Аллергия к "нежалящим" насекомым (распространенность, клиническая характеристика, специфическая диагностика и аллерген-специфическая иммунотерапия)

Оценка распространенности аллергии к "нежалящим" насекомым в России. Выявление клинических особенностей течения инсектной аллергии к "нежалящим" насекомым. Эффективность аллерген-специфической иммунотерапии с применением лечебной формы аллергена.

Рубрика Медицина
Вид автореферат
Язык русский
Дата добавления 23.01.2018
Размер файла 265,8 K

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

В результате опроса отягощенный инсектный аллергологический анамнез выявлен у 68 обследованных (15,4 % n = 439). 56 опрошенных (12,7% n=439 и 82,3% n= 68) с положительным анамнезом на непереносимость укусов НН указывали на развитие выраженных кожных симптомов на укус комаром (папулезные-везикулезные элементы, гиперемия, острый ангиоотек (более 5-8 см), кожный зуд). У 6 человек (1,2% n=439 и 10,7% n=56) отмечено развитие отсроченных реакций на укус комаром, возникающих через 12-24 часа после укуса и клинически проявляющихся в виде инфильтративных элементов, отека и кожного зуда. Проявления сохранялись от 48 часов и до 1-2 месяцев. У 5 человек (0,7% n=439 и 8,9% n=56) отмечено возникновение кожных реакций в виде волдырных элементов, гиперемии, выраженного зуда при укусе слепнем.

У 15 обследованных (3,4% n=439 и 22 % n=68) отмечено возникновение респираторных проявлений (заложенность носа, ринорея) при уборке жилого помещения, зараженного тараканами. У 3 человек (0,7% n=439 и 4,4% n=68) при контакте с "пыльцой" крыльев бабочки была отмечена кожная реакция в виде раздражения и/или развития ангиоотека века при попадании «пыльцы» на слизистые оболочки глаза, у 2 человек (0,5% n=439 и 2,9% n=68) отмечено проявление респираторных симптомов (заложенность носа, ринорея) при регулярном купании в водоеме со «стоячей» водой.

Положительные кожные пробы с аллергеном комаров отмечены у 48 человек (11% n=439). Интенсивность проявления кожных проб составила 5-14 мм в диаметре (М+m= 8,7+ 0,5 мм).

Наличие аллерген - специфических IgE к инсектным аллергенам (тараканов, мошки, комара, хирономид, клещей ДП) определяли в сыворотках 68 работников с положительным инсектным анамнезом. В сыворотках 48 обследуемых (11% n=439 и 70,5% n=68) выявлены аллерген - специфические IgE (2-4 класс) к аллергенам комаров и клещей ДП, в сыворотках 18 человек ( 4,1% n=439 и 26,4% n=68) - к аллергенам тараканов и клещей ДП, 8 человек (1,8% n=439 и 11,7% n=68) - к аллергенам хирономид, 6 человек (1,4% n=439 и 8,8% n=68) - к аллергенам мошки.

Таким образом, ИА к комарам в регионе Приволжья выявлена у 11% обследуемых; показатели распространенности ИА составили 1093,4 случаев на 10000 человек от числа обследованных лиц.

Согласно полученным результатам наиболее высокие показатели распространенности аллергии к НН отмечены в регионах Москвы и Заполярья, наименьшие показатели - в регионе Приуралья (Удмуртия) (p< 0,01).

Полученные результаты обусловливают необходимость создания энтомолого-аллергологической службы, информирующей больных, проживающих в регионах с различными климато-географическими особенностями, о сроках сезонного вылета и размножения НН на данной территории, что будет способствовать принятию своевременных лечебно-профилактических мер и, таким образом, снизить риск развития клинических проявлений ИА.

2. Изучение особенностей клинического течения аллергии к НН.

Клинические особенности аллергии к комарам. При проведении углубленного аллергологического обследования 112 больных АЗ - жителей московского региона с отягощенным инсектным анамнезом аллергия к комарам выявлена у 16 пациентов (14,3%). Большинство пациентов (81,2%) являлись лицами молодого возраста (20,16+ 3,22 лет), при этом начало возникновения клинических проявлений ИА у них отмечено в возрасте от 12 до 28 лет.

Наличие отягощенного аллергоанамнеза отмечено у 68,7% (n=16) пациентов, при этом у 12,5% пациентов отмечена семейная предрасположенность к развитию ИА. У 94,7% пациентов выявлено наличие сопутствующих АЗ с сенсибилизацией к различным атопическим аллергенам (преимущественно бытовым, эпидермальным), что являлось отягощающим фактором течения ИА.

Отмечено, что клинические проявления аллергии к комарам характеризуют-

ся внезапностью возникновения и остротой проявлений, разнообразны по форме, локализации, степени тяжести и прогноза, могут носить как местный, так и системный характер. Выраженность и степень тяжести проявлений зависит от возраста (выявляется преимущественно у лиц молодого возраста), реактивности организма больного, сенсибилизирующей активности аллергенов насекомого, количества укусов, локализации воспалительного процесса, пути поступления аллергена в организм. Наиболее частыми клиническими проявлениями ИА к комарам является возникновение местных кожных симптомов - локального отека (37,5%), выраженного кожного зуда, волдырных (43,7%), буллезных (25%), элементов, очагов гипер- и депигментации (18,7%), а также изолированного конъюнктивита (18,7%). Возможно развитие системных реакций различной степени тяжести со стороны различных органов и систем - АШ (12,5%), приступов удушья (25%), острой крапивницы (18,7%), острого ангиоотека (37,5%), аллергического ринита (12,5%), гастроинтестинального (12,5%), нефротического (18,7%) синдромов, астено-невротических реакций (6,2%). Характерным является наличие эозинофилии периферической крови (87,2%).

Отмечена возможность длительного сохранения кожных симптомов ИА (до 2 месяцев), а также рецидивирующего течения аллергической реакции с возникновением повторных симптомов в местах прежних укусов (12,5%).

Выявлено преимущественное преобладание аллергических реакций, возникающих через 0-30 минут после укуса комаром, а также развитие симптомов ИА через 4 - 48 и более часов после укуса насекомым (см. рис. 4).

Рис. 4 Время формирования местной кожной реакции на укус комаром у больных ИА

Замедленная реакция, проявляющаяся после 48 и более часов, по своим клиническим признакам соответствует туберкулиновому типу реакции, т.е. имеет черты гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ).

