Патогенетическое обоснование и оптимизация интенсивной терапии тяжелых форм лептоспироза

Нарушение общих неспецифических адаптационных процессов у больных тяжелой формой заболевания сохранялось и в периоде ранней реконвалесценции - неблагоприятный тип общей неспецифической адаптационной реакции (стресс, переактивация, неполноценная адаптация, низкий уровень реактивности) отмечали и при выписке из стационара.

В выявлении синдрома дисрегуляции иммуноэндокриннонервной системы - ИМЭНС важную роль играют нейрофизиологические исследования: электроэнцефалография (ЭЭГ) и омегаметрия (И.Б. Заболотских, 1993; В.Н. Айвазов, 1998). Нами проведено динамическое ЭЭГ обследование 88 больных лептоспирозом: 28 больным с безжелтушной и 60 - с желтушной формой заболевания. Нейрофизиологический мониторинг включал в себя оценку соматического и неврологического статуса в динамике, анализ показателей эндогенной интоксикации, биохимического спектра крови, системы гемостаза. Уровень сознания оценивался в баллах по шкале Глазго. Тяжесть соматических расстройств оценивали по шкале APACHE-III, тяжесть ПОН оценивали по шкале MODS. При анализе фоновых ЭЭГ (по Б.А. Жирмунской) установлено, что первый организованный (в пространстве и времени) тип, отражающий высокую степень организации нейродинамики мозга встречался у 5,7% больных и только при легком течением болезни. Второй тип ЭЭГ - (гиперсинхронный) с высоким индексом регуляторных колебаний биопотенциалов, регистрировался при поступлении в стационар у 22 больных (71%) со среднетяжелым течением и у 6 больных (38,2%) с тяжелым течением заболевания без ПОН. Третий тип ЭЭГ - десинхронный регистрировался у 24 из 88 обследованных больных (27,3%): у 9 больных со среднетяжелым, у 9 больных с тяжелым течением без ПОН и у 6-и больных с тяжелой формой с развитием ПОН. Четвертый тип ЭЭГ - дезорганизованный (с преобладанием альфа-активности) регистрировался у 31 больного с тяжелым течением болезни и свидетельствовал о наличии микроструктурных поражений в сочетании с изменениями ЭЭГ регуляторного характера. Данный тип существенно чаще регистрировался у больных с ПОН (77,8% против 40% у больных с тяжелым течением без ПОН). Пятый дезорганизованный (с преобладанием тета- и дельта-активности) у обследованных больных в фоновой ЭЭГ не регистрировался. В периоде разгара заболевания, в сравнении с фоновым обследованием, в 2,1 раза реже регистрировался 2 тип ЭЭГ (18,6%) при нарастании удельного веса 3 и 4 типов (32,6 и 48,8% против 20,9 и 33,7%). Причем 59,5 % ЭЭГ дезорганизованного 4 типа приходилось на больных с ПОН. Отрицательная динамика по данным ЭЭГ, заключавшаяся в нарастании депрессии быстрых составляющих, опережала отрицательную динамику лабораторных показателей. В этот период у больных с ПОН и признаками гиперметаболизма характерным было нарастание медленноволновой составляющей спектра (преимущественно в зоне тетта-диапазона), сопровождающееся резкой отрицательной клинической симптоматикой, нарастанием явлений эндотоксикоза и быстрым углублением расстройств сознания - от выраженной сонливости до глубокого сопора. Диффузные изменения, регистрируемые во время проведения нагрузочной пробы, свидетельствовали о первичном специфическом поражении лептоспирами и их токсинами мелких сосудов головного мозга.

Проведение спектрального анализа позволило определить процентную составляющую основных ритмов в частотном спектре биоэлектрической активности головного мозга, выявить ведущий ритм и вычислить относительную амплитуду дельта-волн. У больных с тяжелым течением лептоспироза отмечались депрессия альфа-ритма, возрастание медленно-волновой активности и снижение отношения б- к и- диапазонов во всех основных отведениях. Глубокие изменения наблюдались у больных с тяжелым течением лептоспироза, осложненным ПОН. В этой группе больных отношение спектров мощности б/и было в 2,5-3,5 раза ниже, в сравнении с легким и среднетяжелым течением и в 1,5-2 раза, в сравнении с тяжелым течением без ПОН.

Более существенные изменения СМ с максимальной депрессией электрогенеза мозга отмечены у больных с развитием ПОН в период разгара болезни: имела место динамически меняющаяся функциональная активность с продолжающейся депрессий частей альфа и дельта диапазона, изменение показателей частотного индекса в сторону превалирования медленно-волновой активности.

При существующем многообразии подходов для объективизации критических состояний актуальна проблема выбора неинвазивных методов интегральной оценки функциональных состояний, компенсаторно-приспособительных возможностей основных регуляторных систем и стрессорной устойчивости в изменяющихся условиях внешней и внутренней среды организма. Одним из подходов, позволяющих проводить экспресс-диагностику функционального состояния (ФС) организма и соответствующего ему нейрофизиологического коррелята - уровня бодрствования (УБ) является метод омегаметрии. Проведены исследования СМФП у 91 больного лептоспирозом в возрасте от 15 до 64 лет. Анализировали величину фонового омегапотенциала (ОП), которая определяет уровень бодрствования пациентов. При первичном обследовании всех больных лептоспирозом на 1-й неделе показатели ФОП колебались от -38 до + 52 мВ и, в среднем, составляли -4,0 (-20,5; +12). У 65,9% из числа обследованных регистрировался низкий УБ, у 5,5% высокий и у 28,6% больных уровень бодрствования был оптимальным.

В общей группе больных лептоспирозом время стабилизации ОП (выхода на плато в сек) имело широкие колебания от 10 до 600с и составляло 490 (425;600) сек. При этом, у 42 больных (46,2%) отмечались доминирование тревоги, у 34 больных (37,3%) дестабилизация функционального состояния и у 13 больных (14,3%) истощение ЦНС. Высокую устойчивость ОП (УОП) после стабилизации отмечали у 72 больных (79,1%) лептоспирозом, у 17 больных регистрировалась умеренная вариабельность (21-30 мВ) и в двух случаях имела место неустойчивость УОП.

