Патогенез паранеопластических расстройств при раке молочной железы и патогенетическое обоснование принципов их медикаментозной коррекции

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

ПАТОГЕНЕЗ ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИНЦИПОВ ИХ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ

Барсуков Владислав Юрьевич

Саратов - 2008

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Чеснокова Нина Павловна;

доктор медицинских наук Плохов Владимир Николаевич.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Л.З. Вельшер;

доктор медицинских наук, профессор Д.М. Пучиньян;

доктор медицинских наук, доцент Т.Н. Глухова.

Ведущая организация Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита состоится «___» _________ 2008г.

в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 208.094.03 при ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» по адресу: г.Саратов, ул. Б.Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава»

Автореферат разослан «___» ________ 2008г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наукКодочигова А.И.

1. Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Рак молочной железы (РМЖ) - тяжелая прогрессирующая, зачастую необратимая форма патологии, занимающая первое место в структуре онкологических болезней женщин (Сельчук В.Ю.и соавт., 2001; Заридзе Д.Г., 2002; Чиссов В.И., 2002; Одинцов С.В., 2004; Корженкова Г.П., Блинов Н.Н., 2005; Громов Г.Б., Шестопалова И.Г., Атрощенко Е.Р., 2007; Jemal A., Tiwari R.C., Murray T. et al., 2004; Boccardo F., 2005).

Как известно, различают несколько клинических форм РМЖ: узловую, инфильтративную, смешанную. Наиболее часто встречаемой формой патологии является узловая форма РМЖ, составляющая до 75-80% в структуре неоплазий молочной железы (Непомнящая Е.М., 2000; Кочен Е.А., 2002; Болотина Л.В. и соавт., 2004; Salvarini C., Casali B., Salvo D. et al., 2000).

Установлено, что форма роста опухоли в значительной мере характеризует степень ее агрессивности, причем, при узловой форме РМЖ (I-IIA стадии опухолевого процесса) имеется прямое показание к хирургическому лечению, когда удается выполнить экономную органосохраняющую операцию с последующей послеоперационной лучевой терапией. При тщательном отборе больных для радикальной резекции такие схемы лечения позволяют добиться 96%-ной трехлетней выживаемости (Littlewood T.J., Bojetta E., Nortier J.W. R. et al., 2001; Luini A., Gatti G., Ballardini B. et al., 2005).

Особенные трудности для клиницистов представляет диффузно-отечно-инфильтративная форма РМЖ, характеризующаяся крайне неблагоприятным клиническим течением, склонностью к бурному метастазированию (Портной С.М. и соавт., 2000; Вельшер Л.З. и соавт., 2005; Абрамов М.Е., Кадагидзе З.Г., Славина Е.Г. и соавт., 2006; Монахов А.Г., Кареев И.Д., Кирилюк Б.С. и соавт., 2007; Yager J.D., Davidson N.E., 2006).

Новейшие достижения хирургии и иммунологии расширяют возможности оперативных вмешательств при РМЖ, однако существенно не сказываются на ближайших и отдаленных результатах при развитии отечно-инфильтративной формы, а также при узловой форме РМЖ с наличием регионарных метастазов (Сарибекян Э.К. и соавт., 2001; Семиглазов В.Ф. и соавт., 2001, 2002; М.М. Наумов, 2005; Летягин В.П., Волченко А.А., 2007; Luini A., Gatti G., Ballardini B. et al., 2005).

Признавая приоритет существующих методов комплексной терапии РМЖ, необходимо отметить целесообразность разработки новых патогенетически обоснованных принципов лечения, адаптированных к характеру неопластического поражения молочной железы, а также паранеопластическим функциональным и метаболическим расстройствам.

Даже самое технически сложное и своевременное оперативное вмешательство в сочетании с консервативными методами терапии не устраняет, а нередко, усугубляет прогностически неблагоприятный фон нарушений метаболического, гормонального, иммунного и цитокинового статуса, предопределяющий последовательную стадийность опухолевого процесса: переход онкогенной трансформации клетки в стадии промоции и опухолевой прогрессии. Известно, что одной стадии инициации далеко не достаточно для развития неоплазии (Артамонова Е.В., Короткова О.В., Заботина Т.Н. и др., 2005; Артамонова Е.В., 2007).

Вышеизложенное определяет целесообразность дальнейшего изучения проблем патогенеза РМЖ, в частности, сравнительной оценки механизмов развития паранеопластических сдвигов при отечно-инфильтративной и узловой формах РМЖ. Последнее позволит разработать дополнительные патогенетически обоснованные методы коррекции прогностически неблагоприятных системных метаболических и функциональных сдвигов при неоплазии молочной железы, а также выявить наиболее чувствительные объективные критерии эффективности терапии по интегративным показателям состояния процессов липопероксидации, активности антиоксидантной системы крови, иммунологических механизмов защиты, коагуляционного гемостаза, цитокинового статуса и экспрессии гормональных рецепторов на клетках мишенях.

Цель исследования: патогенетически обосновать новые принципы повышения эффективности неоадъювантной, адъювантной полихимиотерапии и оперативного вмешательства при отечно-инфильтративной и узловой формах рака молочной железы на основе изучения патогенеза паранеопластических расстройств в динамике заболевания.

Задачи исследования:

1. Изучить роль системной и локальной в зоне неоплазии активации процессов липопероксидации в механизмах дестабилизации биологических мембран, нарушениях межклеточного взаимодействия в динамике развития узловой и отечно-инфильтративной форм рака молочной железы; установить взаимосвязь характера системных паранеопластических расстройств с клинической формой заболевания и степенью распространения неоплазии.

2. Установить патогенетическую значимость недостаточности ферментного и неферментного звеньев антирадикальной защиты клеток крови и зоны неоплазии молочной железы в механизмах активации свободнорадикального окисления при различных клинических формах РМЖ.

3. Изучить состояние коагуляционного потенциала крови у больных с отечно-инфильтративной и узловой формами рака молочной железы в динамике распространения опухолевого процесса, установить роль активации процессов липопероксидации в механизмах расстройств прокоагулянтной, антикоагулянтной и фибринолитической систем крови у онкологических больных, характер влияния полихимио- и лучевой терапии на систему гемостаза и фибринолиза.

4. Провести сравнительную оценку клеточного состава периферической крови и интегративных показателей цитолиза при различных клинических формах РМЖ до лечения и в динамике комплексной терапии, проводимой согласно современным схемам лечения больных РМЖ.