Развитие симптомов наблюдается преимущественно в весеннее-летний период, однако отмечены случаи возникновения клинических симптомов на укусы комарами, обитающих в подвальных помещениях, и в осеннее-зимний период, что дает основание считать комаров круглогодичным причинно-значимым фактором развития ИА. Выявлена связь возникновения клинических проявлений аллергии к комарам с наличием профессиональных вредностей и увлечений, связанных с контактом с насекомыми (?2 = 4,052, p<0,05). ИА выявляется преимущественно у лиц, работающих на открытых территориях (лесничие, егеря, работники рыбоводческих хозяйств, геологи и др.), профессионально контактирующих с насекомыми (работники инсектариев, гренажного и шелкомотального производства, ГЭС, складов и зернохранилищ, сантехники, докеры, энтомологи и др.), а также у лиц, проживающих вблизи водоемов и лесных массивов.

В 25% случаев отмечена непереносимость больными ИА некоторых пищевых продуктов, в основном, морепродуктов (креветок, крабов, кальмаров, рыбы и др.), а также продуктов и/или лечебных и косметических средств, состав которых включает продукты жизнедеятельности жалящих представителей инсектной фауны (мед, прополис, маточное молочко пчел, яд пчел и ос и др.).

При проведении углубленного клинико-лабораторного обследования пациентов с непереносимостью укусов комаров, были выявлены случаи развития ложно - или псевдоаллергических (ПАР) (36,6%)и токсических реакций (8%). Отмечена схожесть проявления клинических симптомов ПАР и истинной ИА, что обусловлено участием в развитии воспаления в обоих случаях одних и тех же медиаторов (гистамина, простагландинов, лейкотриенов и другие цитокинов). При этом отмечено, что у одного и того же пациента могут развиваться реакции, обусловленные как специфическим ответом иммунной системы, так и ПАР.

Средний возраст большинства пациентов (60,9%), имеющих симптомы ПАР, составил 42+5,2 лет. У 95,1% выявлено наличие сопутствующих соматических заболеваний: органов ЖКТ и гепатобилиарной системы - 82,9%, ЛОР-органов - 53,6%, органов ССС - 41,4%, заболевания нейро-эндокринной системы - 24,3%, что являлось отягощающим фактором развития симптомов ПАР. У пациентов не выявлено АЗ, отсутствует связь клинических проявлений с профессиональной деятельностью, а также употреблением продуктов пчеловодства, отсутствует семейная предрасположенность. Клинические симптомы непереносимости укусов характеризовались преимущественно развитием локальных кожных симптомов только в месте укуса (локальный отек, умеренно выраженный кожный зуд, уртикарные, папулезные, эритематозные элементы). В 14,6% случаев отмечено развитие системных анафилактоидных реакций в виде острого ангиоотека, острой крапивницы, затрудненного дыхания, гастроинтестинального синдрома. Развитие симптомов наблюдалось преимущественно в сезон активного вылета комаров.

Развитие токсических реакций при множественных укусах комарами отмечено у лиц преимущественно (62,4%) зрелого возраста (от 37 до 56 лет), которые выражались проявлениями симптомов интоксикации - кратковременной общей гипертермией (до субфибрильных значений), ознобом, слабостью, повышенной потливостью. Характерным является наличие у больных множественных очагов хронической инфекции, выявленных у 78,3% пациентов, отсутствие семейной предрасположенности, положительного аллергоанамнеза, данных, подтверждающих наличие сенсибилизации к аллергенам комаров (отрицательные результаты кожного тестирования, отсутствие аллерген - специфических IgE в сыворотке крови).

Клинические особенности непереносимости укусов кровососущими насекомыми.

Развитие гиперергической реакции при укусе кровососущими насекомыми отмечено у 17 (15,1% n=112) больных АЗ - жителей московского региона (мошкой- 8%, слепнем - 4,5%, блохой - 5,3%, клопом - 2,7%), а также у 13,9% -жителей Заполярья, 3,2% - жителей Приуралья и 0,7% - жителей Приволжья.

Характерными особенностями развития воспалительной реакции при укусах кровососущими насекомыми являлось возникновение, преимущественно в месте укуса, зудящих папулезных элементов, сохраняющихся в течение нескольких дней, а в ряде случаев нескольких недель. При повторных укусах отмечено нарастание выраженности местных проявлений (отека дермы, волдырной реакции, иногда с последующим формированием буллезного элемента или некроза ткани в месте укуса, приводящие к образованию небольшого рубца, локальной гиперемии и гипертермии в месте укуса), сопровождающихся в ряде случаев возникновением симптомов интоксикации (озноба, головной боли, тошноты, ухудшением общего самочувствия). Отмечена возможность развития системных реакций в виде разлитого ангиоотека, генерализованной крапивницы, озноба, лихорадки, головной боли, лимфаденита, артралгии.

Как показали результаты наблюдений, характер и тяжесть клинических проявлений зависели от вида насекомого, состояния реактивности организма больного, обусловленной наличием множественных очагов хронической инфекции, наличием отягощенного аллергоанамнеза и сопутствующих АЗ, возраста пациента, сезонного фактора. Отмечено нарастание выраженности реакции при повторных укусах, а также возможность длительного сохранения (до 1-2 мес.) очагов воспаления. Отмечены случаи укусов кровососущими насекомыми (клопами, блохами) в жилых помещениях в зимнее время года.

В связи с отсутствием диагностических отечественных аллергенов, не представлялось возможным проведение кожного тестирования с аллергенами большинства кровососущих насекомых, за исключением аллергена из комаров, разрешенного к широкому применению (Регистрационное удостоверение МЗРФ РN 003541/01). Положительные результаты постановки кожных проб с аллергеном комаров отмечены у 9 (52,9% n=17 и 8,03% n=112) пациентов с непереносимостью укусов кровососущими насекомыми. Сыворотки крови указанных пациентов были изучены в ИФА на наличие аллерген - специфических IgE к аллергенам кровососущих насекомых. Выявлено наличие аллерген - специфических IgE к аллергенам комара (47,05% n=17) и мошки (23,5% n=17), что косвенно может свидетельствовать о наличии у больных сенсибилизации к аллергенам инсектного происхождения. Наличие аллерген - специфических IgE косвенно указывает на возможность развития аллергической реакции у пациента ИА при укусах кровососущими насекомыми, в связи с наличием перекрестных IgE-связывающих свойств инсектных аллергенов.

