Главная Коллекция "Revolution" Медицина Внебольничная пневмония в Карелии: особенности этиопатогенеза и клинической картины

Внебольничная пневмония в Карелии: особенности этиопатогенеза и клинической картины

Изучение этиологии, элементов патогенеза, клинической картины и характера амбулаторной стартовой антибактериальной терапии внебольничной пневмонии в Карелии для оптимизации лечебной тактики ведения пациентов в условиях первичного звена здравоохранения.

Рубрика	Медицина
Вид	автореферат
Язык	русский
Дата добавления	23.01.2018
Размер файла	130,8 K

посмотреть текст работы

скачать работу можно здесь

полная информация о работе

весь список подобных работ

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Страница:

Размещено на http://www.allbest.ru/

ВНЕБОЛЬНИЧНАЯ ПНЕВМОНИЯ В КАРЕЛИИ: ОСОБЕННОСТИ ЭТИОПАТОГЕНЕЗА И КЛИНИЧЕСКОЙ КАРТИНЫ

специальность 14.00.43 - «пульмонология»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

КАРАПЕТЯН Татьяна Алексеевна

Санкт-Петербург, 2008

Диссертация выполнена на кафедре семейной медицины (общей врачебной практики) Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Петрозаводский государственный университет» (ПетрГУ)

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Доршакова Наталья Владимировна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Трофимов Василий Иванович

доктор медицинских наук, профессор Собченко Светлана Александровна

доктор медицинских наук, доцент Казанцев Виктор Александрович

Ведущая организация: Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет»

Защита диссертации состоится «___» _____________ 2008 г. в _____ часов на заседании Диссертационного совета Д 208.090.02 при НИИ пульмонологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И. П. Павлова по адресу: 197089, г. Санкт-Петербург, ул. Рентгена, д. 12

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И. П. Павлова по адресу: 197022, г. Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 6/8

Автореферат разослан «____» ___________________ 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

д.м.н., профессор Александров А. Л.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Внебольничная пневмония (ВП) представляет серьезную медико-социальную проблему здравоохранения России, так как является распространенной патологией, поражающей различные возрастные группы населения, с сохраняющимся высоким уровнем заболеваемости, зачастую с осложненным и затяжным течением, обусловливающим значительную временную потерю трудоспособности и затраты на лечение, а также с достаточно высоким уровнем смертности, несмотря на очевидный прогресс в лечении заболевания (Чучалин А. Г., 2003; 2006). Сложившаяся ситуация актуальна и для Республики Карелия, где за последние 14 лет заболеваемость ВП возросла с 5 до 15 человек на 1000 взрослого населения в год, продолжительность лечения в стационаре увели-чилась с 14 до 20,4 койко/дня, число случаев временной нетрудоспособности в 2006 г. составило по 0,5 на 100 работающих, а средняя длительность одного случая - 22,5 суток, летальность увеличилась с 1 до 7,5 % и чаще стали встречаются деструктивные формы болезни.

Возбудителями ВП могут являться S. pneumoniae, H. influenzae, M. pneumoniae, C. pneumoniae, Legionella spp., S. aureus, грамотрицательная флора и хотя большинство случаев патологии обусловлено четырьмя первыми инфекционными агентами (Новиков Ю. К., 2006; Чучалин А. Г. и соавт., 2006), этиологический спектр зависит от возраста больного, сопутствующей патологии и тяжести болезни. На протяжении последних лет во всем мире наблюдается стремительный рост резистентности возбудителей пневмонии к антибактериальным препаратам (АБП) (Сидоренко С. В., 2002; Страчунский Л. С., 2002, 2007; Heilmann S. et al., 2003; Edelstein Р. Н., 2004). В России, по данным многоцентровых исследований ПеГАС, на долю штаммов S. pneumoniae, толерантных к пенициллину, приходится не более 10%; к эритромицину - порядка 8,2-6,6%, в тоже время высока резистентность к тетрациклинам (27,3-29,6%) и ко-тримоксазолу (31,7-40,7%), но показатели устойчивости сильно отличаются в различных регионах внутри страны.

Известно, что ряд микроэлементов (МЭ) жизненно необходим для человека, т.к. они являются кофакторами или простетическими группами ферментов, определяя скорость биохимических реакций, протекающих в организме (Ноздрюхина Л. Р., 1977; Смоляр В. И., 1989; Chen J. R. et al., 2000). Отклонения в содержании МЭ, дисбаланс металлолигандного гомеостаза, вызванные пищевыми, экологическими, климатогеографическими факторами ухудшают состояние организма (Агаджанян Н. А., Скальный А. В., 2001; Ребров В. Г., 2003). Результаты немногочисленных исследований свидетельствуют о возможной роли нарушений микроэлементного статуса человека в патогенезе заболеваний органов дыхания (Зайко А. А., 2003; Крупина Т. В., 2003; Некрасов В. И., 2005). Без нормализации баланса МЭ лечебно-профилактичес-кие воздействия (курсы витаминов, лекарственных средств) либо недостаточны, либо вообще безуспешны, т. к. деформированный минеральный обмен изменяет фармакокинетический и фармакодинамический ответ на воздействие лекарственных препаратов (Кудрин А. В. и др., 2000; Кукес В. Г., Тутельян В. А., 2001; Скальный А. В., 2002, 2004; Коровина Н. А. и др., 2003; Bureau I. et al., 2002).

В развитии многих заболеваний, включая воспаление легких, важную роль играет окислительный стресс (Соодаева С. К., 2004, 2006; Mac Nee W., 2001; Kelly F. J., 2003). Основной причиной его развития является дисбаланс в системе «оксиданты - антиоксиданты», выражающийся в повышенном образовании метаболитов кислорода и ослаблении антиоксидантной защиты (АОЗ). Чрезмерное свободнорадикальное окисление (СРО) может потенцироваться суровыми климатическими условиями, недостаточным поступлением антиоксидантов и некоторых МЭ с пищей, курением и пр. Несмотря на убедительные данные об активном участии окислительного стресса в патогенезе ВП, исследований, посвященных изучению состояния системы перекисное окисление липидов (ПОЛ)-АОЗ у больных этой патологией в Карелии ранее не проводилось.