Латентность (Л) и интенсивность (И) изменений ОП в ответ на функцио- нальную однократную нагрузку (проба Штанге) выявило следующие уровни реактивности у больных лептоспирозом на 1-й неделе заболевания: в 42,8% случаев выявлена чрезмерно высокая реактивность (Л = 5-15 сек., И = 12-28 мВ), в 28,6% высокая реактивность (Л =5-15 сек., И = 6-28 мВ); низкая реактивность с рефлекторным компонентом (Л = 5-15 сек., И = 2-5 мВ) имела место у 12,1% обследованных больных, низкая с гуморальным компонентом (Л = 16-60 сек., И = 2-5 мВ) у 3,3%. Ареактивность (Л = 0, И = 0) регистриро- валась у 12 из 91 обследованных больных (13,2%).

Толерантность к транзиторной гиперкапнии и гипоксии, определяемая по длительности пробы Штанге (ПШ), в начальный период заболевания была оптимальной у 46,1% обследованных, умеренно сниженной у 47,3% больных и низкой у 6,6% больных лептоспирозом.

При тяжелом неосложненном течении лептоспироза регистрировались низкий уровень бодрствования с показателем ОП [5 (-6; 11,25 мВ], преобладание дестабилизации омегапотенциала [520 (423,8; 600 сек] при небольшом диапазоне устойчивости ОП от 10 до 24 мВ и высокой реактивности [И-8 (2,8;10,5) мВ, Л-9,5 (6; 12) сек], умеренно сниженной ТГГ [35 (30;40) сек]. Характер СМКП указывал на выраженную напряженность метаболических процессов и наличие энергодефицитного состояния.

Более глубокие нарушения представленности СМФП выявлены в группе больных с тяжелым осложненным ПОН течением лептоспироза. При проведении омегаметрии на 1-й неделе заболевания у больных этой группы выявлены крайне низкий уровень бодрствования с высокими позитивными значениями ФОП [20 (0; 29) мВ], с абсолютным преобладанием процессов дестабилизации (у 25 из 26 больных этой группы), небольшой диапазон устойчивости ОП [14,5 (10; 16,5) мВ], низкая толерантность больных к транзиторной гиперкапнии и гипоксии [30 (25; 34,8) сек], низкая реактивность с преобладанием рефлекторного компонента [Л 4,5 (2,3;6)сек, И 5 (3; 9) мВ]. Увеличение амплитуды и регулярности дзета- и тау- волн характеризовало изменение энергобаланса в ткани мозга за счет интенсификации процессов анаэробного гликолиза и свободнорадикальных процессов. У 84,6% пациентов этой группы регистрировался IX тип вызванной омегаграммы, свидетельствующий об ареактивности нейрорефлекторных и вегетативных механизмов, обеспечивающих системные компенсаторно-приспособительные реакции на стресс-воздействие и являющийся косвенным признаком декомпенсированного состояния системы КОС (декомпенсированный ацидоз). При омегаметрии у больных с ИТШ был отмечен крайне низкий уровень бодрствования с высоким позитивным значением ОП + 40 мВ, УОП 5 мВ, отсутствие волновой активности, что свидетельствовало об угнетении стрессорной устойчивости организма и глубоком субстратно-ферментном энергодефиците на фоне дефекта кислородзависимых систем энергообеспечения.

Объективная оценка тяжести состояния больных на текущий момент имеет важное значение, как для формирования индивидуального диагноза, так и для прогноза дальнейшего течения болезни. Методом дискриминантного анализа среди многочисленных рутинных методов лабораторного исследования (53 показателей), отражающих состояние основных звеньев гомеостаза, были выявлены наиболее информативные. В начальном периоде заболевания ими стали следующие показатели - индекс гематокрита, КФ, КР, ЛДГ, АСТ, глюкоза, хлориды. На 2-й неделе болезни дополнительно к ним - билирубин, креатинин. На 3-й неделе заболевания важное значение имели показатели липидного обмена (в-липопротеиды, холестерин, триглицериды). Для возможности применения метода в практической медицине были созданы Analysis Macros - макросы модуля дискриминантный анализ и разработаны программы определения степени тяжести течения заболевания. Процент правильной оценки тяжести течения лептоспироза с использованием дискриминантного анализа составил 99,5% от числа всех наблюдений.

Использование методов многомерной статистики (факторного, канонического анализа, анализа времен жизни) позволило уточнить ведущие клинико-лабораторные синдромы для каждого периода заболевания: для начального периода заболевания это синдромы эндогенной интоксикации, острофазового ответа, органной дисфункции, снижения неспецифической резистентности и иммунной недостаточности. В период разгара болезни ведущими синдромами являются СЭИ, синдром органных и метаболических расстройств. Для периода ранней реконвалесценции - синдром напряжения иммунитета.

При помощи модуля Канонический анализ программы STATISTICA 6 была исследована зависимость между показателями, в совокупности представляющими синдромы интоксикации, гематологический и органной дисфункции. Каноническая корреляция R = 0,786 (²= 541,19 и уровень значимости p = 0,00) свидетельствует о наличии сильной зависимости между синдромами. Наличие взаимосвязей между показателями синдромов демонстрирует, что показатели одного синдрома могут быть представлены как линейные регрессионные модели показателей другого синдрома.

Очевидно, наиболее важной и объективной оценкой метода лечения или является средняя продолжительность жизни пациентов с момента начала лечения. Анализ выживаемости содержит регрессионные модели для оценивания зависимостей между непрерывными переменными со значениями функции выживаемости. Изучена выживаемость 348 больных лептоспирозом, находившихся на лечении в клинической инфекционной больнице г. Краснодара. При этом установлены следующие закономерности течения инфекционного процесса при лептоспирозе: наибольший риск летального исхода в первые 15 дней болезни (25% всех пациентов умирают в течение первых 11 дней от начала заболевания), наименьший в период от 30 до 45 дня болезни. Выявлено статистически значимое различие между выживаемостью мужчин и женщин, больных безжелтушной и желтушной формами заболевания, выживаемостью больного и его возрастом.

Проведенные исследования позволили дополнить схему патогенеза тяжелых форм лептоспироза. Развитие ССВО, гиперпродукция провоспалительных цитокинов и других маркеров воспаления, стимуляция макрофагов и развитие патоиммунных реакций, нарушения в системе СРО-АРЗ метаболические расстройства приводят к развитию / прогрессированию ПОН (рис. 1).

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 1. Механизмы развития ПОН у больных лептоспирозом

Оптимизация лечения тяжелых форм лептоспироза. Основной задачей интенсивной терапии тяжелых форм лептоспироза является своевременное назначение этиотропной терапии и профилактика (лечение) полиорганной недостаточности. Это реализуется с помощью применения существующих современных подходов и лечебно-диагностических мероприятий:

Установление индивидуального диагноза и объективная оценка тяжести и функционального состояния больного.