Полученные результаты позволили выявить дифференциально-диагностические признаки, характерные для истинной аллергии, ПАР и токсических реакций, возникающих при укусах кровососущими насекомыми (см. табл.1).

Таблица N 1. Дифференциально-диагностические признаки гиперергических реакций, возникающих при укусе НН.

Клинические критерии

Истинная ИА

Ложная ИА

Токсические

реакции

Возраст

Преимущественно молодой (до 35 лет)

Преимущественно старше 35 лет

Преимущественно старше 35 лет

Наличие положительного аллергоанамнеза

Имеется

Отсутствует

Отсутствует

Наличие атопических или других аллергических заболеваний у больного

Чаще имеется.

Наличие сопутствующей аллергопатологии может отягощать проявления ИА

Отсутствует

Отсутствует

Семейная

предрасположенность

Может иметь место

Отсутствует

Отсутствует

Наличие в анамнезе аллергических реакций при контакте с этим или другим видом насекомых

Имеется.

Выраженность аллергической реакции при повторном контакте может увеличиваться

Отсутствует

Отсутствует

Наличие зависимости от времени, прошедшего между контактом с насекомым и возник-новением реакции

Время появления симптомов (20 мин., 12 ч., 24 ч., 48 ч., 2 нед. и более) может косвенно указывать на возможный тип аллергической реакции

Чаще несколько минут

Чаще несколько минут

Наличие зависимости от числа укусов

одной или несколькими особями

Чаще множественные

чаще множественные

Локализация местной воспалительной реакции

При повторных укусах НН реакции могут возникать не только в месте укуса, но и в местах прежних укусов

Местная воспалительная реакция возникает только в месте укуса

Местная воспалительная реакция возникает только в месте укуса

Системные

реакции

Ангиоотек, крапивница, бронхоспазм, рино-конъюнктивальный синдром, АШ

Ангиоотек, крапивница, затрудненное дыхание и др., анафилактоидный шок

Признаки интоксикации (озноб, повышенная потливость, общая гипертермия и др.), токсический шок

Показатель сезонности

Преимущественно в сезон вылета насекомых. Возможность развития реакций сохраняется в любое время года

Преимущественно в сезон вылета насекомых

Преимущественно в сезон вылета насекомых

Наличие сопутствующих хронических заболеваний

Может иметь место

Имеется,

чаще патология органов ЖКТ, гепато-билиарной системы, ЛОР органов и др.

Имеется,

чаще патология органов ЖКТ, гепатобилиарной системы, ССС (вегето-сосудистая дистония, нейро-циркуляторная дистония и др.),

мочевыводящей системы

Связь с наличием профессиональных вредностей и увлечений, связанных с контактом с насекомыми

Чаще имеется.

Выявляется преиму-щественно у лиц, работающих на открытых территориях или профессионально имеющих контакт с насекомыми

Отсутствует

Отсутствует

Связь с употреб-лением пациентом в пищу продуктов пчеловодства, морепродуктов

Чаще имеется

Отсутствует

Отсутствует

Кожные тесты

Положительны с причинно-значимым аллергеном

Отрицательны

Отрицательны

Эозинофилия

крови

Часто

Редко

Отсутствует

Общий IgE крови

Повышен

Чаще в пределах нормы, но может быть повышенным при наличии сопутствующей патологии, чаще ЖКТ

В пределах нормы

Наличие в сыворотке крови повышенного уровня содержания специфических IgE -АТ к инсектным аллергенам

Отмечается

Не отмечается

Не отмечается

АСИТ

Проводится

Не проводится

Не проводится

Клинические особенности аллергии к тараканам. При проведении углубленного аллергологического обследования 114 больных АБА и АР - жителей московского региона, аллергия к тараканам выявлена у 18 (15,7%) больных. Большинство пациентов (84,2%) являлись лицами молодого и зрелого возраста (38,4+5,2 лет). Наличие отягощенного аллергоанамнеза отмечено у 83,3% пациентов, при этом у 16,6% отмечена семейная предрасположенность к развитию ИА (преимущественно к кровососущим комарам). Наличие у пациентов АЗ с сенсибилизацией к различным атопическим аллергенам (преимущественно бытовым, эпидермальным) являлось отягощающим фактором течения ИА.

Отмечено, что клинические симптомы аллергии к тараканам характеризуются выраженностью, разнообразием проявлений, различаются по степени тяжести, могут быть как местного, так и системного характера. Выраженность и степень тяжести проявлений зависят от возраста (отмечаются преимущественно у лиц молодого и зрелого возраста), реактивности организма больного, обусловленной наличием сопутствующих соматических заболеваний, локализации аллергического процесса, сенсибилизирующей активности аллергенов насекомого, численности насекомых в жилище, пути поступления аллергена в организм.

Наиболее частыми клиническими проявлениями ИА к тараканам являются респираторные проявления (заложенность носа - 55,5%, приступы удушья - 33,3%), реже (11,1%) - кожные реакции (гиперемия, отечность, везикулезные элементы) при прямом контакте больного с продуктами метаболизма (чаще экскрементами) насекомых, крайне редко - гастроинтестинальные проявления(5,5%). Характерным является наличие эозинофилии периферической крови (72,2%).

Возникновение респираторных симптомов аллергии к тараканам отмечается преимущественно через 0-30 минут, т.к. превалирует немедленный тип развития реакции, обусловленный образованием аллерген - специфических IgE. Характеристика проявлений кожных симптомов, развивающихся через 24-48 и более часов после контакта с аллергеном, имеют черты ГЗТ. Развитие симптомов наблюдается преимущественно в осеннее-зимний сезон - период активного размножения насекомых, что дает основание считать тараканов круглогодичным причинно-значимым фактором развития ИА. Возникновение симптомов наблюдается преимущественно в местах максимального скопления и размножения насекомых (ванная комната, кухня, столовая, общежитие, подвал и др.), в дневное время суток, что является отличительным признаком в сравнении с развитием симптомов аллергии к клещам ДП, возникающих преимущественно в ночное время суток.

