Патогенетическое обоснование новых подходов к профилактике и коррекции нарушений функции аутоартериальных коронарных шунтов

Размещено на http://www.allbest.ru/

На правах рукописи

Патогенетическое обоснование новых подходов к профилактике и коррекции нарушений функции аутоартериальных коронарных шунтов

14.00.16 - патологическая физиология

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Мамчур Сергей Евгеньевич

Томск 2008

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации» и ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ Тепляков Александр Трофимович

доктор медицинских наук, профессор Малышев Игорь Юрьевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Трифонова Ольга Юрьевна

доктор медицинских наук, профессор Рязанцева Наталья Владимировна

доктор медицинских наук, профессор Максимов Иван Вадимович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов».

Защита диссертации состоится «____» ____________ 2008 г. в «_____» час. на заседании диссертационного совета Д 001.031.01 при ГУ НИИ фармакологии Томского научного центра СО РАМН по адресу: 634028, г. Томск, пр. Ленина, д. 3.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГУ НИИ фармакологии Томского научного центра СО РАМН.

Автореферат разослан «____» ____________ 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор биологических наук Амосова Е.Н.

шунтирование аутотрансплантат коронарный осложнение

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Ишемическая болезнь сердца (ИБС), несмотря на выдающиеся успехи в ее ранней диагностике, лечении и профилактике, по-прежнему занимает одно из ведущих мест в структуре заболеваемости и смертности в экономически развитых странах и России (Е.И. Чазов, 2005; Р.Г. Оганов, 2004-2005; Ю.П. Никитин, 2005; Р.С. Карпов, 2005; Л.А. Бокерия, 2005). Аутоартериальное коронарное шунтирование - один из наиболее эффективных методов коррекции коронарной недостаточности.

Оценка качественных и количественных характеристик кровотока по коронарным шунтам во время операции и в ближайшем послеоперационном периоде является одним из главных критериев успеха КШ в связи с увеличением объемов минимально инвазивного шунтирования с использованием аутоартериальных трансплантатов и внедрения техники OPCAB для этих вмешательств.

С широким внедрением аутоартериальных трансплантатов в коронарную хирургию возникла серьезная проблема вторичной профилактики вазоспазма, описаны фатальные последствия спазма ВГА и ЛА (D. Аrnaudov, 1996; N.L. Mills, 1999). Отсутствие систематизированных данных об изменениях кровотока в аутоартериальных шунтах после операции, а также разнородность взглядов об их влиянии на возникающие в связи с этим особенности ведения больных в до- и послеоперационном периодах до сих пор препятствуют широкому распространению данной передовой технологии. Очевидно, что решение многочисленных вопросов, касающихся оптимизации медикаментозной коррекции нарушений коронарного кровообращения после реваскуляризации возможно лишь при тщательном и глубоком изучении этой теоретически актуальной и практически важной проблемы на основе современных фундаментальных достижений медицинской науки.

Цель исследования - изучить механизмы нарушений функции артериальных аутотрансплантатов у больных ИБС тяжелых функциональных классов, перенесших аутоартериальное коронарное шунтирование, в ближайшем и отдаленном послеоперационном периоде и на основе этого разработать и внедрить новые методы их медикаментозной и немедикаментозной вторичной профилактики.

Задачи исследования

1. В исследовании in vitro вскрыть механизмы морфофункциональной дизрегуляции внутренней грудной и лучевой артерий у больных ИБС, перенесших коронарное шунтирование, разработать для клинической практики рекомендации по антиишемической цитопротекции посредством прекондиционирования аутоартериальных коронарных шунтов.

2. На основании анализа функциональных показателей гемодинамики в маммарокоронарных шунтах посредством трансторакального ультразвукового триплексного сканирования установить особенности кровотока по маммарокоронарным шунтам и механизмы его нарушения у больных ИБС, разработать диагностические стандарты нормального и патологического кровотока в них.

3. Установить влияние способов выделения внутренней грудной артерии и безопасность двухстороннего ее использования на кровоснабжение и остеобластическую активность костной ткани грудины у пациентов в ближайшем и отдаленном послеоперационном периоде.

4. Установить влияние продленной «высокой» грудной эпидуральной анестезии (Тh₃-Тh₄) на кровоток по маммарокоронарным шунтам у больных ИБС в интраоперационном и ближайшем послеоперационном периоде.

5. Выявить значение трансторакального ультразвукового триплексного сканирования и бесконтрастной мультиспиральной компьютерной томографии в диагностике дисфункции артериальных аутотрансплантатов у больных ИБС с учетом особенностей клинического течения ИБС и функции миокарда.

6. Установить у пациентов, перенесших аутоартериальное коронарное шунтирование, эффективность и безопасность послеоперационной терапии изосорбида-5-мононитратом, нифедипином, амлодипином, верапамилом, атенололом, небивололом и их комбинациями на внутрисердечную гемодинамику и маммарокоронарный кровоток, на основе полученных данных разработать и внедрить новые методы вторичной профилактики их нарушений при реабилитации больных, перенесших аутоартериальное коронарное шунтирование.

7. Оценить антиатерогенное и плейотропное влияние гиполипидемической терапии ингибиторами ОМГ-КоА-редуктазы симвастатином и аторвастатином на течение ИБС у больных, подвергшихся аутоартериальному коронарному шунтированию на работающем сердце.

8. Оценить влияние минимально инвазивной реваскуляризации ишемизированного миокарда на эволюцию коронарной и мокардиальной недостаточности, выживаемость и структуру осложнений у пациентов по данным длительного (до 5 лет) проспективного наблюдения.

Научная новизна

Впервые применение комплексного анализа результатов ангиологических (коронарошунтография, левая вентрикулография) и функциональных исследований (эхокардиография, нагрузочные тесты, ультразвуковое сканирование коронарных шунтов), а также клинических данных позволило определить высокую антиишемическую эффективность, влияние на качество жизни и выживаемость аутоартериального коронарного шунтирования у больных ИБС тяжелых функциональных классов при длительном (5 лет) проспективном наблюдении.

