Клинико-иммунологические и нейрогормональные механизмы развития ишемической дисфункции левого желудочка, сердечной недостаточности и возможности медикаментозной коррекции у больных, перенесших инфаркт миокарда и коронарное шунтирование

Размещено на http://www.allbest.ru//

Размещено на http://www.allbest.ru//

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

СИБИРСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ

ГУ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ КАРДИОЛОГИИ

ТОМСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА

14.00.06 - Кардиология

Автореферат диссертации

на соискание ученой степени доктора медицинских наук

«Клинико-иммунологические и нейрогормональные механизмы развития ишемической дисфункции левого желудочка, сердечной недостаточности и возможности медикаментозной коррекции у больных, перенесших инфаркт миокарда и коронарное шунтирование»

Степачёва Татьяна Александровна

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН Карпов Р.С.

Томск - 2008

Работа выполнена в ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор,

академик РАМН Карпов Ростислав Сергеевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Максимов Иван Вадимович

доктор медицинских наук, профессор Тарасов Николай Иванович

доктор медицинских наук, профессор Гриднева Татьяна Дмитриевна

Ведущая организация: ФГУ Российский кардиологический

научно-производственный комплекс Росмедтехнологии РФ, г. Москва.

Защита диссертации состоится октября 2008 года в час на заседании диссертационного совета Д 001.036.01 при ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН по адресу: 634012, г. Томск, ул. Киевская, 111а.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН.

Автореферат разослан сентября 2008 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Ворожцова И.Н.

1. Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что заболеваемость и распространенность ХСН ишемической этиологии неуклонно возрастает (Р.Г. Оганов, 2000; Ю.Н. Беленков и соавт. 2007; В.Ю. Мареев 2007; Л.И Ольбинская, Ж.М. Сизова, 2006). По данным Российского общества специалистов по сердечной недостаточности (СН) в России зарегистрировано не менее 6 млн. больных ХСН и ежегодно добавляется около 0,5 млн. новых случаев, что согласуется с данными зарубежных авторов, которые говорят о надвигающейся “эпидемии ХСН” (J.G.F. Cleland, 1999). Обусловлено это несколькими причинами: увеличением в популяции доли лиц пожилого возраста, эффективным лечением хронических форм ИБС и острого ИМ (более широкое использование современных методов коронарной реваскуляризации и тромболитической терапии), т.е. увеличением выживаемости больных, у которых в последующем может развиться ХСН. Но даже большие достижения в медикаментозном лечении и профилактике ХСН у этих пациентов [прежде всего, при постинфарктной дисфункции ЛЖ, ассоциированной с сопутствующей артериальной гипертонией (АГ), сахарным диабетом II типа, гиперхолестеринемией], полностью не решили проблему выживаемости и прогноз в отдельных группах больных ИБС остается весьма неблагоприятным. При ХСН I ФК ежегодная смертность составляет 1-12%, при II ФК - 20%, при III ФК - 40%, а при IV ФК - 66%.

Современная метаболическая концепция СН, пришедшая на смену гемодинамической, предполагает влияние множества нейрогормональных компенсаторных механизмов, воздействие цитокиновых сигналов, а также сигналов механического растяжения структур сердца, активирующих внутриклеточные механизмы, ведущие к прогрессированию дисфункции миокарда, патологической гипертрофии, ремоделированию и апоптозу клеток (E.J. Eichhort, M.R. Bristow, 1996). Особенности патогенеза ишемического ремоделирования у больных, перенесших ИМ и коронарную реваскуляризацию (в частности, коронарное шунтирование или эндоваскулярное вмешательство), ассоциированные с рецидивами ишемии и манифестацией ХСН, с прогрессированием нейрогормональных и иммунных нарушений, указывают на необходимость своевременной диагностики новых мало изученных факторов риска ИБС. Тесная взаимосвязь избыточной активации цитокинов и РААС системы указывает на целесообразность применения в широкой клинической практике в-адреноблокаторов новых поколений (таких как пролонгированная форма метопролола, небиволол и карведилол), обладающих дополнительными фармакологическими эффектами, меньшей частотой побочных проявлений; нейрогормональных модуляторов - иАПФ и блокаторов АТ1-рецепторов (ирбесартана). Все это требует проведения углубленных, хорошо рандомизированных проспективных клинически контролируемых исследований.