В патогенезе пневмонии принимают участие белки сыворотки крови, обусловливающие коллоидно-осмотический гомеостаз организма человека в целом. Общая концентрация осмотически-активных компонентов - одна из наиболее тщательно контролируемых физико-хими-ческих констант организма (Байкеев Р. Ф. и др., 1990; Зефирова Т. П., 1991). Она определяет количество связанной сывороточными белками воды и, тем самым, активность воды в сыворотке (Kuntz I. D., 1971; Горюнов А. С., 2000). На разных этапах заболевания содержание сывороточных белков закономерно меняется, но если количественный и качественный аспекты данных изменений изучаются достаточно длительно, то связанные с этим механизмы, направленные на поддержание коллоидно-осмотического гомеостаза только начали исследоваться.

Фармакотерапия ВП в России представляет актуальную проблему, особенно в первичном звене здравоохранения (Синопальников А. И., 2002; Яковлев В. Н., 2002; Цой А. Н., 2003). Разработаны современные рекомендации по эмпирическому лечению этой патологии в амбулаторных условиях (Чучалин А. Г., 2000, 2006; Яковлев С. В. и др., 2003), однако в поликлинических лечебно-профилактических учреждениях выбор стартового АБП зачастую ошибочен, продолжают использоваться антибиотики (АБ), которые не относятся к числу официально рекомендованных (Козлов С. Н. и др., 2000; Верткин А. Л. и др., 2002; Рубаник Т. В., 2006). Ситуация усугубляется тем, что в амбулаторных условиях лекарство должно приобретаться больным на личные средства и низкий уровень жизни отдельных категорий населения оказывает влияние на выбор и потребление лекарственных средств в пользу более дешевых, но менее эффективных препаратов.

Различным аспектам ВП посвящено большое количество работ. Однако актуальность и обширность рассматриваемой проблемы, нерешенность многих теоретических и практических вопросов заставляет исследователей вновь и вновь обращаться к ней.

Цель исследования

Изучить особенности этиологии, элементов патогенеза, клинической картины и характера амбулаторной стартовой антибактериальной терапии внебольничной пневмонии в Карелии для оптимизации лечебной тактики ведения пациентов в условиях первичного звена здравоохранения.

Задачи исследования внебольничный пневмония карелия терапия

Для достижения указанной цели исследование было направлено на решение следующих конкретных задач:

1. Изучить особенности клинической картины и течения внебольничной пневмонии в Карелии.

2. Исследовать структуру этиологии внебольничной пневмонии в Карелии и роль антибиотикорезистентных штаммов пневмококка в ее развитии.

3. Проанализировать характер стартовой антибактериальной терапии, назначаемой пациентам с внебольничной пневмонией в амбулаторных условиях с позиции ее соответствия национальным рекомендациям, стоимости и влияния на формирование антибиотикорезистентности.

4. Выявить особенности взаимосвязей между массовыми концентрациями микроэлементов у больных внебольничной пневмонией жителей Карелии.

5. Изучить состояние мембранозависимых процессов (перекисное окисление липидов и антиоксидантная обеспеченность организма) у больных внебольничной пневмонией жителей республики.

6. Исследовать взаимосвязь между мембранозависимыми процессами (перекисное окисление липидов и антиоксидантная обеспеченность организма) и массовыми концентрациями микроэлементов у больных внебольничной пневмонией жителей Карелии.

7. Оценить характер изменений коллоидно-осмотического равновесия сыворотки крови у больных внебольничной пневмонией на различных стадиях воспалительного процесса в легких.

Научная новизна исследования

Впервые выявлены клинические особенности течения ВП в условиях Республики Карелия, исследована этиология заболевания и проанализирован спектр его основных возбудителей. Оценена резистентность пневмококка, как основного возбудителя внебольничной пневмонии в Карелии, к наиболее часто используемым для лечения АБП в динамике с 1999 по 2005 гг. у пациентов разных возрастных групп.

Впервые изучены и проанализированы стартовые режимы эмпирической антибактериальной терапии (АБТ), назначаемой в амбулаторно-поликлинических учреждениях г. Петрозаводска (в том числе - в динамике с 1999 по 2005 гг.) с позиции их соответствия существующим национальным рекомендациям, стоимости и влияния на формирование антибиотикорезистентности.

Впервые проведена научная оценка взаимосвязи массовых концентраций (МК) МЭ в крови у больных ВП жителей Карелии с применением корреляционного анализа, что позволило выявить синергичный и антагонистический характер взаимодействия между ними.

Впервые исследовано состояние мембранозависимых процессов (ПОЛ-АОЗ организма) у больных амбулаторным воспалением легких жителей республики с разным объемом поражения легочной ткани в сравнении со здоровыми донорами региона. С помощью корреляционного анализа показана взаимосвязь между уровнем конечного продукта ПОЛ - малонового диальдегида (МДА) и активностью важнейшего фермента АОЗ организма - супероксиддисмутазы (СОД), с одной стороны, и массовыми концентрациями МЭ в крови - с другой.

Впервые сформулированы предложения для диетической и медикаментозной коррекции выявленных нарушений элементного гомеостаза и антиоксидантной защиты организма.

Впервые оценен характер изменений коллоидно-осмотического равновесия сыворотки крови у больных ВП на различных стадиях воспалительного процесса в легких с помощью ядерно-магнитного резонанса (ЯМР).

Практическая значимость работы

Выявлены факторы, способствующие высокой заболеваемости бронхолегочной патологией в Карелии: сочетание дискомфортных метеорологических и биогеохимических условий, антропогенного загрязнения атмосферы с негативными социальными характеристиками (несбалансированное питание населения), что обосновывает необходимость разработки комплекса профилактических мероприятий, направ-ленных на устранение данных негативных воздействий.

Показана необходимость непрерывного повышения уровня знаний врачей первичного звена здравоохранения (участковых терапевтов, врачей общей практики) по вопросам адекватной современной АБТ внебольничной пневмонии в амбулаторных условиях для оптимизации стартовых режимов лечения патологии и уменьшения количества необоснованных назначений антимикробных препаратов.

