Клинико-экономические аспекты применения нестероидных противовоспалительных и модифицирующих структуру хряща средств при остеоартрозе

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ И МОДИФИЦИРУЮЩИХ СТРУКТУРУ ХРЯЩА СРЕДСТВ ПРИ ОСТЕОАРТРОЗЕ

Майко Ольга Юрьевна

14.00.39 Ревматология

Оренбург-2008

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

Багирова Генриетта Георгиевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Бабаева Аида Руфатовна

доктор медицинских наук, профессор Мясоедова Светлана Евгеньевна

доктор медицинских наук, профессор Соколова Людмила Александровна

Ведущая организация: Государственное учреждение Институт ревматологии РАМН

Защита диссертации состоится «___» __________ 2009 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.066.02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

(Россия, 460000, г. Оренбург, ул. Советская, 6.

Зал заседаний Ученого совета)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ОрГМА Росздрава

Автореферат разослан «___» __________ 2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Сайфутдинов Р.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Проблема остеоартроза (ОА) приобрела огромное общемедицинское и социальное значение, определяемое широкой распространенностью болезни, быстрым развитием функциональных нарушений при поражении несущих суставов нижних конечностей -- коленных и тазобедренных (Л.И. Алексеева 2000, 2007). Одной из ведущих проблем фармакоэкономики в ревматологии является оценка экономической эффективности лечения ОА - одного из самых распространенных заболеваний опорно-двигательного аппарата. ОА - частое заболевание суставов, клинически оно определяется более чем у 10%-12% населения Земного шара. По данным ревматологов Европы и США, на долю этого заболевания приходится до 70% в структуре всех ревматических болезней (В.А. Насонова и соавт., 2000, 2001; В.И. Маколкин и соавт., 2007). Заболевание коррелирует с возрастом, чаще развивается после 35-40 лет, а в возрасте старше 70 лет ОА страдают 40%-70% людей, из них 80% имеют ограничения в движении, 25% не могут справиться с ежедневными обязанностями, что приводит к снижению качества жизни (КЖ) этих больных и значительным экономическим затратам как для государства, так и для пациента (В.А. Насонова и соавт., 2000; А.М. Лила и соавт., 2003).

В рамках Международной декады костей и суставов (2001-2010 гг.) решаются вопросы по экономическим аспектам оптимизации терапии различных ревматических заболеваний, в том числе и ОА, с точки зрения экономики (А.И. Вялков и соавт., 2001; А.М. Лила и соавт., 2003). Правильное лечение ОА влечет сокращение расходов, превышающее вложенные средства. Различные виды клинико-экономического анализа позволяют сделать правильный выбор между альтернативными способами терапии, традиционными и новыми оригинальными препаратами структурно-модифицирующего действия, которые используются для лечения ОА (В.А. Насонова и соавт., 2001; Л.И. Алексеева и соавт., 2001; П.А. Воробьев и соавт., 2004; L.M. March et al., 1998).

В ряде зарубежных и отечественных исследований показано, что ОА требует больших финансовых средств. Затраты на ОА за последнее десятилетие увеличились на 1-2,5% от национального дохода в США, Канаде, Англии, Франции и Австралии (L.M. March et al., 1998). Единой картины по экономическим затратам при ОА нет, существуют только отдельные данные, например, по стоимости артропластики, отдельных видов фармакологического лечения, в основном при использовании НПВП (В.А. Насонова и соавт., 2001; G. Stucki et al., 1994). В США по данным исследований, проведенных в 90-е годы прямые медицинские затраты в среднем на одного человека оказались равными от 2654 до 5704 долларов, что значительно превышало затраты на больных без артрита (S.E. Gabriel et al., 1997). Без сомнения ясно, что ОА исключительно дорогое заболевание, не только в смысле прямых затрат здравоохранения, но и непрямых затрат: потеря трудоспособности, уменьшение произведенной продукции, выплаты по инвалидности (А.М. Лила и соавт., 2003).

Годичная стоимость ОА в России, рассчитанная на примере Санкт-Петербурга, по минимальным и заниженным стандартам для развитых стран, составляет около 14 -25,5 млрд. рублей, что составляет 3,3-6,1% всего бюджета территориального Фонда ОМС города. Причем на прямые затраты приходится только 23%, а основную часть составляют непрямые расходы: трудовая незанятость, потери рабочего времени и др. (А.М. Лила и соавт., 2003).