Назначение иАПФ (по данным SOLVD исследования и других работ /R. Garg, S. Yusuf, 1995/), -адреноблокаторов (CIBIS II, 1995; MERIT HF, 2001) при мягкой и умеренной СН показало существенное снижение смертности, уменьшение частоты госпитализаций и улучшение качества жизни (B. Greenberg et al., 1995; A. Hjalmarson et al., 2001). Исследования в популяции постинфарктной дисфункции ЛЖ с асимптомной дисфункцией ЛЖ или с умеренными симптомами таковой существенно отличаются от популяции SOLVD. Поэтому контролируемые клинические исследования у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ оправданы и необходимы.

В последнее время появляется все большее число публикаций, посвященных обратимой ишемии миокарда (в частности, оглушению и гибернации миокардоцитов, метаболической адаптации - синдрому ишемического прекондиционирования, синдрому no reflow - невозобновления кровотока), [Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., 1993; Opie L.H., 1994; Yellon D. M., Rahimtoola S. H., Opie L.H., 1997; Тепляков и соавт., 2003]. Хроническая ишемия миокарда, вызванная стенозирующим коронарным атеросклерозом, всегда сопровождается нарушением аэробного метаболизма миокардиоцитов (Jenning R.B. et al., 1990), поэтому, целью любого фармакологического вмешательства может явиться предотвращение или уменьшение метаболических и функциональных изменений, наблюдающихся во время развития ишемии, переориентация метаболических путей посредством активации или ингибирования регуляторных ферментов (Taegtmayer H., 1994).

Вместе с тем, фактически отсутствуют данные о влиянии ингибиторов в-окисления свободных жирных кислот милдроната и триметазидина на перфузию ишемизированого (гибернированого) миокарда у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ и после КШ, ассоциированных с умеренной ХСН.

Таким образом, актуальность обсуждаемой проблемы обусловлена необходимостью дальнейшего углубленного изучения причинно-следственных и патофизиологических взаимосвязей ишемической дисфункции ЛЖ, ЛЖ-СН, нейрогормональной и цитокиновой активации, а также важностью повышения качества диагностики и восстановительного лечения больных, перенесших инфаркт миокарда и коронарную реваскуляризацию.

Цель исследования. Изучить клинико-иммунологические и нейрогормональные механизмы развития ишемической дисфункции ЛЖ и сердечной недостаточности; оценить возможности их медикаментозной коррекции препаратами нового поколения у больных, перенесших ИМ и коронарную реваскуляризацию на фоне АГ и сахарного диабета II типа.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинико-иммунологических нарушений у больных ИБС с ХСН и оценить эффективность использования иммунотропного препарата полиоксидония в комплексном лечении больных ХСН, перенесших ИМ.

2. В процессе длительного (6-, 12-месячного) проспективного наблюдения изучить взаимосвязь нарушений внутрисердечной гемодинамики с активацией цитокинов крови (ФНО-б, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8) в инициации и прогрессировании ишемической дисфункции ЛЖ и ХСН. На основе полученных данных определить ранние объективные маркеры неблагоприятных коронарных событий.

3. Изучить влияние б1-,в-адреноблокатора карведилола и иАПФ эналаприла на патогенетические механизмы избыточной активации цитокинов при комплексном лечении больных с постинфарктной ДФ ЛЖ, ассоциированной с ХСН. Сопоставить антиаритмическую и антиишемическую эффективность карведилола с его воздействием на внутрисердечную гемодинамику и физическую толерантность, а также с дополнительным антиоксидантным и иммуномодулирующим эффектом.

4. Оценить антигипертензивную эффективность, безопасность и влияние на обратимую ишемию миокарда терапии б-адреноблокатором доксазозином в комбинации с в1-адреноблокатором атенололом при вторичной профилактике у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, на фоне АГ и сопутствующей доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ).

5. Изучить особенности клинических и гемодинамических проявлений ишемической дисфункции ЛЖ, ассоциированной с АГ у больных, перенесших ИМ. Провести сравнительную оценку антиишемической и гемодинамической эффективности и влияние на суточный профиль АД блокаторов АТ1-рецептора ангиотензина II ирбесартана и иАПФ эналаприла.

6. Оптимизировать использование в1-адреноблокаторов нового поколения метопролола сукцината с замедленным высвобождением, небиволола - с NO-модулирующим действием для вторичной профилактики ХСН у больных ИБС на фоне сахарного диабета II типа и атерогенной дислипопротеидемии.

7. Оценить антиишемическую и гемодинамическую эффективность, влияние на физическую толерантность и качество жизни ингибиторов в-окисления свободных жирных кислот милдроната и триметазидина у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с умеренной СН и у больных, перенесших КШ на работающем сердце.