Методика ультразвукового триплексного сканирования позволяет эффективно производить неинвазивную количественную оценку гемодинамики в лучевой и внутренней грудной артериях, а также аутоартериальных КШ. На ее основе разработаны современные безопасные и надежные способы бескровной предоперационной функциональной диагностики пригодности аутоартерий для коронарного шунтирования, а также интра- и послеоперационного контроля за функциональным состоянием аутоартериальных коронарных шунтов у больных ИБС.

При помощи инвазивных и неинвазивных методов оценки кровотока в коронарных артерий и шунтов показано, что в основе механизмов нарушений внутрисердечной и коронарной гемодинамики у пациентов, подвергшихся тотальной аутоартериальной реваскуляризации миокарда, лежат спазм аутоартериальных коронарных шунтов и ассоциированные с ним миокардиальная дисфункция, в первую очередь диастолическая.

Продемонстрировано положительное влияние скелетирования внутренней грудной артерии и футлярного способа выделения лучевой артерии, а также применения композитных и секвенциальных аутоартериальных коронарных шунтов, и медикаментозной терапии вазодилататорами на системную, внутрисердечную и коронарную гемодинамику. На основании полученных результатов дано клинико-анатомическое и патофизиологическое обоснование этих методик как наиболее предпочтительных при выполнении коронарного шунтирования.

Впервые Показано положительное влияние на характеристики кровотока по аутоартериальным коронарным шунтам, центральную, коронарную и внутрисердечную гемодинамику у больных ИБС, подвергшихся аутоартериальному коронарному шунтированию, медикаментозной тереапии изосорбида-5-мононитратом, нифедипином, амлодипином и верапамилом, селективными в1-адреноблокаторами атенололом, небивололом и их комбинациями. Обоснована целесообразность использования у пациентов данной категории этих классов фармакологических средств для эффективной вторичной профилактики дисфункции аутоартериальных коронарных шунтов и ассоциированных с ней нарушений коронарной, центральной и системной гемодинамики.

Получены новые данные по эффективному и безопасному профилактическому применению блокатора в-окисления свободных жирных кислот триметазидина в периоперационном периоде минимально инвазивного КШ, а именно снижение тяжести клинических проявлений коронарной недостаточности, улучшение сократительной функции миокарда, его перфузии, улучшение физической толерантности и качества жизни пациентов.

Доказана эффективность длительной профилактической холестеринкорригирующей терапии ингибиторами ОМГ-КоА-редуктазы симвастатином и аторвастатином с целью предотвращения прогрессирования ИБС у больных после минимально инвазивного КШ.

Установлена прямая взаимосвязь потентности аутоартериальных коронарных шунтов в отдаленном периоде с объемом дистального коронарного русла, в отдаленные сроки (5 лет) после реваскуляризации что продемострировано по результатам коронарошунтографии и ультразвуковго сканирования.

Практическая значимость

Разработаны методики ультразвукового триплексного сканирования с применением функциональных проб с нифедипином и нитроглицерином в до-, интра- и послеоперационном периодах для динамической оценки кровотока по ВГА, лучевой артерии и аутоартериальным коронарным шунтам. Обоснованы и предложены для клинического использования нормативы скоростных показателей кровотока и структурных изменений аутоартерий для определения адекватности их функционирования в качестве коронарных шунтов, а также показания, противопоказания, материально-техническое обеспечение этих методов.

Разработана методика оценки кровоснабжения и остеобластической активности костной ткани грудины посредством комбинации ОЭКТ и планарной динамической остеосцинтиграфии грудной клетки с 99mTc-метилен дифосфонатом у пациентов, перенесших маммарокоронарное шунтирование, а также обоснованы показания, противопоказания, материально-техническое обеспечение метода и оценена эффективность его использования в клинике. На основании полученных данных определена роль скелетирования как предпочтительного метода выделения ВГА, уменьшающего операционную травму, что позволило повысить эффективность восстановительного лечения, улучшить качество жизни и выживаемость больных ИБС, подвергшихся маммарокоронарному шунтированию.

Предложены эффективные способы коррекции гемодинамики в маммарокоронарных шунтах во время операции при помощи локального применения папаверина и нитроглицерина.

Разработаны рекомендации по оптимизации оперативной техники и консервативной терапии в периоперационном периоде аутоартериального КШ с учетом отдаленных результатов оперативного лечения ИБС.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Механизмы состоятельности аутоартериальных коронарных шунтов в отдаленном (5 лет) послеоперационном периоде определяются объемом дистального русла шунтированных коронарных артерий. Наилучшие результаты установлены при аутоартериальном шунтировании коронарных артерий с наибольшим объемом дистального русла - передней межжелудочковой ветви и правой коронарной артерии - либо при секвециальном и композитном шунтировании передней межжелудочковой и диагональной ветвей.

2. В механизмах предупреждения синдрома гемодинамической несостоятельности маммарокоронарных шунтов вследствие их спазма и низкой объемной скорости кровотока по внутренним грудным артериям в ближайшем послеоперационном периоде играет роль блокада кальциевых каналов дигидропиридиновыми антагонистами кальция и NO-опосредованная вазодилатация при помощи двухнедельного курсового назначения пролонгированной формы изосорбида-5-мононитрата, амлодипина и их комбинации.

3. В ближайшем периоде у больных ИБС, перенесших мамарокоронарное шунтирование, происходят стетеотипные нарушения гемодинамики: систолическая и особенно диастолическая дисфункция сердца, снижение объемной скорости кровотока по маммарокоронарным шунтам. Коррекция данных патологических механизмов и их эффективная профилактика выполнима при помощи курсового назначения в ближайшем послеоперационном периоде пролонгированной формы верапамила, атенолола или небиволола в подобранных эффективных терапевтических дозировках.