Рациональная антибактериальная терапия.

Вазопрессоры и инотропная поддержка.

Респираторная поддержка (терапия).

Коррекция эндотоксикоза и иммуномодулирующая терапия.

Профилактика и лечение ДВС-синдрома.

Заместительная терапия, коррекция метаболических расстройств, адекватное обеспечение энергопластических потребностей организма (нутритивная поддержка).

Применение эфферентных методов детоксикации и гемокоррекции.

Полученные в результате настоящего исследования данные позволили патогенетически обосновать комплекс дополнительных лечебных мероприятий при тяжелом течении лептоспироза. В целях оптимизации лечения тяжелых форм лептоспироза в период с 1999 по 2006 гг. были внедрены новые методы и схемы лечения с применением лекарственных препаратов различных фармакологических групп (табл. 3).

Таблица 3. Методы патогенетической терапии, использованные в целях оптимизации лечения больных лептоспирозом

Внедрение методов лечения происходило поэтапно. Для решения поставленных задач по мере внедрения новых методов и схем лечения формировались группы пациентов, получавших соответствующее лечение. Для оценки эффективности применяемых методов лечения сформированные основные группы сравнивались с контрольными. Группы были сопоставимы по основным критериям: возрасту, полу, тяжести клинического течения, срокам поступления в стационар и начала проведения терапии. Из исследования были исключены наблюдения одновременного применения оцениваемых препаратов. Контрольные группы (по 30 человек) составляли больные, получавшие традиционную интенсивную терапию. Выбор того или иного метода лечения зависел от индивидуального диагноза на момент начала терапии. В зависимости от определенного методом омегаметрии уровня бодрствования проводилась индивидуализация интенсивной терапии, согласно усовершенствованной медицинской технологии (Заболотских И.Б., 2003). При НУБ базисная и дополнительная интенсивная терапия включала профилактику вторичных бактериальных осложнений (антибиотикотерапия, системная энзимотерапия), повышение неспецифической резистентности организма (применение производных АФГ, имунофан), инотропную поддержку (при необходимости - дофамин, добутрекс), ликвидацию гипоксии, метаболических расстройств (продленная респираторная поддержка, антиоксиданты, реамберин), органопротекцию. При ВУБ терапия была направлена на профилактику гемодинамических и тромбогенных осложнений (оптимизация инфузионной терапии, антикоагулянтная терапия НМГ), стабилизацию клеточных мембран (реамберин). При ОУБ комплексная терапия включала инфузионную терапию, направленную на дезинтоксикацию, улучшение реологии крови, коррекцию нарушений ВЭО и КОС; антибактериальные и иммуноориентированные препараты (производные АФГ, имунофан), нутритивную поддержку.

Важную роль в терапии тяжелых форм лептоспироза, позволяющую существенно повысить качество лечения больных, играет комплекс методов лечения, направленных на коррекцию нарушений тканевого метаболизма, в первую очередь связанных с гипоксией и ее последствиями - активацией свободнорадикального окисления, прогрессированием эндогенной интоксикации у больных в критическом состоянии. Нами проведено изучение действия сукцинат-содержащего инфузионного препарата реамберина на основные звенья гомеостаза у 30 больных лептоспирозом. Исходные лабораторные показатели при поступлении больных лептоспирозом в ОРИТ свидетельствовали о наличии эндотоксикоза, активации СРО и изменениях активности ферментов антирадикальной защиты. При включении в комплексную интенсивную терапию раствора реамберина через 3-е суток отмечено уменьшение как клинических, так и лабораторных проявлений интоксикации. Более выраженные позитивные эффекты при включении в терапию реамберина были отмечены через 6 суток от начала лечения практически по всем лабораторным параметрам, отражающим выраженность эндотоксикоза, соотношение в системе СРО-АРЗ, а также лабораторным критериям органной дисфункции. В частности, отмечена положительная динамика лабораторных показателей гепаторенального синдрома в виде снижения содержания креатинина, мочевины, общего билирубина. Назначение реамберина сопровождалось снижением интенсивности генерации АФК (4,7±0,1 против 5,2±0,1 до лечения), отмечено достоверное снижение показателей ПОЛ (МДА, ДК), в то время как в группе больных не получавших препарат продолжалась активация процессов липопероксидации. Позитивное воздействие реамберина проявлялось в повышении активности ферментативной (КА_гем, СОД) и неферментативной (SH-группы) составляющих АОС. Повышение уровня лактата и глюкозы в крови больных лептоспирозом подтверждает снижение тканевой перфузии, наличие кислородной задолженности. При включении в комплексную терапию реамберина у больных нормализация концентрации глюкозы, лактата наступала быстрее, чем в группе сравнения.

Нарушения в иммунной системе и в системе гемостаза являются важными патогенетическими звеньями лептоспирозной инфекции. Настоящим исследованием показано, что под действием эндотоксина лептоспир (ЛПС) в организме больных наблюдается несколько параллельно протекающих и взаимозависимых процессов: развитие блокады полноценного иммунного ответа (ранний иммунодефицит), гиперпродукция провоспалительных цитокинов, вызывающая ряд симптомов эндотоксикоза, а также участвующая в генезе полиорганной недостаточности и ранних летальных исходов (ИТШ). Совершенно очевидно, что наблюдаемые при лептоспирозе иммунные нарушения требуют применения в комплексной терапии иммунокорректоров с соответствующим спектром фармакодинамической активности и разработки адекватных методов направленной иммунокоррекции.

Проанализированы результаты применения в комплексной терапии тяжелых форм лептоспироза производных аминофталгидразидов, АФГ (галавит, тамерит) и иммунорегуляторного пептида IV поколения имунофана. Под наблюдением находилось 63 пациента мужского пола в возрасте от 15 до 67 лет, в среднем 45,1±1,4 лет. Больные были госпитализированы в стационар в тяжелом состоянии, обусловленном выраженными явлениями интоксикации и органной дисфункцией с 4 по 9-й дни заболевания (в среднем, на 6,8±1,1 день болезни).