8. На основе комплексных клинико-функциональных и иммуно-биохимических исследований научно обосновать рациональные рекомендации эффективной, безопасной вторичной антиишемической и гемодинамической профилактики у больных с постинфарктной ДФ ЛЖ, ассоциированной с ХСН.

Научная новизна исследования

Впервые при длительном 6- и 12-месячном проспективном, клинически контролируемом рандомизированном наблюдении за больными, перенесшими крупноочаговый ИМ, ассоциированный с ХСН, представлена комплексная клинико-функциональная характеристика постинфарктной ДФ ЛЖ, ЛЖ-сердечной недостаточности и нарушений ритма сердца во взаимосвязи с оценкой показателей внутрисердечной гемодинамики, физической толерантности, КЖ в сопоставлении с уровнем системных медиаторов воспаления и структурных характеристик клеток-эффекторов иммунного воспаления. Установлено значение иммунных воспалительных реакций в патогенезе, клинических проявлениях и прогнозе СН у больных ИБС, ассоциированной с СД II типа.

Получены новые научные данные, свидетельствующие о важной роли цитокинов (прежде всего ФНО-б, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8) и аутоиммунных комплексов, аутоантител к кардиолипину в патогенезе ХСН у больных с постинфарктной ДФ сердца: установлено, что высокие показатели цитокинов крови, сопряженные с нарастанием уровня аутоиммунных комплексов, ассоциируются с тяжестью (III-IV ФК по NYHA) СН, с депрессией сократительной способности ЛЖ (ФВ 38-23%), низкой физической толерантностью, ремоделированием сердца и неудовлетворительным прогнозом.

Впервые показана эффективность использования неселективного БАБ с антиоксидантным и антипролиферативным действием карведилола в комбинации с иАПФ эналаприлом и новым иммунотропным препаратом полиоксидонием для коррекции иммунных нарушений, клинической симптоматики СН в комплексной терапии больных, перенесших ИМ. Установлено, что на фоне длительной модулирующей терапии карведилолом и эналаприлом сохраняющиеся повышенные уровни ИЛ-1б, 2, 6, 8, ФНО-б могут быть маркерами прогнозирования ухудшения течения ХСН у больных ИБС.

В условиях клиники получены новые данные о влиянии иммуноторопного препарата полиоксидония на активность системных и клеточных реакций воспаления у больных ХСН, перенесших ИМ с нарушениями в иммунной системе.

У больных ИБС, ассоциированной с СД, перенесших ИМ, изучена антиишемическая и антигипертензивная эффективность в1-адреноблокатора третьего поколения с дополнительными NO-модулирующими свойствами небиволола в средней дозе 3,9±0,3 мг/сут, в сравнении с метопрололом сукцинатом с замедленным высвобождением (средняя доза 55,4±6,8 мг/сут). Установлено их влияние на динамику миокардиальной недостаточности, качество жизни, а также на показатели липидного спектра крови у пациентов с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с ХСН II ФК (по NYHA) и ГБ III стадии.

Изучено влияние тканевой инсулинорезистентности на прогрессирование коронарной недостаточности, а также эффективность применения селективного в1-адреноблокатора небиволола для вторичной профилактики метаболического синдрома при реабилитации больных СД типа II, перенесших ИМ и КШ.

Впервые дана оценка антиишемической, гипотензивной эффективности и безопасности пролонгированного б-аденоблокатора нового поколения доксазозина в дозе 4-8 мг/сут в комбинации с в1-адреноблокатором атенололом в дозе 12,5-50 мг/сут, показано их влияние на динамику миокардиальной недостаточности, качество жизни и показатели липидного спектра у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с умеренной ХСН (ФК II по NYHA) и ГБ III стадии с сопутствующей ДГПЖ.

Предложены научно обоснованные рациональные рекомендации по клиническому применению представителя нового класса препаратов блокаторов AT1-рецепторов ангиотензина II ирбесартана в виде монотерапии в дозе 150±1,2 мг/сут и в комбинации с диуретиком гидрохлортиазидом в дозе 13,4±0,4 мг/сут для коррекции коронарной и миокардиальной недостаточности, предотвращения ремоделирования миокарда ЛЖ, предупреждения прогрессирования ХСН.

Впервые изучена антиишемическая и гемодинамическая эффективность ингибиторов в-окисления свободных жирных кислот милдроната и триметазидина у больных с постинфарктной дисфункцией сердца, ассоциированной с умеренной СН и у больных, перенесших КШ. В динамике проведена научная оценка влияния этих препаратов на перфузию миокарда с 99mТс-МИБИ и на эволюцию миокардиальной недостаточности.