4. Основным механизмом развития остеомиелита грудины после маммарокоронарного шунтирования является ее ишемия вследствие травмы или пересечения ветвей внутренней грудной артерии, кровоснабжающих грудину. Установлено, что сохранение нормальной анатомии этих ветвей, адекватного кровоснабжения грудины и общее снижение операционной травмы грудной клетки возможно при использовании техники скелетирования внутренней грудной артерии.

5. Обратимая ишемическая дисфункция миокарда, вызванная его станнингом и гибернацией в ближайшем периоде после прямой реваскуляризации миокарда на работающем сердце, эффективно устраняется путем фармакологической блокады в-окисления свободных жирных кислот триметазидином. Его 4-недельное курсовое назначение обеспечивает достоверное снижение тяжести клинических проявлений коронарной недостаточности.

6. Дооперационная диагностика структурного и функционального состояния ВГА - необходимое мероприятие у всех пациентов, которым предстоит маммарокоронарное шунтирование. Она позволяет in vivo проводить изучение особенностей анатомии и механизмов гемодинамических расстройств кровотока в ВГА, которые во многих случаях ограничивают или полностью исключают возможность ее использования в качестве аутотрансплантата дли коронарного шунтирования. Применение для этих целей неинвазивного метода ультразвукового дуплексного сканирования позволяет выбрать научно обоснованную лечебную тактику предоперационной подготовки пациентов.

7. Состоятельность сосудистого русла кисти после коронарного шунтирования с использованием лучевой артерии зависит от скоростных показателей кровотока в первой ладонной запястной артерии, определенных по данным ультразвукового компрессионного теста.

8. Выполнение интраоперационной допплерографической оценки КШ позволяет повысить качество диагностики нарушений коронарного кровообращения и тем самым улучшить исходы аутоартериальной реваскуляризации ишемизированного миокарда. Послеоперационное ультразвуковое дуплексное сканирование КШ с использованием сублингвальных тестов с нифедипином и нитроглицерином является доступным и эффективным методом неинвазивного контроля гемодинамики в КШ на любом этапе послеоперационного проспективного наблюдения.

Публикации

По теме диссертации опубликовано более 100 работ, среди которых - 14 статей в центральных периодических изданиях, 4 статьи в сборниках, 2 монографии - «Клиническая диагностика ишемической дисфункции при минимально инвазивной реваскуляризации миокарда» и «Коронарное шунтирование. Оптимизация восстановительного лечения» - а также раздел «Атеросклероз коронарных артерий» в коллективных изданиях «Справочник-путеводитель практикующего врача. 2000 болезней от А до Я» и «Российский терапевтический справочник».

Внедрение

Результаты работы внедрены в работу клиник Сибирского государственного медицинского университета и НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН, кардиологического отделения ОКБ г. Томска и медико-санитарной части №42 при ФУ медико-биологических и экстремальных проблем МЗ РФ г. Зеленогорска Красноярского края. Получены патенты РФ на изобретения №2199273 «Способ оценки кровоснабжения грудины после операций на грудной клетке», №2219846 «Способ диагностики спазма маммарокоронарных шунтов», №2236179 «Способ интраоперационной диагностики проходимости маммарокоронарных и аортокоронарных шунтов», №2255657 «Способ дифференциальной диагностики обструкции аортокоронарных шунтов», №2255740 «Способ подбора дозы дилтиазема для лечения больных постинфарктным кардиосклерозом с недостаточностью кровообращения 2 функционального класса», №2261658 «Способ диагностики анатомического типа кровоснабжения кисти». Получена приоритетная справка на изобретение №2004114961 «Способ шунтирования задней межжелудочковой ветви правой коронарной артерии». Получены удостоверения на рационализаторские предложения № 287/2-2002 «Метод интраоперационного ультразвукового сканирования коронарных шунтов» и №283/3-2002 «Модифицированный тест Аллена».

Апробация работы

Основные положения диссертации были доложены на: IV ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н. Бакулева (Москва, 14-16 мая 2000 г.); V Сибирской научно-практической конференции по актуальным вопросам кардиологии (Красноярск, 14-16 ноября 2000 г.); VI Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 5-8 декабря 2000 г.); V ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н. Бакулева (Москва, 13-15 мая 2001 г.); VI Сибирской научно-практической конференции по актуальным вопросам консервативной и инвазивной кардиологии (Красноярск, 14-16 ноября 2001 г.); VII Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 27-30 ноября 2001 г.); III Научных чтениях памяти Е.Н. Мешалкина (Новосибирск, 7-8 июня 2002 г.); VIII Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 18-22 ноября 2002 г.); VII Сибирской научно-практической конференции по актуальным вопросам кардиологии (Красноярск, 4-6 ноября 2002 г.); V российской научной конференции с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» (Москва, 13-15 мая 2003 г.); IX Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 18-21 ноября 2003 г.); X научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии» (Тюмень, 27-28 ноября 2003 г.); VI Международном славянском конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца (Санкт-Петербург, 5-7 февраля 2004 г.); Симпозиуме с международны участием «Мембранные и молекулярные механизмы регуляции функций гладких мышц» (Томск, 27-28 мая 2004 г.); Российском национальном конгрессе кардиологов «Российская кардиология: от центра к регионам» (Томск, 12-14 октября 2004 г.); X Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 10-13 ноября 2004 г.); XI ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 24-26 ноября 2004 г.); III Всемирном конгрессе по клинической патологии и реабилитации в медицине (Паттайя, Тайланд, 4-11 февраля 2005 г.); I Всероссийском съезде аритмологов (Москва, 16-18 июня 2005 г.); VII Международном славянском конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «Кардиостим» (Санкт-Петербург, 9-11 февраля 2006 г.); XII Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 28-31 октября 2006 г.); II Всероссийском съезде аритмологов (Москва, 14-16 июня 2007 г.); Седьмом Европейском съезде по артериальной гипертензии (Милан, 15-19 июня 2007 г.); VIII Международном славянском конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «Кардиостим» (Санкт-Петербург, 14-16 февраля 2008 г.) и др.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 317 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов исследований, обсуждения фактических данных, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 435 источников (в том числе 317 иностранных). Диссертация иллюстрирована 99 таблицами и 114 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Клиническая характеристика обследованных больных