Обоснована важность мониторирования антибиотикорезистентности пневмококка как основного возбудителя ВП на территории региона для анализа причин высокого уровня устойчивости микроорганизма к основным АБ, использующимся для лечения заболевания, и разработки эффективных мер по улучшению ситуации.

Показана необходимость противопневмококковой вакцинации лиц пожилого и старческого возраста в связи с высокой, нарастающей с возрастом частоты выделения устойчивых к АБП штаммов пневмококка при развитии ВП в регионе.

Обосновано использование упреждающей и текущей коррекции существующего у здоровых и сохраняющегося у больных амбулаторной пневмонией жителей Карелии дефицита магния. Продемонстрирована необходимость включения в лечебные мероприятия при внебольничной пневмонии диетической и медикаментозной коррекции сниженного по сравнению со здоровыми уровня марганца у лиц женского пола и марганца, цинка и железа - у лиц мужского пола.

Показана потребность в коррекции повышенного уровня перекисного окисления липидов и недостаточности антирадикальной защиты организма у здоровых и больных амбулаторной пневмонией жителей региона рациональной диетотерапией и антиоксидантами, включающими в свой состав для первых - дополнительно марганец, а для вторых - марганец и медь.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность МУЗ «Городская поликлиника №5», «Городская объединенная поликлиника № 3», «Больница скорой медицинской помощи» г. Петрозаводска. Материалы диссертации используются в учебном процессе для студентов и клинических ординаторов на кафедре семейной медицины (общей врачебной практики) медицинского факультета Петрозаводского государственного университета, а также при повышении квалификации врачей общей практики, пульмонологов и терапевтов Республики Карелия на факультете повышения квалификации медицинских работников Петрозаводского государственного университета. С использованием материалов диссертационного исследования при поддержке Федеральной программы «Культура России» (подпрограмма «Поддержка полиграфии и книгоиздания в России») издано учебное пособие «Библиотека врача общей практики. Часть I. Пульмонология» (Петрозаводск, 2004 г.), рекомендованное Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для системы послевузовского профессионального образования врачей, а также методические рекомендации «Специфическая профилактика пневмококковых инфекций» (Петрозаводск, 2008 г.), рекомендованные Министерством здравоохранения и социального развития Республики Карелия для пульмонологов, терапевтов и врачей общей практики. Разработан и внедрен курс дистанционного обучения «Пульмонология» для последипломного обучения пульмонологов, врачей общей практики и терапевтов Республики Карелия.

Апробация результатов исследования

Основные положения диссертационной работы доложены на 3-м Международном Кастелли симпозиуме «Адаптация, здоровье и благопо-лучие человека на Севере» (Оулу, Финляндия, 2002), Международных Зальцбургских семинарах для врачей-интернистов (Зальцбург, Австрия, 2002), Международной конференции «Арктический институт семейной медицины» (Сундсваль, Швеция, 2002), 12-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2002), Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы кардиологии и пульмонологии» (Петрозаводск, 2003), Международной научной конференции «Борьба с инфекционными заболеваниями в Баренц-регионе. Здоровье человека на Северо-Западе России» (Петрозаводск, 2003), Международном научном симпозиуме «Жизнь и работа человека на Севере» (Костомукша, 2003), 13-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2003), Международной научно-практической конференции «Дни медицины в Карелии» (Петрозаводск, 2004), I-м съезде терапевтов Северо-Запада (Петрозаводск, 2004), 14-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2004), Республиканском научно-практическом мероприятии «VIII съезд работников здравоохранения Республики Карелия» (Петрозаводск, 2005), I-м Международном российско-французском симпозиуме «Доказательства и практика» (Санкт-Петербург, 2005), Международной научно-технической конференции «Наука и образование - 2007» (Мурманск, 2007), Международной научной конференции «Татищевские чтения: актуальные проблемы науки и практики» (Тольятти, 2007), Региональной научно-методической конференции «Университеты в образовательном пространстве региона: опыт, традиции и инновации» (Петрозаводск, 2007).

Положения, выносимые на защиту

1. Пневмококк является основным возбудителем внебольничной пневмонии в Карелии.

2. Изолированная и комбинированная пенициллинорезистентность пневмококка в Карелии в динамике возрастает.

3. Характер стартовой антибактериальной терапии внебольничной пневмонии в амбулаторных условиях в динамике оптимизируется, основным антибактериальным препаратом для лечения заболевания является амоксициллин.

4. Для микроэлементного статуса больных внебольничной пневмонией в Карелии характерен отличный от здоровых характер взаимодействия между микроэлементами.

5. При развитии внебольничной пневмонии происходит интенсификация перекисного окисления липидов и снижение антиоксидантной защиты, при этом содержание конечных продуктов пероксидации и активность антиоксидантных ферментов коррелирует с содержанием в организме человека эссенциальных и токсичных микроэлементов.

6. У больных внебольничной пневмонией имеют место нарушения коллоидно-осмотического равновесия сыворотки крови, наиболее выраженные в дебюте заболевания.

Публикации и поддержка исследований

По теме диссертации опубликовано 43 печатные работы (из них 9 - в ведущих рецензируемых журналах и изданиях, определенных ВАК), в том числе - монография.

Научно-исследовательская работа по теме диссертации поддерживалась грантами Конкурсного Центра фундаментального естествознания Министерства образования Российской Федерации в области медицинских наук (2000 г. и 2001 г.); Федеральной целевой программой «Государственная поддержка интеграции высшего образования и фундаментальной науки в России на 1997-2000 годы» (2000 г.) и «Интеграция науки и высшего образования России на 2002-2006 годы» (2003 г.).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 245 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (глава 1), материалов и методов исследования (глава 2), результатов исследования и их обсуждения (главы 3-8), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 334 отечественных и 173 зарубежных источника. Диссертация иллюстрирована 40 таблицами, 2 схемами и 10 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

1. Клинический материал

В исследование с 1999 по 2005 гг. вошло 898 больных с ВП в возрасте от 16 до 89 лет (средний возраст 45,8 + 10,2 лет), родившихся и постоянно или длительно (более 15 лет) проживающих в Карелии. Мужчин было 562 (62,6%), женщин - 336 человека (37,4%). В 8 случаях (0,9%) заболевание имело летальный исход. Диагностика пневмонии проводилась в соответствии с требованиями стандарта медицинской помощи больным пневмонией, формулярной системы и национальных рекомендаций по диагностике, лечению и профилактике ВП у взрослых, подготовленных группой российских экспертов. Вопрос о разрешении воспалительного процесса в легочной ткани также решался на основании вышеуказанных документов.