Современное лечение ОА, рекомендуемое ведущими зарубежными и российскими ревматологами, направлено на то, чтобы затормозить прогрессирование и отодвинуть на годы тяжелое и дорогостоящее эндопротезирование суставов (Е.Л. Насонов и соавт., 2001; K.M. Jordan et al., 2003). В схемы лечения ОА согласно рекомендациям EULAR рекомендуется включать, кроме НПВП, препараты, обладающие структурно-модифицирующим действием на хрящ, в нашей стране их называют «хондропротекторы», хотя этот термин является «сомнительным». Одним из таких препаратов является хондроитинсульфат (ХС), который имеет высокий уровень доказательности IA по данным рандомизированных клинических исследований и составляет основу базисной терапии ОА (Е.Л. Насонов и соавт., 2001; K.M. Jordan et al., 2003; D. Uebelhnart et al., 2004; B.A. Michel et al., 2005). На национальном фармацевтическом рынке ХС представлен препаратами структум («Пьер Фабр», Франция) для перорального приема и хондролон («Иммунохимпрепарат», Россия) для внутримышечного введения. Также заслуживает интерес применение препарата цель Т («Хеель», Германия), представленного на российском фармацевтическом рынке, который имеет в своем составе, кроме растительных, компоненты хряща эмбриональной ткани животных и потенциально может обладать хондропротективной направленностью действия (Л. Вее и соавт., 1997; Р.Е. Водик и соавт., 1996; В. Штрессер и соавт. 2001; U. Maronna et al., 2000). Основными критериями эффективности лечения ОА обычно считается уменьшение выраженности болевого синдрома, потребности в использовании НПВП, также необходимо учитывать влияние на функцию суставов и качество жизни (Е.Л. Насонов и соавт., 2001; В.А. Насонова и соавт., 2001; А.А. Новик и соавт., 2001,2002).

Экспериментальные и клинические данные показывают целесообразность проведения длительного курсового лечения с использованием выше указанных препаратов (Л.И. Алексеева и соавт., 1999; В.А. Насонова и соавт., 2001; K.M. Jordan et al., 2003; D. Uebelhnart et al., 2004; B.A. Michel et al., 2005), но высокие цены на эти лекарственные средства сдерживают их широкое применение у больных ОА, особенно пожилого возраста, страдающих нередко рядом хронических заболеваний.

Качество жизни - это интегральная характеристика физического, психологического, эмоционального и социального функционирования больного, основанная на его субъективном восприятии (А.А. Новик, Т.А. Ионова 2001, 2002). За последнее десятилетие в ревматологии проведены десятки клинических исследований, в которых проводилась оценка эффективности разных методов лечения при использовании опросников КЖ (В.Н. Амирджанова и соавт., 2004, 2006; А.А. Новик и соавт., 2001,2002; Y. Sun et al., 1997; J.F. Fries 2000). Для исследования КЖ больных ОА используются как общие (SF-36, EQ-5D и др.), так и специальные методики (KOOS, HAQ, AIMS-2) (В.Н. Амирджанова, 2004; R.E. Meenan,1992; J.F. Fries 2000;), которые в комплексе с альго-функциональными индексами (ВАШ, Лекена, WOMAC) (Л.И. Алексеева и соавт., 2001; В.Н. Амирджанова, 2006; G. Stucki et al., 1994) помогают получить более полную характеристику не только болевого синдрома и функциональных нарушений, но и установить связь между выраженностью боли и нарушением физического и психологического состояния больных в процессе лечения (Е.Л. Насонов и соавт., 2007).

Активно развивающаяся в последние годы наука - фармакоэкономика, возникшая на стыке экономики и медицины, позволяет изучить клинические и экономические преимущества лекарственных препаратов и схем лекарственной терапии (В.А. Насонова и соавт., 1999; П.А. Воробъев и соавт., 2004; А.М. Лила и соавт., 2003; P. Tugwell, 1996). Повышение качества лечения за счет выбора и рекомендации к широкому практическому применению методов с оптимальным соотношением затрат и достигнутого эффекта при лечении больных ОА обуславливают практическую значимость фармакоэкономического анализа (ФЭА). Так, в работах Л.И. Алексеевой и соавт. (2001) представлены сведения о значительно большей эффективности на единицу затрат при применении ХС (структума) по сравнению с эффективностью традиционно назначаемых НПВП. По данным Т. Соnrоziег (1998), применение ХС позволяет на 67% снизить стоимость лечения ОА за счет снижения потребности на 75% в НПВП. Кроме того, предварительный ФЭА показал, что высокая стоимость лечения ХС хорошо компенсируется за счет снижения необходимости проведения физиотерапевтических процедур, назначения препаратов для профилактики и лечения побочных эффектов, индуцированных НПВП.

Литературные данные по исследованию сравнительной клинико-экономической эффективности и КЖ больных ОА при длительном курсовом лечении с использованием препаратов хондроитин сульфата (структума, хондролона) и цель Т в сравнении с монотерапией НПВП немногочисленны. Эта проблема вызывает значительный интерес в связи с распространенностью указанных схем лечения в практике врача ревматолога, работающего в условиях муниципальной поликлиники.

Цель и задачи исследования:

Целью работы явилось определение клинико-экономической эффективности разных методов лечения остеоартроза коленных и тазобедренных суставов.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить в динамике клинико - параклинические параметры у больных остеоартрозом коленных и тазобедренных суставов при лечении разными НПВП (диклофенак, найз).

2. Изучить в динамике показатели качества жизни у больных остеоартрозом коленных и тазобедренных суставов при лечении разными НПВП (диклофенак, найз).