Выявлена связь возникновения клинических проявлений аллергии к тараканам с наличием профессиональных вредностей и увлечений, связанных с контактом с насекомыми (?2 = 4,516, p<0,05). ИА выявляется преимущественно у лиц, работающих в условиях подвальных, полуподвальных и складских помещений (сантехников, кладовщиков, уборщиков помещений и др.), а также поваров, домохозяек, студентов, проживающих в условиях общежитий.

В 5,5% случаев отмечена непереносимость больными ИА некоторых пищевых продуктов, в основном, загрязненных экскрементами насекомых, а также некоторых морепродуктов (креветок, крабов и др.).

Клинические особенности аллергии к хирономидам. При проведении углубленного аллергологического обследования 114 больных АБА и АР - жителей московского региона, аллергия к хирономидам выявлена у 9 (7,9%) пациентов молодого и зрелого возраста (38,4+5,2 лет). Клинические симптомы ИА характеризуются возникновений местных реакций респираторного характера (заложенность носа, ринорея). Выраженность и степень тяжести проявлений зависят от возраста (отмечаются преимущественно у лиц молодого и зрелого возраста), реактивности организма больного, обусловленной наличием сопутствующих соматических заболеваний, сенсибилизирующей активности аллергенов насекомого, частоты контактов с насекомыми, пути поступления аллергена в организм. Семейная предрасположенность не отмечена. Характерным является наличие эозинофилии периферической крови (66,6%), наличие повышенного содержания эозинофилов в назальном секрете (77,7%). Возникновение респираторных симптомов отмечалось у всех пациентов через 0-30 минут, т.к. превалирует немедленный тип развития, обусловленный образованием аллерген - специфических IgE. Развитие симптомов наблюдается в течение всего года, в дневное время суток, преимущественно при контакте с сухим кормом для рыб.

Выявлена связь возникновения клинических проявлений ИА с наличием увлечений, предусматривающих с контакт с хирономидами (корм для рыб), т.к. ИА выявляется преимущественно у лиц, занимающихся разведением аквариумных рыб или рыболовством.

Перекрестно-аллергические реакции на аллергены различных представителей типа Членистоногие у больных аллергией к НН. Насекомые, клещи ДП, креветки и некоторые другие живые существа, относящиеся к типу Членистоногие, имеют общие структуры, обладающие перекрестными IgE - связывающими свойствами. Известно наличие аллергена белковой природы - тропомиозина, зарегистрированного официальной международной Номенклатуре аллергенов (IUIS) в качестве главного аллергена тараканов, хирономид, щетинохвосток, клопов, а также клещей ДП, относящихся к "паукообразным", дафний, креветок и других "панцирных" обитателей моря (крабы и др.), относящихся к "ракообразным", некоторых видов улиток и нематод. Полученные результаты по выявлению сочетанной сенсибилизации к аллергенам тараканов и клещей ДП (20,4% случаев), тараканов и хирономид (35,7% случаев) свидетельствуют о возможности развития перекрестно-аллергических реакций к разным представителям типа Членистоногие, обусловленных, по-видимому, наличием в аллергенах артропод общего белка-тропомиозина. Указанные факты расширяют представление о спектре причинно-значимых факторов в развитии ГЧ, формирующейся при воздействии аллергенных пептидов, имеющих IgE-связывающие свойства.

3. Разработка алгоритма специфической диагностики и АСИТ аллергии к НН.

Широкая распространенность НН в окружающей среде, невозможность прогнозирования контактов больного ИА с насекомыми (укус, контакт с продуктами жизнедеятельности, личинками, частицами тел и т.д.), а также острота, внезапность и тяжесть клинических проявлений ИА обусловливает необходимость разработки системы специфической диагностики и терапии аллергии к НН.

Нередко развитие тяжелых системных реакций (преимущественно при укусе насекомым) сопровождается возникновением осложнений, снижающих трудоспособность и качество жизни пациентов, и лечение которых требует значительных финансовых затрат. Применение фармакотерапии при ИА часто не дает ожидаемого стабильного эффекта. В ряде случаев (при невозможности исключения контакта с причинно-значимым инсектным аллергеном) единственным эффективным патогенетическим методом лечения является АСИТ, требующая проведения предварительной специфической диагностики ИА. В настоящее время не разработаны единые подходы к проведению специфической диагностики и терапии аллергии к НН, что препятствует оказанию своевременной помощи больным ИА.

Изучение особенностей специфической диагностики аллергии к НН.

Основной задачей специфической аллергодиагностики ИА является выявление IgE - обусловленного характера ИА к НН, с целью отбора пациентов для проведения АСИТ. Наряду с общеклиническим обследованием, осуществляют специфическое диагностическое обследование пациента, включающее комплекс исследований, позволяющих установить аллергический генез заболевания и причинно-значимый инсектный аллерген: сбор аллергоанамнеза, инсектного анамнеза с использованием разработанной Анкеты для раннего выявления ИА, осмотр пациента с определением характера, тяжести состояния, специфических особенностей клинических симптомов ИА, кожное тестирование с инсектным аллергеном, лабораторную диагностику, основной целью которой является выявление аллерген - специфических IgE или сенсибилизированных лимфоцитов к аллергенам инсектного происхождения (ИФА, РАСТ, RIA). Для проведения диагностики in vitro в России используются аллергены комаров, тараканов, мотыля, мошки, слепня. Следует отметить необходимость определения наличия аллерген - специфических IgE не только к причинно-значимому, но и ко всему спектру инсектных аллергенов, имеющих в структуре общие IgE-связывающие эпитопы.

Целесообразным является проведение кожного тестирования в период ремиссии заболевания, не ранее чем через 2--3 недели после системной реакции, во избежание получения ложноположительных результатов. Оценивать кожную реакцию следует через 20 мин., а также, по возможности, через 6, 12, 24 и 48 часов, учитывая особенности клинического течения ИА к НН.

Выявление приоритетных для регионов России НН и их этиологической значимости в развитии ИА. Результаты исследования свидетельствуют об общем характере клинических проявлений ИА, вне зависимости от региона проживания больного. Однако возникновение симптомов зависит от периода вылета и активного размножения НН, обусловленного климато-географическими особенностями отдельного региона. Причинно-значимыми НН, аллергены которых обусловливают формирование и развитие ИА, для жителей московского региона, являются тараканы (15,7%), комары (14,3%) и хирономиды (7,9%), а также предположительно другие, преимущественно, кровососущие насекомые (мошка, слепень, блоха, клоп), для жителей региона Заполярья - комары (17,5%), а также предположи-

тельно тараканы, мошка, в меньшей степени хирономиды, для жителей региона Приуралья - комары (5,9%), а также предположительно мошка, в меньшей степени тараканы и хирономиды, для жителей региона Приволжья - комары (11%), а также предположительно тараканы, в меньшей степени хирономиды и мошка.