Наблюдаемые больные произвольно были распределены на 2 основные группы сравнения. В первую основную группу были включены 33 пациента, в комплексной терапии, которых использованы производные АФГ. Во вторую основную группу вошли 30 пациента, которым в качестве иммуномодулирующего препарата был назначен имунофан. Контрольную группу составили 30 больных с тяжелым течением лептоспироза, в комплексной терапии которых иммуноориентированные препараты не применялись. Группы были сопоставимы по возрасту, срокам поступления в стационар и тяжести течения патологического процесса. В результате проведенного исследования установлено, что включение в комплексную терапию иммуноориентированных препаратов демонстрирует их клиническую эффективность в виде достоверного сокращения продолжительности основных симптомов синдрома эндогенной интоксикации, более быстрого восстановления границ печени и нормализации ее функциональных проб, а также сокращения сроков стационарного лечения больных с тяжелым течением заболевания (таб. 4). Существенным клиническим эффектом назначения АФГ и имунофана является сокращение длительности антибактериальной терапии на 4,6 и 3,8 дня соответственно.

После установления патогенетической и прогностической роли медиаторов воспаления и оксидантного стресса при лептоспирозе, нами проведено исследование для определения влияния препаратов на систему СРО-АРЗ и синтез провоспалительных цитокинов в процессе лечения. Выявлено, что назначение производных АФГ, имунофана существенно снижают экспрессию АФК в остром периоде заболевания, в то время как на фоне стандартной терапии у больных лептоспирозом на 1-2 неделях болезни происходит усиление процессов липопероксидации и нарушения ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной системы.

Через неделю применения АФГ генерация АФК снижалась в 1,7 раза, имунофана - в 1,2 раза (соответственно 4,00,68 и 3,90,25 до назначения препаратов и 2,30,31 и 3,30,25 у.е. после их назначения). Уровень МДА достоверно снижался с 21,61,3 до 17,41,2 при назначении АФГ и с 23,51,3 до 19,31,4 мкмоль/л при назначении имунофана, в то время как в контрольной группе продолжалось его увеличение с 22,21,21 до 29,50,75 мкмоль/л. Аналогичные изменения происходили с концентрацией ДК.

Таблица 4. Клиническая эффективность иммуномодулирующей терапии у больных с тяжелым течением лептоспироза

*- различия достоверны в сравнении с контрольной группой, p<0,05

Назначение иммуноориентированной терапии у больных с тяжелым течением лептоспироза демонстрировало регуляторное её воздействие на активность ферментов АОС и увеличение содержания SH-групп до диапазона нормальных значений, в то время как при стандартной терапии происходит дальнейшее углубление процесса окислительной модификации со снижением SH-групп.

Изучение иммунного статуса больных, получавших в комплексной терапии АФГ, показало достоверное влияние его на клеточное звено иммунитета: снижение содержания общего количества Т-лимфоцитов при снижении количества CD4(+) и CD8(+) - лимфоцитов, увеличение количества В-лимфоцитов. При применении имунофана выявлены иные эффекты на клеточный иммунитет: достоверное увеличение количества Т-лимфоцитов, CD4 (+) и CD8(+)-лимфоцитов, отсутствие достоверных изменений содержания В-лимфоцитов. Различие воздействия препаратов на показатели клеточного иммунитета, вероятнее всего, связано с фазами действия имунофана, действие которого развивается в течение 2-3 часов (быстрая фаза) и продолжается до 4 месяцев (средняя и медленная фазы).

Изучение влияния иммуноориентированной терапии на синтез провоспалительных цитокинов, состояние микробицидных систем нейтрофильных гранулоцитов и фагоцитарную функцию нейтрофилов у больных с тяжелым течением лептоспироза показало достоверное снижение синтеза провоспалительных цитокинов из гиперактивированных макрофагов на фоне применения различных схем иммуноориентированной терапии: применение АФГ, имунофана позволило снизить концентрацию в крови больных лептоспирозом TNFб в 2,5-2,8 раза, IL-1Я в 2,4-4,1 раза, IL-6 в 3,4-5,7 раза. Назначение АФГ, имунофана положительно влияло на активность микробицидной системы нейтрофилов.

Провоспалительные цитокины и другие медиаторы воспаления (оксид азота, протеазы), действуя аутокринно, усиливают цитотоксическую и килерную активность макрофагов и опосредованно оказывают прокоагулянтный эффект. При тяжелых формах лептоспироза ДВС-синдром является наиболее ранним и частым компонентом развивающейся ПОН. Очевидно, что проявления этого синдрома обусловлены разбалансировкой свертывающей и противосвертывающей систем с системой фибринолиза.

Проведена оценка эффективности применения НМГ (эноксипарин натрий) в комплексной терапии гемостазиологических нарушений у 67 больных тяжелой формой лептоспирозом Сроки развития гемостазиологических нарушений колебались с 5 по 8 день болезни. Лабораторный контроль осуществляли до начала терапии и на 1, 3, 5, 7-е сутки от начала лечения. При анализе воздействия НФГ и НМГ на количество тромбоцитов у больных лептоспирозом установлено, что на фоне применения НФГ уровень тромбоцитопении продолжает нарастать - с 94,3±1,6 до 75,1±1,4 тыс/мкл к концу наблюдения, что свидетельствовало о наличии ДВС-синдрома. Назначение эноксипарин натрия (клексана) предотвращало дальнейшее снижение количества тромбоцитов, начиная с 3-х суток назначения препарата. К концу наблюдения количество тромбоцитов в 1-й группе составляло 75,1±1,4 и достоверно отличалось от 2-й - 102,3±3,1 тыс/мкл.

Антикоагуляционный эффект в отношении внутреннего механизма свертывания при применении клексана развивался в течение первых суток от начала применения препарата, через 7 суток лечения показатель не имел достоверных отличий от нормальных значений. НМГ продемонстрировали эффект увеличения ПТИ с первых суток назначения препарата с максимальным значением в конце лечения (82,1±1,7 после курса назначения клексана, против 53,8±2,4 % до начала терапии). У больных лептоспирозом при поступлении в стационар уровень фибриногена превышал нормальные показатели в 1,5-2,8 раза, что свидетельствовало о наличии выраженного воспалительного процесса, возможной деструкции тканей и высокой степени риска тромбогенных осложнений. При назначении клексана уровень фибриногена в конце лечения был достоверно ниже исходного (3,1±0,04 против 5,1±0,05 г/л), содержание АТ III нарастало в течение всего периода наблюдения и к окончанию лечения не отличалось от нормы. Применение клексана продемонстрировало достоверное снижение показателя РФМК к окончанию курса лечения - 5,2±0,8 против 20,9±1,3 мг%. При поступлении больных в стационар исходно отмечалось угнетение фибринолиза (217,0±4,2 и 216,8±5,7 против 205,6±2,3 в контрольной группе здоровых лиц), при назначении клексана время лизиса эуглобулинов приходило к нормальным показателям (207,8±3,2 против исходных 216,8±5,7 мин). Фибринолитическая активность крови при использовании клексана оставалась в пределах физиологической нормы.