5. Провести сравнительную оценку цитокинового и иммунного статуса по интегративным показателям активности В- и Т-систем лимфоцитов крови, а также уровню ИЛ-1, TNF-б, ГКСФ крови у больных узловой формой РМЖ без метастазов, узловой формой с метастазами и отечно-инфильтративной формой до комплексной терапии и на ее фоне. Проанализировать возможности использования мониторинга отдельных показателей иммунного статуса для оценки эффективности терапии и прогнозирования течения заболевания.

6. В динамике развития и комплексной адекватной терапии узловой и отечно-инфильтративной форм РМЖ выявить закономерности цитопатогенного действия полихимио- и лучевой терапии по интегративным показателям оценки интенсивности процессов липопероксидации, антирадикальной защиты клеток, клеточного состава крови и иммунологических механизмов защиты.

7. Разработать новые принципы повышения эффективности неоадъювантной и адъювантной полихимиотерапии с включением в комплексное лечение мембранопротекторов, антиоксидантов, антигипоксантов, иммуномодуляторов, ингибиторов фибринолиза на основании мониторинга интегративных показателей метаболического, гормонального, иммунного статуса, коагуляционного потенциала крови в динамике заболевания.

8. Рекомендовать новые диагностические критерии оценки паранеопластических расстройств в динамике комплексной терапии и после ее завершения у больных узловой формой РМЖ без регионарных метастазов I-IIА стадий заболевания, узловой формой РМЖ с наличием регионарных метастазов IIВ стадии и отечно-инфильтративной формой РМЖ по показателям содержания в крови промежуточных продуктов липопероксидации, активности антиоксидантной системы крови (СОД, каталаза), витамина Е, уровня молекул средних масс (МСМ), а также клеточного состава периферической крови, ее коагуляционного потенциала, активности Т- и В-систем лимфоцитов.

Научная новизна

Использование комплекса клинико-лабораторных, биохимических патоморфологических, иммунологических методов исследования позволило впервые провести сравнительную оценку характера и механизмов развития паранеопластических расстройств при узловой и отечно-инфильтративной формах РМЖ.

Впервые показано, что к общим закономерностям нарушения метаболического статуса у больных РМЖ относится локальная (в зоне неоплазии) и системная активация процессов липопероксидации, усиливающаяся при развитии локорегионарных метастазов в случаях узловой формы РМЖ и максимально выраженная при первичной отечно-инфильтративной форме заболевания.

Установлено, что ведущим патогенетическим фактором локальной и системной активации процессов свободнорадикального окисления является недостаточность ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной системы, коррелирующая со степенью распространения неоплазии и клинической формой заболевания.

Активация процессов липопероксидации, дестабилизация липидных компонентов биологических мембран, экспрессия малигнизированными клетками онкобелков, в частности, активаторов плазминогена урокиназного и тканевого типов, сопровождаются выраженными нарушениями коагуляционного потенциала крови: сменой фазы гиперкоагуляции у больных узловой формой РМЖ (I-IIА стадии) гипокоагуляционными расстройствами по мере метастазирования опухоли (IIВ стадия узловой формы РМЖ). Максимально выраженные гипокоагуляционные сдвиги и активация фибринолиза отмечены при первичной отечно-инфильтративной форме РМЖ.

При сравнительной оценке иммунного и цитокинового статуса у больных РМЖ отмечена выраженная иммуносупрессия со стороны В- и Т- системы лимфоцитов, NК-клеток, коррелирующая со стадией развития узловой формы РМЖ (I-IIА стадии, IIВ стадия) и достигающая максимума при первичной отечно-инфильтративной форме заболевания.

Впервые установлено, что одним из механизмов системного действия опухоли на организм является усиление продукции лимфо-моноцитарными, макрофагальными элементами, а также клетками микроокружения неоплазии цитокинов с различной направленностью биологического действия: ГКСФ, ИЛ-1, TNFб.

Практическая ценность работы

Углубление существующих представлений о характере и механизмах развития системных метаболических расстройств при узловой и отечно-инфильтративной формах РМЖ, установление патогенетической взаимосвязи нарушений метаболического, иммунного, цитокинового статуса коагуляционного потенциала и клеточного состава периферической крови со степенью распространения неоплазии и клинической формой заболевания позволило рекомендовать новые дополнительные диагностические и прогностические критерии.

В диссертационном исследовании впервые рекомендован алгоритм диагностики паранеопластических сдвигов при узловой и отечно-инфильтративной формах заболевания в динамике патологии на фоне комплексной адекватной терапии.

Результаты диссертационного исследования свидетельствуют о том, что использование общепринятых схем лечения узловой и отечно-инфильтративной форм РМЖ, включающих полихимио-лучевую терапию, оперативное вмешательство, согласно общепринятым Российским и международным стандартам, приводит не только к эрадикации опухолевых клеток, но и к развитию системных цитотоксических эффектов, связанных с активацией процессов липопероксидации и недостаточностью антирадикальной защиты клеток различной локализации и функциональной значимости.

В качестве объективных критериев оценки прогностически -неблагоприятных паранеопластических расстройств в динамике комплексной терапии больных узловой и отечно-инфильтративной форм РМЖ рекомендован мониторинг содержания в крови промежуточных и конечных продуктов липопероксидации (МДА и ДК), МСМ, активности СОД, АСТ, АЛТ крови, уровня витамина Е, SH-групп крови, CD4-, CD3-, CD8-Т-лимфоцитов, CD16-лимфоцитов, IgG, IgА, IgМ, а также показателей системы гемостаза и фибринолиза.

На основе комплексного обследования и лечения больных РМЖ рекомендовано использование антигипоксантов, антиоксидантов, донаторов сульфгидрильных групп, ингибиторов протеаз, в частности, фибринолиза, мембрано- и гепатопротекторов между курсами полихимио-лучевой терапии, а также после их завершения. Последнее позволит значительно снизить системное цитотоксическое действие общепринятых методов лечения.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Развитие РМЖ закономерно сочетается с паранеопластическими расстройствами в виде активации процессов липопероксидации, недостаточности антирадикальной защиты клеток, возникновения синдромов цитолиза и аутоинтоксикации, нарушения коагуляционного гемостаза, иммунного и цитокинового статуса, сдвигов клеточного состава периферической крови, коррелирующих с клинической формой РМЖ и степенью распространения неоплазии.