Полученные данные свидетельствуют о приоритетности аллергенов комаров и тараканов в развитии ИА.

Изучение дифференциально-диагностических признаков аллергии к НН.

Таблица N2 Дифференциально-диагностические признаки ИА к НН

Симптомы

ИА к комарам

(n=16)

ИА к тараканам

(n=18)

ИА к хирономидам

(n=9)

Наличие"+"/

отсутствие

"-"

симптома

%

выяв-

ления

Наличие"+"/

отсутствие"-"

симптома

%

выяв-

ления

Наличие"+"/

отсутствие"-"

симптома

%

выяв-

ления

Аллергический ринит

+

12,5

+

55,5

+

100

Аллергический конъюнктивит

+

18,7

-

-

-

-

Отечность кожи

+

37,5

+

11,1

-

-

Везикулезные

Элементы

+

43,7

+

11,1

-

-

Буллезные

Элементы

+

25

-

-

-

-

Очаги гипер- и депигментации кожи

+

18,7

-

-

-

-

Анафилактический шок

+

12,5

-

-

-

-

Острый ангиоотек

+

37,5

-

-

-

-

Острая крапивница

+

18,7

-

-

-

-

Приступы удушья

+

25

+

33,3

-

-

Гастроинтестинальный синдром

+

12,5

+

5,5

-

-

Нефротический синдром

+

18,7

-

-

-

-

Астено-невротический синдром

+

6,2

-

-

-

-

Время развития реакции:

0-30 минут

+

56,2

+

88,8

+

100

4-10 часов

+

31,2

-

-

-

-

24-48 часов

+

18,7

+

11,1

-

-

Семейная предрасположенность к развитию ИА

+

12,5

+

16,6

-

-

Эозинофилия крови

+

87,5

+

72,2

+

66,6

Пищевая непереносимость

+

25

+

16,6

-

-

Т.о., результаты проведенного анализа свидетельствуют о том, что клинические проявления ИА как местного, так и системного характера, со стороны различных органов и систем, наиболее часто отмечаются при ИА к комарам, аллергены которых занимают приоритетное место в формировании ИА. Полученные данные по выявлению особенностей специфической диагностики, дифференциально-диагностических признаков ИА к НН, явилось основанием к созданию алгоритма специфической диагностики и терапии ИА к НН (см. рис.5). Главной задачей созданного алгоритма специфической диагностики и терапии являлась разработка системы целенаправленного этапного отбора больных аллергией к НН, позволяющего прогнозировать выраженный эффект применения АСИТ.

Рис.5 Алгоритм специфической диагностики и терапии ИА к НН

Характеристика IgE-обусловленных форм аллергии к НН.

Полученные результаты свидетельствуют о преимущественном преобладании немедленного типа аллергических реакций при ИА к НН, обусловленному образованием аллерген - специфических IgE, что подтверждается возникновением симптомов через 0-30 минут после укуса (контакта) с НН у большинства больных ИА (к комарам - 56,2%, к тараканам - 88,8%, к хирономидам - 100%), положительными результатами кожных тестов с причинно-значимыми инсектными аллергенами (комаров - 20,5%, тараканов - 33,3%, хирономид- 12,3%), соответствующих 2+- 4+, наличием аллерген - специфических IgE в сыворотках крови больных ИА (к аллергенам комаров - 14,3% (интенсивность связывания М+m = 3,2+0,3), тараканов - 22,1% (М+m= 3,3+0.2), хирономид - 9,6% (М+m = 2,1+0,2).

Полученные данные о приоритетности комаров как источников инсектных аллергенов, обладающих высокой сенсибилизирующей активностью, способствующих формированию и развитию IgE - обусловленной формы ИА, клинические симптомы которой характеризуются наибольшей выраженностью, тяжестью и полиморфизмом проявлений, послужили основанием для проведения АСИТ больным ИА к комарам.

4. Изучение безопасности и клинической эффективности применения АСИТ в лечении больных аллергией к НН (на модели аллергии к комарам).

Разработка методики получения лечебной формы аллергена из комаров (ЛФАК) вида Aedes aegypti.

ЛФАК разработана на основе водно-солевого экстракта тел комаров вида Aedes aegypti (патент РФ N2259846). Одной из задач настоящего исследования состояла в оценке безопасности и терапевтической эффективности лечебного аллергена их комаров.

Разработка документации - НТД-42

В соответствии с требованиями МИБП при МЗ РФ, Комитета по Этике при Федеральном органе Здравоохранения подготовлено: совместно с лабораторией аллергенов Института иммунологии разработана методика приготовления ЛФАК, переданы в ГИСК им Л.А. Тарасевича и осуществлен контроль пяти представленных серий аллергена из комаров Aedes aegypti (лечебная форма), создана Программа испытаний ЛФАК, проект Инструкции по применению ЛФАК, схема проведения АСИТ, разработан Протокол испытаний ЛФАК, информированное согласия пациента, индивидуальная регистрационная карта, дневник самоконтроля пациента, получено разрешение Государственного научно-исследовательского института стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов (ГИСК) им.

Л.А. Тарасевича, Комитета по медицинским иммунологическим препаратам (КМИБП) при МЗ РФ, Комитета по этике, а также Министерства Здравоохранения и социального развития РФ (Разрешение МЗРФ N293 от 6 июля 2004) на проведение клинических испытаний на ограниченном контингенте больных аллергией к комарам. Подготовлен отчет об испытаниях ЛФАК. Отчет утвержден на заседании Ученого совета ГИСК (Протокол N3 от 11. 05. 2006 года), на заседании КМИБП при МЗ РФ (Протокол N5 от 15.06.2006 г.). Оформлен патент на изобретение N 2259846 "Средство и способ специфической иммунотерапии больных аллергическими заболеваниями, имеющих сенсибилизацию к укусам комаров".

Разработка схемы введения ЛФАК больным аллергией к комарам.