Материалом для настоящей работы явились клинические данные и результаты инструментальных методов исследования 344 пациентов с диагнозом ИБС в возрасте от 34 до 79 лет (средний возраст - 52,78,0 лет); из них мужчин 306 (89%), женщин - 38 (11%). Основную группу изучения составили 276 пациентов (80,2%), которым выполнена прямая реваскуляризация миокарда. В основной группе больных среди клинических форм ИБС преобладала стенокардия II-IV ФК - 244 (88,4%) пациента. Постинфарктная дисфункция ЛЖ имела место у 208 (75,4%) пациентов, нарушения ритма сердца - у 27 (9,8%) пациентов, ИМ в острой или подострой стадии - 20 (7,2%) пациентов (табл. 8). Во всех случаях диагностировалась хроническая недостаточность кровообращения I-IV классов по NYHA. Длительность «коронарного» анамнеза составила 27,444,7 мес (табл. 9). Остальные 68 пациентов представляли собой контрольную группу для изучения кровоснабжения грудины. Им выполнялись операции на клапанах сердца без выделения ВГА, а в послеоперационном периоде по каким-либо причинам (например для диагностики ИМ) проводилась ОЭКТ грудной клетки с 99mTc-пирофосфатом. Основные клинические показатели пациентов представлены в табл. 1. Среднее количество коронарных шунтов составило 2,31,0, среднее количество шунтированных КА - 2,41,0 (табл. 2).

В качестве оперативного доступа во всех случаях использовалась срединная стернотомия. В условиях ИК в режиме нормотермической перфузии выполнено 154 операции (55,8%). Защита миокарда осуществлялась путем прерывистой или непрерывной перфузии КА холодной кровью или кристаллоидным кардиоплегическим раствором St. Thomas через корень аорты или коронарный синус. 122 (44,2%) операций выполнено на работающем сердце с применением тканевых стабилизаторов Octopus-Octopus3 (Medtronic, Inc., США).

Методы исследования

Кроме рутинных лабораторных тестов и регистрации ЭКГ, всем пациентам проводился комплекс необходимых инструментальных и лучевых исследований, позволявший установить корректный клинический диагноз: нагрузочные велоэргометрические тесты, эхокардиография, ОЭКТ миокарда с ¹⁹⁹Tl-хлоридом, рентгеноконтрастная коронарная ангиография, шунтография и левая вентрикулография. В качестве специальных методов исследования использовались: трансторакальное ультразвуковое ДС ВГА и МКШ, чреспищеводное ультразвуковое ДС КА и АКШ, интраоперационное ультразвуковое ДС МКШ и АКШ, прямая и доплеровская интраоперационная флоуметрия, трехфазная планарная сцинтиграфия и ОЭКТ грудной клетки с ^99mTc-метилен дифосфонатом, лабораторные исследования in vitro (изучение контрактильных свойств ВГА и ЛА методом механографии и электромеханического сопряжения методом двойного сахарозного моста), изучение морфологии ВГА и ЛА посредством световой микроскопии, а также фармакологические тесты в клинике и in vitro.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В результате изучения морфологии внутренней грудной и лучевой артерий выявлены закономерности формирования их стенок. Средняя толщина интимы в обеих артериях составила по 9 мкм, толщина медии во внутренней грудной артерии - 135 мкм, в лучевой - 354. Установлен градиент толщины медии и ее отношения к тощине интимы в зависимости от участка ВГА, из которого был выделен препарат: в дистальных отделах по сравнению с проксимальными этот показатель оказался в 2,5 раза выше, по сравнению со средними - в 1,5 раза (рис. 1).

В одном из препаратов ЛА была обнаружена атеросклеротическая бляшка. В части препаратов имели место изменения дегенеративного характера, а именно локальное или диффузное расщепление внутренней эластической мембраны, уменьшение ее извитости, утолщение и отслойка интимы (табл. 1).

Рис. 1. Отношение толщины медии к интиме: слева - во внутренней грудной (ВГА) и лучевой (ЛА) артериях; справа - в различных сегментах внутренней грудной артерии. * - p<0,05; ** - p<0,01

Таблица 1

Частота встречаемости дегенеративных изменений ВГА и ЛА

Изменение	ВГА (n=32)	ЛА (n=10)	р
Расщепление внутренней эластической мембраны	2 (6,3%)	-	0,9677
Уменьшение извитости внутренней эластической мембраны	2 (6,3%)	2 (20%)	0,4991
Утолщение интимы	9 (28,1%)	-	0,1469
Отслойка интимы	3 (9,4%)	2 (20%)	0,7291
Атеросклеротические бляшки	-	1 (10%)
Всего	16 (50%)	4 (40%)	0,8493

Примечание. Все различия оценивались с помощью критерию ч² с поправкой Йейтса.

Максимального мышечного напряжения сегментов ВГА удалось достичь при их экспозиции в хлориде калия (рис. 2). При этом отмечалась парадоксальная контрактильная реакция на воздействие нифлумовой кислотой. Мезатон не оказывал значимого влияния на мышечное напряжение сегментов аутоартерий. Адреналин, напротив, вызывал выраженный сократительный ответ, что свидетельствует не в пользу его широкого применения в качестве инотропного агента в послеоперационном периоде.

Рис. 2. Величины МН сегментов ВГА при воздействии на них растворами различных контрактильных агентов: * - P<0,05

При изучении электромеханического сопряжения на фоне воздействия нитроглицерином после калий-индуцированного спазма показана прямая зависимость вазодилатирующего эффекта нитроглицерина от его дозы (рис. 3). В концентрации 5·10^-7 моль/л происходит выраженное снижение тонуса сегментов аутоартерий до величин ниже исходных. Полная релаксация происходила при концентрации нитроглицерина 5·10^-6 моль/л.



