Генетические факторы при гипертонической болезни: связь с особенностями течения, развитием осложнений, эффективностью терапии

n= 137

р

OR

Полиморфный маркер 4a/4b гена NOS3

Генотипы

4b/4b

4b/4a

4a/4a

36 (53,7%)

30 (44,8%)

1 (1,5%)

38 (33,3%)

72 (63,2%)

4 (3,5%)

0,005

0,012

НД

0,43 [0,23-0,79]

2.10 [1,14-3,86]

Аллели

4b

4a

102 (76,1%)

32 (23,9%)

148 (64,9%)

80 (35,1%)

0,016

0,016

0,59 [0,37 - 0,93]

1,68 [1,07-2,62]

Для оценки независимости влияния клинических и генетических факторов на риск гипертрофии миокарда ЛЖ был проведен регрессионный анализ (табл. 10).

Таблица 10. Клинические и генетические факторы, независимо влияющие на риск развития ГЛЖ

Фактор	OR (однофакторный анализ)	р	OR (многофакторный анализ)	р
Мужской пол	2,59 [1,86-5,72]	0,0001		НД
Возраст	1,09 [1,02-1,14]	0,0001	1,09 [1,06-1,13]	0,001
Максимальный уровень САД	1,03 [1,01-1,06]	0,001		НД
Аллель 4а полиморфного маркера 4a/4b гена NOS3	2,32 [1,34-4,11]	0,008	2,23 [1,09-4,58]	0,028

При многофакторном анализе оказалось, что независимыми предикторами риском развития ГЛЖ у больных с АГ оказалось наличие в генотипе аллеля 4а полиморфного маркера 4a/4b гена NOS3 и возраст больных.

Клинические и генетические предикторы диастолической дисфункции левого желудочка

У 168 больных в обследованной нами группе была изучена диастолическая функция левого желудочка, под которой понимали соотношение Е/А<1 при IVRT>80 мс. У 103 больных были выявлены признаки диастолической дисфункции. По основным факторам риска группы больных были сопоставимы. Больных с диастолической дисфункцией ЛЖ были старше (62,040,99 лет и 56,031,42 лет, р=0,001), имели более высокий уровень максимального (202,33,20 мм рт. ст. и 191,63,56 мм рт. ст., р=0,027) и привычного (141,41,69 мм рт. ст. и 135,72,25 мм рт. ст., р=0,042) систолического АД и триглицеридов (2,250,12 ммоль/л и 1,710,12 ммоль/л, р=0,004). По остальным клиническим характеристикам и получаемой терапии достоверных различий между группами выявлено не было.

Таблица 11. Частота аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов, ассоциированных с диастолической дисфункцией ЛЖ

	Больные с АГ без диастолической дисфункции ЛЖ (n=65)	Больные с АГ и диастолической дисфункцией ЛЖ (n=103)	р	OR
Полиморфный маркер A(-153) G гена AT2R1
Генотипы AA AG GG	25 (40,3%) 29 (46,8%) 8 (12,9%)	23 (69,7%) 9 (27,3%) 1 (3,0%)	0,005 0,05 НД	2,23 [1,02-5,26] 0,31 [0,13-0,71]
Аллели A G	79 (63,7%) 45 (36,3%	55 (83,3%) 11 (16,7%)	0,003 0,003	2,55 [1,33-4,91] 0,39 [0,20-0,75]
Полиморфный маркер А1298С гена MTHFR
Генотипы AA AC CC	15 (37,5%) 24 (60,0%) 1 (2,5%)	16 (21,3%) 47 (62,7%) 12 (16,0%)	НД НД 0,023	3,79 [1,13-12,69]
Аллели A C	54 (67,5%) 26 (32,5%)	79 (52,6%) 71 (47,4%)	0,02 0,02	0,54 [0,31-0,94] 1,83 [1,05-3,17]

Для оценки независимости влияния клинических и генетических факторов на риск развития диастолической дисфункции миокарда у больных с артериальной гипертонией был проведен регрессионный анализ (табл. 12).

Независимыми предикторами развития диастолической дисфункции миокарда оказались возраст пациентов, генотип АА полиморфного маркера A(-153) G гена AT2R1 и аллеля С полиморфного маркера А1298С гена MTHFR. Уровень САД оказывал влияние на развитие диастолической дисфункции, но это влияние не было независимым. Оба полиморфных маркера, включенные в многофакторный анализ, были связаны с уровнем АД и степенью тяжести АГ.

Таблица 12. Клинические и генетические факторы, независимо влияющие на развитие диастолической дисфункции миокарда левого желудочка у больных с ГБ

Фактор	OR (однофакторный анализ)	р	OR (многофакторный анализ)	р
Возраст	1,05 [1,02-1,08]	0,001	1,06 [1,003-1,126]	0,039
Максимальное САД	1,01 [1,00-1,02]	0,033		НД
Привычное САД	1,02 [1,00-1,04]	0,045		НД
Генотип АА полиморфного маркера A(-153) G гена AT2R1	2,85 [1,32-6,17]	0,007	2,61 [1,09-6,26]	0,031
Aллель С полиморфного маркера А1298С гена MTHFR	2,4 [1,2-4,8]	0,013	3,45 [1,33-8,97]	0,011

Ассоциация атеросклероза сонных артерий у больных ГБ с полиморфизмом генов-кандидатов

Измерение толщины комплекса интима-медиа сонных артерий было проведено у 92 больных. 44 больных имели ТИМ менее 0,9 мм и у 48 больных было выявлено утолщение ТИМ. Больные, имеющие утолщение ТИМ сонных артерий были старше (62,61,28 лет и 53,61,65 лет, р=0,001) имели достоверно больший ИММЛЖ (127,9±4,97 г./м² и 107,0±3,06 г./м², р=0,001) и имели тенденцию к более высоким значениям САД (привычным и максимальным).