В результате проведенной работы создана схема АСИТ, позволяющая получить высокий терапевтический эффект специфического лечения. Разработанная схема апробирована в НКО ГНЦ "Институт иммунологии ФМБА России", аллергологического диагностического центра ГКБ N1 им. Н.И.Пирогова. В настоящей работе отражена та часть исследования, которая была осуществлена на базе НКО ГНЦ "Институт иммунологии ФМБА России".

Проведение АСИТ больным с аллергией к комарам.

Отбор больных ИА к комарам для проведения АСИТ ЛФАК проводился по критериям включения и исключения, указанным в «Программе испытаний ЛФАК» (утверждена ГИСК им. Л.А.Тарасевича МЗ РФ и Минздравом РФ, протокол № от 25.06.2004).

Отобрано 10 больных ИА (4 мужчин, 6 женщин), средний возраст которых составил 31,1+ 2,4 лет. Наличие местных кожных проявлений ИА в сезон вылета комаров отмечено у всех пациентов. Симптомы характеризовались возникновением волдырных (70%), буллезных (20%) элементов, очагов гиперпигментации (10%), отечности кожи (d = 7-15 см) (50%), локальной гиперемии (d = 5-10 см), локальной гипертермии, выраженного кожного зуда в месте укуса комаром. У 10% пациентов отмечено развитие анафилактического шока на укус комаром, у 10% - развитие приступа удушья и ринореи, у 30% - развитие острой крапивницы и острого ангиоотека при укусах одним или несколькими насекомыми. Анамнестически средняя длительность заболевания составила 5,4+0,3 года (от 3 до 8 лет). У 60% пациентов отмечено наличие сенсибилизации к бытовым и эпидермальным аллергенам, что допускалось при условии полноценной элиминации причинно-значимых аллергенов. Наличие повышенного уровня эозинофилов в периферической крови в сезон активного вылета комаров отмечено у 80% пациентов, оценка результатов общего анализа мочи показала отсутствие у всех пациентов существенных отклонений от показателей среднестатистической нормы (p< 0,01).

При кожном тестировании у всех больных выявлены положительные результаты постановки prick-тестов с диагностическим аллергеном из комаров вида Aedes aegypti (10000 PNU/мл). Интенсивность проявления кожных проб составила 5-15 мм в диаметре (М+m= 7,8+0,5мм.). При исследовании сывороток крови у всех больных выявлены аллерген - специфические IgE к причинно-значимому инсектному аллергену. Интенсивность специфического IgE - связывания в ИФА составила в среднем 2,35+0,25 IU/ml.

При проведении АСИТ каждый больной получил, согласно разработанной схемы, 36 инъекций ЛФАК, минимальная доза вводимого препарата составила 0, 001 PNU, максимальная - 1000,0 PNU. В двух случаях (20%) схема введения препарата была изменена (интервалы увеличены) в связи с повышенной индивидуальной чувствительностью к препарату (местные реакции в виде умеренно выраженных гиперемии, зуда и отечности).

У всех лиц, принявших участие в исследовании, не было отмечено возникновения симптомов интоксикации (головной боли, повышения температуры, потливости, нарушения сна, анорексии, общего недомогания). Развития системных реакций (АШ, АОК, удушье и др.) не отмечено ни у одного больного, так же как и местных гиперергических реакций (размеры которых превышали бы максимальные, предусмотренные установленной схемой учета реакций, указанной в Программе испытаний), что свидетельствует о безопасности вводимого препарата. Результаты лабораторных показателей общеклинических анализов крови, мочи, данных исследований ФВД, ЭКГ были в пределах нормальных значений, что подтвердило высокую безопасность лечебного аллергена из комаров вида Aedes aegypti

Оценка терапевтической эффективности АСИТ проводилась по окончании сезона вылета комаров. Проявления клинических симптомов ИА оценивали по общепринятой 4 бальной системе. Отличный эффект АСИТ отмечен у 3 больных. Исчезли все проявления ИА, как общего, так и местного характера, а также потребность в симптоматических препаратах. Хороший эффект отмечен у 6 больных. Системных реакций не отмечено, местные симптомы стали редкими, уменьшилась их выраженность, появление симптомов купировались приемом малых доз симптоматических препаратов. Удовлетворительный эффект отмечен у 1 больного. Местные кожные проявления ИА остались, однако снизилась частота появления и их выраженность, вдвое снизилась потребность в симптоматических препаратах. Неудовлетворительного эффекта (отсутствия улучшения) не было отмечено ни у одного больного. Таким образом, отличный и хороший эффект отмечен у 90% пациентов.

Аллергометрическое титрование, проведенное больным после АСИТ показало, что у всех больных в процессе АСИТ имело место снижение кожной чувствительности к специфическому аллергену из комаров более чем в 2 раза ( до лечения М+m= 7,8+0,5мм, после лечения М+м=3,3+0,4 мм (р0,001)).

Эффективность применения препарата оценивалась также по уровню синтеза аллерген - специфических IgG4 методом ИФА. Отмечено 16-тикратное увеличение титра специфических IgG4-«блок»- АТ после проведенного курса АСИТ (p<0.01), что также свидетельствует об эффективности проведенной терапии

Таким образом, показана безопасность и высокая терапевтическая эффективность аллергена из комаров вида Aedes aegypti (лечебная форма), который может быть рекомендован к расширенному применению при проведении АСИТ

больным аллергией к комарам (рекомендован МИБП МЗ РФ, Протокол N5 от 15.06.2006 г.).

ВЫВОДЫ

1. Установлена высокая распространенность аллергии к НН, которая в разных регионах России (Заполярье, Приуралье, Приволжье) составила от 5,9% до 17,5%.

2. Удельные показатели аллергии к НН в структуре аллергозаболеваний жителей московского региона составляют: к аллергенам тараканов - 15,7%, к аллергенам мотыля (хирономид) - 7,9%, к аллергенам комаров - 14,3%.

3. Установлено, что в формировании аллергии к НН важная этиологическая роль принадлежит аллергенам комаров, тараканов, хирономид.

4. Основными клиническими проявлениями аллергии к комарам являются местные (отечность - 37,5%, везикулезные 43,7%, буллезные - 25% элементы, очаги гипер- и депигментации - 18,7%, аллергический конъюнктивит - 18,7%) и системные реакции (анафилактический шок - 12,5%, приступ удушья - 25%, острая крапивница - 18,7%, острый ангиоотек - 37,5%, аллергический ринит - 12,5%, гастроинтестинальный синдром - 12,5%, нефротический синдром - 18,7%, астено-невротический синдром - 6,2%); проявлениями аллергии к тараканам являются респираторные (заложенность носа - 55,5%, приступы удушья - 33,3%) и гастроинтестинальные симптомы (5,5%).