2. Изучение медицинской документации о назначении антибактериального лечения

Для изучения режимов стартовой эмпирической АБТ внебольничной пневмонии в амбулаторных условиях, назначаемой участковыми терапевтами и врачами общей практики, проанализированы 1264 медицинские карты пациентов с диагностированным банальным воспалением легких, получавших лечение в различных поликлинических учреждениях г. Петрозаводска в период с 1999 по 2005 гг. Возраст пациентов составлял от 18 до 89 лет, мужчин было 672 (53,2%), женщин - 592 (46,8%). В разработанном регистрационном листе фиксировались демографические данные, медицинский анамнез, назначение АБП, режим дозирования и путь введения, длительность терапии и нежелательные побочные эффекты. Применяемые лекарственные средства кодировали в соответствии с АТС (Anatomical Therapeutic Chemical) классификацией. Правильность назначения АБП для стартовой терапии ВП в амбулаторных условиях сопоставлялась с рекомендациями формулярной системы и российских экспертов.

3. Исследование перекисного окисления липидов и системы антиоксидантов

Всего обследовано 310 человек - уроженцев Карелии или лиц, длительно проживающих в республике: 160 здоровых доноров и 150 больных ВП без сопутствующей патологии в дебюте заболевания с различным объемом поражения легочной ткани (сегментарным, долевым и билобарным - по 50 человек соответственно). Женщины из исследования исключались согласно рекомендациям ВОЗ. Все обследуемые не принимали препаратов и биологически активных добавок, содержащих антиоксиданты, витамины, макро- и микроэлементы. Группу контроля составили 160 здоровых доноров (кровь предоставлена Республиканской станцией переливания крови, где перед ее забором проводился осмотр терапевтом и выполнялся клинический анализ крови). Состояние ПОЛ оценивали по содержанию МДА, уровень которого определяли с использованием тиобарбитуровой кислоты (Андреева Л. И. и др., 1988). Результаты выражались в мкмоль/л. Анализ эффективности антиоксидантных ферментов проводили по содержанию СОД, активность которой оценивалась по степени ингибирования восстановления нитросинего тетразолия в присутствии восстановленного НАД и феназинметасульфата (Дубинина Е. Е. и др., 1983). Удельная активность СОД выра-жалась в единицах активности (на мл эритроцитов).

4. Исследование микроэлементного статуса

Всего обследован 121 человек: 62 больных с ВП (до и после проведения лечения) и 59 здоровых доноров. В исследование были включены только уроженцы Карелии или лица, длительно проживающие в республике. Все обследуемые не принимали препаратов и биологически активных добавок, содержащих какие-либо антиоксиданты, витамины, макро- и микроэлементы и не работали на «вредных» производствах. В качестве материала для исследования использовалась цельная венозная кровь. В группу больных ВП вошли 32 мужчины (51,6%) и 30 женщин (48,4%) в возрасте от 18 до 60 лет. Объем поражения легкого был сегментарный у 32 человек (51,6%), долевой у 19 человек (30,6%) и превышающий объем одной доли у 11 человек (17,7%). Курящих было 34 человека (54,8%): 18 мужчин (52,9%) и 16 женщин (47,1%), из них 20 человек (58,8%) на время болезни отказались от этой вредной привычки (11 женщин - 55,0% и 9 мужчин - 45,0%). В контрольной группе было 59 практически здоровых лиц в возрасте от 18 до 60 лет: 35 мужчин (59,3%) и 24 женщины (40,7%). Злоупотребляющих табаком было 31 человек (52,5%): 19 мужчин (61,3%) и 12 женщин (38,7%).

При изучении микроэлементного статуса использовали аттестованные методики, рекомендованные к применению в медицинских исследованиях (Ермаченко Л. А., Ермаченко В. М., 1999; Рутковский Г. В. и др., 2001). Всего исследовано 183 образца крови. Определение Сu, Fe, Mg, Zn проведено методом атомно-эмиссионной спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой на приборе «Plasma 400» фирмы «Perkin Elmer». Атомно-абсорбционное определение Li проводилось в пламени ацетилен-воздух на спектрометре AAS-30 фирмы «Karl Zeiss Yena». Атомно-абсорбционное определение Cd, Mn, Co и Pb выполнено в электротермическом атомизаторе модели «4100 ZL» c зеермановской коррекцией фона фирмы «Perkin Elmer». Подготовка проб к анализу проводилась в соответствии с существующими рекомендациями (Седых М. А. и др., 1991; Carlos G., 1999). Через все стадии пробоподготовки проходил «холостой опыт». В качестве рабочих стандартов использовали растворы государственных стандартных образцов, разбавленные до соответствующих значений деионизированной водой.

5. Изучение белков сыворотки крови методом ЯМР

Изучение белков сыворотки крови проводили с помощью ЯМР-спектрометра Тесла БС-467. Количество связанной воды в сыворотке определяли методом Кунтца (Kuntz I. D., 1969) - по количеству незамерзающей воды с помощью низкотемпературного IH ЯМР. Общий белок в сыворотке определяли спектрофотометрически с помощью спектрофотометра СФ-26 по разности поглощений на длинах волн 235 и 280 нм и контролировали методом Лоури. Исследовано 450 образцов от 180 человек: 90 здоровых доноров и 90 больных сегментарной ВП на вторые, седьмые, четырнадцатые и двадцать первые сутки болезни.