2. Минимальные сдвиги в виде незначительного увеличения содержания в крови и в зоне неоплазии МДА, ДК, недостаточной активности СОД, снижения уровня витамина Е, перекисной резистентности эритроцитов, увеличения активности сывороточных трансаминаз, развития гиперкоагуляции при одновременной активности фибринолиза имеют место уже до лечения при узловой форме РМЖ (I - IIА стадии заболевания, T1N0M0 и T2N0M0). По мере метастазирования опухоли (IIB стадия заболевания, T2N1M0) прогрессирующе возрастают в крови и в зоне неоплазии продукты липопероксидации, уровень МСМ, усиливаются недостаточность антирадикальной защиты клеток и развитие синдрома цитолиза, прогрессируют активация фибринолиза, гемокоагуляционные расстройства, возникают реактивные изменения со стороны клеточного состава периферической крови, усиливается иммунодефицитное состояние по В- и Т-системам лимфоцитов.

3. Первичная отечно-инфильтративная форма РМЖ (Т4bN0М0) характеризуется максимально выраженными накоплением в зоне неоплазии и в крови МДА, ДК, подавлением иммунологического надзора за внутренней средой и антирадикальной защиты клеток, активацией системы фибринолиза, усиливающей инвазивность и метастазирование опухолевых клеток, резким усилением аутоинтоксикации и цитолиза, по сравнению с узловой формой РМЖ, увеличением процента экспрессии онкорецептора HER2/neu на малигнизированных клетках.

4. Комплексное лечение больных РМЖ, включающее оперативное вмешательство, полихимио- и лучевую терапию, оказывает выраженные системные цитотоксические эффекты, свидетельствующие об усугублении прогностически неблагоприятных расстройств иммунного, метаболического статуса, коагуляционного потенциала и клеточного состава крови.

5. В качестве объективных чувствительных критериев оценки характера паранеопластических изменений, степени системных цитотоксических расстройств на фоне полихимио-лучевой терапии, оперативного вмешательства целесообразно определение показателей содержания в крови МДА, ДК, МСМ, витамина Е, уровня SH-групп, активности СОД, АЛТ, АСТ, уровня IgG, IgМ, IgА, субпопуляционной характеристики Т-систем лимфоцитов, клеточного состава и коагуляционного потенциала крови. Мониторинг указанных показателей целесообразен между проведением курсов полихимио- и лучевой терапии.

6. Повышение эффективности комплексного лечения больных РМЖ, может быть достигнуто за счет обязательного введения в общепринятые схемы полихимио- и лучевой терапии антиоксидантов, антигипоксантов, мембранопротекторов, гепатопротекторов, липотропных препаратов, иммуномодуляторов, ингибиторов протеаз, в частности, фибринолиза, подавляющих системное цитотоксическое действие цитостатиков, антиметаболитов, ионизирующего излучения, а также стимуляторов гемопоэза, антианемических препаратов.

Апробация работы и внедрение в практику ее результатов

Материалы и положения диссертации доложены и представлены на первой, третьей, четвертой международных онкологических конференциях «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы» (Санкт-Петербург, 2004, 2006, 2007); VII конгрессе паллиативной медицины и реабилитации (Москва, 2005); сетевой конференции хирургов (Муром, 2004); XII Всероссийской научно-практической конференции (Казань, 2007); межрегионарных научно-практических конференциях студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежь и наука: итоги и перспективы» (Саратов, 2006, 2007); межрегиональной конференции, посвященной 150-летию первого ректора Императорского Саратовского университета В.И. Разумовского (Саратов, 2007); Всероссийской конференции патофизиологов, посвященной 85-летию со дня рождения академика РАМН Г.Н. Крыжановского (Москва, 2007).

Всего 51 печатных работах, 9 из них в центральных научно-медицинских журналах, включенных в «Перечень периодических изданий, рекомендуемых ВАК РФ».

По теме диссертации защищены три рационализаторских предложения.

Разработанный в диссертации алгоритм диагностики паранеопластических сдвигов при узловой и отечно-инфильтративной формах рака молочной железы в динамике патологии на фоне комплексной адекватной терапии внедрен в практику работы хирургического отделения НУЗ Отделенческая клиническая больница на станции Волгоград 1 ОАО «РЖД»; онкологического отделения НУЗ «Дорожная клиническая больница на станции Саратов-II» ОАО «РЖД»; городского онкологического диспансера г.Саратова.

Материалы диссертации, а также изданные монография, учебное пособие, утв. УМО МЗ РФ используются в учебном процессе на кафедрах факультетской хирургии и онкологии, патологической физиологии ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет Росздрава», кафедре онкологии ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава».

2. Структура и объем работы

Диссертация изложена на 324 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, глав собственных данных, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка, который включает в себя 341 отечественных и 170 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 49 таблицами, 36 рисунками.

Материалы и методы исследования

Настоящая работа выполнена на базе кафедр патофизиологии, факультетской хирургии и онкологии ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава»; онкологического отделения НУЗ «Дорожная клиническая больница на станции Саратов-II» ОАО «РЖД».

Клинический раздел работы обобщает опыт обследования и лечения 624 больных с различными стадиями рака молочной железы в период с 1997 по 2007гг. с использованием традиционных методов диагностики и терапии.

Распределение больных на три группы наблюдения проведено в соответствии с Международной классификацией рака молочной железы по системе TNM (6-е издание, 2003).

К первой группе больных с узловой формой РМЖ без метастазов (I-IIА стадии) были отнесены 208 пациенток. Во вторую группу, включившую в себя 208 человек, вошли больные с узловой формой РМЖ с метастазами (IIВ стадия). Третья группа включала 208 больных с первичной отечно-инфильтративной формой заболевания. В группы обследования не входили больные с отечно-инфильтративным раком молочной железы с регионарными метастазами, с узловыми формами РМЖ с IIIА, IIIВ, IV стадиями патологии, а также больные РМЖ с тяжелой сопутствующей формой патологии сердечно-сосудистой системы, дыхательных путей, эндокринной системы.

При постановке диагноза, оценке степени распространения опухолевого процесса и характера неоплазии, а также для выявления факторов риска развития неоплазии, правильного выбора тактики лечения и, наконец, в целях рандомизации обследуемых групп больных, прежде всего, использованы традиционные методы обследования: визуализация и пальпация опухоли, лимфатических узлов, маммография, УЗИ-диагностика, цитологическое и патогистологическое исследования; изучены эксрпрессия рецепторов эстрогенов и прогестинов в клетках неоплазии молочной железы.