Получены новые научные факты о влиянии нового класса лекарственных средств - ингибиторов в-окисления жирных кислот милдроната и триметазидина на клиническую картину и функциональные параметры у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, в зависимости от степени выраженности коронарной недостаточности.

Практическая значимость работы

Расширено представление о диагностической и прогностической значимости повышения уровней цитокинов в сыворотке крови (ИЛ-1, 2, 6, 8, ФНО-б) у больных с постинфарктной ДФ ЛЖ, ЛЖ СН. Показана роль активации цитокинов во взаимосвязи с повышением титра аутоиммунных комплексов в патогенезе ХСН у больных, перенесших ИМ.

При изучении антиишемического, гемодинамического влияния б1-, в1- в2-адреноблокатора карведилола в комбинации с эналаприлом в сопоставлении с уровнями цитокинов и показателями клеточного и гуморального иммунитета у больных с постинфарктной ДФ сердца и ХСН, установлена положительная взаимосвязь между высокой антиангинальной и антиишемической эффективностью комбинации и эффектом терапии по снижению уровней цитокинов крови.

Выявлена взаимосвязь госпитальных и клинических исходов течения ХСН с выраженностью нарушений иммунного статуса. Установлены особенности клеточных реакций воспаления, что позволяет использовать их диагностику в качестве ранних предикторов неблагоприятного течения ИБС, повышенного риска прогрессирования и летальности у больных, перенесших ИМ.

Проведено сравнительное изучение влияния монотерапии б1-,в-адреноблокатором карведилолом и его комбинации с иАПФ эналаприлом, иммунокорректором полиоксидонем на клеточные и системные реакции аутоиммунного воспаления, что позволяет назначать комплексную научно обоснованную вторичную профилактику.

Обоснована возможность профилактического использования доксазозина в дозе 4-8 мг/сут в комбинации с селективным БАБ у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с ХСН I-II ФК и ДГПЖ.

Обоснована возможность использования для кардиологической практики в целях эффективной вторичной профилактики прогрессирования коронарной и миокардиальной недостаточности на фоне инсулинорезистентности - селективного в-адреноблокатора небиволола с NO-модулирующим действием и метопролола сукцината с замедленным высвобождением у больных ИБС, перенесших ИМ с умеренной ХСН, ассоциированной с СД II типа.

В сравнительном исследовании иАПФ эналаприла и блокатора АТ1-рецепторов ангиотензина II ирбесартана обнаружена их одинаковая антиишемическая и гемодинамическая эффективность у больных, перенесших ИМ. При сохранении нормального суточного профиля АД ("dipper") у больных мягкой АГ целесообразно применять эналаприл. При измененном суточном профиле ("over-dipper", "non-dipper", "night-peaker") и умеренно выраженной АГ более высокая гипотензивная эффективность отмечена у ирбесартана. Комбинированное лечение ирбесартаном в индивидуально подобранных дозах с гидрохлортиазидом показано при стабильной артериальной гипертензии II-III стадии.

У больных перенесших ИМ для повышения эффективности и безопасности вторичной профилактики ИБС и для предотвращения прогрессирования ЛЖ сердечной недостаточности на ранних этапах реабилитации больных ИБС рационально использовать ингибиторы в-окисления свободных жирных кислот - милдронат и триметазидин.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных ИБС с постинфарктной ДФ ЛЖ, ассоциированной с ХСН (II-IV ФК) диагностика избыточных уровней цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-б, в сочетании с повышенным титром Ауто-АТ к КЛ может быть маркером прогрессирования заболевания, так как они предшествуют утяжелению клинических и гемодинамических проявлений ХСН.

2. Профилактическая терапия карведилолом в дозе 19,6±5,4 мг/сут в комбинации с иАПФ эналаприлом в дозе 10±2,5 мг/сут в течение 6 месяцев у больных ИБС с тяжелой ХСН и сниженной ФВ ЛЖ (19±3,1%) - безопасна и эффективна, обеспечивает регресс ишемического ремоделирования сердца в виде снижения КДО ЛЖ на 13% и ИММ ЛЖ - на 5%; антиангинальный эффект достигается с достоверным уменьшением частоты стенокардии на 58%, суточной потребности в НТГ - на 37%, повышением ТФН - на 57%, ФВ ЛЖ - на 18% и улучшением КЖ на 18%, способствует снижению уровней цитокинов крови (ИЛ-1б на 15,6%, ИЛ-2 - на 17,4%, ИЛ-6 - на 25%, ИЛ-8 - на 7%, и ФНО-б - на 31%).