5. К особенностям местных реакций на укусы комаров относятся: развитие и длительное сохранение (от 2-х недель до 2-х месяцев) очагов гипер- и депигментации в местах укусов (18,7%), развитие гиперемии и зуда в местах прежних укусов (12,5%).

6. У больных аллергией к комарам встречаемость атопической бронхиальной астмы соответствовала 9,8%, аллергического ринита - 41,9%, атопического дерматита - 5,3%, хронической крапивницы - 11,6%, что существенно не отличается от показателей распространенности АЗ в общей популяции населения московского региона.

7. Разработан, утвержден к применению (Разрешение МЗРФ на проведение клинических испытаний препарата №293 от 6 июля 2004 г.) и апробирован новый отечественный аллерген из комаров вида Aedes aegypti (лечебная форма (ЛФАК)); составлена научно-техническая документация (НТД-42), Программа испытаний и проект Инструкции по применению препарата, оригинальная схема проведения АСИТ ЛФАК (Патент РФ №2259846).

8. Впервые проведена АСИТ больным аллергией к комарам и показана высокая безопасность и терапевтическая эффективность применения ЛФАК (отличный и хороший эффект отмечен у 90% пациентов). Препарат рекомендован к расширению сферы применения (Протокол № 5 МИБП от 15.06.2006).

9. Разработан алгоритм специфической диагностики и аллерген-специфической иммунотерапии аллергии к НН.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Иванов В.Д., Маковецкая А.К., Высоцкая О.В., Федоскова Т.Г. и соавт. Оценка сенсибилизирующих факторов жилой среды в системе социально-гигиенического мониторинга. Гигиена и санитария, 2004, N 6, с 62-63.

2. Иванов В.Д., Мухтеремова Г.А., Федоскова Т.Г. Разработка аллергоидов на основе комплекса модифицированных аллергенов тараканов. Материалы 3 Национальной конференции РААКИ "Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии", Сочи, Россия, 2000, с. 42.

3. Иванов В.Д., Федоскова Т.Г. Аллергия к кровососущим комарам. Материалы 2 Национальной конференции РААКИ "Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии". М., ВИНИТИ, 1998, с. 700.

4. Лусс Л.В., Eriksson N., Ильина Н.И., Федоскова Т.Г. Распространенность аллергии к тараканам у больных с респираторно-аллергическими заболеваниями. International Journal on Immunorehabilitation, 1997, N 7, p.132

5. Лусс Л.В., Федоскова Т.Г. Аллергия к домашней пыли и внутрижилищные инсектные аллергены. Аллергология, 1999, N 4, с. 25-27.

6. Лусс Л.В., Федоскова Т.Г. Роль сенсибилизации к аллергенам тараканов в этиологии атопической бронхиальной астмы. Материалы I Симпозиума МААКИ ”Актуальные проблемы практической аллергологии и клинической иммунологии”. М., 1995, с. 76-77

7. Лусс Л.В., Федоскова Т.Г., Иванов В.Д. Перекрестно-аллергические реакции на инсектные аллергены у больных респираторно-аллергическими заболеваниями. Материалы IV Национальной конференции РААКИ ”Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии”. М.: ВИНИТИ, 2001, с.453.

8. Федосеева В.Н., Иванов В.Д., Федоскова Т.Г. Факторы риска возникновения аллергопатологии. Вестник РАМН, 2006, N 5, с. 39-43.

9. Федосеева В.Н., Ильина Н.И., Лусс Л.В., Федоскова Т. Г. Роль сенсибилизации к аллергенам тараканов в этиологии атопической бронхиальной астмы. Материалы V Национального конгресса Всероссийского научного общества пульмонологов, 1995, с. 56.

10. Федосеева В.Н., Камышева В.А., Федоскова Т.Г. Белок тропомиозин и перекрестно-аллергические реакции у больных инсектной аллергией. Материалы I Международного конгресса "Иммунитет и болезни: от теории к терапии", J. Of the Association of pediatric allergists and immunologists of Russia, 2005, v.6, suppl.1, H-23, p. 165.

11. Федосеева В.Н., Камышева В.А., Федоскова Т.Г. Тропомиозин и перекрестно-аллергические реакции у больных с инсектной аллергией. Гигиена и санитария, 2006, N3, с 188-191.

12. Федосеева В.Н., Камышева В.А., Федоскова Т.Г. Тропомиозин и пере-

13. крестно-аллергические реакции у больных инсектной аллергией. Иммунология, 2006, т.27, N3, с. 189-192.

14. Федосеева В.Н., Федоскова Т.Г., Камышева В.А. Внутрижилищные инсектные аллергены в этиопатогенезе атопической бронхиальной астмы. Материалы I Национальной конференции РААКИ "Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии". М.: ВИНИТИ, 1997, с. 596.

15. Федоскова Т.Г. Аллергические реакции к укусам кровососущих насекомых. Глава 4.7.2. Клиническая аллергология. Руководство для врачей. Под ред. Р.М. Хаитова. М.: Медпресс-информ, 2002, с. 390-397.

16. Федоскова Т.Г. Аллергия к насекомым - клиника, диагностика, терапия, профилактика. Доктор.ру, 2006, N3, с. 47-53.

17. Федоскова Т.Г. Аллергия к насекомым. Международный медицинский журнал, 2004, Харьков, т. 10, N 2, с. 112-116.

18. Федоскова Т.Г. Аллергия к насекомым. Современные принципы диагностики и лечения. Русский медицинский журнал, 2007, т.15, N2, с. 65-73.

19. Федоскова Т.Г. Аллергия к нежалящим насекомым. Аллергология, 2004, N3, с. 49-56.

20. Федоскова Т.Г. Аллергия к нежалящим насекомым. Российский аллергологический журнал, 2007, N 2, с. 17-26.

21. Федоскова Т.Г. Иванов В.Д., Мухтеремова Г.А. Перекрестные аллергические реакции к внутрижилищным инсектным аллергенам у больных атопической бронхиальной астмой. Материалы V Национального Конгресса “Человек и лекарство”, 1998., с. 225.

