская генетика. - 2005.-Т.4, №5. - С. 231 (Михайлова А.М., Аглямова А.Н., Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В., Хуснутдинова Э.К., Мустафина О.Е.).

24. Анализ анкетирования студентов медицинского университета по биоэтическим вопросам // Медицинская генетика. - 2005.-Т.4, №4. - С. 187 (Заплахова О.В., Магжанов Р.В., Бахтиярова К.З., Мустафина О.Е., Хуснутдинова Э.К.).

25. Результаты анкетирования врачей по биоэтическим вопросам // Якутский медицинский журнал.-2005. - Приложение №1.- С. 1 (Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В., Фархутдинова Л.М., Мустафина О.Е., Хуснутдинова Э.К.).

26. История изучения рассеянного склероза // История науки и техники. - 2005. -№3. - С. 99-102 (Бахтиярова К.З., Мустафина О.Е., Заплахова О.В., Гумерова З.Б., Аглямова А.Н., Магжанов Р.В.).

27. Multiple sclerosis in Republica Baschkortostan.// In: Book of Abstracts of the 14th Congress ECTRIMS, Thessalonici (Greece). - 2005.- Post. № 419 (Bakhtijarova K., Magzhanov R., Zaplachova O., Gumerova Z.).

28. Анализ ассоциаций полиморфных маркеров в кодонах 112 и 158 гена аполипопротеина Е с рассеянным склерозом // Вавиловские чтения. Материалы международной конференции, посвященной 115-летию со дня рождения Н.И.Вавилова. - Уфа, 2005.-Вып.1.- С. 39-47 (Михайлова А.М., Мустафина О.Е., Бахтиярова К.З., Туктарова И.А. , Аглямова А.Н., Магжанов Р.В., Хуснутдинова Э.К.).

29. Среда обитания и рассеянный склероз на примере Республики Башкортостан // Здоровье населения и среда обитания. - 2006.- № 2.- С. 26-36 (Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В.).

30. Распространенность и течение рассеянного склероза в этнических группах Республики Башкортостан. - Материалы IX Всероссийского съезда - Ярославль, 2006.-С.304 (Бахтиярова К.З., Гумерова З.Б., Заплахова О.В, Магжанов Р.В.).

31. Этические проблемы при тестировании на предрасположенность к рассеянному склерозу // IX Всероссийский съезд неврологов : Сб. науч. трудов. - Ярославль, 2006.-С. 304. (Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В., Мустафина О.Е, Хуснутдинова Э.К.).

32. Раннее начало рассеянного склероза // IX Всероссийский съезд неврологов : Сб. науч. трудов. - Ярославль, 2006.-С.305 (Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В., Ахметова В.М, Давлетшин У.Б., Байбазарова Ф.М., Гатиатуллина А.И.).

33. Молекулярно-генетическое иcследование рассеянного склероза // IX Всероссийский съезд неврологов : Сб. науч. трудов.Ярославль, 2006.-С. 305 (Мустафина О.Е., Бахтиярова К.З., Хусаинова А.Н., Бикмеева А.М., Туктарова И.А., Магжанов Р.В.).

34. The results of questioning of doctors on bioethics points // European Society of Human Genetics. ESHG, 2006. - Amsterdam. - P.1238 (Bakhtiyarova К.Z.).

35. Рассеянный склероз в этнических группах Республики Башкортостан // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова - Спец. выпуск: «Рассеянный склероз».- 2006.-С.17-21 (Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В.).

36. Эпидемиологический анализ рассеянного склероза в Республике Башкортостан // Неврологический журнал. - 2006. - № 4. - С.20-24 (Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В.).

37. Рассеянный склероз. Клиника, диагностика, лечение, медико-социальная экспертиза // Информационно-методическое письмо. - Уфа, 2006.- 28 с (Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В., Туник В.Ф., Заплахова О.В., Гумерова З.Б.).

38. Рассеянный склероз и беременность // Неврологический вестник (Журнал им. В.М. Бехтерева). - 2006. - № 1-2.-С. 35-38 (Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В.).

39. Мягкие (благоприятные) и быстропрогрессирующие (злокачественные) варианты развития рассеянного склероза в Республике Башкортостан // Неврологический вестник (Журнал им. В.М. Бехтерева). - 2006. - № 3-4.- (Бахтиярова К.З.)