3. При курсовом назначении иммунотропного препарата нового поколения полиоксидония в дозе 6 мг/сут при комплексной 12-месячной вторичной профилактике ХСН отсутствуют негативные иммунные, коронарогенные, гемодинамические, инотропные или хронотропные эффекты, поэтому он может быть рекомендован к использованию у больных ХСН, имеющих нарушения в иммунной системе.

4. У больных с ХСН при наличии иммунологических нарушений, назначение полиоксидония в дополнение к базовой терапии, позволяет контролировать повышенный уровень цитокинов и показателей иммунной системы, приводя к дополнительному снижению: ИЛ-1 - на 26-70%, ИЛ-2 - на 41-73%, ИЛ-6 - на 21-27%, ИЛ-8 - на 19-22%, ФНО-б - на 43-50%, ЦИК - в 1,4-1,5 раза и Ауто-АТ к КЛ - в 2-2,4 раза, при этом ТФН увеличивается на 139-148%, а КЖ улучшается на 25-45%, в группах пациентов с ФВ ЛЖ менее 40 и 30%.

5. Кардиоселективный в1-адреноблокатор с NO-модулирующим действием небиволол в средней дозе 3,95±0,3 мг/сут обеспечивает антиишемический и умеренный антигипертензивный эффекты, предотвращает процессы постинфарктного ремоделирования и прогрессирования ЛЖ-сердечной недостаточности, уменьшая на 5% ИММ ЛЖ (р<0,05), снижая на 11,9% индекс инсулинорезистентности и на 5,3% уровень ТГ, нивелируя тем самым процессы диабетической атерогенной дислипидемии в группе больных ИБС с СД II типа.

6. Пролонгированный б-адреноблокатор нового поколения доксазозин в средней дозе 7,4±0,9 мг/сут может являться препаратом выбора в комбинации с селективным в-адреноблокатором в терапии больных ИБС, ассоциированной с АГ II-III стадии, доброкачественной гиперплазией предстательной железы и метаболическими нарушениями. Потенцируя антиишемический и гипотензивный эффект в-адреноблокатора, уменьшая частоту приступов стенокардии на 34,7%, суточную потребность в НТГ - на 37,9% и повышая ТФН на 17,4%, снижая ср. САД на 6,6% и ср. ДАД - на 4,6%, доксазозин не вызывает прогрессирования ХСН, положительно влияет на липидный обмен, снижает общий холестерин на 4,4% и триглицериды на 18,8% и улучшает качество жизни на 11,8% при курсовой 4-недельной терапии.

7. Блокатор АТ1-рецепторов ирбесартан в дозе 150 мг/сут при курсовой 4-недельной терапии улучшает клиническое течение ИБС у 40,5% больных с постинфарктной дисфункцией миокарда, ассоциированной с АГ, обеспечивая снижение суточной частоты стенокардии на 43,7% (р<0,01-0,05), суточной потребности в НТГ - на 44,7% и увеличивает физическую толерантность на 29%, улучшает суточный профиль АД, особенно в ночное время на 58,3%, уменьшая число лиц с недостаточным ночным снижением АД на 43,7%. При недостаточном гипотензивном эффекте монотерапии, комбинация ирбесартана с гидрохлортиазидом в дозе 13,4±0,4 мг/сут является эффективной и безопасной у данной группы больных.

8. Блокатор в-окисления свободных жирных кислот милдронат в дозе 750 мг/сут и ингибитор длинноцепочечной 3-КАТ триметазидин в дозе 60 мг/сут являются эффективными антиишемическими средствами для вторичной профилактики манифестирующей стенокардии напряжения, ассоциированной с умеренной СН. При 4-недельном курсовом приеме препараты обеспечивают выраженный антиишемический и гемодинамический эффекты (р<0,01-0,001), снижая частоту и тяжесть стенокардии на 75,6% и 70,3% соответственно, уменьшая на 40,2% и 36,7% объем ишемических дефектов перфузии ЛЖ по данным ОЭКТ с 99mТс-МИБИ, повышая физическую толерантность на 71,3% и 75,4% и улучшая качество жизни пациентов на 25,7% и 18,4%.