...

Подобные документы

  • Понятие и основные признаки лекарственной аллергии. Иммунологическая, патохимическая, патофизиологическая и клиническая стадии проявления аллергии. Типы аллергических реакций (по P. Gell и R. Coombs). Диагностика, лечение и профилактика аллергии.

    реферат [47,2 K], добавлен 16.06.2012

  • Лекарственная аллергия - вторичная повышенная специфическая иммунная реакция на лекарственные препараты. Факторы риска лекарственной аллергии. Классификация аллергических реакций, вызываемых различными лекарствами, характеристика клинических проявлений.

    конспект урока [51,2 K], добавлен 02.03.2011

  • Химическая структура аллергена рыб. Саркоплазматический протеин (parvalbumins) как основной аллерген рыбы. Ингаляционное попадание и его опасность. Первые признаки проявления аллергической реакции. Методы диагностики, профилактики и лечения заболевания.

    презентация [1,1 M], добавлен 27.11.2014

  • Общая характеристика аллергии - патологической формы иммуногенной реактивности. Причины аллергических реакций. Стадия клинических проявлений. Перечень лекарственных растений, применяемых при аллергии: череды, шлемника, солодки, багульника, зверобоя.

    дипломная работа [1,7 M], добавлен 02.10.2014

  • Аллергия как патологическая форма иммуногенной реактивности организма, при которой наблюдается повышение чувствительности организма к повторному воздействию аллергена, особенности и формы ее проявления, классификация и причины. Типы аллергенов.

    презентация [2,2 M], добавлен 10.12.2011

  • Понятие аллергии и аллергенов. Описание видов аллергии: атопический дерматит, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, поллиноз, крапивница, пищевая аллергия. Причины появления аллергии, ее местные и общие симптомы, разнообразие методов лечения.

    презентация [10,1 M], добавлен 07.04.2013

  • Аллергия, ее виды, клинические проявления. Основные направления в лечении различных видов аллергии. Антигистаминные препараты, их свойства и характеристика. Общие принципы и особенности фитотерапии, ее применение для лечения и профилактики аллергии.

    курсовая работа [187,1 K], добавлен 17.06.2011

  • Причины возникновения аллергических реакций в организме, исследование их механизмов Пирке. Проявления аллергии и характер аллергенов. Описание и характерные черты сывороточной болезни. Особенности аллергенов растительного и животного происхождения.

    реферат [31,2 K], добавлен 11.11.2009

  • Общая характеристика и причины возникновения аллергии. Этиология и патогенез аллергии у детей. Особенности диагностики, лечения и вакцинации детей с данным заболеванием. Профилактика аллергических болезней, методы народной медицины и их эффективность.

    реферат [28,4 K], добавлен 24.12.2013

  • Иммунологические механизмы развития у детей пищевой аллергии - аллергической реакции на пищевые продукты. Дерматит, крапивница, ангионевротический отек. Дифференциальная диагностика пищевой аллергии, связанной с употреблением различных продуктов.

    презентация [803,4 K], добавлен 23.12.2014

  • Поллиноз – хроническое сезонное аллергическое воспалительное заболевание. Процесс его развития и тяжести протекания. Клинические проявления болезни. Диагностика и направления лечения: элиминация аллергенов, фармакотерапия специфическая иммунотерапия.

    презентация [181,5 K], добавлен 20.04.2012

  • Нормальная иммунная реакция на вещества антигенной природы. Механизм развития анафилактического шока, его клинические проявления. Причины возникновения отека Квинке. Типы и формы лекарственной аллергии. Диагностика многоформной экссудативной эритемы.

    презентация [33,4 K], добавлен 09.02.2013

  • Токсические реакции на укусы перепончатокрылых насекомых. Предупреждение укусов и ужалений насекомых. Укусы блох, вшей и чесоточных клещей. Лечение чесоточной инвазии. Клинические признаки при укусе гусеницей. Ингаляционная аллергия к насекомым.

    реферат [25,3 K], добавлен 15.06.2009

  • Общая характеристика и особенности проявления основных аллергических проявлений у беременных. Специфическая иммунотерапия аллергенами во время беременности. Протекание бронхиальной астмы, ринита, крапивницы и ангионевротического отёка у беременных.

    контрольная работа [24,7 K], добавлен 26.01.2011

  • Особенности диетотерапии у детей раннего возраста. Основные определения и классификация пищевой аллергии, распространенность, первые признаки и симптомы. Особенности работы медицинской сестры при профилактике пищевой аллергии детей раннего возраста.

    дипломная работа [626,4 K], добавлен 16.04.2015

  • Понятие и закономерности аллергии как патологического процесса, ее этиология и патогенез. Классификация и типы аллергических реакций, оценка их негативного воздействия на человеческий организм. Понятие, принципы возникновения псевдоаллергических реакций.

    презентация [7,7 M], добавлен 26.10.2015

  • Аллергия как острая реакция иммунной системы организма на обычно безобидные вещества. Этиология и патогенез данного заболевания, провоцирующие его факторы и критерии оценки, возможные осложнения. Клиническая картина и первая помощь при приступе.

    презентация [106,4 K], добавлен 04.09.2015

  • Пищевая аллергия как реакция на пищевые продукты, в основе которой лежат иммунологические механизмы. Группы облигатных аллергенов. Сенсибилизация к коровьему молоку. Синдром Хейнера: общее понятие, особенности. Дифференциальная диагностика аллергии.

    презентация [916,5 K], добавлен 14.09.2014

  • Общая характеристика пищевых аллергий. Рассмотрение проблемы восприятия организмом орехового белка как опасного чужеродного элемента и, соответственно, защитной иммунной реакции. Особенности аллергии на фрукты и пыльцу растений; диагностика болезни.

    презентация [2,9 M], добавлен 04.07.2015

  • Возникновение аллергии в результате воздействия раздражителей окружающей среды. Основные симптомы заболевания: внешние, острые, хронические, системные. Вредные добавки, вызывающие пищевую аллергию. Методика иерархической оценки патогенных факторов.

    презентация [2,7 M], добавлен 30.04.2012

Работы в архивах красиво оформлены согласно требованиям ВУЗов и содержат рисунки, диаграммы, формулы и т.д.
PPT, PPTX и PDF-файлы представлены только в архивах.
Рекомендуем скачать работу.