Рис. 3. Электромеханическое сопряжение сегментов ВГА на фоне воздействия растворами нитроглицерина (НГ) в возрастающих концентрациях после калий-индуцированного спазма. Все различия мышечного напряжения (МН) статистически значимы при Р<0,05, все различия мембранного потенциала (МП) статистически незначимы.

Нитроглицерин оказывает максимальный эффект при неизменном мембранном потенциале. Эффективность нитроглицерина уменьшается пропорционально увеличению мембранного потенциала (рис. 4). Этот факт свидетельствует о необходимости более широкого применения с целью вазодилатации препаратов, снижающих мембранный потенциал, например антагонистов кальция.

Нитроглицерин оказывает максимальный эффект при неизменном мембранном потенциале. Эффективность нитроглицерина уменьшается пропорционально увеличению мембранного потенциала. Этот факт свидетельствует о необходимости более широкого применения с целью вазодилатации препаратов, снижающих мембранный потенциал, например антагонистов кальция.

Рис. 4. Слева - зависимость мышечного напряжения сегмента ВГА от исходного мембранного потенциала. Справа - зависимость концентрации нитроглицерина, необходимой для достижения максимальной релаксации сегмента ВГА от исходного мембранного потенциала.

В клинических условиях была проведена оценка допплерографических характеристик кровотока по ВГА, на основании которой определены квартильные размахи показателей, рекомендуемых в качестве физиологических норм (табл. 2).

Таблица 2

Нормальные показатели кровотока по внутренней грудной артерии

Показатель	Величина в норме
Средняя линейная скорость кровотока	12,4-34,0 см/с
Диаметр просвета	1,8-2,9 мм
Объемная скорость кровотока	24-97 мл/мин
Пульсаторный индекс	0,992-2,881
Резистивный индекс	0,803-1,219

Исследование с аналогичным дизайном выполнено и в отношении ЛА, в результате определены квартильные размахи показателей, рекомендуемых в качестве физиологических норм кровотока по ЛА (табл. 3).

Таблица 3

Нормальные показатели кровотока по лучевой артерии

Показатель	Величина в норме
Средняя линейная скорость кровотока	30,0-55,5 см/с
Диаметр просвета	1,6-2,2 мм
Объемная скорость кровотока	30-56 мл/мин
Пульсаторный индекс	1,31-2,98
Резистивный индекс	0,66-0,93

Выявлено, что спектр кровотока в нормальной ВГА зависит от анатомического варианта формирования ее бифуркации и конечных ветвей (рис. 5).



Рис. 5. Анатомические варианты формирования конечных ветвей ВГА преимущественно за счет мышечно-диафрагмальной (А) и надчревной артерии (Б) и соответствующие им спектры допплеровского сдвига частот кровотока.

В табл. 4 приведены скоростные характеристики кровотока при различных анатомических вариантах формирования дистального русла ВГА. Тип формирования бифуркации ВГА оказывает значительное влияние на величины пульсаторного и, особенно, резистивного индексов, не влияя при этом на скоростные показатели кровотока по ВГА и диаметр ее просвета.

Таблица 4

Нормальные показатели кровотока по лучевой артерии

Показатель	Магистральный тип	Периферический тип	Р
MV, см/с	22,2±11,5	23,7±9,0	p>0,1
FV, мл/мин	52,5±26	58,0±30,3	p>0,1
PI	1,951±0,822	2,040±0,888	p<0,01
RI	1,132±0,3	0,908±0,101	p<0,01
D ВГА, мм	2,3±0,5	2,3±0,4	p>0,1
D МДА, мм	1,2±0,2	2,0±0,4	p<0,01
D ВНА, мм	2±0,3	1,2±0,2	p<0,01
D МДА / D ВНА	1,750±0,337	0,609±0,022	p<0,01

Примечание. MV - средняя линейная скорость кровотока; FV - объемная скорость кровотока; PI - пульсаторный индекс; RI - резистивный индекс; D - диаметр просвета; ВГА - внутренняя грудная артерия; МДА - мышечно-диафрагмальная артерия; ВНА - верхняя надчревная артерия.



При изучении частоты встречаемости аномалий ВГА у кандидатов на коронарное шунтирование оказалось, что пациенты с аномалиями ВГА составляют 12% от общей группы, причем большинство аномалий ассоциированы с нарушениями кровотока (табл. 5).

Немаловажным фактором в оценке возможности использования ЛА для коронарного шунтирования является анатомический тип кровоснабжения кисти. Применяемый в настоящее время тест Аллена по нашим данным обладает низкими показателями чувствительности и специфичности. В качестве альтернативы предложены компрессионный ультразвуковой и пульсоксиметрический тесты, позволяющие существенно повысить точность диагностики. На верхней схеме проиллюстрирована методика измерения степени снижения пиковой систолической скорости кровотока в первой ладонной пястной артерии, которая и является ключевым элементом данного изобретения.

Таблица 5

Нормальные показатели кровотока по лучевой артерии

Аномалия	Всего	Гемодинамически значимые
Удвоение ВГА	5 (3,7%)	0 (0%)
в сочетании с удвоением почки	3 (2,2%)	0 (0%)
Патологическая извитость	3 (2,2%)	3 (2,2%)
Гипоплазия	2 (1,5%)	2 (1,5%)
Гиперплазия	2 (1,5%)	2 (1,5%)
Стенозы подключичных артерий	3 (2,2%)	3 (2,2%)
Аневризмы	1 (0,7%)	0 (0%)
Всего	16 (11,9%)	10 (7,4%)

Таблица 6

Сравнение чувствительности и специфичности различных тестов для диагностики локтевого типа кровоснабжения кисти

Метод	Чувствительность	Специфичность
Стандартный тест Аллена	35%	35%
Компрессионный пульсоксиметрический тест	85%	85%
Ультразвуковой компрессионный тест	95%	95%
Полуселективная рентгеноконтрастная плечевая артериография	Условно 100%	Условно 100%

Благодаря параллельной регистрации кровотока в коронарных шунтах, восходящей аорте, ЭКГ, трансмитрального кровотока, колебаний стенок аорты и плетизмографии, были установлены новые данные о механизмах формирования фаз кровотока в аутоартериальных коронарных шунтах (рис. 6).