40. Ретроспективное наблюдение больных с ранним началом рассеянного склероза // Неврологический вестник (Журнал им. В.М. Бехтерева). - 2006. - № 3-4. - (Бахтиярова К.З, Магжанов Р.В.).

41. Лечение обострений рассеянного склероза // Сборник трудов РКБ, Уфа-2006. -С. 76-78 (Магжанов Р.В., Бахтиярова К.З., Заплахова О.В., Туник В.Ф., Шириязданова С.М.)

42. Биогеохимический аспект проблемы рассеянного склероза // Врач. - 2006. - № 14. - С. 28-30 (Бахтиярова К.З., Л.М.Фархутдинова).

43. Позднее начало рассеянного склероза // Нижегородский медицинский журнал.-2006.-№ 7. - С.121-123 (Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В.).

44. Анализ семейных случаев рассеянного склероза в Республике Башкортостан // Неврологический журнал. - 2007.- № 2.- С. 11-14 (Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В.)

45. Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В., Туник В.Ф., Заплахова О.В. Распространенность рассеянного склероза в Республике Башкортостан // Пермский медицинский журнал.-2007.-№1 - 2.- С. 134-140 (Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В., Туник В.Ф., Заплахова О.В.).

46. Связь рассеянного склероза с микроэлементами и окружающей средой // Вестник новых медицинских технологий. - 2007.-Т.XIY, № 2.-С. 105-107 (Бахтиярова К.З., Фархутдинова Л.А., Магжанов Р.В.).

47. Атипичные варианты развития рассеянного склероза в популяциях г. Новосибирска и Республики Башкортостан // Материалы Межрегиональной научно-практической конференции «Рассеянный склероз - современные тенденции».- Новосибирск, 2007.- С. 34-36 (Бахтиярова К.З., Заплахова О.В., Гумерова З.Б., Туник В.Ф., Магжанов Р.В.)

48. Наблюдение больной с ранним началом рассеянного склероза // Башкирский медицинский вестник. - 2007. - № 2.-С 34-40.(Магжанов Р.В., Бахтиярова К.З., Байбазарова Ф.М., Ахметова В.М., Хамитова Г.Р.)

49. Рассеянный склероз у чувашей // Нейроиммунология.-2007. - Том V, № 2 -С. 10 (Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В., Цыганенко Е.В.).

50. Методы анестезии при оперативных вмешательствах у больных рассеянным склерозом // Нейроиммунология.-2007.- Том V, № 2.-С. 10-11 (Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В., Туник В.Ф., Гизатуллин Р.Х., Музафаров И.Ф., Галеев Ф.С.).

51. Первично-прогрессирующее течение рассеянного склероза в Республике Башкортостан // Неврологический вестник. -2007.- № 1-2.-С. 154-156 (Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В., Туник В.Ф., Заплахова О.В.).

52. Геоэкологические аспекты рассеянного склероза в Республике Башкортостан // Экология человека. - 2007. - № 9. - С. 3-7 (Бахтиярова К.З., Магжанов Р.В., Фархутдинова Л.М.).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АСЕ - ангиотензин-превращающий фермент

APOE - аполипопротеин Е

ВП - вторично-прогрессирующее течение

CI - confidence interval, 95% доверительный интервал

EDSS - расширенная шкала инвалидизации (Expanded Disability Status Scale)

HLA - Human Leukocyte Antigen, антигены лейкоцитов человека

IL1B - интерлейкин-1 бета

IL1RA - антагонист рецептора интерлейкина-1

ОР - относительный риск

ПДРФ - полиморфизм длины рестрикционных фрагментов

ППРС - первично-прогрессирующее течение

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РАС - ренин-ангиотензиновая система

РС - рассеянный склероз

РБ - Республика Башкортостан

РТ - ремиттирующее течение РС

TNF - фактор некроза опухолей

TNFA - фактор некроза опухолей альфа

VNTR - variable number tandem repeats, варьирующее число тандемных повторов

ni - численность

pi - частота генотипа (аллеля)

sp - ошибка pi

p - вероятность

ОR - odds ratio, показатель соотношения шансов

Размещено на Allbest.ru