3. Определить в динамике те же показатели у сопоставимых групп больных при сочетанном курсовом лечении НПВП и разными препаратами, модифицирующими структуру хряща (структум, хондролон).

4. Оценить клинико-экономическую эффективность сочетанного курсового лечения НПВП и цель Т при разных способах его введения у больных остеоартрозом I-III стадий.

5. Провести клинико-экономический анализ изучаемых методов лечения остеоартроза.

6. Сравнить клинико-экономическую эффективность различных методов лечения остеоартроза.

Научная новизна

Впервые получены данные о клинико-экономической эффективности длительного (двухгодичного) курсового лечения с применением хондролона в сочетании с НПВП у больных остеоартрозом I-III стадий коленных и тазобедренных суставов.

Впервые проведено исследование клинико-экономической эффективности длительного курсового лечения с использованием цель Т только перорально (в течение 3-х месяцев) и в комбинации с парентеральным его введением (внутримышечно или периартикулярно) у той же категории больных.

Данные о сравнительной клинико-экономической эффективности курсового сочетанного лечения больных остеоартрозом I-III стадий с использованием структума, хондролона, цель Т и монотерапии НПВП при длительном наблюдении получены впервые. Установлены различия в клинической эффективности курсового лечения указанными препаратами в зависимости от стадии остеоартроза.

Впервые проведено сравнение показателей качества жизни больных остеоартрозом в процессе длительного курсового лечения разными НПВП и хондропротективными препаратами в зависимости от стадии и тяжести процесса.

Впервые проведен сравнительный анализ «стоимости болезни - остеоартроз» с учетом прямых (медицинских, немедицинских) и косвенных затрат на амбулаторном этапе по различным тарифам. Проведена оценка затрат в зависимости от рентгенологической стадии процесса.

Впервые для определения экономической целесообразности проведения длительного курсового лечения с использованием структума, хондролона и цель Т в сочетании с НПВП применялся комплекс методов фармакоэкономического анализа: «затраты-эффективность», «затраты-утилитарность» с расчетом индекса QALY и «минимизация затрат».

Впервые в комплексной оценке клинической эффективности двухгодичного курсового лечения больных остеоартрозом разными методами для выявления динамики воспалительного процесса применялся метод ультразвукового исследования коленных и тазобедренных суставов.

Научно-практическая значимость работы

Результаты клинико-экономического исследования длительного (двухгодичного) курсового лечения с применением препаратов хондроитин сульфата (структум, хондролон) и цель Т в сочетании с НПВП (найз) показали их высокую эффективность при лечении больных ОА по сравнению с монотерапией НПВП (диклофенак, найз).

Проведенная оценка сравнительной клинико-экономической эффективности указанных методов лечения ОА по всем приведенным в исследовании данным выявила наилучшие результаты при использовании структума, несколько хуже при применении хондролона и цель Т, при курсовом пероральном приеме, и значительно хуже результаты были при монотерапии НПВП. Также была оценена эффективность длительного курсового комбинированного использования цель Т перорально и парентерально (внутримышечно или периартикулярно) и НПВП у больных I-III стадий ОА.

Уточнено, что показаниями к назначению длительного курсового сочетанного лечения структумом могут быть I-III стадии ОА коленных и тазобедренных суставов с явлениями синовита и тендинита у больных различных возрастных групп. Применение хондролона целесообразно в более молодом возрасте и на более ранних стадиях ОА без сопутствующей патологии.

Показаниями к применению длительного курсового лечения цель Т перорально в сочетании с найзом также являются ранние стадии ОА, осложненного невыраженным воспалительным процессом, у пациентов различных возрастных групп с сопутствующей патологией.

Показано, что монотерапия НПВП (диклофенак, найз) оказала выраженное сопоставимое влияние на клинические показатели и параметры качества жизни при интермитирующем лечении этими препаратами в течение двухлетнего наблюдения у больных ОА коленных и тазобедренных суставов преимущественно на ранних стадиях, без сопутствующей патологии со стороны желудочно-кишечного тракта, и применялась у больных с более низком социально-экономическим положением. Лучшая переносимость найза обеспечивала большую экономическую эффективность по сравнению с применением диклофенака.

Для наиболее полной оценки состояния здоровья больных ОА и оценки клинико-экономической эффективности проводимого лечения рекомендуется более широкое использование определения функционального состояния с помощью индексов Лекена и WOMAC в комплексе с измерением качества жизни по опросникам HAQ, SF-36 и общей ВАШ.

Метод УЗИ коленных и тазобедренных суставов позволяет выявлять динамику воспалительного процесса при ОА коленных и тазобедренных суставов и оценивать эффективность проводимого длительного курсового лечения.

Показано, что применение методов фармакоэкономического анализа позволяет установить «стоимость» болезни в условиях амбулаторного лечения и с клинико-экономических позиций считать целесообразным сочетанное курсовое лечение больных ОА, включающее найз и хондропротектор, лучше структум.