Рис. 6. Допплерография кровотока МКШ (1) с одновременной регистрацией ЭКГ (2), кровотока в восходящей аорте (3), трансмитрального кровотока (4), УЗ-исследования стенок восходящей аорты в М-режиме (5): ПСС - пиковая систолическая скорость; ПДС пиковая диастолическая скорость кровотока; ПСП - позднее систолическое плато/инцизура; РДИ - ранняя диастолическая инцизура; ПДИ - поздняя диастолическая инцизура; ПСК - пиковая скорость кровотока в восходящей аорте; Е - раннее (пассивное) наполнение ЛЖ; А - систола предсердий; АД - кривая артериального давления в восходящей аорте, вычисленная по изменению диаметра ее эластических стенок; ДИ - дикротическая инцизура

Систолический пик отражает наполнение преимущественно самого шунта и частично субэпикардиальных КА. Интрамуральные коронарные ветви находятся в этот момент в состоянии компрессии. Ввиду того, что объем шунта и субэпикардиального коронарного русла невелик, резкое увеличение скорости кровотока формирует острый пик. После этого скорость кровотока так же резко падает, что отражается в виде позднего систолического плато, которое соответствует началу изоволюмического расслабления ЛЖ. В это время начинает падать давление в стенке ЛЖ, в результате чего происходит дополнительное наполнение субэпикардиальных КА, которое завершается инцизурой, соответствующей окончанию быстрого изгнания из ЛЖ. Во время диастолы происходит наполнение интрамуральных коронарных ветвей, что находит отражение на спектральной кривой в виде выраженного диастолического компонента, интеграл которого прямо зависит от объема дистального коронарного русла. Диастолический пик имеет две дополнительные фазы: раннюю и позднюю диастолическую инцизуры, которые связаны с увеличением давления во время пассивного и активного наполнения ЛЖ.

При изучении динамики скоростных характеристик кровотока на пике сублингвальной нифедипиновой пробы в зависимости от типа шунтированной коронарной артерии определены резервы кровотока в аутоартериальных коронарных шунтах (табл. 7).

Величина систоло-диастолического индекса является показателем характеризующим степень обструкции коронарных шунтов, однако его зависимость от степени обструкции вариабельна, что связано с изменением тонуса артериальных аутотрансплантатов. Исследование величины систоло-диастолического индекса на фоне нифедипиновой релаксации позволило установить его экспоненциальную зависимость от степени стенозирования (рис. 7, табл. 8).



Таблица 7 Резервы показателей кровотока в различных аутоартериальных КШ

Прирост показателя	ПМЖВ	ЗМЖВ	ПКА	ПМЖВ+ДВ
PSV, %	23,5	-3,7	8,1	1,1
PDV, %	66,3	41,4	43,2	32,5
MV, %	44,4	2,1	21,1	16,5
D, %	15,0	20,0	15,0	3,8
FV, %	77,1	51,4	65,2	106,7
PI, %	-11,8	-6,6	-41,9	22,7
RI, %	-9,5	-10,9	-7,8	-11,4
SDI, %	-35,2	-4,8	-22,7	-29,5

Примечание. PSV - пиковая систолическая скорость; PDV - пиковая диастолическая скорость; MV - средняя скорость; D - диаметр просвета; FV - объемная скорость; PI - пульсаторный индекс; RI - резистивный индекс; SDI - систоло-диастолический индекс

Рис. 7. Аппроксимация абсолютных значений систоло-диастолического индекса и степени стеноза МКШ по данным коронарошунтографии

Таблица 8 Изменения систоло-диастолического индекса (SDI) при нормальной проходимости и обструкции МКШ на фоне нифедипиновой пробы

Степень стеноза	Исходно	Нифедипин
Нет стеноза	0,573-0,892	0,407-0,706
0-25%	1,1-,47	0,532-0,773
25-50%	1,35-1,66	1,30-1,52
50-75%	1,55-2,22	1,53-2,2
Субтотальный	2,23-3	2,24-2,9
Окклюзия	3,01-3,94	3,1-3,9

Примечание. Все данные представлены в виде квартильного размаха.

Таблица 9

Относительное поглощение ^99mTc-метилен дифосфоната различными отделами грудины по отношению к позвоночнику

Зоны интереса	Относительное поглощение РФП, %
	Скелетирование	Лоскутное выделение
Рукоятка	199,3-252,9-288,8	104,9-113,4-171,5
Тело	187,3-236,1-304,0	110,6-119,1-161,1
Мечевидный отросток	174,2-207,7-265,4	119,1-142,1-151,0
Позвоночник	100,0	100,0

Примечание. Все данные представлены в виде «25-й процентиль - Медиана - 75-й процентиль». Различия между группами статистически значимы при р<0,05.

При помощи трехфазной динамической сцинтиграфии стало возможным не косвенно, а прямо оценивать степень кровоснабжения грудины после выделения ВГА. На рис.8 представлены кривые фиксации органических фосфатов грудиной по отношению к позвоночнику при скелетировании и лоскутном выделении ВГА, которые являются прямым доказательством того, что скелетирование не ухудшает кровоснабжения грудины.

Рис. 8. Трехфазная динамическая сцинтиграфия грудины с ^99mTc-метилен дифосфонатом: сравнение счета сцинтилляций в области тела грудины при скелетировании (темные точки) и лоскутном выделении (светлые точки)



Во время операции и в течение 3 суток после нее изучалось влияние высокой грудной эпидуральной анестезии на объемную скорость кровотока в маммарокоронарных шунтах.