В качестве критериев оценки прогностически неблагоприятных сдвигов метаболического статуса использовались показатели содержания в крови промежуточных и конечных продуктов липопероксидации - диеновых конъюгатов (ДК) и малонового диальдегида (МДА) (Суплонов С.Н., Барков Э.Н., 1985) и ДК (Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И., 1983), а также состояние антиоксидантной системы крови - по показателям активности СОД (Frid R., 1975) и каталазы (Conen J., Dembuc D., Markec J., 1970), содержанию витамина Е (Габриэлян Н.И., Левицкий Э.Г., Щербанова О.И., 1983), определяемых при помощи общепринятых спектрофотометрических и фотометрических методов исследования. Интергативным показателем оценки аутоинтоксикации являлось содержание в крови МСМ (Ковалевский А.Н., Нифантьева О.Е., 1989). О степени выраженности синдрома цитолиза судили по показателям перекисной резистентности эритроцитов (ПРЭ) (Покровский А.А., Абраров А.А., 1964) и активности АСТ, АЛТ сыворотки крови, определяемых кинетическими методами с помощью набора реагентов фирмы ЗАО «Диакон-ДС».

Для оценки состояния клеточного звена иммунитета, обуславливающего в значительной мере элиминацию опухолевых клеток, изучены общее содержание в периферической крови CD3-Т-лимфоцитов, а также их субпопуляций - CD4, CD8-Т-лимфоцитов - и их соотношение, определяемых методом непрямой иммунофлюоресценции с помощью моноклональных антител производства «Медбиоспектр» (Москва).

О состоянии антителозависимой цитотоксичности по отношению к опухолевым клеткам судили по уровню CD16 - NK- лимфоцитов.

Активность В-сиcтемы у раковых больных оценивали по уровню CD19- лимфоцитов, а также IgG, IgA, IgM в крови, определяемых методом радиальной иммунодиффузии по методу Манчини.

Для определения клеточного состава периферической крови использовался аппарат Sismex К 1000.

Одновременно изучены показатели хемилюминесценции лимфоцитов (ХЛ) с фагогемагглютинином, а также хемилюминесценции лейкоцитов со St. Aureus. Оценка состояния коагуляционного потенциала крови проведена на основе общепринятых показателей (Балуда В.П. с соавт., 1980).

Концентрацию цитокинов (интерлейкин-1 (ИЛ-1), фактора некроза опухоли (TNF-б), гранулоцитарного колониостимулирующего фактора (ГКСФ)) определяли в сыворотке крови с помощью иммуноферментных тест-систем, основанных на «сэндвич»-варианте твердофазного иммуноферментного анализа («Вектор-Бест», Санкт-Петербург) на иммуноферментном анализаторе «СтатФакс» в соответствии с инструкцией фирмы производителя. Все показатели метаболического иммунного, цитокинового статуса, клеточного состава крови и коагуляционного потенциала изучены в динамике заболевания: до- и после комплексной терапии, адекватной характеру и особенностям неоплазии молочной железы.

Изучение рецепторного статуса опухоли (рецепторов эстрогена и прогестерона в опухолевых клетках), а также степени экспрессии онкопротеина HER2/neu проведено с использованием иммуногистохимических методов исследования.

Материалы исследований обработаны с помощью программы «Медстат» (пакет программ для статистической обработки результатов медицинских и биологических наблюдений) с вычислением средней величины (М), средней ошибки средней величины (m), уровня значимости (р) по Стьюденту-Фишеру, корреляционной значимости. Проверка статистической достоверности наличия связи (закономерности) признаков выполнена путем вычисления показателей соответствия ч² и точного критерия Фишера.

Результаты исследования и их обсуждение

Клинико-лабораторная характеристика обследуемого контингента больных раком молочной железы и используемые в работе традиционные принципы комплексной терапии

В целях выявления факторов риска развития РМЖ, в частности возрастного фактора, а также предшествующей или сопутствующей генитальной и экстрагенитальной патологии, характера и степени распространения неоплазии молочной железы проведен ретроспективный анализ историй болезней и результатов собственных исследований у 624 женщин.

Основную часть обследуемых пациенток I группы (62,5%) составили женщины в возрасте от 50 до 70 лет. Во II группе преимущественная часть пациенток наблюдалась в возрастном периоде 50-59 лет (44,3). В III группе больных максимальная частота встречаемости соответствовала двум возрастным периодам - 40-49 (32,4%) и 50-59 (38,7) лет.

У всех пациенток перед назначением индивидуальной схемы лечения оценивали характер сопутствующей или предшествующей генитальной и экстрагенитальной патологии.

Во всех трех группах больных РМЖ, предшествующими или сопутствующими заболеванию формами патологии являлся гипотиреоз, обнаруженный соответственно группам в 28,8%, 30,5% и 34,9% наблюдений. Последнее свидетельствует о том, что одним из предрасполагающих факторов развития РМЖ в России и, в частности, в городе Саратове остается недостаточность функции щитовидной железы, отмеченная ранее в ряде исследований (З.А. Афанасьева, 2000; Е.Н. Гринева, 2004; Л.А. Ларенко,2006).

Другим доминирующим фактором риска развития РМЖ является ожирение, отмеченное нами в 13,4% у пациенток I группы, в 15,2% - во II группе наблюдений и 20,2% - у больных III группы, свидетельствующее о возможности интенсивной конверсии андрогенов в эстрогены в жировой ткани при участии ароматазы.

Среди пациенток I группы с сопутствующей генитальной патологией наиболее часто встречались больные с кистозными изменениями яичников (39,2%), хроническим сальпингоофоритом (29,0%), фибромиомой матки (26,8%).

Анализируя состояние репродуктивной функции, следует отметить, что в группе больных с I-IIA стадиями РМЖ, пациентки с сохраненной овариально-менструальной функцией (репродуктивный период) составили 20,1%; пациентки в пременопаузальный период и два года после менопаузы (перименопаузальный период) - 31,7%; пациентки после менопаузы (постменопаузальный период) - 48,2%.

В группе больных с IIB стадией ракового процесса отмечены хронический сальпингоофорит - как сопутствующая форма патологии у 34,7% женщин, кистозные изменения яичников - у 25,2% пациенток и фибромиома матки - у 21,8% больных.