Системная энзимотерапия (СЭТ) была назначена 60 больным тяжелой желтушной формой лептоспироза. Как компонент бустер-терапии назначался препарат ВОБЭНЗИМ в первые 5 дней пребывания в стационаре в дозе от 5 до 8 таблеток 3 раза в день. В последующем пациенты получали СЭТ в поддерживающей дозе (однократно 3 таблетки в сутки) до 1 месяца. Препарат назначался при количестве тромбоцитов в крови не ниже 40х10⁹/л. Контрольная группа больных (группа В, n=30) получала традиционную комплексную терапию. Было установлено, что в группе больных, получивших полный курс СЭТ, продолжительность клинических признаков интоксикации была меньше в 1,4-1,7 раза. Среди других позитивных клинических эффектов в группе больных, получавших СЭТ, следует отметить более раннюю нормализацию границ печени и ее функциональных проб. Клиническая эффективность включения в комплексную терапию ВОБЭНЗИМА, подтверждена положительной динамикой интегральных маркеров интоксикации. Достоверное снижение на фоне приема ВОБЭНЗИМА гематологических показателей интоксикации, уровня СМП, возрастание ОКА и ЭКА и наличие достоверных различий с контрольной группой свидетельствует о присутствии детоксицирующего эффекта СЭТ.

У больных лептоспирозом при назначении ВОБЭНЗИМА снижалась интенсивность процессов свободнорадикального окисления, возрастал антиоксидантный потенциал крови. В остром периоде болезни активность ферментов АРЗ в основной группе нормализовалась, в среднем на 3,1 суток раньше, чем в контрольной группе больных. При включении в терапию ВОБЭНЗИМА у больных лептоспирозом достоверно снижалась генерация АФК, интенсивность ПОЛ. Назначение ВОБЭНЗИМА приостанавливало процессы окислительной модификации белков, что находило отражение в увеличении содержания SH-групп. Отмечено позитивное воздействие СЭТ на показатели фибринолитической активности и реологию крови: увеличичение АПТВ, содержания антитромбина III в 1,2-1,3 раза. Количество тромбоцитов возрастало в 1,4 раза, показатель гематокрита приходил к нормальным показателям к исходу основного курса терапии.

Мониторинг иммунологических показателей у больных, получавших СЭТ, выявил достоверное снижение уровня ЦИК периферической крови, возрастание содержания основных секреторных Ig, возрастание активности макрофагов. У больных, получавших СЭТ, отмечено достоверное увеличение в 1,3 раза Т-лимфоцитов, моноцитов, снижение количества лейкоцитов.

При неэффективности проводимой консервативной терапии и (или) при развитии ПОН с целью замещения утраченных функций естественной детоксикации проводились экстракорпоральные методы детоксикации и гемокоррекции. При этом алгоритм применения эфферентных методов включал несколько этапов: определение стадии СЭИ, показаний и противопоказаний к применению эфферентного метода, выбор эфферентного метода и сроков его проведения, проведения эфферентного метода и оценка эффективности лечения.

Оценка эффективности применяемых методов лечения лептоспироза. За период 1982-2006 гг. в краснодарской клинической инфекционной больнице проведено лечение 2172 больных лептоспирозом.

В 1982 - 1988 гг. в больнице находилось на лечении 358 больных лептоспирозом, тяжелая форма заболевания имела место у 132 (36,9%). В то время в больнице отсутствовало отделение интенсивной терапии и реанимации и не использовались эфферентные методы терапии. Умерло 19 человек, летальность среди всех больных составила 5,3%, при тяжелой форме - 14,4%.

В 1989-1998 гг. (после организации ОРИТ и внедрения в практику лечения больных лептоспирозом эфферентных методов детоксикации) проведено лечение 1029 больным лептоспирозом, из них с тяжелой формой болезни - 559 (54,3 %). В этой период умерло 33 больных. Летальность среди всех больных была 3,2 %, при тяжелой форме - 5,9 %.

В 1999-2006 гг. пролечено 785 больных лептоспирозом, из них с тяжелым течением 530 человек (67,5%). В результате внедрения современных методов лабораторной и инструментальной диагностики основных звеньев гомеостаза, постоянного совершенствования комплексной терапии летальность больных лептоспирозом существенно снизилась. За этот период умерло 11 больных лептоспирозом. Общая летальность снизилась до 1,4%, а при тяжелых формах болезни до 2,1%.

Выводы

Синдром системного воспалительного ответа (ССВО) развивается у 87,7% больных лептоспирозом, при тяжелом и крайне тяжелом течении - в 100 % случаев и является патогенетической основой острого периода заболевания и развивающихся осложнений.

Клиническое течение лептоспироза у наблюдавшихся больных характеризуется преимущественно среднетяжелым и тяжелым течением болезни (85,8%). Ведущим синдромом начального периода заболевания является синдром эндогенной интоксикации, который представлен острым началом заболевания (96,5%), лихорадкой (100%), общей слабостью (94,2%), головной болью (89,7%), болями в мышцах (97,9%), тошнотой (85,1%), рвотой (81,8%), тахикардией (97,5%), инъекцией сосудов склер (79,4%), изменением интегральных лабораторных показателей, отражающих наличие интоксикации (90,2%).

Критическое состояние у больных лептоспирозом обусловлено развитием шока (73,5%) и (или) полиорганной недостаточности (83,1%), основными компонентами которой являются СОПЛ (61,1%), ДВС-синдром (66,7%), ОППН (78%), ТЭ (66,2%), ОНГМ (15,7%), ИТМ (11,2%). Сроки развития осложнений и динамика клинико-лабораторных данных свидетельствуют об этапности вовлечения в патологический процесс органов и систем жизнеобеспечения.

Основными причинами смерти у больных лептоспирозом являются ИТШ и полиорганная недостаточность. У погибших больных установлены однотипные патоморфологические изменения - системное поражение эндотелия в сочетании с нарушениями гемокоагуляции (сосудистый тромбоз, ДВС) и паренхиматозная дистрофия внутренних органов (печень, почки, сердце). Неблагоприятные исходы заболевания зависят от числа пораженных органов и систем (Q от 0,7 до 1,0): летальность при поражении 3-х органов и систем составила - 1,8%, при поражении 4-х - 6,4%, а при поражении более 4-х - 100%.

Развитие ССВО при тяжелых формах лептоспироза сопровождается существенным повышением синтеза провоспалительных цитокинов гиперактивированными макрофагами (с увеличением концентрации в крови IL-1в, IL-6 и TNF- в 10 и более раз) и белков острой фазы (в 2 и более раз).