Таблица 10

Изменения объемной скорости кровотока в аутоартериальных коронарных шунтах исходно и на пике нитроглицериновой пробы в трех контрольных точках

	Объемная скорость кровотока, мл/мин
Этапы исследования	Стандарт	ЭА
	Исходно	НТГ	Исходно	НТГ
После выделения ВГА	34-48-62	75-91-109	79-87-96	94-97-101
После завершения основного этапа операции	26-29-64	32-36-76	35-60-71	49-71-99
На 4 сут после операции	34-48-59	58-79-128	24-30-40	33-55-78

Примечание. Все данные представлены в виде «25-й процентиль - Медиана - 75-й процентиль». p<0,05 во всех сравнениях

Выявлено, что пролонгированная эпидуральная анестезия является эффективным средством профилактики интра- и послеоперационного спазма, ведущего к снижению объемной скорости кровотока по коронарным шунтам. После окончания анестезии спазмолитический эффект полностью нивелировался (табл. 10).

Таблица 11

Резервы скоростных показателей кровотока в аутоартериальных коронарных шунтах на фоне терапии вазодилататорами

Прирост, %	НИФ	АМЛ	ИМН
	Острый тест	14 сут	Острый тест	14 сут	Острый тест	14 сут
PSV	14,5	7,5	24,4	20	27,3	9,3
PDV	30,0	28,7	50,1	44,6	70,1	43,7
MV	30,0	43,5	20,3	18,7	69,7	57,1
D	20,0	15,0	20,0	15,0	4,5	0,0
FV	59,4	53,5	90,8	87,4	89,5	72,6
SDI	-19,6	-19,2	-22,4	-31,4	-64,6	-27,7
Прирост, %	НИФ+ИМН	АМЛ+ИМН	ПЛЦ
	Острый тест	14 сут	Острый тест	14 сут	Острый тест	14 сут
PSV	39,1	6,0	32,3	8,6	-2,7	-14,0
PDV	90,0	55,6	120	106,7	-5,2	-21,0
MV	50,0	28,8	30	66,7	-4,1	-2,6
D	19,0	9,5	23,8	19,0	0,0	0,0
FV	89,5	47,4	100	102,7	-7,1	-15,9
SDI	-36,4	-30,6	-48,0	-48,1	-11,4	23,3

Примечание. PSV и PDV - пиковые систолическая и диастолическая скорости кровотока; MV - средняя скорость кровотока; D - диаметр просета шунта; FV - объемная скорость кровотока; SDI - систоло-диастолический индекс; НИФ - нифедипин; АМЛ - амлодипин; ИМН - изосорбида-5-мононитрат; ПЛЦ - плацебо

Для фармакологической коррекции дисфункции аутоартериальных коронарных шунтов проведено испытание курсового назначения нифедипина, амлодипина, изосорбида-5-мононитрата и их комбинаций в сравнении с плацебо (табл. 11). На фоне плацебо отмечалось снижение пиковой диастолической скорости кровотока, максимально выраженное к концу периода наблюдения; снижение средней и объемной скоростей кровотока в течение первых суток, которое нивелировалось к концу второй недели наблюдения; уменьшение диаметра просвета шунтов к концу периода наблюдения.

Таблица 12

Резервы скоростных показателей кровотока в аутоартериальных коронарных шунтах на фоне терапии антиишемическими препаратами с отрицательным инотропным эффектом

Показатели	Прирост показателей, %
	Верапамил	Атенолол	Небиволол	Плацебо
КДО	-7,14*	-10,43**	-10,9**	-8,66*
КСО	-23,13**	-31,57**	-31,07**	-28,55*
УО	19,77**	11,12**	18,7**	2,55
ФВ	24,26**	18,68**	25,22**	11,64*
МОК	30,97**	22,66**	19,67**	1,47
E/A	-18,21**	-17,47**	-7,39	-18,46**
ВИР	6,76*	5,68	2,8	7,24*
PSV	10,6*	2,5*	-0,1	-26,6*
PDV	53,5**	19,1*	29,1**	-28,9*
SDI	-24,8**	-11,8*	-26,4**	5,6*
FV	62,1**	28,0**	71,4**	-13,8**
D	2,0**	1,2*	8,8**	-5,7*

Примечание. КДО, КСО, УО - конечные систолический, диастолический и ударный объемы; ФВ - фракция выброса ; МОК - минутный объем кровообращения; Е/А - отношение фаз трансмитрального кровотока; ВИР - время изоволюмической релаксации; PSV и PDV - пиковые систолическая и диастолическая скорости кровотока; FV - объемная скорость кровотока; D - диаметр провсета шунта. ^* - p_{внутригр}<0,05; ^** - p_{внутригр}<0,01.

На фоне двухнедельной курсовой терапии нифедипином, амлодипином, изосорбида-5-мононитратом или их комбинациями отмечался прирост всех скоростных показателей и снижение систоло-диастолического индекса. Максимального прироста объемной скорости кровотока удалось достичь в группе комбинированной терапии амлодипином и изосорбида-5-мононитратом. Диаметр просвета коронарных шунтов был наибольшим в группах амодипина и любой из двух комбинаций препаратов.

Испытание с аналогичным дизайном проведено для курсового назначения пролонгированных форм верапамила, атенолола и небиволола (табл. 12). На фоне приема плацебо наблюдалось снижение конечных объемов ЛЖ, которое не приводило к увеличению ударного и минутного объема кровообращения. Также отмечалось увеличение ВИР и усиление систолы предсердий. При этом снижались все скоростные характеристики кровотока по шунтам и уменьшался диаметр их просвета. Назначение любого из исследованных препаратов приводило к приросту ФВ, ударного и минутного объема кровообращения. Также отмечалось уменьшение ВИР и снижение отношения E/A. Прием любого из препаратов приводил к улучшению скоростных характеристик кровотока по коронарным шунтам, уменьшению систоло-диастолического индекса и увеличению диаметра просвета шунтов. При этом не отмечалось существенных отличий между препаратами.