Наиболее частая встречаемость заболевания РМЖ в данной группе наблюдения имела место в постменопаузальном периоде (54,3%). В репродуктивном и в перименопаузальном периодах процент выявляемости РМЖ составил соответственно 20,7% и 25,0 %.

В III группе больных с отечно-инфильтративной формой РМЖ, в отличие от предыдущих двух групп наблюдения, на первом месте по частоте встречаемости были фибромиома матки, выявленная у 33,3% женщин; кистозные изменения яичников отмечены у 29,7% пациенток, хронический сальпингоофорит - у 22,5% больных.

Наиболее часто развитие отечно-инфильтративной формы РМЖ возникало в перименопаузальный (39,5%) наблюдений и постменопаузальный (48,2%) периоды. Таким образом, отечно-инфильтративная форма РМЖ встречалась у женщин в более ранние возрастные периоды.

Касаясь особенностей клинических проявлений патологии, следует отметить, что расположение опухоли в молочной железе и ее гистиотип в изучаемых группах больных были примерно одинаковыми.

Анализ 624 случаев заболеваний раком молочной железы показал, что у 43,7% больных опухоль располагалась в нижне-внутреннем квадранте, у 22,6% женщин - в верхне-внутреннем квадранте. Наименьшие показатели были характерны для нижне-наружного (13,2%), верхне-наружнего (7,7%) и центрального (12,8%) квадрантов.

При морфологическом исследовании удаленных опухолей молочной железы у обследуемого контингента больных чаще всего диагностировалась инфильтрирующая протоковая форма РМЖ (78,2%). В 17,9% случаев верифицировался инфильтрирующий протоковый рак с преобладанием внутрипротокового компонента, реже встречался дольковый РМЖ (2,2%) и особые формы (1,7%).

Наиболее частой степенью дифференцировки опухолевых клеток являлась средняя (55,1%); почти с одинаковой частотой встречались низкая (21,5%) и высокая (23,4%) степени дифференцировки малигнизированных клеток.

Характеризуя клиническую картину узловой формы РМЖ без регионарных метастазов (I-IIА стадии) необходимо остановиться на следующих моментах. При осмотре определяются симметричность расположения и форма молочных желез, состояние кожных покровов, ареолы и соска. Даже при небольших, до 2 см, опухолях определялся симптом «морщинистости». При центральном расположении опухоли, при незначительных ее размерах возникали втяжение соска и отклонение его в сторону.

Клиническая картина у больных со IIВ стадией (узловая форма РМЖ с наличием регионарных метастазов) по характеристике опухолевого узла во многом сходна с таковой, как и у больных с I-IIА стадиями заболевания. Однако появлялись признаки метастатического поражения регионарных лимфатических узлов: наличие одиночных плотных, увеличенных, безболезненных узлов или в виде конгломератов при пальпации.

При УЗИ зон регионарного лимфооттока визуализировались измененные повышенной эхоплотности метастатические лимфоузлы.

Клинические проявления у больных с отечно-инфильтративной формой РМЖ характеризовались следующими особенностями: как такового опухолевого узла определить не удавалось, пальпировался участок тестоватой консистенции без четких контуров. Одновременно визуализировались отек и инфильтрация кожи - симптом «лимонной корки», кожа железы в складку собиралась с трудом за счет блокады лимфатических путей опухолевыми эмболами или сдавления опухолевым инфильтратом; отмечались различного рода деформации ткани железы, заметное на глаз втяжение кожи над опухолью - симптом «умбиликации», отечность ареолы и уплощение соска - симптом Краузе, прорастание и изъязвление кожи, втяжение и фиксация соска и т.д. В подмышечной впадине нередко определялись плотные лимфатические узлы, сливающиеся в конгломерат. Однако предметом нашего исследования являлась первичная отечно-инфильтративная форма РМЖ с отсутствием регионарных метастазов.

При УЗИ молочных желез визуализировалось утолщение сосково-ареолярного комплекса за счет инфильтрации кожи раковыми клетками; патологический очаг не лоцировался. На маммограммах кожа утолщена, ткань молочной железы неоднородной структуры.

На основе представленных выше данных комплексного обследования больных РМЖ проведено распределение их на три группы наблюдения в целях изучения характера и патогенеза паранеопластических расстройств.

Сравнительная оценка паранеопластических расстройств в трех указанных группах наблюдения позволила выявить общую закономерность метаболических сдвигов в виде активации процессов липопероксидации и недостаточности антирадикальной защиты клеток, не зависящих от клинических форм РМЖ.

Как оказалось, у больных с узловой формой РМЖ без метастазов (I-IIА стадии заболевания) еще до терапии отмечалось избыточное накопление в крови ДК и МДА, промежуточных и конечных продуктов ПОЛ. Активация процессов липопероксидации усиливалась спустя сутки после оперативного вмешательства и несколько снижалась на 14-е сутки после операции. Однако при этом уровень ДК и МДА не достигал показателей контроля (табл. 1).

Целью последующих исследований было установление патогенетической взаимосвязи между степенью интенсификации процессов липопероксидации и распространением неоплазии у больных узловой формой РМЖ с регионарными метастазами (IIВ стадия).

Как оказалось, развитие регионарного метастазирования сочеталось с прогрессирующим увеличением содержания в крови ДК и МДА не только по сравнению с таковыми показателями контрольной группы, но и по отношению к таковым показателям больных первой группы (табл. 2).

Стабильная интенсификация процессов липопероксидации имела место спустя первые сутки после завершения трех курсов полихимиотерапии (II группа наблюдения). Лишь спустя 14 дней после завершения неоадъювантной терапии отмечены позитивные метаболические сдвиги, коррелирующие с положительной клинической динамикой опухолевого процесса. Однако полной нормализации изученных паранеопластических метаболических расстройств не возникало (табл. 2).

Таблица 1. Показатели состояния процессов липопероксидации и активности антиоксидантной системы крови у больных узловой формой РМЖ без метастазов (I группа, I-IIA стадия) в динамике наблюдений

Изучаемые показатели

Контрольная группа

Группы наблюдения больных

До лечения

1 сутки после операции

14 сутки после операции

n

M+m

n

M+m

P

n

M+m

P

n

M+m

P

ПРЭ (% гемолиз. эр.)