Системный воспалительный ответ у больных лептоспирозом характеризуется дисбалансом в системе иммунитета: снижением абсолютного и относительного количества показателей Т-клеточного иммунитета - CD3+, CD4+, CD8+ лимфоцитов, нарушением нормальных соотношений между иммунорегуляторными Т-лимфоцитами (ИРИ), гиперактивацией системы нейтрофильных гранулоцитов (НГ), нарушениями микробицидных свойств НГ (изменение активности ферментов ЩФ_н, МП_н, спонтанного и стимулированного НСТ-теста), угнетением функциональной активности моноцитарно-макрофагальных клеток с нарушением поглощающей и переваривающей функций, а также дефектами в гуморальном звене иммунитета (снижение содержания основных классов Ig, повышение концен- трации ЦИК).

При тяжелых формах лептоспироза выявлены изменения структурно-функциональной характеристики клеточных мембран по показателям ССЭ и ПЭМ. Важное патогенетическое значение при лептоспирозе имеет развитие оксидантного стресса, проявляющегося избыточной продукцией активных форм кислорода (в 2,6-5,5 раз в сравнении с контролем), увеличением концентрации продуктов ПОЛ (МДА, ДК) в 5,5-11,7 раз в сравнении с контролем и угнетением адаптивных возможностей эндогенной системы антиоксидантной защиты.

У больных тяжелыми формами лептоспироза в периоде разгара заболевания развиваются глубокие метаболические нарушения, свидетельством чего является повышение в сыворотке крови содержания регулятора клеточного и тканевого метаболизма оксида азота (в 1,6-6,2 раза), а также относительного количества метгемоглобина (в 12,5-30 раз) и лактата (в 3,3-8,6 раз). Превышение уровня лактата в сыворотке крови свыше 60 мг/дл прямо коррелировало с увеличением летальных исходов.

Исследование адаптационного потенциала показало наличие у больных лептоспирозом проявлений дизадаптации и дисрегуляции. В остром периоде заболевания функциональное состояние больных определяется разной степенью стрессорной устойчивости, тревожности и гипнабельности, имеет место преобладание реакции стресса и снижение уровня реактивности организма. Изменения биоэлектрической активности головного мозга по степени выраженности достоверно коррелируют с тяжестью течения заболевания.

При развитии ПОН выявлены крайне низкий уровень бодрствования с высокими позитивными значениями омегапотенциала (20 (0-29) мВ), с абсолютным преобладанием процессов дестабилизации, небольшой диапазон устойчивости омегапотенциала (14,5 (10-16,5) мВ), низкая толерантность больных к транзиторной гиперкапнии и гипоксии (30 (25-34,8) сек), низкая реактивность с преобладанием рефлекторного компонента (латентность 4,5 (2,3-6) сек, интенсивность 5 (3-9) мВ).

Методами многомерной статистики у больных лептоспирозом установлены наиболее информативные лабораторные признаки, позволяющие оценить тяжесть течения заболевания в различные его периоды, а также взаимосвязь между ведущими клинико-патогенетическими синдромами (эндогенной интоксикации, органной дисфункции и др.). Анализ времен жизни показал, что наибольший риск летального исхода имеется в первые 15 дней болезни у мужчин с желтушной формой лептоспироза в возрасте старше 40 лет, наименьший - от 30 до 45 дня от начала заболевания.

Применение при тяжелых формах лептоспироза препаратов с иммуномоделирующим действием (производных АФГ и имунофана), системной энзимотерапии (Вобэнзима), препарата с мембраностабилизирующим и метаболическим воздействием (реамберина) патогенетически оправдано и клинически эффективно. Применение низкомолекулярных гепаринов (эноксипарин натрий) обосновано в целях коррекции гемостаза и профилактики тромбогенных осложнений у больных с гиперкоагуляционной направленностью ДВС-синдрома и угнетением фибринолиза.

Применение оптимизированных подходов в оценке функционального состояния, тяжести течения заболевания и с применение современных методов профилактики и лечения ПОН позволило снизить общую летальность от лептоспироза с 3,2 до 1,4 % (в 2,3 раза), а летальность при тяжелых формах заболевания - с 5,9 до 2,1% (в 2,8 раза).

Практические рекомендации

В целях оценки тяжести течения патологического процесса рекомендуется к использованию разработанная на базе программы STATISTICA 6 (США) подпрограмма, содержащая макросы модуля дискриминантный анализ. Программа по рутинным лабораторным показателям позволяет определить вероятность принадлежности больного к той или иной форме тяжести течения заболевания и не требует специального обучения для работы с ней.

Для контроля глубины поражения ЦНС (дисрегуляции иммуноэндокриннонервной системы - ИМЭНС) и выраженности эндогенной интоксикации при прогрессировании ПОН, а также коррекции проводимого лечения рекомендуется проведение нейрофизиологического мониторинга, включающего определение динамики уровня расстройств сознания, неврологического статуса, анализ рутинной электроэнцефалограммы и спектральный анализа ЭЭГ.

Для определения объема и комплекса стартовых лечебных мероприятий, в том числе применения эфферентных методов терапии, целесообразно использовать дополненную классификацию синдрома эндогенной интоксикации, в которой выделяется 4 стадии: начальной токсемии, компенсации, субкомпенсации и декомпенсации.

В целях оценки степени выраженности и стадии синдрома эндогенной интоксикации у больных лептоспирозом целесообразно использовать маркеры нарушения структурно-функциональных характеристик клеточных мембран (ССЭ, ПЭМ). Сформулированы следующие диагностические критерии степени тяжести СЭИ: для СЭИ I степени характерны изменение ССЭ преимущественно в сторону снижения до 25-15% (в 87% случаев), изменение ПЭМ преимущественно в сторону повышения до 25 - 30% (в 91% случаев); для СЭИ II степени диагностическими критериями являются изменение ССЭ в 86% случаев, преимущественно в сторону повышения на 10-20% (в 74% случаев), дальнейшее повышение ПЭМ до 40-50% (в 74% случаев). Для СЭИ III ст. характерно повышение ССЭ в 91% случаев и изменение ПЭМ у 89% больных, причем у 78% отмечается снижение показателя. В стадию начальной токсемии происходит умеренное снижение значения обоих показателей на 10-15%. Для утверждения о наличии СЭИ достаточно изменения одного из показателей в совокупности с клинической картиной.