Проведенное исследование сравнительной клинико-экономической эффективности курсового комбинированного лечения с использованием цель Т (перорально и внутримышечно или периартикулярно) в сочетании с НПВП при длительном наблюдении показало более выраженный и продолжительный терапевтический эффект при применении комбинации перорального и периартикулярного введения препарата у больных ОА преимущественно II и III стадий. При использовании комбинированного перорального и внутримышечного введения цель Т эффект отмечался только во время курсового лечения. Несмотря на то, что общие затраты на одного больного были наибольшими при комбинации с периартикулярным введением, меньшее количество обострений и лучшее качество жизни «нивелировало» более высокую его стоимость.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Длительное курсовое лечение ОА коленных и тазобедренных суставов с использованием препаратов хондроитин сульфата или препарата цель Т в сочетании с НПВП (найз) оказывает более выраженный и продолжительный терапевтический эффект по сравнению с монотерапией НПВП. В порядке убывания эффективности методы лечения располагаются следующим образом: структум, хондролон, цель Т, монотерапия НПВП.

2. Более высокая клиническая эффективность длительного курсового сочетанного лечения с использованием хондропротекторов или препарата цель Т подтверждается уменьшением потребности в использовании НПВП, динамикой данных ультразвукового и рентгенологического исследования суставов.

3. Фармакоэкономический анализ показал, что прямые затраты были наибольшие при курсовом сочетанном лечении с включением хондропротекторов. Косвенные затраты были наибольшими при монотерапии НПВП. Общие затраты были примерно одинаковыми при всех сравниваемых методах лечения.

5. Меньшее количество обострений на одного больного, лучшее качество жизни больных и значения клинико-экономических коэффициентов «затраты-эффективность» и «затраты-утилитарность», «минимизация затрат» позволяют с клинико-экономических позиций считать целесообразным сочетанное курсовое лечение больных ОА, включающее найз и хондропротектор, лучше структум.

6. Длительное курсовое комбинированное лечение с использованием цель Т перорально и периартикулярно в сочетании с НПВП показало более выраженный и продолжительный клинический эффект и клинико-экономическую целесообразность у больных ОА преимущественно II-III стадий по сравнению с комбинацией перорального и внутримышечного применения этого препарата.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации были доложены на межрегиональной конференции молодых ученых и специалистов (Оренбург, 2003 г.), на областных научно-практических конференциях ревматологов (2002, 2005 гг.), «Гериатрия и современная терапия заболеваний опорно-двигательного аппарата» (Санкт-Петербург, 2003 г.), конференция с международным участием «Фармакоэкономика на рубеже третьего тысячелетия» (Москва, 2004 г.), на IV съезде ревматологов России (Казань, 2005 г.), международной конференции «Антигомотоксическая терапия - современное направление эффективной фармакотерапии» (Москва, 2005 г.), Международном Юбилейном симпозиуме, посвященном 100-летию со дня рождения Х.Х.-Реккевега (Германия, 2006 г.), на Юбилейной конференции, посвященной 20-летию кафедры общей врачебной практики ОрГМА (Оренбург, 2007 г.), на научно-практической конференции с международным участием «Антигомотоксическая терапия заболеваний опорно-двигательного аппарата» (Москва, 2008 г.).

Публикации. По теме диссертационного исследования опубликована 41 печатная работа, из них 31 в центральной печати, 11 в журналах, из которых 8 в журналах, рекомендованных ВАК. Издана монография «Остеоартроз: эпидемиология, клиника, диагностика, лечение» (Москва, 2005 г.), материалы диссертации включены в учебные пособия для студентов старших курсов, врачей-интернов, врачей общей практики «Остеоартроз: современный взгляд на проблему» (Оренбург, 2003 г.) и «Амбулаторная ревматология» (Оренбург, 2007), в пособие для врачей, рекомендованное Институтом ревматологии РАМН, «Применение нестероидных противовоспалительных и модифицирующих структуру хряща препаратов при лечении остеоартроза с позиций клинико-экономической эффективности» (Оренбург, 2008 г.).

Внедрения

В практику кабинетов врачей общей практики, участковых терапевтов и ревматологов поликлиник Муниципальных городских клинических больниц №5 и им. Н.И. Пирогова г. Оренбурга внедрены разработанные схемы лечения больных остеоартрозом, методики оценки качества жизни и метод УЗИ коленных и тазобедренных суставов.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 361 страницах машинописного текста и состоит из введения, семи глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 128 отечественных и 275 иностранных источника, 96 таблиц и 110 рисунков. Приведено 3 клинических примера.

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия» Росздрава (ректор - профессор С.А. Павловичев) на базе кафедры общей врачебной практики (зав. кафедрой - профессор Г.Г. Багирова).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

нестероидный противовоспалительный хрящ остеоартроз

Материал и методы исследования. В исследование было включено 318 больных, обратившихся в поликлинику с обострением остеоартроза (ОА) тазобедренных и коленных суставов. Среди больных женщин было почти вдвое больше, чем мужчин (71% и 39% соответственно). Возраст больных колебался от 41 до 67 лет, преобладали лица от 51 до 60 лет (56%). У большинства (84%) пациентов длительность ОА не превышала 10 лет. В исследование включались пациенты с преимущественным поражением коленных и тазобедренных суставов, удовлетворяющие диагностическим критериям Американской коллегии ревматологов (R. Altman, 1991), имеющие I-III стадии по Kellgren-Lawrence, с выраженностью болевого синдрома по ВАШ 4 см и необходимостью приема НПВП. Все пациенты давали информированное согласие на включение в исследование. В исследование не включались лица с соматическими заболеваниями, осложненными нарушением функции пораженных органов и систем, эндокринной патологией.