30

1,37+0,024

30

2,12+0,031

Р<0,001

30

2,03+0,052

Р<0,001 Р1>0,1

30

1,45+0,043

Р>0,1 Р1<0,001

МДА в крови (нмоль/мл)

30

2,94+0,112

30

3,87+0,041

Р<0,001

30

4,23+0,061

Р<0,001 Р1<0,001

30

3,43+0,132

Р<0,01 Р1<0,01

ДК в крови (ед/мл)

30

1,40+0,151

30

3,65+0,061

Р<0,001

30

4,26+0,073

Р<0,001 Р1<0,001

30

2,67+0,192

Р<0,001 Р1<0,001

СОД в цельной крови (Ед/мл)

30

429,018,31

30

328,7+16,62

Р<0,001

30

375,2+14,34

Р<0,05 Р1<0,05

30

384,9+11,87

Р<0,05 Р1<0,01

Витамин Е в сыворотке крови (Ед.опт.плотности)

30

22,10,41

30

12,7+0,19

Р<0,001

30

14,2+0,26

Р<0,001 Р1<0,001

30

16,1+0,21

Р<0,001 Р1<0,001

Каталаза эритроцитов (мк Е /1л эр.)

30

5,050,171

30

5,46+0,131

Р>0,05

30

5,39+0,112

Р>0,05 Р1>0,1

30

5,42+0,141

Р>0,1 Р1>0,5

Примечание:

Р -рассчитано по отношению к соответствующим показателям группы контроля;

Р1 -рассчитано по отношению к соответствующим показателям данной группы больных до лечения (на момент поступления в стационар).

Таблица 2. Показатели состояния процессов липопероксидации и активности антиоксидантной системы крови у больных узловой формой РМЖ с регионарными метастазами (II группа, IIB стадия) в динамике наблюдений

Изучаемые показатели

Контрольная группа

Группы наблюдения больных

До лечения

1 сутки после НПХТ

14 сутки после НПХТ

n

M+m

n

M+m

P

n

M+m

P

n

M+m

P

ПРЭ (% гемолиз. эр.)

30

1,37+0,024

30

3,32+0,037

Р<0,001 Р2<0,001

30

3,89+0,051

Р<0,001 Р1<0,001

30

3,42+0,039

Р<0,001 Р1>0,1

МДА в крови (нмоль/мл)

30

2,94+0,112

30

5,12+0,121

Р<0,001 Р2<0,001

30

4,97+0,072

Р<0,001 Р1>0,5

30

3,58+0,132

Р<0,001 Р1<0,001

ДК в крови (ед/мл)

30

1,40+0,152

30

4,76+0,021

Р<0,001 Р2<0,001

30

4,59+0,097

Р<0,001 Р1>0,1

30

2,63+0,019

Р<0,001 Р1<0,001

СОД в цельной крови (Ед/мл)

30

429,018,31

30

285,6+13,12

Р<0,001 Р2<0,05

30

249,7+11,24

Р<0,001 Р1<0,05

30

355,7+13,52

Р<0,001 Р1<0,01

Витамин Е в сыворотке крови (Ед.опт.плотности)

30

22,10,41

30

8,3+0,52

Р<0,001 Р2<0,001

30

6,2+0,17

Р<0,001 Р1<0,001

30

11,3+0,74

Р<0,001 Р1<0,01

Каталаза эритроцитов (мк Е /1л эр.)

30

5,050,171

30

5,39+0,142

Р>0,1 Р2>0,5

30

5,26+0,085

Р>0,5 Р1>0,5

30

5,34+0,181

Р>0,5 Р1>0,5

Примечание:

Р -рассчитано по отношению к соответствующим показателям группы контроля;

Р1 -рассчитано по отношению к соответствующим показателям данной группы больных до лечения (на момент поступления в стационар);

Р2 -рассчитано по отношению к соответствующим показателям I группы больных до лечения (на момент поступления в стационар).

Выраженная интенсификация ПОЛ, прогрессирующее возрастание в крови ДК, МДА отмечены и после проведения всех последующих этапов комплексной терапии больных узловой формой РМЖ (IIВ стадия): оперативного вмешательства, лучевой терапии, адъювантной полихимиотерапии (табл. 3).

Последующие наблюдения паранеопластических метаболических сдвигов были проведены у больных отечно-инфильтративной формой РМЖ. В настоящее время отечно-инфильтративная форма РМЖ входит в понятие местно-распространенного рака, объединяющего стадии Т0-3N2-3М0, Т3N1М0 и Т4N0-3М0 в соответствии с обширностью поражения ткани и распространенностью метастазирования (Лактионов К.П., Беришвили А.И., 2006).

Как показали результаты исследований, интенсивность процессов липопероксидации достигала максимума при отечно-инфильтративной форме РМЖ, о чем свидетельствовало чрезмерное накопление в крови промежуточных продуктов ПОЛ уже до лечения по сравнению с таковыми показателями при узловой форме РМЖ (I-IIА стадия и IIВ стадии). Аналогичные метаболические сдвиги в исследуемой группе больных отмечены спустя сутки после трех курсов неоадъювантной полихимиотерапии, а спустя 14 дней после химиотерапии возникало некоторое снижение содержания ДК и МДА в крови по сравнению с показателями предыдущего периода, не достигающее параметров нормы (табл. 4).

Целью дальнейших исследований явилось изучение состояния липопероксидации у больных с отечно-инфильтративным РМЖ спустя сутки после каждого из последующих этапов лечения: после предоперационной лучевой терапии, после операции и после АПХТ. В процессе адекватной терапии больных отечно-инфильтративной формой РМЖ имела место стабильная активация процессов липопероксидации (табл. 5).

Таблица 3. Показатели состояния процессов липопероксидации и активности антиоксидантной системы крови у больных узловой формой РМЖ с регионарными метастазами (II группа, IIB стадия) в динамике последующих этапов комплексного лечения

Изучаемые показатели

Контрольная группа

Группы наблюдения больных

1 сутки после операции

1 сутки после лучевой терапии

1 сутки после АПХТ

n

M+m

n

M+m

P

n

M+m

P

n

M+m

P

ПРЭ (% гемолиз. эр.)