Для определения функционального состояния больного и контроля эффективности проводимой терапии рекомендуется исследование омегапотенциала, позволяющего по динамике уровня бодрствования индивидуализировать интенсивную терапию.

С учетом полимодальности воздействия СЭТ на организм целесообразно назначение ВОБЭНЗИМА первые 5 дней пребывания в стационаре в дозе от 5 до 8 таблеток 3 раза в день, с последующим переходом на поддерживающую дозу (однократно 3 таблетки в сутки) продолжительностью до 1 месяца.

В комплексной терапии тяжелых форм лептоспироза, сопровождающихся активацией СРО, целесообразно применение реамберина, который снижает интенсивность образования продуктов ПОЛ и повышает активность систем антиоксидантной защиты, способствует уменьшению клеточной гипоксии и коррекции метаболических расстройств у больных лептоспирозом.

Выявленные положительные эффекты иммуноориентированных препаратов (производные АФГ, имунофан): ингибирующий синтез провоспалительных цитокинов гиперактивированными макрофагами, детоксикационный, антиоксидантный позволяют рекомендовать их использование в комплексной интенсивной терапии тяжелых форм лептоспироза в следующих дозировках - АФГ в первые сутки 200 мкг/сут в два приема, затем по 100 мкг/сут в течение 5-7 дней ежедневно, в случаях необходимости продолжения терапии препараты вводятся в дозе 100 мкг/сут через 48-72 час. Имунофан вводится п/к или в/м по 0,05 мг/сут (1 ампула, 1,0 мл) в течение 5-7 дней. Курс лечения при наличии вторичных бактериальных осложнений может быть увеличен до 10-15 инъекций.

При гиперкоагуляционной направленности ДВС-синдрома и угнетении фибринолиза для профилактики тромботических осложнений у больных лептоспирозом рекомендуется применение НМГ клексана (эноксапарин натрия) в стандартной дозировке 40 мг (4000 МЕ) каждые 24 часа п/к в течение 5-7 сут под лабораторным контролем гемостаза.

10. Для профилактики и лечения полиорганной недостаточности рекомендуется реализация следующих лечебно-диагностических мероприятий: установление индивидуального диагноза, объективная оценка тяжести и функционального состояния (по оценочным шкалам и методом омегаметрии), определение стадии СЭИ; антибактериальная терапия; коррекция эндотоксикоза и иммуноориентированная терапия; гемодинамическая и респираторная поддержка (терапия); профилактика и лечение ДВС-синдрома; заместительная терапия, коррекция метаболических расстройств, адекватное обеспечение энергопластических потребностей организма (нутритивная поддержка); раннее применение методов экстракорпоральной детоксикации и гемокоррекции.

Список научных трудов по теме диссертации

1. Городин В.Н., Лебедев В.В., Борданов В.П., Астапов К.А. Организация специализированной помощи больным лептоспирозом в Краснодарском крае // Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней: Мат-лы Всерос. научн. конф. - СПб., 1999. - С. 55.

2. Городин В.Н., Лебедев В.В., Астапов К.А. и др. Показатели эндотоксикоза у больных лептоспирозом с летальным исходом //Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней: Мат-лы Всерос. научн. конф. - СПб., 1999. - С. 54.

3. Городин В.Н., Лебедев В.В., Заболотских И.Б., Астапов К.А. Классификация стадий эндогенной интоксикации при лептоспирозе // Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней: Мат-лы Всерос. научн. конф. - СПб., 1999. - С. 53.

4. Городин В.Н., Лебедев В.В., Астапов К.А. и др. Острая почечно-печеночная недостаточность у больных иктерогеморрагическим лептоспирозом //Актуальные вопросы инфекционной патологии и современные методы лечения: Мат-лы III-й Всерос. научн.-практ. конф. - Пенза, 1999.- С. 56-57.

5. Городин В.Н., Лебедев В.В., Астапов К.А. и др. Респираторный дистресс-синдром взрослых у больных лептоспирозом //Актуальные вопросы инфекционной патологии и современные методы лечения: Мат-лы III-й Всерос. научн.-практ. конф. - Пенза, 1999.- С. 57-58.

6. Городин В.Н., Дегтярь Л.Д., Полифорова Л.А. и др. Течение периода реконвалесценции у больных лептоспирозом, перенесших полиорганную недостаточность // Актуальные вопросы инфекционной патологии и современные методы лечения: Мат-лы III-й Всерос. научн.-практ. конф. - Пенза, 1999.- С. 61-62.

7. Городин В.Н. Клинико-лабораторная характеристика стадий эндогенной интоксикации при лептоспирозе // Актуальные вопросы инфекционной патологии и современные методы лечения: Мат-лы III-й Всерос. научн.-практ. конф. - Пенза, 1999.- С. 58-60.

8. Шубич М.Г., Лебедев В.В., Городин В.Н. и др. Иммунологические и цитохимические показатели синдрома эндогенной интоксикации у больных лептоспирозом // International Jornal on Immunorehabilitation.- 1999.- Sept. - N 14. - P. 54.

9. Лебедев В.В., Городин В.Н., Стриханов С.Н., Борданов В.П., Свистунов В.П. Характеристика инфекционно-токсического шока у больных лептоспирозом // Кубанский научный медицинский вестник. - 2000.- специальный выпуск.- С. 77-78.

10. Городин В.Н., Лебедев В.В. Синдром интоксикации при иктерогеморрагическом лептоспирозе // Вестник интенсивной терапии. - 2000. - № 5-6. - С. 180-183.

11. Городин В.Н., Зотов С.В., Лебедев В.В. и др. Каталазная активность эритроцитов у больных тяжелой формой лептоспироза // Вестник интенсивной терапии. - 2000. - № 5-6. - С. 203.

12. Городин В.Н., Лебедев В.В., Зотов С.В. и др. Сорбционная способность эритроцитов у больных лептоспирозом // Вестник интенсивной терапии. - 2000. - N 5-6. - С. 203-204.

13. Лебедев В.В., Турьянов М.Х., Городин В.Н. и др. Применение тамерита в терапии тяжелых форм лептоспироза // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2000. - Приложение 3. - С. 91-92.

14. Лебедев В.В., Городин В.Н., Абидов М.Т. и др. Применение модулятора функции макрофагов с противовоспалительным эффектом галавита в комплексной патогенетической терапии лептоспироза // Вестник интенсивной терапии.- 2000.- № 5-6. - С. 210-211.