В табл. 13 представлены частоты аллелей и генотипов полиморфных маркеров, ассоциированных с увеличением ТИМ сонных артерий. Ассоциация была выявлена для генов AT2R1, APOB, APOE, PON1. Частоты аллелей и генотипов других изученных генов-кандидатов у больных с нормальной и увеличенной ТИМ сонных артерий достоверно не отличались.

Таблица 13. Частота аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов, ассоциированных с увеличением ТИМ сонных артерий

	Больные с ТИМ<0,9 мм артерий (n=44)	Больные c ТИМ>0,9 мм (n=48)	р	OR
Полиморфный маркер A(-153) G гена AT2R1
Генотипы AA AG GG	20 (62,5%) 8 (25,0%) 4 (12,5%)	26 (81,2%) 6 (18,8%) 0	НД НД НД
Аллели A G	48 (75%) 16 (25%)	58 (90,6%) 6 (9,4%)	0,016 0,016	2,97 [1,19-7,41] 0,33 [0,18-0,83]
Полиморфный маркер I/D гена АроВ
Генотипы I/I I/D D/D	8 (16,7%) 38 (79,2%) 2 (4,2%)	20 (43,5%) 22 (47,8%) 2 (8,7%)	0,002 0,003 НД	3,83 [1,58-9,28] 0,22 [0,12-0,65]
Аллели I D	54 (56,3%) 42 (43,7%)	62 (70,5%) 26 (29,5%)	0,03 0,03	1,83 [1,01-3,83] 0,54 [0,26-0,99]
Полиморфный маркер Е2/Е3/Е4 гена АроЕ
Генотипы Е2/Е2 Е2/Е3 Е2/Е4 Е3/Е3 Е3/Е4 Е4/Е4	4 (9,5%) 6 (14,3%) 2 (4,8%) 22 (52,4%) 8 (19,0%) 0	0 2 (4,2%) 2 (4,2%) 36 (75%) 6 (12,5%) 2 (4,2%)	0,04 НД НД 0,02 НД НД	0,11 [0,01-0,81] 3,12 [1,29-7,51]
Аллели Е2 Е3 Е4	16 (19,0%) 58 (69,0%) 10 (12,0%)	4 (4,2%) 80 (83,3%) 12 (12,5%)	0,001 0,018 НД	0,05 [0,03-0,10] 2,21 [1,01-4,41]
Полиморфный маркер Cys311Ser гена PON2
Генотипы Cys/Cys Cys/Ser Ser/Ser	8 (15,4%) 14 (26,9%) 30 (57,7%)	4 (6,9%) 32 (55,2%) 22 (37,9%)	НД 0,002 0,03	3,32 [1,48-6,72] 0,45 [0,22-0,96]
Аллели Cys Ser	30 (28,8%) 74 (71,2%)	40 (34,4%) 76 (65,6%)	НД НД

Для оценки независимости влияния клинических и генетических факторов на увеличение ТИМ сонных артерий был проведен регрессионный анализ (табл. 14).

Таблица 14. Клинические и генетические факторы, независимо влияющие на риск развития атеросклероза сонных артерий

Фактор	OR (однофакторный анализ)	р	OR (многофакторный анализ)	р
Возраст	1,1 [1,08-1,34]	0,001		НД
ИММЛЖ	1,03 [1,01-1,05]	0,002		НД
Генотип АА полиморфного маркера A(-153) G гена AT2R1T	1,24 [0,89-1,54]	НД
Генотип II гена АРОВ	3,84 [1,01-14,8]	0.049	5,01 [1,08-23,2]	0,039
Генотип Е3|Е3 гена АРОЕ	1,35 [0,20-9,01]	НД
Генотип Ser/Ser полиморфного маркера Cys311Ser гена PON2	0,83 [0,37-1,84]	НД

При многофакторном анализе оказалось, что независимым предиктором развития утолщения ТИМ сонных артерий у больных с АГ оказался генотип II полиморфного маркера I/D гена APOB.

Нарушение эндотелиальной регуляции тонуса сосудов и полиморфизм генов-кандидатов

Состояние эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса было изучено неинвазивным методом у 138 больных. Наличие эндотелиальной дисфункции устанавливали при увеличении диаметра лучевой артерии в ответ на реактивную гиперемию менее, чем на 10%. Из всех обследованных больных с АГ признаки эндотелиальной дисфункции были выявлены у 105 больных. У 33 больных с АГ сосудодвигательная функция была сохранена. Больные, имеющие признаки нарушения эндотелиальной регуляции тонуса сосудов имели более низкий уровень холестерина ЛВП (1,010.029 ммоль/л и 1,160,065 ммоль/л, р=0,02), более высокий уровень привычного САД (137,51,62 мм рт. ст. и 133,32,50 мм рт. ст., р=0,048) и достоверно больший ИММЛЖ (150,5±4,33 г./м² и 143,2±5,72 г./м², р=0,036). По другим клиническим характеристикам больные с сохраненной и нарушенной функцией эндотелия не отличались.

Таблица 15. Частота аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов, ассоциированных с нарушением эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса

	Больные с сохрененной эндотелиальной регуляцией тонуса сосудов (n=33)	Больные с нарушением эндотелиальной регуляцией тонуса сосудов (n=105)	р	OR
Полиморфный маркер C-344T гена CYP11B2
Генотипы СС СТ ТТ	8 (24,2%) 21 (63,6%) 4 (12,1%)	21 (21,0%) 49 (49,0%) 30 (30,0%)	НД НД 0,031	2,54 [1,03-6,24]
Аллели С Т	37 (42,1%) 29 (57,9%)	91 (45,5%) 109 (54,5%)	НД НД
Полиморфный маркер Met55Leu гена PON1
Генотипы Met/Met Met/Leu Leu/Leu	7 (58,3%) 3 (25,0%) 2 (16,7%)	28 (65,1%) 15 (34,9%) 0	НД НД 0,04	0,01 [0,003-0,31]
Аллели Met Leu	17 (70,8%) 7 (29,2%)	71 (82,5%) 15 (17,5%)	НД НД
Полиморфный маркер Ala148Gly гена PON2
Генотипы Ala/Ala Ala/Gly Gly/Gly	5 (17,9%) 19 (67,9%) 4 (14,3%)	39 (42,4%) 44 (47,8%) 9 (9,8%)	0,014 0,049 НД	2,85 [1,18-6,83] 0,45 [0,18-0,98]
Аллели Ala Gly	29 (51,8%) 27 (48,2%)	122 (66,3%) 62 (33,7%)	НД НД
Полиморфный маркер Cys311Ser гена PON2
Генотипы Cys/Cys Cys/Ser Ser/Ser	8 (28,6%) 15 53,69%) 5 (17,9%)	14 (15,9%) 34 (38,6%) 40 (45,5%)	НД НД 0,007	3.16 [1,32-7,54]
Аллели Cys Ser	31 (55,4%) 25 (44,6%)	62 (35,2%) 114 (64,8%)	0,006 0,006	0,43 [0,23-0,80] 2,30 [1,24-4,25]

Для оценки независимости влияния клинических и генетических факторов на риск развития нарушения эндотелиальной регуляции тонуса сосудов был проведен регрессионный анализ (табл. 16).

Таблица 16. Клинические и генетические факторы, независимо влияющие на риск развития нарушения эндотелиальной регуляции тонуса сосудов

Фактор	OR (однофакторный анализ)	р	OR (многофакторный анализ)	р
Привычное САД	0,98 [0,95-1,01]	НД
ИММЛЖ	0,99 [0,98-1,01]	НД
Уровень холестерина ЛВП	3,82 [1,16-12,51]	0.027	4,34 [1,05-18,75]	0,049
Генотип ТТ полиморфного маркера С-344Т гена CYP11B2	3,10 [1,04-9,61]	0.049	3,65 [1,09-13,81]	0,046
Генотип Leu/Leu полиморфного маркера Leu55Met гена PON1	1,94 [0,66-5,73]	НД
Генотип Ala/Ala полиморфного маркера Ala148Gly гена PON2	2,04 [1,03-4,02]	0,039		НД
Генотип Ser311Ser полиморфного маркера Cys311Ser гена PON2	3,47 [1,25-5,57]	0,014		НД

При многофакторном анализе оказалось, что независимыми предикторами риска развития эндотелиальной дисфункции у больных с АГ оказался генотип ТТ полиморфного маркера С-344Т гена CYP11B2 и уровень холестерина липопротеинов высокой плотности.

Ассоциация гипертонической нефропатии с полиморфизмом генов-кандидатов

Для оценки поражения почек при ГБ было обследовано 93 больных (52 женщины и 41 мужчина). Средний возраст больных - 58,3±1,12 лет, средняя длительность ГБ на момент обследования - 15,6±1,16 лет. Больные с симптоматической АГ и сахарным диабетом в исследование не включались.

В обследованной группе было 44 больных с микроальбуминурией и 49 больных без признаков поражения почек. У больных с микроальбуминурией оказался достоверно выше уровень систолического (141,61,03 мм рт. ст. и 134,51,84 мм. рт. ст., р=0,011) и диастолического (86,71,71 мм рт. ст. и 83,41,25 мм рт. ст., р=0,028) АД. По полу, возрасту, длительности заболевания, уровню гликемии группы достоверно не отличались. Больные с микроальбуминурией имели достоверно более высокий уровень холестерина крови (5,71±0,206 ммоль/л и 6,96±0,234 ммоль/л, р=0,020).

Таблица 17. Частоты аллелей и генотипов генов-кандидатов у больных ГБ с наличием и отсутствием микроальбуминурии

	Нет микроальбуминурии n= 49	Есть микроальбуминурия n= 44	р	OR
Полиморфный маркер A(-153) G гена AT2R1
Генотипы AA AG GG	18 (52,9%) 16 (47,1%) 0 (0%)	36 (85,7%) 2 (4,8%) 4 (9,5%)	0,031 0,031 НД	4,71 [1,78-12,97] 0,20 [0,07-0,56]
Аллели A G	52 (76,4%) 16 (22,6%)	74 (88,1%) 10 (11,9%)	Нд Нд

Как видно из таблицы 17 у больных с наличием и отсутствием микроальбуминурии достоверно отличались только частоты генотипов полиморфного маркера A(-153) G гена AT2R1. При проведении многофакторного регрессионного анализа оказалось, что независимыми факторами, связанными с развитием микроальбуминурии были уровень систолического АД и носительство генотипа АА полиморфного маркера A(-153) G гена AT2R1 (рис. 4).



Рис. 4. Независимые факторы риска развития микроальбуминурии у больных гипертонической болезнью

Опыт изучения этнических различий в клинических и генетических особенностях течения ГБ

Нами было обследовано 76 больных жителей Якутии якутской национальности, 116 больных ГБ жителей Москвы русской национальности. Критерии включения больных с ГБ в московскую группу были одинаковы с якутской группой. Больных ГБ жителей Якутии было 76 - 35 (46,1%) мужчин и 41 (53,9%) женщина. Средний возраст больных - 48,380,71 лет. Московская группа включала в себя 116 пациентов: 70 (60,3%) мужчин, 46 (39,7%) женщин. Средний возраст пациентов 48,570,68 лет был сопоставим с возрастом основной группы больных ГБ - жителей Якутии.

У больных якутской группы были изучены 3 полиморфных маркера: A7831G гена ACE, 4a/4b гена NOS3 и Lys198Asn гена EDN1 Основные клинические характеристики больных якутской и московской групп представлены в табл. 18.

Московская и якутская группы были сопоставимы по возрасту, длительности ГБ и полу больных. В якутской группе оказалось при этом достоверно больше больных с 3-ей степенью ГБ (84,2% против 59,5%; р=0,004). Якутские пациенты имели достоверно выше показатели максимального САД (193,582,53 против 186,352,75; р=0,012). В группе якутских больных было достоверно больше: перенесших НМК (13,1% против 2,5%; р=0,017), с мультифокальным атеросклерозом (28,9% против 17,2%; р0,001), с сопутствующей ИБС (52,6% против 35,3%; р=0.048). В московской группе было достоверно больше курильщиков (р=0,029).