30

1,37+0,024

30

4,15+0,075

Р<0,001 Р1<0,001

30

5,23+0,059

Р<0,001 Р1<0,001

30

5,97+0,068

Р<0,001 Р1<0,001

МДА в крови (нмоль/мл)

30

2,94+0,112

30

5,26+0,135

Р<0,001 Р1>0,5

30

6,15+0,229

Р<0,001 Р1<0,001

30

7,26+0,314

Р<0,001 Р1<0,001

ДК в крови (ед/мл)

30

1,40+0,152

30

4,57+0,305

Р<0,001 Р1>0,5

30

5,98+0,264

Р<0,001 Р1<0,001

30

7,13+0,278

Р<0,001 Р1<0,001

СОД в цельной крови (Ед/мл)

30

429,018,31

30

382,6+14,11

Р<0,05 Р1<0,001

30

359,2+15,56

Р<0,001 Р1<0,001

30

341,7+11,28

Р<0,001 Р1<0,01

Витамин Е в сыворотке крови (Ед.опт.плотности)

30

22,10,41

30

9,6+0,14

Р<0,001 Р1<0,05

30

8,5+0,16

Р<0,001 Р1>0,5

30

7,1+0,24

Р<0,001 Р1>0,05

Каталаза эритроцитов (мк Е /1л эр.)

30

5,050,171

30

4,98+0,295

Р>0,5 Р1>0,5

30

5,28+0,224

Р>0,5 Р1>0,5

30

5,33+0,245

Р>0,5 Р1>0,5

Р -рассчитано по отношению к соответствующим показателям группы контроля;

Р1 -рассчитано по отношению к соответствующим показателям данной группы больных до лечения (на момент поступления в стационар).

Таблица 4. Показатели состояния процессов липопероксидации и активности антиоксидантной системы крови у больных отечно-инфильтративной формой РМЖ (III группа) в динамике наблюдений

Изучаемые показатели

Контрольная группа

Группы наблюдения больных

До лечения

1 сутки после НПХТ

14 сутки после НПХТ

n

M+m

n

M+m

P

n

M+m

P

n

M+m

P

ПРЭ (% гемолиз. эр.)

30

1,37+0,024

30

4,51+0,137

Р<0,001 Р2<0,001

30

4,93+0,261

Р<0,001 Р1>0,1

30

4,71+0,217

Р<0,001 Р1>0,1

МДА в крови (нмоль/мл)

30

2,94+0,112

30

6,51+0,261

Р<0,001 Р2<0,001

30

6,99+0,272

Р<0,001 Р1>0,1

30

4,72+0,081

Р<0,001 Р1<0,001

ДК в крови (ед/мл)

30

1,40+0,152

30

5,85+0,143

Р<0,001 Р2<0,001

30

6,35+0,175

Р<0,001 Р1<0,05

30

3,25+0,123

Р<0,001 Р1<0,001

СОД в цельной крови (Ед/мл)

30

429,018,31

30

243,9+9,17

Р<0,001 Р2<0,001

30

215,3+6,11

Р<0,001 Р1<0,05

30

321,9+14,5

Р<0,001 Р1<0,001

Витамин Е в сыворотке крови (Ед.опт.плотности)

30

22,10,41

30

5,5+0,09

Р<0,001 Р2<0,001

30

5,8+0,27

Р<0,001 Р1>0,1

30

8,1+0,23

Р<0,001 Р1<0,001

Каталаза эритроцитов (мк Е /1л эр.)

30

5,050,171

30

5,32+0,142

Р>0,1 Р2>0,1

30

5,12+0,215

Р>0,5 Р1>0,1

30

5,44+0,012

Р>0,1 Р1>0,1

Примечание:

Р -рассчитано по отношению к соответствующим показателям группы контроля;

Р1 -рассчитано по отношению к соответствующим показателям данной группы больных до лечения (на момент поступления в стационар);

Р2 -рассчитано по отношению к соответствующим показателям I группы больных до лечения (на момент поступления в стационар).

Во всех трех группах наблюдения и лечения больных с узловой и отечно-инфильтративной формами РМЖ отмечена патогенетическая взаимосвязь между активацией процессов липопероксидации, развитием синдрома цитолиза и степенью аутоинтоксикации. Об этом свидетельствует обнаруженная положительная корреляция высокой степени между избыточным накоплением в крови ДК и МДА, с одной стороны, и возрастанием активности сывороточных трансаминаз, МСМ, процента гемолиза эритроцитов - с другой.

Касаясь механизмов развития системных паранеопластических расстройств, в частности, активации процессов липопероксидации при различных клинических формах РМЖ, необходимо прежде всего отметить недостаточность ферментного и неферментного звеньев АОС крови, обнаруживающая патогенетическую взаимосвязь со степенью распространения неоплазии и клинической формой РМЖ.

Так, при сравнительной оценке состояния системной антирадикальной защиты клеток в трех группах наблюдения в момент поступления в стационар выявлена общая закономерность. Последняя характеризовалась снижением активности СОД крови и уровня витамина Е в крови.

Между тем подавление активности СОД и снижение уровня витамина Е в первой группе наблюдения с узловой формой РМЖ прогрессировали по мере развития метастазов (IIВ стадия) и достигали критически низкого уровня при отечно-инфильтративной форме РМЖ уже в момент поступления в стационар, то есть до проведения цитостатической терапии (табл. 1,2,3,4,5).

После радикального оперативного вмешательства при узловой форме РМЖ (I-IIА стадия) возникало постепенное восстановление антирадикальной защиты. Однако в следующем периоде наблюдения (14 суток после операции) не происходило полной нормализации содержания витамина Е и активности СОД крови (табл. 1).

Таблица 5. Показатели состояния процессов липопероксидации у больных отечно-инфильтративной формой РМЖ (III группа) в динамике наблюдений

Изучаемые показатели

Контрольная группа

Группы наблюдения больных

1 сутки после лучевой терапии

1 сутки после операции

1 сутки после АПХТ

n

M+m

n

M+m

P

n

M+m

P

n

M+m

P

ПРЭ (% гемолиз. эр.)

30

1,37+0,024

30

5,82+0,275

Р<0,001 Р1<0,001

30

5,67+0,128

Р<0,001 Р1<0,001

30

6,89+0,345

Р<0,001 Р1<0,001

МДА в крови (нмоль/мл)

30

2,94+0,112

30

7,64+0,156

Р<0,001 Р1<0,01

30

7,95+0,264

Р<0,001 Р1>0,5

30

8,85+0,247

Р<0,001 Р1<0,01

ДК в крови (ед/мл)

30

1,40+0,152

30

6,34+0,167

Р<0,001 Р1<0,05

30

6,86+0,198

Р<0,001 Р1<0,001

30

7,24+0,354

Р<0,001 Р1<0,001

СОД в цельной крови (Ед/мл)

30

42918,3

30

239,4+17,52

Р<0,001 Р1>0,5

30

242,7+18,44

Р<0,001 Р1>0,5

30

212,6+13,45

Р<0,001 Р1>0,1

Витамин Е в сыворотке крови (Ед.опт.плотности)

30

22,10,41

30

5,3+0,23

Р<0,001 Р1>0,1

30

5,7+0,26

Р<0,001 Р1>0,1

30

5,2+0,22

Р<0,001 Р1>0,5

Каталаза эритроцитов (мк Е /1л эр.)