6. Исследование мокроты

898 больным ВП проводили исследование мокроты, при сборе которой учитывались рекомендации Л. А. Вишняковой (1980 г.). Бактериологическому исследованию подлежали образцы экспекторированной мокроты, в полной мере отвечающей цитологическим критериям принадлежности к этому биологическому субстрату: содержат не более 10 эпителиальных клеток и не менее 25 полиморфноядерных лейкоцитов при просмотре не менее 10 полей зрения при увеличении х 100 (Murray S., Washington V., 1975). Выращивание происходило на средах, состав которых охватывает питательные потребности наиболее распространенных этиологических агентов пневмонии. Определение чувствительности выделенной флоры к АБП проводилось с помощью дискодиффузионного теста (диски производства «БиоМерье», Франция) и качественной оценки категорий чувствительности (резистентный, промежуточный или чувствительный), что важно для решения вопроса о необходимости дальнейшего использования методов, точно определяющих минимальную подавляющую концентрацию (МПК) и являющихся более трудоемкими и дорогостоящими. Определялась чувствительность пневмококка к пенициллину (диск с оксациллином), эритромицину, тетрациклину и линкомицину. В исследовании соблюдались требования методических указаний «Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам», учитывающих рекомендации Национального комитета по клиническим и лабораторным стандартам США.

7. Статистическая обработка результатов

Обработка полученных данных проводилась с помощью пакета анализа статистической информации компании Borland International Quattro Pro версии 5.0. Базовый статистический анализ включал в себя получение описательных статистик: средние, стандартные отклонения, доверительные интервалы. Сравнительный анализ проводился с применением критерия t Стьюдента. Оценку взаимосвязи массовых концентраций МЭ, а также анализ связей между массовыми концентрациями МЭ и уровнем МДА и активностью СОД проводили с использованием стандартных критериев корреляционного анализа, включая коэффициент корреляции Пирсона. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии различий и влияний) принимали равным 0,05 (p < 0,05). Данные по антибиотикорезистентности представлены в виде так называемых сложных показателей: частоты (%) резистентности при ВП. Для качественных переменных вычисляли частоту случаев и долю (%) от общего числа случаев.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Клиническая картина и течение внебольничной пневмонии в Карелии

В исследование с 1999 по 2005 гг. вошло 898 пациентов с ВП (мужчин и женщин 562 - 62,6% и 336 - 37,4% человек соответственно; средний возраст 45,8 + 10,2 лет) из различных лечебных учреждений г. Петрозаводска, родившихся и постоянно или длительно (не менее 15 лет) проживающих на территории республики. В 8 случаях (0,9%) заболевание имело летальный исход. Диагностика воспаления легких проводилась по требованиям стандарта медицинской помощи больным пневмонией, формулярной системы и национальных рекомендаций «Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диаг-ностике, лечению и профилактике». У 688 (76,6%) пациентов был сегментарный объем поражения, у 139 (15,5%) - долевой, а у 71 (7,9%) - превышающий объем доли.

Среди заболевших были лица из разных возрастных групп: в возрасте от 16 до 29 лет - 220 человек (24,5%); в возрасте от 30 до 44 лет - 234 человека (26,1%); в возрасте от 45 до 59 лет - 240 человек (26,7%); в возрасте от 60 до 74 лет - 151 человек (16,8%); в возрасте от 75 до 89 лет - 53 человека (5,9%).

Изучение частоты возникновения ВП в Карелии в зависимости от времени года показало, что патология чаще возникала зимой и осенью, так как в эти холодные для региона сезоны года заболевало большее количество лиц - 257 (28,6%) и 248 (27,6%) человек соответственно. При анализе клинической картины оказалось, что ВП у жителей Карелии характеризуется такими основными симптомами, как:

1) кашель - у 859 (95,7%) больных, причем у большинства из них - 791 (92,1%) человек - влажный; отделение гнойной мокроты (что позволяет на достаточно раннем этапе предполагать бактериальную природу воспалительного процесса) наблюдалось у 152 (19,2%), слизисто-гнойной - у 449 (56,8%) и слизистой - у 190 (24,0%) больных с продуктивным кашлем; кровохарканье отмечено у 95 (12,0%) пациентов, выделяющих мокроту;

2) лихорадка - у 823 (91,6%) больных;

3) другие проявления интоксикации (слабость, потливость, снижение работоспособности и аппетита, головная боль) - у 762 (84,9%) пациентов;

4) боль в грудной клетке при дыхании и/или кашле - у 532 (59,2%) больных.

При физикальном обследовании наиболее часто отмечались притупление перкуторного звука - у 501 (55,8%) пациентов, усиление бронхофонии и голосового дрожания (соответственно у 411 - 45,8% и у 316 - 35,2% больных), а также влажные мелкопузырчатые хрипы (у 362 больных - 40,3%). Легочные осложнения заболевания доминировали над внелегочными: 239 (26,6%) случаев против 5 (0,5 %). Необходимо отметить, что нормализация показателя СОЭ и функции внешнего дыхания (ФВД) отставали от клинико-рентгенологического разрешения заболевания у 141 (15,8%) и 634 (71,2%) пациентов соответственно из выздоровевших 890 человек. Однако в целом длительное разрешение воспалительного процесса в легких было не типично: превалировала группа пациентов, у которых ВП разрешилась за 30 и менее суток - 824 (92,6%). Полученные нами данные согласуются с результатами других исследований особенностей клинической картины и течения этой патологии у северян, проведенных в последние годы (Синцова В. В. и соавт., 2003; Поникаровская Л. А., 2003; 2006).

2. Этиология внебольничной пневмонии в Карелии

Для установления этиологии заболевания нами при обследовании 898 пациентов выполнялся бактериологический анализ мокроты. В 384 (42,8%) случаях, по различным причинам, нам не удалось получить его результатов. В 31 (3,5%) образце мокроты были обнаружены микроорганизмы, для которых не характерна способность вызывать воспаление легочной ткани (S. viridans, S. faecalis и Candida albicans), а их выделение, скорее всего, свидетельствует о контаминации материала, а не об этиологической значимости. В оставшихся 483 (53,8%) случаях микробный спектр распределился следующим образом: S. pneumoniae - 279 (57,8%); S. aureus - 46 (9,5%); K. pneumoniаe - 24 (5,0%); E. cloacae - 21 (4,3%); E. coli - 21 (4,3%); P. mirabilis - 20 (4,1%); C. freundii - 13 (2,7%); H. influenzae - 12 (2,5%); P. aeruginosa - 8 (1,7%); смешанная флора - 39 (8,1%). Таким образом, можно считать, что наиболее частым возбудителем ВП в условиях Карелии является S. pneumoniae. Однако с возрастом происходило постепенное уменьшение доли лиц, у которых он был причиной развития заболевания: с 70,7 до 25,0% у пациентов 16-29 и 75-89 лет соответственно.