Сравнение основных эхокардиографических характеристик миокарда ЛЖ у больных московской и якутской группы представлено в табл. 19. Выявлено, что в московской группе достоверно большей оказалась ТМЖП (р=0,001). У якутских больных достоверно выше зарегистрированы показатели ФВ (70,540,69 против 59,220,74; р0,001), Еmax (86,112,44 против 70,031,78; р0,001). По показателям ММЛЖ и толщине задней стенки ЛЖ обе группы больных достоверно не различались.

Таблица 18. Клиническая характеристика якутской и московской групп больных ГБ

Показатели	Якутская группа n =76	Московская группа n =116	р
Возраст, годы	48,380,71	48,570,68	НД
Пол (м/ж)	35/41	70/46	0,052
Индекс массы тела, кг/м2	29,130,51	30,350,51	НД
Индекс массы тела более 25 кг/м2	63 (82,8%)	96 (82,8%)	НД
I ст. II ст. III ст.	4 (5,3%) 8 (10,5%) 64 (84,2%)	10 (8,6%) 34 (29,3%) 69 (59,5%)	0,004
Длительность ГБ к моменту обследования, годы	12,080,92	10,410,80	НД
Сопутствующая ИБС	40 (52,6%)	41 (35,3%)	0,048
Сахарный диабет	8 (10,5%)	11 (9,5%)	НД
НМК в анамнезе	10 (13,1%)	3 (2,5%)	0,017
Наличие атеросклероза других локализаций	22 (28,9%)	20 (17,2%)	0,001
Курение	13 (17,1%)	34 (29,3%)	0,029
Макс. САД, мм рт. ст.	193,582,53	186,352,75	0,012
Макс. ДАД, мм рт. ст.	113,551,49	110,571,51	НД
Привычное САД, мм рт. ст.	135,631,33	137,211,64	НД
Привычное ДАД, мм рт. ст.	87,221,03	86,330,91	НД

Таблица 19. Сопоставление якутской и московской групп больных ГБ по данным эхокардиографии

Показатель	Якутская группа (n=76)	Московская группа (n=114)	р
ТЗС ЛЖ, см	1,000,02	1,110,01	0,001
ТМЖП, см	1,090,03	1,110,02	0,006
ФВ, %	70,540,69	59,220,74	0,001
ММЛЖ, г	231,3310,01	241,268,55	НД
ИММЛЖ, г/м2	127,834,96	120,103,78	НД
Emax, см/сек	86,112,44	69,391,98	0,001
Amax, см/сек	84,192,59	70,031,78	0,001

При анализе частот генотипов генов-кандидатов было выявлено, что ЛЖ в популяции Якутии ассоциирована с полиморфизмом гена NOS3 (рис. 5). Частоты аллелей и генотипов других полиморфных маркеров достоверно не отличались у больных с и без ГЛЖ.



Рисунок 5. Распределение генотипов полиморфного маркера eNOS 4a/4b гена NOS3 у пациентов с ГЛЖ и без ГЛЖ

Сопоставление параметров диастолической функции миокарда с полиморфизмом изученных генов, выявило ассоциацию диастолической дисфункции с полиморфизмом гена ACE. При сравнении основных допплерографических параметров у больных с различными генотипами полиморфного маркера G7831A гена ACЕ было выявлено, что больные, имеющие в генотипе аллель G имели достоверно более низкий показатель Е/А по сравнению с гомозиготными носителями аллеля А 1,010,036 против 1,200,69; р=0,031). Частоты генотипов полиморфного маркера G7831A гена ACЕ у больных с нарушенной и сохраненной диастолической функцией ЛЖ достоверно не различались.

При сопоставлении распределения частот генотипов полиморфного маркера G7831A гена ACE среди больных московской и якутской групп достоверных различий не выявлено: у якутов GG 27,1%; GA 61,4%; AA 11,5%; в московской группе GG - 41,7%; GA - 42,8%; AA - 15,5%. Частота генотипов полиморфного маркера Lys198Asn гена EDN1 в якутской группе: Lys/ Lys - 74,3%, Lys /Asn и Asn/Asn - 25,7%; в московской - Lys/ Lys - 46,1%, Lys /Asn - 53,9%, Asn/Asn - 0%, р=0,007. Генотипы Lys/ Lys гена EDN1 встречались достоверно чаще в группе больных якутской национальности (рис. 6).



Рис. 6. Сопоставление распределения частот генотипов полиморфного маркера Lys198Asn гена EDN1среди больных ГБ якутской и московской групп

В якутской группе частота носителей генотипов гена NOS3 распределилось следующим образом: 4а/4а 1,5%; 4а/4в - 29,9%; 4в/4в - 68,7%. В московской группе это распределение было иным: 4а/4 а 1,4%, 4а/4в - 51,9%; 4в/4в - 46,7%, (р=0,027) (рис. 7). Таким образом, по нашим данным, носители генотипа 4в/4в гена NOS3 достоверно чаще встречались среди группы больных ГБ якутской национальности.

Рис. 7. Сопоставление распределения частот генотипов полиморфного маркера 4a/4b гена NOS3 у больных ГБ московской и якутской группы

Изучение генетических аспектов индивидуальной чувствительности к бетаксололу

Протокол исследования

В исследование вошли больные ГБ с АГ соответствующей 1 и 2 степени тяжести. Продолжительность лечения составила 28 дней. Начальная доза бетаксолола составляла 10 мг/сут, при неэффективности (сохранении АД выше 140/90 мм рт. ст.) через 2 недели доза препарата удваивалась. Исходно проводилось взятие крови для генетического анализа, измерение АД, суточное мониторирование АД и ЭКГ и выполнялся нагрузочный тест на тредмиле. Нагрузочный тест и контроль АД, мониторирование АД и ЭКГ повторялись на 28 день терапии. Всего в обследованной группе было 35 мужчин и 46 женщин. 39 имели ГБ 1 степени тяжести и 42 больных - 2 степени тяжести. Средний возраст составил 52,21,22 года. Больные не имели сопутствующей ишемической болезни сердца и сахарного диабета, не переносили инфарктов миокарда и НМК.