Всем больным были проведены клиническое и артрологическое (общая оценка боли по ВАШ, боль в покое и движении по ВАШ, время прохождения 30 метров, время подъема и спуска по лестнице на 1 лестничный пролет (10 ступеней), объем движений в коленных и тазобедренных суставах, продолжительность скованности, индексы Лекена для гонартроза и коксартроза, WOMAC общий и его три субшкалы) обследования, рентгенография и УЗИ суставов на аппарате «Алока ССД-1400» (Япония). При наличии у больного нескольких пораженных суставов клинические данные оценивались по наиболее пораженному суставу. Стадия процесса определялась по классификации Kellgren-Lawrence. Перед началом регулярного лечения больные две недели не принимали никаких препаратов. Клинические данные дополнялись проведением оценки качества жизни больных по утвержденным опросникам SF-36, HAQ и общей ВАШ.

В зависимости от проводимого лечения больные были разделены на 6 групп. Клиническая характеристика больных представлена в таблицах 1-2. I - V группы больных были сопоставимы по полу, возрасту, стадии и тяжести процесса, степени функциональной недостаточности суставов и сопутствующей патологии. Поэтому в работе проводился сравнительный анализ клинико-экономической эффективности различных методов лечения у больных этих групп. В указанных группах превалировали больные I стадии гонартроза и коксартроза (46% и 55%), реже встречалась II (31% и 43%) и еще реже III стадия (11% и 14%), преобладала II степень ФНС (51%-55%). Больные VI группы по стадиям ОА были не сопоставимы с остальными группами, так как у этих больных преобладала II и III стадии процесса (73%) и только у четверти пациентов была I стадия. Поэтому у данной группы больных клинико-экономическая эффективность лечения оценивалась без сравнения с остальными группами.

Таблица 1

Клиническая характеристика больных ОА до начала курсового лечения

Примечание: данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (М±SD), [25%-75%] -интерквартильный интервал; р>0,05 - метод ANOVA Краскела-Уоллиса для всех показателей.

Таблица 2

Клиническая характеристика больных VI группы до начала лечения

Примечание: данные представлены в виде среднего значения (стандартное отклонение),

[25%-75%] -интерквартильный интервал; р>0,05 - тест Манна-Уитни для всех показателей.

Пациенты всех групп в начале лечения (при обострении) получали курс НПВП (диклофенак или найз) и одинаковую физиотерапию - магнитотерапию или «Амплипульс» по стандартно принятым методикам. НПВП применялся в течение 14 дней (диклофенак в дозе 100 мг/сутки, найз - 200 мг/сутки). В дальнейшем НПВП использовались по мере необходимости - в связи с выраженностью болевого синдрома в различных дозах и с различной длительностью.

Больные I и II групп получали только НПВП: пациенты I группы - диклофенак, а II группы - найз. Большинство больных III, IV и V групп (87%-90%) также получали найз, а несколько человек (по 6-8 в каждой группе) - диклофенак. Больным III и IV групп, кроме НПВП, назначалось курсовое лечение препаратами, модифицирующими структуру хряща (для краткости именуемыми «хондропротекторами»). У больных III группы использовался структум, а у больных IV группы - хондролон. Первый курс хондропротектора проводился одновременно с регулярным приемом НПВП. При этом согласно принятым в ревматологии схемам, структум применялся по 2 капсулы 2 раза в день (в капсуле 250 мг) per os утром и вечером в течение 3 месяцев, а хондролон в дозе 0,1 грамм (1 ампула) внутримышечно через день (курс лечения - 30 инъекций в течение 2 месяцев). Повторные курсы лечения хондропротектором проводились через 3 (структум) или 4 месяца (хондролон). Больные V группы дополнительно к НПВП получали препарат цель Т, который назначался трехмесячными курсами по 1 таблетке 3 раза в день сублингвально. Интервал между курсами был 3 месяца. Всем больным назначались 4 курса лечения хондропротектором в течение двух лет динамического наблюдения, но часть больных (по различным причинам) отказалась от дальнейшего лечения через 1 год. Эти 19 человек III группы, 14 человек IV и 11 человек V группы получили только два курса лечения хондропротектором, а остальные больные приняли все 4 курса.

У больных VI группы (n=37) дополнительно к НПВП в течение 14 дней (33 человека - 89% получали найз и только 4 -11% диклофенак) препарат цель Т назначался сублингвально курсами по 3 месяца в комбинации с парентеральным его введением: в подгруппе А - периартикулярно по 2,2 мл через день на курс 10 инъекций; в подгруппе В - внутримышечно по той же схеме. 17 больных получили 4 курса комплексной сочетанной терапии, а 20, отказавшихся от лечения после первого года, - только 2 курса.