Согласно полученным нами данным второе и третье место среди возбудителей ВП занимали S. aureus и K. pneumoniаe, которые не относятся к числу частых этиологических агентов заболевания. С увеличение возраста больных наблюдалось постепенное нарастание этиологической значимости золотистого стафилококка, а также микроорганизмов группы Enterobacteriaceae: если у молодых пациентов (16-29 лет) они вызывали 8,1 и 14,0% случаев заболевания, то у пожилых больных (75-89 лет) - уже 20,8 и 29,2% соответственно, причем в последней группе пациентов энтеробактерии в совокупности даже опередили S. pneumoniae. Если для золотистого стафилококка большинство случаев вызванной им ВП могло быть связано, в том числе, с эпидемиями гриппа, то достаточно высокий «вклад» энтеробактерий в этиологическую структуру заболевания у лиц моложе 60 лет требует дополнительного объяснения. Вероятнее всего, на ранжирование этиологических агентов амбулаторного воспаления легких в нашем исследовании повлиял тот факт, что определения «атипичных» микроорганизмов в силу объективных трудностей не выполнялось.

Интересно, что гемофильная палочка достаточно редко вызывала случаи ВП в Карелии в противоположность некоторым литературным данным о ее весомой роли в этиологии этого заболевания. Вероятно, эта бактерия не является типичной для микробного регионального пейзажа. На протяжении проведения исследования случаи ВП, вызванные H. influenzae, регистрировались только в осенне-весенний период, который традиционно рассматривается как время наиболее частого обострения ХОБЛ.

В последние годы в медицинской научной литературе широко обсуждается возрастание резистентности S. pneumoniae к современным антибактериальным средствам во всех странах. Хотя в России в целом, по данным исследований ПеГАС, ситуация с устойчивостью пневмококка к пенициллинам и макролидам достаточно благополучна, следует учесть, что уровень резистентности значительно варьирует в каждом регионе. Нами была изучена распространенность толерантности S. pneumoniae к применяемым для лечения ВП антибиотикам у 279 пациентов с этой патологией, в анализе мокроты которых был выделен данный микроорганизм. Оказалось, что число устойчивых к пенициллину штаммов составляет 175 (62,7%), при этом изолированная пенициллинорезистентность нами отмечена в 44 (15,8%) случаях, сочетание пенициллинорезистентности с устойчивостью к эритромицину и эритромицину с тетрациклином - в 74 (26,5%) и 57 (20,4%) случаях соответственно. Ни один из выделенных микроорганизмов не демонстрировал толерантности к линкомицину.

В период с 1999 по 2005 гг. отмечался устойчивый рост числа антибиотикорезистентных штаммов пневмококка у больных ВП с 42,1 до 70,7%, тогда как число чувствительных штаммов уменьшилось за это время в 2 раза. Оказалось, что с возрастом выделение устойчивых штам-мов микроорганизма тоже увеличивалось, достигая максимума у больных старше 75 лет (83,3%), тогда как у молодых лиц (16-29 лет) преобладали чувствительные штаммы (59,8%). Сочетанная антибиотикотолерантность пневмококка (пенициллинорезистентность + устойчивость к эритромицину и пенициллинорезистентность + устойчивость к эритромицину с тетрациклином) при этом с возрастом также увеличивалась: с 37,1 до 100% в возрасте 16-29 и 75-89 лет соответственно, тогда как доля изолированной нечувствительности к пенициллину, наоборот, уменьшалась. Более частой устойчивости микроорганизмов к АБП у пожилых людей способствуют полиморбидность, неоднократная предшествующая антибактериальная терапия (особенно у пациентов с инфекционными обострениями ХОБЛ или рецидивирующей инфекцией мочевыводящих путей), проживание в домах-интернатах. Сложившаяся ситуация, когда большинство штаммов S. pneumoniae толерантно к пенициллину или проявляет множественную резистентность, вызывает большую настороженность.

У пневмококка развитие устойчивости к пенициллину связано с механизмом модификации мишени - пенициллин-связывающих белков клеточной мембраны, что происходит как вследствие мутаций pbp-генов, кодирующих их образование, так и в результате горизонтального получения генов резистентности от зеленящих стрептококков - комменсалов верхних дыхательных путей. Возможной причиной множественной, как отмечено в нашем исследовании, толерантности S. pneumoniae к АБП является горизонтальный обмен генами, отвечающими за устойчивость к тетрациклину, эритромицину, пенициллину и входящими в состав конъюгативных транспозонов, однако это требует проведения дополнительных исследований. С учетом отсутствия толерантности у выделенных нами микроорганизмов к линкомицину, можно предполагать, что в Карелии имеет место М-фенотип резистентности пневмококка, который характеризуется невысоким уровнем устойчивости к 14- и 15-членным макролидам при сохраненной чувствительности к 16-член-ным представителям группы.