Гипотензивная эффективность бетаксолола у больных ГБ

Бетаксолол в виде монотерапии был эффективен (т.е. позволил снизить АД ниже 140/90 мм рт. ст.) у 68 (83,9%) больных. В конце лечения 56 больных продолжали принимать препарат в дозе 10 мг/сут., 25 больных принимали бетаксолол в дозе 20 мг/сут.

В конце исследования отмечалось достоверное снижение и систолического и диастолического АД. САД снизилось на 11,82,47 мм рт. ст. (p=0,001), ДАД - на 7,81,68 мм рт. ст. (p=0,001). ЧСС в покое снизилась на 19,81,96 уд/мин р=0,0001. На фоне терапии бетаксололом отмечалось достоверное уменьшение САД, ДАД, ЧСС, измеренных как в покое, так и на фоне максимума нагрузки. Отмечалась тенденция к увеличению общего времени нагрузки. Достоверно уменьшилось время восстановления после нагрузочного теста.

Анализ параметров суточного мониторирования АД выявил достоверное снижение средних показателей САД, ДАД, ЧСС за сутки и в в течении дня. Достоверно уменьшились также индексы времени САД и ДАД за сутки и в дневное время. На фоне лечения бетаксололом не отмечено достоверного изменения суточного ритма АД и вариабельности АД.

При анализе влияния терапии бетаксололом на ЧСС по данным холтеровского мониторирования оказалось, что при однократном назначении в сутки достоверно уменьшает ЧСС за сутки (с 75,71±2.659 уд/мин до 61,10±1,630 уд/мин, р=0,0001), в дневное (с 82,14±2,980 уд/мин до 65,95±1,828 уд/мин, р=0,0001) ночное время (с 65,29±2,555 уд/мин до 56,14±1.903 уд/мин, р=0,0001) и в утренние часы (с 78,41±2,889 уд/мин до 64,06±1,655 уд/мин, р=0,001). Достоверно уменьшались и максимальные и минимальные значения ЧСС.

Отдельно нами была проанализирована дисперсия гипотензивного и отрицательного хронотропного эффекта бетаксолола. При среднем снижении САД на 11,82,47 мм рт. ст., у 19 больных не отмечено снижения САД на фоне терапии, у 5 больных, наоборот, отмечено очень выраженное снижение САД - на 30 и более мм рт. ст. Среднее снижение ЧСС 19,81,96 уд/мин. У 5 больных ЧСС на фоне приема бетаксолола не уменьшалась, а у 11 больных отмечалось выраженное уменьшение ЧСС на фоне лечения (на 30 и более уд/мин). Среднее уменьшение ЧСС за сутки по данным холтеровского мониторирования ЭКГ составило -15,2 уд/мин, при этом в группе снижение ЧСС колебалось от -3 уд/мин до -29 уд/мин. По данным СМАД среднее снижение САД за сутки составило -5,36 мм рт. ст. с размахом колебаний на 58 мм рт. ст., среднее снижение ДАД за сутки - на 6,27 мм рт. ст. с размахом 37 мм рт. ст.

Генетические аспекты индивидуальной чувствительности к бетаксололу

У больных в обследованной группе провели определение генотипов полиморфного маркера Gly389Arg гена ADRB1. Распределение частот генотипов оказалось следующим - Arg/Arg - 57 больных (70,4%), Arg/Gly - 19 больных (23,5%), Gly/Gly - 5 больных (6,2%). В обследованной группе оказалось 7 носителей генотипа Pro/Ser полиморфного маркера Pro34Ser гена CYP2D6, гомозиготных носителей аллеля Pro не было.

Исходные значения и динамика САД, ДАД, ЧСС как в покое, так и при нагрузке у больных с разными генотипами полиморфного маркера гена Gly389Arg гена ADRB1 достоверно не отличались.

У носителей генотипа Ser/Pro полиморфного маркера Pro34Ser гена CY2D6 отмечалось достоверно более значимое уменьшение ЧСС на фоне лечения бетаксололом по сравнению с носителями генотипа Ser/Ser - в покое - -32.64.77 уд/мин и -18.42.01 уд/мин соотв. (р=0,023); на максимуме физической нагрузки - -30,13,05 уд/мин и - 24,02,59 уд/мин (р=0,043). У этих же больных отмечалось более выраженное снижение ДАД при максимальной нагрузке и более значимый прирост продолжительности нагрузки на фоне лечения.

У носителей генотипа Ser/Pro выявлено достоверно более выраженное снижение среднего САД в дневное время при лечении бетаксололом (рис. 8).

Рис. 8. Снижение среднего САД за день при СМАД на фоне лечении бетаксололом у больных с разными генотипами полиморфного маркера Pro34Ser гена CYP2D6

При этом отмечалось более выраженное уменьшение ЧСС в дневное время и в утренние часы по данным холтеровского мониторирования ЭКГ (рис. 9).



Рис. 9. Снижение ЧСС при суточном мониторировании ЭКГ на фоне лечении бетаксололом у больных с разными генотипами полиморфного маркера Pro34Ser гена CYP2D6

Выводы

1. У больных ГБ с отягощенным семейным анамнезом заболевание начинается в более молодом возрасте и отличается более высоким уровнем АД. Раннее начало ГБ ассоциирован с носительством генотипа ТТ полиморфного маркера С825Т гена GNB3 и генотипа AA полиморфного маркера A(-153) G гена AT2R1.