Контрольное обследование больных всех групп было проведено спустя месяц, и затем каждые 3 месяца от начала регулярного лечения в течение одного или двух лет с использованием в указанный срок всех перечисленных методов исследования, кроме рентгенологического исследования суставов, которое проводилось только дважды (через год и через два). Критерием эффективности лечения была положительная динамика всех исследуемых параметров, потребность в использовании НПВП и количество предотвращенных обострений ОА.

Анализ сравнительной фармакоэкономической эффективности указанных методов лечения ОА осуществлялся в соответствии с требованиями ОСТ «Клинико-экономические исследования. Общие положения» (Приказ МЗ РФ №163 от 27.05.2002 г.) с применением методов оценки прямых и непрямых затрат по тарифам ОМС и ДМС в амбулаторных условиях (рассчитывался средний показатель тарифов ДМС по двум муниципальным поликлиникам г. Оренбурга) с расчетом показателей «затраты-эффективность», «затраты-утилитарность», критерия QALY и «минимизация затрат» (Воробьев П.А. и соавт., 2004). Цены на лекарственные препараты, применяемые для лечения ОА, рассчитывались исходя из их стоимости в аптечной сети г. Оренбурга на фиксированную дату (15 июня 2006 г.), поскольку пациенты приобретали их за собственные средства.

Статистическая обработка полученных данных проводилась в программе “Statistica 6.0” (Statsoft Inc., США). Применялись методы описательной статистики - размер выборки, средняя, медиана, мода, сумма, стандартное отклонение, стандартная ошибка средней, минимальное и максимальное значения, процентили. Достоверность показателей определялась с помощью t-критерия Стьюдента, основанного на предположении, что сравниваемые выборки принадлежат к нормальным распределениям. При непараметрическом распределении показателей использовались тесты Вилкоксона, Манна-Уитни, Фишера, ч2, Мак Немара, метод ANOVA Краскела-Уоллиса. Корреляционный анализ проводился по методу Спирмена. При статистической оценке данных ориентировались на уровень значений различий р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение. До начала регулярного лечения у всех больных в состоянии обострения ОА коленных и тазобедренных суставов основные клинические параметры были повышены, а показатели КЖ понижены, средние значения клинических показателей статистически достоверно отличались от нормальных их величин, а показатели КЖ - от средних популяционных (p<0,05).

У больных как гонартрозом, так и коксартрозом до начала курсового лечения разными методами отмечалось одинаково выраженное снижение показателей КЖ по всем 8 шкалам опросника SF-36 (Рис. 1). При прогрессировании стадии ОА происходило достоверное ухудшение КЖ, что свидетельствует об усугублении проблем, связанных с ограничением физического состояния, усилением болевого синдрома и снижения жизненной активности, уровня общения, ухудшением эмоционального состояния пациента. Самыми низкими были ролевые показатели - Ролевое физическое и Эмоциональное функционирование (РФФ и РЭФ), а наиболее высокими - Социальное функционирование (СФ). Обращают внимание достоверно более высокие значения ролевых шкал (РФФ и РЭФ) у больных при коксартрозе I стадии по сравнению с больными, имеющими аналогичную стадию гонартроза, что свидетельствует о том, что повседневная деятельность и связанные с этим отрицательные эмоции меньше ограничивают физическое и эмоциональное состояние пациента при этой стадии коксартроза.

Рис. 1 Показатели КЖ по шкалам SF-36 у больных ОА и пациентов без патологии суставов. Примечание: * - при p<0,01 при сравнении с показателями шкал КЖ у больных ОА I-V гр.

Нами показано, что в течение двухгодичного наблюдения у больных, получавших, как только НПВП, так и сочетание их с хондропротектором, наблюдалось волнообразное течение процесса, для которого характерно улучшение уже после первого и остальных курсов лечения с последующими ухудшениями спустя некоторое время. При этом выявились значительные различия в течении процесса в зависимости от того, использовался ли кроме НПВП хондропротектор и какой именно. Применение того или другого НПВП (диклофенак или найз) как в виде монотерапии, так и в сочетании с хондропротектором не оказывало существенного влияния на результат. Только при включении в сочетанное лечение структума все клинические параметры и показатели КЖ, начиная с 3 месяцев от начала лечения, были статистически достоверно (p<0,05) лучше исходных на протяжении всего срока наблюдения. При использовании хондролона и цель Т большинство указанных показателей были в этот период так же достоверно (p<0,05) лучше исходных, но через 12 и 24 месяца от начала лечения 2-3 клинических параметра (ходьба по лестнице, скованность и индекс Лекена) уже достоверно (p>0,05) не отличались от исходных. Анализ КЖ показал, что при применении этих препаратов все показатели КЖ были также статистически достоверно лучше исходных на протяжении всего срока наблюдения, и только через 12 месяцев отмечалось снижение КЖ по 2-3 показателям по шкалам опросника SF-36 (Боль, Жизнедеятельность, Социальное функционирование) до исходных их значений (p>0,05).