У больных ИБС, перенесших прямую аутоартериальную реваскуляризацию миокарда на работающем сердце, проводилась оценка миокардиальной цитопротекции триметазидином (табл. 13). Анализ перфузии миокарда по данным сцинтиграфии с ¹⁹⁹Tl-хлоридом показал, что у пациентов, принимавших триметазидин, послеоперационные преходящие дефекты перфузии оказались меньше, чем в группе плацебо. Кроме того, в группе триметазидина была отмечена положительная динамика клинических проявлений коронарной недостаточности, переносимости физических нагрузок и качества жизни. Включение статинов в комплексную профилактику у больных, подвергшихся коронарному шунтированию на работающем сердце, улучшило отдаленные результаты операций (табл. 14). На это указывает снижение частоты развития повторных инфарктов миокарда и случаев госпитализаций, уменьшение числа отдаленных окклюзий аутовенозных коронарных шунтов.

Таблица 13

Динамика дефектов перфузии при сцинтиграфии миокарда с ¹⁹⁹Tl-хлоридом

Показатель	Плацебо	Триметазидин
	Исходно	Курс	Исходно	Курс
СДП, %	8,9±2,9	7,6±2,8	9,3±3,7	7,8±2,2
ПДП, %	16,4±4,2	10,1±2,9	15,7±3,8	5,1±1,1*

Примечание. СПД - стабильный дефект перфузии; ПДП - преходящий дефект перфузии; * - pмежгр<0,05.

Таблица 14

Клинические результаты применения статинов у больных, в отдаленном периоде МИКШ

Показатель	Статины	Плацебо
Отсутствие стенокардии	5 (35,7%)	3 (18,8%)
Стенокардия III-IV ФК	4 (28,5%)	4 (25%)
Повторный ИМ	1 (7,1%)*	4 (25%)*
Проходимость аутоартериальных шунтов	76,9%	71,4%
Проходимость аутовенозных шунтов	50%*	33,3%*
Повторная реваскуляризация	-	1 (6,3%)
Средняя частота госпитализаций по ИБС	0,29**	1,13**

Примечание. * - р?0,05; ** - р?0,01.

ВЫВОДЫ

1. Возникновение синдрома острого закрытия коронарных шунтов определяется морфофункциональными особенностями дистальных сегментов внутренней грудной и лучевой артерий, а именно: более выраженным максимальным мышечным напряжением и скоростью его достижения, в 2,3 раза более развитой мышечной оболочкой по сравнению с проксимальными и в 1,7 раза - по сравнению со средними сегментами, косым направлением основной массы мышечных волокон, высокой частотой встречаемости дегенеративных изменений внутренней грудной (50%) и лучевой (40%) артерий в популяци кандидатов на коронарное шунтирование.

2. Изменение состояния мышечного напряжения гладких миоцитов внутренней грудной артерии прямо зависит от их мембранного потенциала. При неизменном мембранном потенциале миорелаксация достигается локальным применением донатора оксида азота нитроглицерина. При повышенном мембранном потенциале нитроглицерин может вызывать расслабление гладких миоцитов лишь в токсических концентрациях. Коррекция повышенного тонуса аутоартерий у кандидатов на коронарное шунтирование достигается сублингвальным приемом 10 мг нифедипина, что подтверждается увеличением диаметра просвета внутренней грудной и лучевой артерий у этих пациентов по сравнению с исходными величинами на 11,1 и 12,5%, соответственно, и возрастанием объемной скорости кровотока в на 95 и 83,3%, соответственно.

3. Интраоперационный спазм внутренней грудной артерии при ее скелетировании выражен в большей степени, чем при лоскутном выделении. Однако методика ее экспозиции в 0,2% растворе папаверина способна обеспечить значимое улучшение показателей кровотока в скелетированных маммарокоронарных шунтах по сравнению с выделенными лоскутом. По данным трансторакальной допплерографии возможна ранняя диагностика в послеоперационном периоде спазма маммарокоронарных шунтов и шунтированных коронарных артерий, который удавалось устранять назначениием 0,5 мг нитроглицерина или 10 мг нифедепина.

4. Фактором, способствующим улучшению кровоснабжения костной ткани грудины и ее репарации в ближайшем послеоперационном периоде у больных ИБС, перенесших маммарокоронарное шунтирование, является сохранение ветвей внутренней грудной артерии, осуществляющих кровоснабжение грудины. Это достигается применением техники скелетирования внутренней грудной артерии, в том числе с обеих сторон.

5. В течение двух недель после маммарокоронарного шунтирования наблюдаются стереотипные изменения внутрисердечной гемодинамики и кровотока в аутоартериальных коронарных шунтах: снижение конечных объемов и фракции выброса ЛЖ, увеличение времени изоволюмической релаксации и изменение структуры трансмитрального кровотока в сторону преобладания позднего диастолического наполнения ЛЖ, снижение пиковой диастолической, средней линейной и объемной скоростей кровотока в коронарных шунтах, уменьшение диаметра их просвета и снижение пульсаторного индекса. Эти изменения свидетельствуют о спазме коронарных артерий и шунтов, нарушении глобальной сократительной функции миокарда ЛЖ и диастолической функции сердца.

6. Назначение в ближайшем послеоперационном периоде нифедипина, амлодипина или изосорбида-5-мононитрата в средних терапевтических дозировках позволяет успешно устранять спазм коронарных артерий и аутоартериальных коронарных шунтов. При этом наилучшей эффективностью обладает комбинация амлодипина с изосорбида-5-мононитратом, а наилучшей переносимостью - монотерапия амлодипином. Использование внутренних грудных артерий с исходно низкой объемной скоростью кровотока (менее 20 мл/мин) не ухудшало непосредственных результатов коронар...