2. При многофакторном регрессионном анализе уровень АД 3 степени тяжести оказался ассоциирован с длительностью заболевания и наличием в генотипе аллеля Ala полиморфного маркера Pro12Ala гена PPARG2 Защитным в отношении тяжести артериальной гипертонии было наличие в генотипе аллеля G полиморфного маркера A(-153) G гена AT2R1. У больных с отягощенным семейным анамнезом более высокий уровень АД был связан с носительством алелля Asn полиморфного маркера Lys198Asn гена EDN1, аллеля 4a полиморфного маркера 4a/4b гена NOS3, генотипа ArgArg полиморфного маркера Gln192Arg гена PON1, аллеля Т полиморфного маркера С825Т гена GNB3 и генотипа АА полиморфного маркера A(-153) G гена AT2R1. У больных ГБ с неотягощенным семейным анамнезом высокий уровень АД оказался ассоциирован только с носительством аллеля Ala полиморфного маркера Pro12Ala гена PPARG2.

3. У больных с ГБ III стадии меньше частота генотипа Е3/Е3 полиморфного маркера Е2/Е3/Е4 гена АроЕ и выше частота аллеля С полиморфного маркера А1298С гена MTHFR и аллеля Ala полиморфного маркера Ala(-9) Val гена SOD2. Эти различия определяются меньшей частотой генотипа Е3/Е3 гена ApoЕ у больных с НМК и более высокой частотой аллеля С гена MTHFR и аллеля Val гена SOD2 у больных с ИМ в анамнезе.

4. Высокий риск развития МС ассоциирован с наличием в генотипе аллеля Ala полиморфного маркера Pro12Ala гена PPARG2.

5. В русской московской популяции у больных с ГБ развитие ГЛЖ ассоциировано с наличием в генотипе аллеля 4а полиморфного маркера 4a/4b гена NOS3. Независимыми предикторами развития диастолической дисфункции миокарда оказались возраст пациентов, генотип АА полиморфного маркера A(-153) G гена AT2R1 и аллель С полиморфного маркера А1298С гена MTHFR.

6. Увеличение ТИМ сонных артерий у больных с ГБ ассоциировано с носительством генотипа II полиморфного маркера I/D гена APOB.

7. Независимыми предикторами риска развития эндотелиальной дисфункции у больных с ГБ оказался генотип ТТ полиморфного маркера С-344Т гена CYP11B2 и уровень холестерина липопротеинов высокой плотности.

8. Микроальбуминурия у больных ГБ ассоциирована с наличием в генотипе пациента аллеля А полиморфного маркера A(-153) G гена AT2R1

9. Больные ГБ якутской популяции отличаются более тяжелым течением заболевания и сопутствующими факторами риска от сопоставимых по возрасту и длительности ГБ больных - жителей Москвы. У больных ГБ - жителей Якутии отмечена большая частота носительства генотипа Lys/Lys гена EDN1 и генотипа 4b/4b гена NOS3 по сравнению с больными ГБ жителями Москвы. При этом, по распределению частот генотипов полиморфного маркера G7831A гена ACE якутские и московские больные ГБ достоверно не различались

10. Аллель 4а полиморфного маркера eNOS4a/4в гена NOS3 ассоциирован с риском развития ГЛЖ у больных ГБ как в якутской, так и в московской популяции. Аллель G полиморфного маркера G7831A гена ACE, генотип Lys/Lys полиморфного маркера Lys198Asn гена EDN1 и генотип 4в/4в гена NOS3 ассоциированы с формированием диастолической дисфункции левого желудочка I типа у больных ГБ - жителей Якутии, в то время как в московской популяции эти генетические маркеры с формированием диастолической дисфункции не связаны.

11. У больных с артериальной гипертонией 1 и 2 степени монотерапия бетаксололом эффективна в отношении снижения АД и уменьшения ЧСС, однако отмечается большая дисперсия эффективности препарата внутри группы. У больных, имеющих в генотипе аллель Pro полиморфного маркера Pro34Ser гена CYP2D6, терапия бетаксололом более эффективна, чем у гомозиготных носителей аллеля Ser, что может быть связано с низкой скоростью метаболизма препарата у этих больных. Не удалось выявить ассоциацию между генотипом гена ADRB1 и эффективностью гипотензивной терапии бетаксололом у больных ГБ.

Практические рекомендации

Изучение семейного анамнеза позволяет выявить группы лиц, у которых можно ожидать раннего начала ГБ, что требует более частого контроля АД.

Для больных с ГБ проведение генетического исследования может помочь выявить группы высокого риска развития поражения органов-мишеней и сердечно-сосудистых осложнений. Типирование полиморфных маркеров генов AT2R1, PPARG2, NOS3, PON1 EDN1 и GNB3 позволяет выявить группы больных с предрасположенностью к более тяжелому течению ГБ. Полиморфизм генов. SOD2, MTHFR и APOE позволяет выявить среди больных ГБ лиц с предрасположенностью к развитию сердечно-сосудистых осложнений. Определение полиморфных маркеров генов APOB, CYP11B2, AT2R1, NOS3, MTHFR позволяет выявить больных, склонных к формированию поражения органов-мишеней.

При назначении в качестве гипотензивного препарата бетаксолола необходимо учитывать большую вариабельность индивидуального ответа. Определение у больного генотипа полиморфного маркера Ser34Pro гена CYP2D6 позволяет отобрать больных, у которых терапия может быть более эффективна. У носителей аллеля Pro можно ожидать более выраженное уменьшение ЧСС и снижение АД на фоне лечения препаратом.