Если на протяжении первого года исследования указанные показатели, как и до начала курсового лечения, не различались в группах больных, принимающих разный хондропротектор, то, начиная с 12 месяцев 12 клинических показателей в разные сроки на втором году были достоверно (p<0,05) хуже у больных, принимавших хондролон: через 12 месяцев - скованность, ВАШ в покое, движении, общая ВАШ, через 18 месяцев - ВАШ в движении, через 24 месяца - общий WOMAC и его три субшкалы, индекс Лекена для коксартроза, ВАШ в покое и движении, а у больных, принимавших цель Т: через 12 месяцев - ВАШ в покое, WOMAC общий, через 18 месяцев - ВАШ в движении, WOMAC общий и по субшкалам боли и функциональности, индекс Лекена для коксартроза, через 24 месяца - WOMAC по тем же трем показателям, индекс Лекена для коксартроза, ВАШ в покое и движении, индекс HAQ.

При сравнении групп больных, принимавших хондролон и цель Т выявилось, что на протяжении первого года исследования указанные показатели, как и до начала курсового лечения, не различались в этих группах больных, то на втором году несколько клинических параметров были достоверно хуже у больных, принимавших цель Т: через 18 и 24 месяца - ВАШ в движении, WOMAC общий и по субшкале функциональности.

При монотерапии НПВП во все сроки часть указанных показателей достоверно не отличались от исходных, а в срок 12 и 24 месяца от начала лечения все клинические параметры и показатели КЖ достоверно не отличались от исходных и были достоверно хуже этих же показателей в группах больных, принимавших структум, хондролон и цель Т.

При исследовании КЖ по SF-36 несколько показателей были достоверно хуже у больных принимавших хондролон и цель Т по сравнению с использованием структума: через 12 месяцев - Физическое функционирование, через 24 месяца - Общее здоровье и Социальное функционирование. В целом динамика показателей КЖ у больных этих групп была сопоставима.

При монотерапии НПВП во все сроки часть указанных показателей достоверно не отличались от исходных, а в срок 12 и 24 месяца от начала лечения все клинические параметры и показатели КЖ достоверно не отличались от исходных и были достоверно хуже этих же показателей в группах больных, принимавших структум, хондролон и цель Т (рис. 2-5).

Отмечено, что наиболее выраженная достоверная положительная динамика КЖ в процессе лечения с использованием хондропротектора или препарата цель Т отмечалась по шкалам Физического функционирования, Ролевого физического функционирования, Боли, Жизнедеятельности и Ролевого эмоционального функционирования, значения которых исходно были значительно снижены, а наименьшая динамика была по шкалам Общего здоровья, Социального функционирования, Психического здоровья.

Рис. 2 Динамика боли в движении по ВАШ у больных II-Vгрупп

В соответствии с этим, при использовании хондропротекторов или препарата цель Т некоторая часть клинических параметров достоверно приближалась к нормальным значениям, а показатели КЖ - к популяционным. При этом несколько лучшие результаты были при использовании структума, чем хондролона, на третье место по эффективности можно поставить цель Т. При монотерапии НПВП во все сроки исследования все изученные показатели были достоверно хуже нормальных.

Рис.3 Динамика индекса WOMAC у больных II-Vгрупп

Рис.4 Динамика индекса Лекена у больных II-Vгрупп

Рис.5 Динамика индекса HAQ у больных II-Vгрупп

Примечание: ¤ - p<0,05 (тест ANOVA по Краскелу-Уоллису).

Различия клинических показателей в зависимости от метода лечения в определенной степени подтверждались и результатами инструментальных методов исследования. Рентгенологические изменения суставов, хотя и были довольно стабильными на протяжении двух лет наблюдения, но все же отрицательная динамика отмечалась реже у больных, получавших сочетанную терапию с хондропротектором (особенно структумом), чем при монотерапии НПВП и курсовом лечении препаратом цель Т. Так, при использовании структума на протяжении первого года рентгенологические изменения были стабильными у всех больных, при использовании хондролона в этот срок у 5% больных наросло сужение рентгеновской суставной щели, а при использовании НПВП, кроме нарастания сужения суставной щели у 7-8% больных, у 5-7% больных к концу первого года отмечалось прогрессирование стадии процесса. При применении цель Т отмечалось только нарастание сужения суставной щели у 10% больных. К концу второго года исследования в группе больных, применявших структум, увеличение сужения суставной щели отмечалось в 12% случаев, а прогрессирование стадии процесса в 5%, при использовании хондролона - в 17% и 6,5% случаев соответственно. Между тем, при монотерапии НПВП к концу второго года сужение суставной щели увеличилось у 20-23% больных, а прогрессирование стадии процесса произошло у 20-23% больных, а при применении цель Т - у 13% и 20% больных соответственно (табл. 3).

Таблица 3

Сравнительная динамика рентгенологических изменений у больных II-V групп

Примечание: СЩ - суставная щель; * - обозначено р<0,05 (тест ч2).