15. Городин В.Н., Лебедев В.В., Астапов К.А. и др. Интенсивная терапия и профилактика полиорганной недостаточности при инфекционно-токсическом шоке у больных лептоспирозом // Инфекционные болезни на рубеже XXI века: Мат-лы науч.-практ. конф. - Москва, 2000. - ч. I. - С. 28.

16. Городин В.Н., Лебедев В.В., Лысенко И.В., Токмак Н.Ю. О поражении печени при иктерогеморрагическом лептоспирозе // Инфекционные болезни на рубеже XXI века: Мат-лы науч.-практ. конф. - Москва, 2000. - ч. I. - С. 29.

17. Городин В.Н., Лебедев В.В., Зотов С.В., Астапов К.А. Неотложная помощь больным лептоспирозом на догоспитальном этапе //Неотложные состояния на догоспитальном этапе: Мат-лы Рос. научн. форума.- Москва, 2000.- С. 35.

18. Лебедев В.В., Городин В.Н., Лещева Г.А. и др. Клинико-эпидемиологические особенности лептоспироза в г. Краснодаре // Санитарно-эпидемиологическое состояние и здоровье населения в Краснодаре на рубеже XX-XXI веков: Тез. докл. научн.-практ. конф.- Краснодар, 2000.- С. 80-82.

19. Городин В.Н., Лебедев В.В., Астапов К.А. и др. Синдром последовательных органных повреждений у больных лептоспирозом // Мат-лы VI-й Рос.-итал. научн. конф.- СПб., 2000. - С. 63.

20. Городин В.Н., Лебедев В.В., Зотов С.В. и др. Липиды сыворотки крови и связывающая способность альбумина у больных лептоспирозом // Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика: Мат-лы VI-й Рос.-итал. научн. конф. - СПб., 2000. - С. 64.

21. Городин В.Н., Лебедев В.В., Свистунов В.П. и др. Поражение центральной нервной системы при лептоспирозе //Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика: Мат-лы VI-й Рос.-итал. научн. конф. - СПб., 2000.- С. 65.

22. Городин В.Н., Лебедев В.В., Зотов С.В. и др. Активность некоторых ферментов антиоксидантной системы эритроцитов у больных иктерогеморрагическим лептоспирозом //Новые информационные технологии в медицине и экологии: Мат-лы IX-й Междунар. конф.- Ялта-Гурзуф, 2001.-С. 46-47.

23. Городин В.Н. К вопросу дифференциальной диагностики лептоспироза и ГЛПС // Мат-лы Рос. научн.-практ. конф.- Омск, 2001.- С. 192-193.

24. Городин В.Н., Мойсова Д.Л., Зотов С.В., Чернявская О.В. Показатели активности Г-6-ФДГ у больных лептоспирозом // Мат-лы Рос. научн.-практ. конф. - Омск, 2001.- С. 191.

25. Городин В.Н. К характеристике геморрагического синдрома у больных иктерогеморрагическим лептоспирозом //Клинические перспективы в инфектологии: Мат-лы Всерос. научн. конф.- СПб., 2001.- С. 55-56.

26. Городин В.Н., Лебедев В.В. Цитохимический и иммунологический мониторинг у больных иктерогеморрагическим лептоспирозом с полиорганной недостаточностью // «Современные проблемы анестезии, интенсивной терапии и реабилитации»: Мат-лы Междунар. науч.-практ. конф. - Пенза, 2001.- С. 234-236.

27. Авдеева М.Г., Мойсова Д.Л., Городин В.Н. и др. Роль глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в патогенезе анемии при лептоспирозе // Клин. мед. - 2002. - № 6. - С. 42-44.

28. Заболотских И.Б., Синьков С.В., Голубцов В.В., Городин В.Н. Основные принципы интенсивной терапии синдрома ДВС // В кн.: Основы гемостазиологии (справочник).- Краснодар, 2002.- С. 195-197.

29. Городин В.Н., Лебедев В.В. Кардиоваскулярные поражения при лептоспирозе // «Актуальные проблемы инфекционной патологии»: Мат-лы юбил. научн.-практ. конф. - Москва, 2002.- С. 21-23.

30. Городин В.Н. Применение плазмафереза в терапии лептоспироза // Эфферентная терапия. - 2003. - Т.9, № 1. - С. 70.

31. Городин В.Н.Системная энзимотерапия в лечении тяжелых и осложненных форм иктерогеморрагического лептоспироза // Эфферентная терапия. - 2003. - Т. 9, № 1. - С. 71.

32. Городин В.Н., Лебедев В.В., Плахотнюкова В.В. и др. Возможности применения регуляторных пептидов в комплексной патогенетической терапии иктерогеморрагического лептоспироза // Аллергология и иммунология.- 2003.- Т. 4., № 2.- С. 124.

33. Городин В.Н., Лебедев В.В., Авдеева М.Г. и др. Применение направленной иммунокоррекции у больных лептоспирозом // Аллергология и иммунология.- 2003.- Т. 4., № 2.- С. 124.

34. Зотов С.В., Городин В.Н. Характер и взаимосвязь показателей перекисного окисления липидов и иммунитета у больных иктерогеморрагическим лептоспирозом // Аллергология и иммунология.- 2003.- Т. 4., № 2.- С. 123.

35. Городин В.Н., Лебедев В.В., Зотов С.В., Плахотнюкова В.В. Оксидантный стресс у больных лептоспирозом // Новые информационные технологии в медицине и экологии: XI междунар. научн. конф. - Гурзуф, 2003. - С. 266.

36. Городин В.Н. Энцефалопатия при гепаторенальных нарушениях у больных иктерогеморрагическим лептоспирозом // Новые информационные технологии в медицине и экологии: XI междунар. научн. конф. - Гурзуф, 2003. - С. 401.

37. Городин В.Н. Патогенетическое обоснование и оптимизация интенсивной терапии тяжелых форм лептоспироза // Вестник интенс. терапии. - 2003.- № 5. - С. 64-67.

38. Городин В.Н., Дегтярь Л.Д., Зотов С.В. и др. Изменение показателей фильтрационно-реабсорбционной способности почек в период разгара у больных лептоспирозом // «Лептоспироз»: Мат-лы 10-й Всерос. научн.-практ. конф. по лептоспирозу.- Москва-Краснодар, 2003. - С. 94-95.

39. Городин В.Н., Лебедев В.В., Зотов С.В., Плахотнюкова В.В. Новые подходы к оценке нарушений свободнорадикального оксисления у больных лептоспирозом // «Лептоспироз»: Мат. 10-й Всерос. научн.-практ. конф. по лептоспирозу.- Москва-Краснодар, 2003. - С. 96-97.