Список публикаций

1. Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Генетические аспекты регуляции эндотелиальной функции при артериальной гипертонии. Кардиология, 2000 г., №3, С. 69-77

2. Затейщиков Д.А., Минушкина Л.О., Кудряшова О.Ю., Чистяков Д.А., Носиков В.В., Цимбалова Т.Е., Баринов В.Г., Носенко Е.М., Седов В.П., Сидоренко Б.А. Дисфункция эндотелия: связь с полиморфизмом гена рецептора 1-го типа ангиотензина II у больных ИБС Российский кардиологический журнал, 1999, №4 приложение, С. 54

3. Затейщиков Д.А., Минушкина Л.О., Затейщикова А.А., Чистяков Д.А., Носиков В.В., Сидоренко Б.А. Полиморфизм гена NO-синтазы и гипертрофия миокарда левого желудочка у больных артериальной гипертонией, Актуальные проблемы артериальной гипертонии. Материалы конференции Москва, 1999. С. 121-124

4. Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А., Затейщикова А.А., Чистяков Д.А., Носиков В.В., Седов В.П., Сидоренко Б.А., Полиморфизм гена NO-синтетазы: связь с сосудодвигательной функцией эндотелия у больных артериальной гипертонией. Сборник материалов итоговой научно-практической конференции Медицинского центра УД Президента РФ. Москва, 1999. С. 96-97

5. Минушкина Л.О., Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А., Носенко Е.М., Сидоренко Б.А., Седов В.П. Семейная гипертония: связь с сосудодвигательной функцией эндотелия. Сборник материалов итоговой научно-практической конференции Медицинского центра УД Президента РФ. Москва, 1999. С. 98-100

6. Затейщиков Д.А., Минушкина Л.О., Кудряшова О.Ю., Баринов В.Г., Цимбалова Т.Е., Носенко Е.М., Седов В.П., Сидоренко Б.А. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца. Кардиология, 2000 №6 С38-41

7. Затейщикова А.А., Сидоренко Б.А. Воронько О.Е., Кудряшова О.Ю., Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А., Носиков В.В. Полиморфные маркеры гена NOS3 и гипертрофия миокарда у больных с артериальной гипертонией. Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертонии» Москва, 2001 г., С. 223.

8. Кудряшова О.Ю., Бабунова Н.Б., Минушкина Л.О., Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А., Хотченкова Н.В., Бабков А.И., Носиков В.В., Сидоренко Б.А. Состояние ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и полиморфизм гена ангиотензиногена у больных с артериальной гипертонией. Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертонии» Москва, 2001 г., С. 41.

9. Минушкина Л.О., Бабунова Н.Б., Затейщикова А.А., Кудряшова О.Ю., Затейщиков Д.А., Носиков В.В., Сидоренко Б.А. Полиморфные маркеры гена ангиотензиногена у пациентов с артериальной гипертонией. Материалы Всероссийской научно - практической конференции «Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертонии» Москва, 2001 г., С. 43.

10. Зотова И.В., Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А., Затейщикова А.А., Кудряшова О.Ю., Носиков В.В., Сидоренко Б.А. Полиморфизм гена эндотелиальной NO-синтетазы и гипертрофия миокарда у больных с артериальной гипертонией. Материалы Российского национального конгресса кардиологов. Москва. 2001 г. С. 148.

11. Минушкина Л.О., Затейщикова А.А., Кудряшова О.Ю., Затейщиков Д.А., Бабунова Н.Б., Носиков В.В., Хотченкова Н.В., Бобков А.И., Сидоренко Б.А. Полиморфизм гена ангиотензиногена у больных артериальной гипертонией: активность ренина и альдостерона. Материалы Российского национального конгресса кардиологов. Москва. 2001 г. С. 256

12. Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А., Затейщикова А.А., И.В. Зотова, Кудряшова О.Ю., Носиков В.В., Сидоренко Б.А. Полиморфизм гена эндотелиальной NO-синтетазы и гипертрофия миокарда у больных артериальной гипертонией. Кардиология 2002, №3 с. 30-34

13. Бражник В.А., Горашко Н.М., Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А., Затейщикова А.А., Носиков В.В., Сидоренко Б.А. Полиморфные маркеры I/D и G7831A гена фермента, превращающего ангиотензин I, и гипертрофия миокарда у больных артериальной гипертонией. Кардиология, 2003, №2, с. 44-49.

14. Минушкина Л.О., Бабунова Н., Бражник В.А., Затейщиков Д.А., Носиков В.В., Сидоренко Б.А. Ассоциация полиморфных маркеров гена метилентетрагидрофолатредуктазы с уровнем артериального давления. Кардиология СНГ 2003 г. т. 1 №1 с. 190

15. Минушкина Л.О., Игнатьев И.В., Бражник В.А., Затейщиков Д.А., Носиков В.В., Сидоренко Б.А. Полиморфный маркер Lys198Asn гена эндотелина 1: ассоциация с тяжестью течения артериальной гипертонии. Кардиология СНГ 2003 г. т. 1 №1 с. 190.

16. Бражник В.А., Игнатьев И.В., Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А., Затейщикова А.А., Носиков В.В., Сидоренко Б.А. Полиморфный маркер С-344Т гена альдостеронсинтетазы и гипертрофия миокарда у больных артериальной гипертонией. Кардиология СНГ 2003 г. т. 1 №1 с. 36.

17. Бражник В.А., Игнатьев И.В., Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А., Затейщикова А.А., Носиков В.В., Сидоренко Б.А. Полиморфизм генов рецепторов активируемых пероксисомальным пролифератором и гипертрофия миокарда левого желудочка у пациентов с артериальной гипертонией. Кардиология СНГ 2003 г. т. 1 №1 с. 36.

18. Минушкина Л.О., Игнатьев И.В., Бражник В.А., Бабунова Н., Затейщиков Д.А., Носиков В.В., Сидоренко Б.А. Полиморфные маркеры генов EDN1, PPARG2 и MTHFR ассоциированы с тяжелым течением артериальной гипертонии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2003 т2 №3, с. 215-216.