Динамика данных УЗИ суставов, результаты которого были сопоставимы до начала регулярного лечения, также была лучше при использовании хондропротектора, особенно структума, и препарата цель Т по сравнению с использованием монотерапии НПВП. К концу первого года от начала лечения тендинит в сочетании с синовитом, которые до лечения имели место у подавляющего большинства больных (88%-90% случаев), сохранились у больных, принимавших структум в 38% случаев, принимавших хондролон и цель Т- в 57% и 50%, а при монотерапии НПВП - в 73%. По данным УЗИ суставов у больных не отмечалось выраженного синовита. Нормализация УЗИ параметров соответственно выявлялась в 28%, 16%, 15% и 10% случаев.

К концу второго года синовит с тендинитом сохранялись у 17% больных, принимавших структум, у 26% - принимавших хондролон, у 20%- использовавших цель Т и 60% - при монотерапии НПВП. При этом нормализация данных УЗИ отмечена у 68% больных, получавших структум, у 54% и 60% получавших хондролон и цель Т, и только у 13% - при монотерапии НПВП.

Таким образом, по всем приведенным данным выявлены также самые хорошие результаты при использовании структума и НПВП, несколько хуже при применении хондролона, цель Т и значительно хуже при монотерапии НПВП.

Полученные нами различия у больных разных групп на протяжении двух лет подтверждаются и потребностью в использовании НПВП, которая свидетельствует об обострении ОА (рис. 6). С учетом необходимости использования НПВП после четырех курсов хондропротектора результат оказался несколько лучше при применении структума, в этой группе без НПВП обходилось 78%, в группе, принимавшей хондролон - 65%, а при использовании цель Т - 63% и только 15%, 22% и 20% больных соответственно нуждались в больших дозах. При монотерапии НПВП в этот срок подавляющее большинство больных получали НПВП, в том числе 67% в больших дозах. Необходимость в приеме НПВП в разные сроки наблюдения соответствовала колебаниям клинических параметров и показателей КЖ, их динамика подтверждала несколько больший эффект структума на втором году лечения (рис. 2-5).

В среднем количество больных, которое обходилось без НПВП в течение двух лет составило в группе, принимавшей структум 72%, принимавшей хондролон - 63%, принимавших цель Т - 59,5%, использующих монотерапию НПВП- 32-38%.

Сравнительная динамика эффективности разных методов лечения ОА по сравнению к исходному состоянию в % представлена на рис. 6.

Через 3 месяца (после первого курса терапии)

Через 12 месяцев (перед началом третьего курса терапии)

Через 24 месяца

Рис. 6. Сравнительная динамика эффективности разных методов лечения больных ОА (по сравнению к исходному состоянию, %)

Примечание: ¤ - обозначено р<0,05 по критерию ч2

Анализируя количество обострений у больных ОА (табл. 4-5), получавших различное курсовое сочетанное лечение и монотерапию НПВП, выяснилось, что число обострений в течение двух лет наблюдения соответственно по группам составило 69, 101, 61 и 194-196 и на одного больного приходилось - 1,15 обострения в III группе; 1,68 - в IV; 1,5 - в V группе и 3,23-3,27 (средн. - 3,25) обострений в I и II группах (т.е. в 2-2,8 раза больше, чем при использовании хондропротекторов).

Таблица 4

Сравнительный анализ обострений ОА за период двухлетнего наблюдения в группах больных, получавших курсовое сочетанное лечение структумом, хондролоном, цель Т или монотерапию НПВП

Примечание: ВН - временная нетрудоспособность;

Таким образом, данный анализ показывает, на сколько средства, обладающие структурно-модифицирующим действием на хрящ, влияют на частоту обострения и его выраженность по сравнению с монотерапией НПВП, и какое количество пациентов необходимо лечить различными методами, чтобы предотвратить одно обострение.

Таблица 5

Параметры для вычисления относительных показателей эффекта лечения различными схемами у больных ОА за два года лечения

Динамика эффективности разных методов лечения ОА по сравнению к исходному состоянию в % представлена на рис. 7.

Рис. 7. Динамика обострений ОА у больных II-V групп в течение 2 лет курсового лечения разными методами. Примечание: ¤ - обозначено р<0,05 по критерию ч2

Из представленных данных на рис. 7 следует, что в течение двухлетнего курсового лечения наименьшее количество обострений отмечалось при использовании структума и НПВП, а при применении хондролона или цель Т статистически значимое снижение обострений ОА наблюдалось только на втором году терапии.

Таким образом, по всем приведенным данным выявлены наилучшие результаты при использовании структума, несколько хуже - при применении хондролона, цель Т и значительно хуже при монотерапии НПВП. Хондролон в целом уступали структуму по влиянию на клинические параметры: выраженности боли при ходьбе и в покое по ВАШ, общему функциональному состоянию по ВАШ, улучшению функционального состояния по индексам Лекена, WOMAC, потребности в использовании НПВП, частоте обострений, уменьшению случаев синовита и тендинита и показатели КЖ по опросникам HAQ и SF-36 (по шкалам Ролевог...