30

5,050,171

30

4,83+0,232

Р>0,1 Р1>0,1

30

5,17+0,288

Р>0,5 Р1>0,5

30

5,37+0,341

Р>0,1 Р1>0,5

Примечание:

Р -рассчитано по отношению к соответствующим показателям группы контроля;

Р1 -рассчитано по отношению к соответствующим показателям данной группы больных до лечения (на момент поступления в стационар).

В последующих наблюдениях больных узловой формой РМЖ (IIВ стадия) и отечно-инфильтративной формой заболевания представлялось целесообразным выявить степень цитотоксичности неоадъювантной, адъювантной полихимиотерапии, а также эффект воздействия оперативного вмешательства на ферментное звено антиоксидантной системы крови и уровень витамина Е - ловушки свободных радикалов.

Как оказалось, в группе больных узловой формой РМЖ (IIВ стадия) уровень активности СОД во всех наблюдениях: после НПХТ, операции, лучевой терапии, АПХТ был значительно ниже показателей контроля (табл. 2, 3).

В то же время уровень витамина Е катастрофически снижался после НПХТ и АПХТ, а также после лучевой терапии, оставаясь значительно ниже показателей нормы на всех этапах адекватной комплексной терапии больных с узловой формой РМЖ (IIВ стадия) (табл. 2,3).

Отечно-инфильтративная форма РМЖ характеризовалась критически низким уровнем витамина Е и активности СОД крови уже до лечения. Указанные показатели оставались значительно ниже контрольных величин на протяжении всех этапов адекватной терапии: после НПХТ, лучевой терапии, операции, АПХТ. Тем не менее, минимальная активность СОД отмечена спустя сутки после НПХТ и АПХТ, уровень витамина Е достигал минимальных величин после АПХТ (табл. 4,5).

Таким образом, полученные данные убедительно свидетельствуют о том, что при всех трех изученных клинических формах РМЖ имела место системная недостаточность антирадикальной защиты клеток, усугубляющаяся на фоне НПХТ, АПХТ, лучевой терапии. В связи с этим очевидна необходимость совершенствования методов комплексной терапии онкологических больных с включением препаратов с выраженными свойствами антиоксидантов, в частности, использование препаратов СОД, донаторов SH групп и других антиоксидантов, увеличение суточной дозы витамина Е, особенно в период неоадъювантной, адъювантной, лучевой терапии.

Применяемые в настоящее время в качестве антиоксидантов при лечении РМЖ препараты, в частности, витамины аевит, компливит в средних терапевтических дозах оказываются недостаточно эффективными.

Целью последующих исследований явилось изучение состояния процессов липопероксидации в зоне неоплазии и в соседних немалигнизированных тканях молочной железы, а также установление патогенетической взаимосвязи между недостаточностью антирадикальной защиты клеток и степенью экспрессии в малигнизированной ткани рецепторов этрогенов, прогестерона и онкорецептора HER2/neu.

Как показали результаты проведенных наблюдений в группе пациенток с узловой формой РМЖ (I-IIА стадии), в зоне неоплазии молочной железы было увеличено содержание промежуточных и конечных продуктов липопероксидации: ДК (Р<0,001) и МДА (Р<0,001) по сравнению с таковыми показателями в соседних тканях железы - зоне видимого отсутствия малигнизированных клеток. Ведущим патогенетическим фактором избыточного накопления продуктов липопероксидации в малигнизированной ткани железы являлись недостаточность активности СОД (Р<0,01), снижение уровня витамина Е (Р<0,001). Косвенным показателем дефицита механизмов антирадикальной защиты клеток явилось снижение содержания общих SH-групп в зоне неоплазии (Р<0,001).

Локальная активация процессов липопероксидации в малигнизированной ткани железы сочеталась и с накоплением МСМ - интегративного показателя аутоинтоксикации (Р<0,001).

При изучении рецепторного статуса в зоне неоплазии в указанной группе больных РМЖ (I-IIА стадии) из 20 обследованных человек у 3 (15%) было отмечена экспрессия рецепторов эстрогенов (+++) и рецепторов прогестерона (+++); у одной пациентки (5%) выявлены наличие эстрогеновых рецепторов (+++) и отсутствие рецепторов прогестерона (---). Ни в одном из наблюдений не выявлено экспрессии рецепторов HER2/neu.

Последующие наблюдения были проведены в группе больных узловой формой РМЖ с наличием локорегионарных метастазов (IIВ стадия). Как оказалось, в этой группе наблюдения в зоне неоплазии отмечено увеличение уровня ДК (Р<0,05) и МДА (Р<0,001) по отношению к таковым показателям немалигнизированной ткани железы. В то же время имело место снижение активности СОД (Р<0,001), уровня витамина Е (Р<0,001), SH-групп (Р<0,001), увеличение содержания МСМ (Р<0,001) в малигнизированной ткани.

Таким образом, выявленный нами факт активации процессов липопероксидации на фоне недостаточности антирадикальной защиты клеток в зоне неоплазии при узловой форме РМЖ является закономерным процессом, прогрессирующим по мере метастазирования опухолевых клеток.

Изучение характера экспрессии рецепторов в зоне неоплазии в данной группе наблюдения свидетельствовало о том, что из 20 наблюдаемых пациенток лишь у 3 (15%) из них имело место наличие рецепторов эстрогенов (+++), рецепторов прогестерона (+++). Экспрессия HER2/neu отмечена у 2 (10%) пациенток.

Сравнительная оценка состояния процессов липопероксидации у больных с отечно-инфильтративной формой РМЖ еще раз подтвердила факт патогенетической значимости активации процессов липопероксидации в механизмах онкогенной трансформации клеток и опухолевой прогрессии.

Как известно, отечно-инфильтративная форма РМЖ характеризуется крайне агрессивным течением, низким процентом безрецидивного течения, высоким процентом летальности.

Как оказалось, в указанной группе наблюдения в эпицентре неоплазии имело место резкое уве...