Выявленные нами особенности устойчивости S. pneumoniae к АБП необходимо учитывать при проведении антибактериальной терапии внебольничного воспаления легких. Согласно полученным нами результатам скрининга пенициллинорезистентности пневмококка при ВП в Карелии, для решения вопроса о возможности терапии заболевания в-лактамами (пенициллином, аминопенициллинами, а также цефалоспоринами II-III поколений) необходимо проведение дополнительного раздельного изучения их МПК для микроорганизма методом серийных разведений или Е-тестом. Исследования последних лет продемонстрировали, что у значительной части резистентных пневмококков МПК пенициллина не превышает 2 мг/л, неэффективность же стартовой терапии пневмонии такими препаратами, как амоксициллин, цефуроксим аксетил, пенициллин и ампициллин парентерально отмечается, если таковая достигает 4 мг/л. Исходя из вышеизложенного, применение пенициллина, аминопенициллинов и представителей цефалоспоринов II поколения для терапии ВП не исключается. Известно, что в случае, когда заболевание вызвано штаммами микроорганизма с МПК пенициллина более 4 мг/л, в основном сохраняют клиническую эффективность такие антибиотики, как цефалоспорины III-IV поколения и карбапенемы, так как перекрестная устойчивость между отдельными представителями группы в-лактамов неполная. Для лечения амбулаторного воспаления легких, вызванного толерантным к макролидам пневмококком в Карелии, можно рекомендовать использование 16-членных макролидов, применение других представителей группы не исключается (так как предполагаемый М-фенотип резистентности микроорганизма характеризуется низкими для них МПК), но в более высоких дозировках и при небактериемической форме заболевания. Необходимо отметить, что по литературным данным (Nicolau D., 2000) случаи клинической неэффективности при лечении инфекции, вызванной макролидоустойчивым in vitro S. pneumoniae, встречаются достаточно редко, что объясняется дополнительными неантибактериальными эффектами большинства представителей группы, а также значительным превышением их внутриклеточных концентраций над сывороточными in vivo. Российские рекомендации по терапии ВП аргументируют сдержанное отношение к доксициклину распространенной резистентностью S. pneumoniae к тетрациклинам (24,8% согласно исследованию ПеГАС-II). В нашем исследовании доля тетрациклинустойчивых штаммов составила 20,4% среди всех выделенных пневмококков, что также ограничивает применение тетрациклинов в лечении заболевания.

Для пожилых больных в связи с высоким риском развития заболевания, вызванного резистентным S. pneumoniae, необходима профилактическая противопневмококковая вакцинация («Пневмо-23»), которая должна привести к снижению заболеваемости, вызванной этим микроорганизмом, включая толерантные штаммы. Сообщения об успешном использовании для профилактики острых и обострения хронических бронхолегочных заболеваний системных иммуномодуляторов вакцинного типа («Бронхо-ваксом», «Рибомунил» и др.), содержащих лиофилизированные экстракты распространенных респираторных патогенов, включая пневмококк, также позволяют считать их использование целесообразным.

3. Особенности антибактериальной терапии внебольничной пневмонии в Карелии

Нами проанализирован спектр стартовых АБП, которые использовались для лечения ВП врачами первичного звена здравоохранения по данным амбулаторных карт 1264 пациентов с этой патологией, получавших лечение в поликлинических условиях с 1999 по 2005 гг. Оказалось, что из всех назначаемых АБ за период проведения исследования лидировали группы пенициллинов и макролидов (ими было пролечено 43,1 и 27,8% пациентов каждой), реже применялись другие антибактериальные средства: фторхинолоны, цефалоспорины, тетрациклины, ко-тримоксазол и аминогликозиды (они были назначены 11,4, 8,0, 5,7, 1,2 и 0,7% всех больных соответственно). При этом в динамике происходил рост доли применения АБП группы пенициллинов, макролидов и фторхинолонов, для остальных групп антибактериальных средств отмечено уменьшение частоты использования, что соответствует современным тенденциям в российских директивных документах по лечению заболевания.

На первой, второй и третьей позиции по частоте использования находились амоксициллин, эритромицин и ампициллин: они были назначены 284 (22,5%), 161 (12,7%) и 159 (12,6%) больным амбулаторной пневмонией за весь период исследования соответственно. Четвертое место среди антибиотиков, наиболее часто использующихся для эмпирического лечения заболевания, занимал ципрофлоксацин, который был применен у 123 пациентов с этой патологией, что составило 9,7% всех больных, вошедших в исследование. Достаточно часто назначался врачами амбулаторно-поликлинического звена цефалексин - в 79 (6,3%) случаях внебольничного воспаления легких, что по частоте применения соответствовало пятому месту. Доксициклин был использован для лечения воспаления легких у 72 пациентов, что составило 5,7% всех больных, вошедших в исследование, по результатам чего лекарственное средство заняло шестую позицию среди наиболее часто применяемых антибиотиков. Азитромицин и кларитромицин, входящие в мире в первую пятерку наиболее продаваемых АБП в мире, в нашем исследовании заняли соответственно седьмое и одиннадцатое места: ими было пролечено 68 (5,4%) и 32 (2,5%) случаев заболевания каждым. Мидекамицин, будучи назначен 50 (4,0%) пациентам, находился на девятой позиции. Двенадцатое и тринадцатое место по частоте использования для терапии заболевания разделили рокситромицин и амоксициллин/клавуланат, которые применялись в 31 (2,5%) случае каждый. Продолжали назначаться оксациллин, ампиокс, офлоксацин и цефаклор: в нашем исследовании терапию этими АБП получили 38 (3,0%), 20 (1,6%), 13 (1,0%) и 7 (0,6%) больных амбулаторной пневмонией соответственно. Только с 2004 г. врачи отказались от использования ко-тримоксазола и гентамицина при лечении заболевания, до этого периода они были назначены 15 (1,2%) и 9 (0,7%) пациентам. Редко применяемыми препаратами оказались респираторные фторхинолоны: левофлоксацин и моксифлоксацин использованы у 5 и 3 больных, что составило 0,4 и 0,2% соответственно от всех пациентов с ВП.

Таким образом, спектр назначаемых антибактериальных средств для стартовой эмпирической терапии домашней пневмонии в амбулаторных условиях Карелии часто не укладывался в стандарты формулярной системы (применение эритромицина, ампициллина per os, доксициклина), использование многих АБП (ципрофлоксацин, офлоксацин, гентамицин, ко-тримоксазол, цефалексин, цефаклор, оксациллин, ампиокс) было заведомо ошибочным, и, кроме того, могло способствовать формированию антибиотикорезистентности микроорганизмов. Однако в динамике с 1999 по 2005 гг. наблюдалось улучшение ситуации, когда врачами первичного звена здравоохранения начали шире применяться рекомендуемые для лечения внебольничной пневмонии АБП: внутри группы пенициллинов - амоксициллин (с 31,9 до 67,9%) и амоксициллин/ клавуланат (с 2,8 до 8,6%); среди макролидов - с улучшенными свойствами (с 18,7 до 83,6%); внутри группы фторхинолонов - респираторные (от 0 до 25,0%); среди цефалоспоринов - цефуроксим аксетил (с 5,6 до 37,5%); сократилось использование внутри соответствующих групп ампициллина per os (с 38,9 до 17,3%), оксациллина (с 13,9 до 2,5%), ампиокса (с 9,7 до 1,2%), эритромицина (с 74,4 до 16,4%), ципрофлоксацина (с 93,3 до 66,7%) и доксициклина (с 7,5 до 4,0%), а с 2004 г. прекращено назначение ко-тримоксазола и гентамицина, что соответствует рекомендательным документам по лечению патологии.