19. Бражник В.А., Игнатьев И.В., Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А., Затейщикова А.А., Носиков В.В., Сидоренко Б.А. Генетические аспекты гипертрофии миокарда левого желудочка у пациентов с артериальной гипертонией. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2003 т2 №3 с. 46

20. Минушкина Л.О., Бражник В.А., Затейщиков Д.А., Игнатьев И.В., Носиков В.В., Сидоренко Б.А. Генетические предикторы гипертрофии левого желудочка: играет ли роль полиморфизм генов ядерных рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом. Кардиология, 2003, №12, с. 71-75

21. Романова Т.А., Минушкина Л.О., Сидоренко Б.А. Факторы риска и тяжесть ишемической болезни сердца у жителей Якутии: связь с полиморфизмом генов-кандидатов. Кардиология, 2003; 11: 40-41

22. Minouchkina l., Ignatiev I., Brazhnik V., Babunova N., Zateyshchikov D., Nosikov V., Sidorenko B. Association of the polymorphic markers of MTHFR, EDN1, CYP11B2, PPARA and PPARG genes with the severity of essential hypertension. Journal of Hypertension 2004, v. 22, Suppl 2, p.S342.

23. Кудряшова О.Ю., Горашко Н.М., Бражник В.А. Затейщиков Д.А., Минушкина Л.О., Носиков В.В., Сидоренко Б.А. Ассоциация полиморфных маркеров UD и G7831A гена ACE с толщиной комплекса интима-медия и атеросклеротическим поражением сонных артерий у больных с артериальной гипертонией. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2004 г., т. 3, №4, С. 263

24. Минушкина Л.О., Бабунова Н.Б., Затейщиков Д.А., Носиков В.В., Сидоренко Б.А. Полиморфный маркер А(-153) G гена рецептора ангиотензина II итипа 1: ассоциация с артериальной гипертонией. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2004 г., т. 3, №4, С. 322

25. Минушкина Л.О., Петрова И.Р., Романова Т.А., Антипина В.В., Макарова Е.Р., Затейщиков Д.А., Носиков В.В., Сидоренко Б.А. Гены ангиотензинпревращающего фермента, NO-синтетазы и эндотелина-1 и гипертрофия миокарда левого желудочка у больных гипертонической болезнью коренных жителей Якутии. Кардиология, 2005, №1, с. 41-46.

26. Minouchkina L., Voronko O., Brazhnik V., Yakunina N., Zateyshchikov D., Nosikov V., Sidorenko B. 4A/4B polymorphism OF NOS3 gene and association with left ventricular hypertrophy Journal of Hypertension Volume 23, Supplement 2, June 2005, page S364

27. Minouchkina L., Babunova N., Zateyshchikov D., Nosikov V., Sidorenko B. Association of the A(-135) G polymorphism of AT2R1 gene with severity of essentisl hypertension. Journal of Hypertension Volume 23, Supplement 2, June 2005, page S370

28. Minouchkina L., Petrova I., Brazhnik V., Romanova T., Zateyshchikov D., Sidorenko B. Comparisons of the severity of essential hypertension and parameters of left ventricular hypertrophy in patients from Yakutsk and Moscow region Journal of Hypertension Volume 23, Supplement 2, June 2005, page S291

29. Minouchkina L.O., Voronko O.E., Babunova N.V., Brazhnik V.A., Yakunina N. Yu., Zateyshchikov D.A., Nosikov V.V., Sidorenko B.A. Genetic predictors of left ventricular hypertrophy and diastolic dysfunction in patients with essencial hypertension. International congress «Hypertension from Korotkov to present days». Saint-Petersburg 2005 Abstract book, p. 87

30. Nosikov V.V., Minouchkina L.O., Ignatiev I.V., Brazhnik V.A., Babunova N.V., Zateyshchikov D.A., Sidorenko B.A. Polymorphic markers of MTHFR, EDN1 CYP11B2, AT2R1, PPARA and PPARG2 genes and severity of essential hypertension. International congress «Hypertension from Korotkov to present days». Saint-Petersburg 2005 Abstract book, p. 97

31. Минушкина Л.О., Воронько О.Е., Бражник В.А., Бабунова Н.Б., Якунина Н.Ю., Затейщиков Д.А., Носиков В.В., Сидоренко Б.А. Генетические факторы риска развития гипертрофии левого желудочка и диастолической функции у пациентов с артериальной гипертонией. Кардиваскулярная терапия и профилактика, 2005, т. 4 №4 (приложение) С. 216.

32. Носиков В.В., Минушкина Л.О., Игнатьев И.В., Бражник В.А., Бабунова Н.Б., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Генетическая предрасположенность к артериальной гипертонии. Кардиваскулярная терапия и профилактика, 2005, т. 4 №4 (приложение) С. 241.

33. Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Индивидуальная чувствительность к антигипертензивным препаратам: генетические аспекты Кардиология 2005; 7:58-65

34. Zateyshchikov D.A., Nosikov V.V., Brovkin A.N., Minushkina L.O., Nikitin A.G., Sidorenko B.A. Relationship between clinical response to betaxolol (lokren) in Russian patients with essential hypertension and polymorphous markers of ADRB1, CYP1A1, CYP1A2 and CYP2D6 genes. Clinical Chemistry and laboratory medicine 2006 V.44, No8, p.A77-A78

35. Nosikov V.V., Zateyshchikov D.A., Babunova N.V., Minushkina L.O., Ignatiev I.V., Sidorenko B.A. Genetic predisposition to arterial hypertension in Russian patients from Moscow city. Clinical Chemistry and laboratory medicine 2006 V.44, No8, p.A45.

36. Затейщиков Д.А., Минушкина Л.О., Савельева Е.Г. Бетаксолол: вопросы и ответы. Фарматека, 2006, №8, с. 43-46

37. Минушкина Л.О., Носиков В.В., Бражник В.А., Никитин А.Г., Бровкин А.Н., Чудакова Д.А., Шестаков А.Е., Воронько О.Е., Бабунова Н.Б., Затейщиков Д.A., Сидоренко Б.A. Генетическая предрасположенность к артериальной гипертонии Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2006 т5 №6 приложение 1, с. 236

39. Минушкина Л.О., Никитин А.Г., Савельева Е.С., Бровкин А.Н., Затейщиков Д.А., Носиков В.В. Ассоциация пол...