С учетом высокой этиологической значимости пневмококка в развитии ВП в регионе и его ежегодно увеличивающейся устойчивостью к пенициллину, в том числе в сочетании с толерантностью к эритромицину и тетрациклину (особенно у пожилых больных), полученные данные служат основой для планирования комплекса мероприятий по совершенствованию фармакотерапии ВП и профилактике развития антибиотикорезистентности S. pneumoniae в Карелии.

Изложенное выше свидетельствует и о необходимости более глубокой и систематической подготовки врачей первичного звена здравоохранения по вопросам антибактериальной терапии заболевания, так как подавляющее большинство больных ВП впервые обращается за медицинской помощью в амбулаторно-поликлинические учреждения, где начинает и нередко заканчивает лечение. Именно на этом уровне врачи сталкиваются с наибольшими трудностями в курации данной категории пациентов, как диагностического (сложно провести динамическое лабораторное и рентгенологическое обследование) так и лечебного характера (ограничение возможности назначения эффективных антибактериальных средств вследствие низкой величины доходов отдельных категорий населения).

Учитывая ситуацию приобретения лекарственных препаратов пациентами при лечении в амбулаторных условиях на собственные средства, ориентация участковых терапевтов и врачей общей практики в отношении «стоимость-эффективность» АБТ тоже является важной. Наше исследование показало, что ценовой аспект принимался во внимание при назначении стартового антибактериального лечения пациентам с ВП врачами амбулаторно-поликлинического звена в регионе, однако, он не являлся определяющим в выборе антибиотика, так как среди часто назначаемых препаратов присутствовали и современные эффективные дорогостоящие лекарственные средства. Это свидетельствует об ориентации врачей в фармако-экономических аспектах АБТ, так как назначение более дешевого, но менее эффективного препарата неизбежно приводит к большим конечным затратам на лечение.

4. Характеристика микроэлементного статуса больных внеболь-ничной пневмонией

Нами проведено исследование МЭ статуса у 59 здоровых и 62 больных ВП жителей Карелии. Никто из обследуемых не принимал препаратов и биологически активных добавок, содержащих витамины, макро- и микроэлементы и не работал на «вредном» производстве.

Оказалось, что средние МК Zn, Fe, Cu, Co, Mn, Pb и Cd у здоровых жителей Карелии укладывались в диапазон нормального содержания этих элементов в цельной крови, тогда как Li были повышены, а Mg - снижены (табл. 1).

Таблица 1

Массовые концентрации элементов у здоровых жителей Карелии в сравнении с нормальными величинами, (мг/л)

Элемент	Средние массовые концентрации элемента у здоровых жителей Карелии (n=59)	Диапазон нормального содержания элемента (Ребров В. Г, 2003; Скальный А. В., 2002, 2004; Эмсли Дж., 1993)
Zn	8,80 0,72	4,57-12,19
Li	0,031 0,001	0,004-0,019
Fe	399,02 6,89	309-521
Cu	0,90 0,03	0,8-1,3
Co	0,012 0,0007	0,0002-0,04
Mn	0,052 0,003	0,0016-0,075
Cd	0,0008 0,0001	0,00003-0,007
Pb	0,064 0,005	0,008-0,269
Mg	29,39 0,50	37,8-50,0

При анализе МК элементов в зависимости от пола, нами выявлено, что как у здоровых мужчин, так и у женщин их уровень, за исключением Li и Mg, соответствовал физиологическим нормам (табл. 2). Содержание Li у лиц обоего пола превосходило, а Mg - не достигало нормального значения в цельной крови человека. Для Mg и Fe нами определены достоверно меньшие МК у лиц женского пола по сравнению с мужским, что могло быть связано с худшим рационом питания у женщин и физиологическими особенностями их организма.

Таблица 2

Массовые концентрации элементов у здоровых жителей Карелии разного пола, (мг/л)

Элемент	Средние массовые концентрации элемента у лиц женского пола - здоровых жителей Карелии (n=24)	Средние массовые концентрации элемента у лиц мужского пола - здоровых жителей Карелии (n=35)
Zn	7,97 0,46	9,37 0,90
Li	0,031 0,001	0,031 0,001
Fe	362,26 6,73*	424,23 7,00
Cu	0,93 0,04	0,88 0,02
Co	0,012 0,0004	0,012 0,0007
Mn	0,051 0,001	0,053 0,004
Cd	0,0007 0,0001	0,0009 0,0001
Pb	0,052 0,003	0,072 0,006
Mg	27,45 0,34*	30,72 0,61

* - различия достоверны (р 0,05)

У больных амбулаторным воспалением легких до начала терапии средние МК элементов Zn, Fe, Co и Mn были ниже, чем у здоровых жителей региона, тогда как Li, Cu, Cd, Mg и Pb - выше; при этом различия по содержанию таких металлов, как Li, Fe, Mn, Cd и Cu были достоверными (табл. 3). После проведенного лечения сохранялся достоверный, по сравнению со здоровыми лицами, избыток Cd и Li и дефицит Mn. Уровень Fe возрастал до исчезновения статистических различий со здоровыми жителями Карелии, обратная динамика была отмечена для содержания Cu и Zn. Так же, как и у здоровых жителей республики, у пациентов с воспалением легких до и после лечения заболевания МК Mg были ниже нормальных, а Li - выше, тогда как для остальных элементов они находились в пределах существующих норм.

Таблица 3

Массовые концентрации элементов у больных внебольничной пневмонией и у здоровых жителей Карелии, (мг/л)

Элемент

Средние массовые
концентрации элемента у больных до лечения (n=62)

Средние массовые концентрации элемента у больных после лечения (n=62)

Средние массовые
концентрации элемента
в контрольной группе здоровых жителей
Карелии (n=59)

...