Внедрение результатов исследования в практику. Основные положения работы используются в клинической практике и научной деятельности ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН, на кафедре госпитальной терапии СГМУ. Результаты исследования используются в лекционном материале и на практических занятиях со студентами, интернами, клиническими ординаторами и врачами, проходящими обучение на курсе кардиологии ФПК и ППС СГМУ, кафедры терапии Томского военно-медицинского института, а также используются в учебном процессе таких медицинских учебных заведений как СГМУ, Томский военно-медицинский институт, Кемеровская государственная медицинская академия. Результаты исследования используются в лечебном процессе неотложного кардиологического отделения МУ «Городская больница №3», в поликлиниках города Нижневартовска и Нижневартовского района.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на VII Сибирской научно-практической конференции «Сибирская кардиология», Красноярск, 2002; III ежегодном семинаре молодых ученых ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН, Томск, 2002; на Российском национальном конгрессе кардиологов «От исследований к клинической практике» в Санкт-Петербурге 8-11 октября 2002 ; конгрессе ассоциации кардиологов стран СНГ «Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии», Санкт-Петербург, 18-20 сентября, 2003; X (юбилейной) научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии», Тюмень, 2003; региональной научно-практической конференции «Современные методы лучевой и радиоизотопной диагностики заболеваний сердечно-сосудистой системы»; на X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» в Москве, 7-11 апреля 2003; на V Российской научной конференции с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» в Москве, 13-15 мая 2003; XI научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии», Тюмень, 23-25 октября 2004; Российском национальном конгрессе кардиологов “Российская кардиология: от центра к регионам”, Томск, 12-14 октября 2004; XI ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» 24-26 ноября 2004; V Ежегодной конференции общероссийской общественной организации «Общества специалистов по сердечной недостаточности» 7-9 декабря 2004; Ежегодной межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии», г.Томск 05-06 июня 2008г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 53 печатные работы, в том числе в центральной печати 21 статья и 2 патента.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 464 страницах машинописного текста, состоит из введения, 9 глав, включающих обзор литературы, характеристику материала, методов и результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя литературы. Работа иллюстрирована 45 рисунками, содержит 95 таблиц. Указатель литературы включает 261 отечественных и 307 иностранных источников.

2. Материалы и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных

Набор клинического материала проводился в отделении сердечной недостаточности (руководитель - профессор Тепляков А.Т.) и в отделении атеросклероза и ишемической болезни сердца ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (руководитель - академик РАМН Карпов Р.С.).

В исследование вошло 616 пациентов мужского пола в возрасте от 38 до 72 лет (средний возраст составил 54,3±1,5 года) с ишемической болезнью сердца, постинфарктной дисфункцией левого желудочка c ХСН II-IV ФК. ХСН диагностировалась согласно рекомендациям экспертного комитета Европейского и Российского общества специалистов по СН. Оценку ФК проводили с учетом New York Heart Association (NYHA).

Крупноочаговый ИМ в анамнезе имелся у 507 (82%) обследованных, в 39 (6,3%) случаях сформировалась постинфарктная аневризма ЛЖ.

У части больных с документированным ангиологическим стенозирующим коронарным атеросклерозом и клиническими проявлениями коронарной недостаточности - 270 (43,8%) была выполнена хирургическая реваскуляризация (АКШ и МКШ), 34 пациентам (5,5%) - баллонная коронарная ангиопластика и 12 больным (1,9%) - стентирование КА. У подавляющего большинства больных [n=393(63,7%)] ИБС ассоциировалась с гипертонической болезнью (ГБ) II-III стадии. Клиническая характеристика обследованных больных представлена в табл. 1.

инфаркт сердечный недостаточность адреноблокатор

Таблица 1

Клиническая характеристика обследованных больных

Клинические данные	Количество больных	Частота, %
Всего обследовано, мужчин:	616	100
ИБС: стенокардия, ФК:
I	13	2,1
II	235	38,1
III	321	52,1
IV	47	7,6
НК по Стражеско Н.Д.- Василенко В.Х.
I стадии	171	27,8
II А стадии	335	54,4
НК по NYHA
I ФК	171	27,8
II ФК	335	54,4
III ФК	110	17,8
ЖЭС	242	14,9
Перенесенный крупноочаговый ИМ в анамнезе	507	82,3
Первичный ИМ в анамнезе	482	78,2
Повторный ИМ в анамнезе	134	21,7
Передний ИМ	344	55,8
Задний ИМ	259	42,0
АКШ, МКШ после перенесенного ИМ	270	43,8
Баллонная ангиопластика КА	34	5,5
Стентирование КА	12	1,9
Факторы риска ИБС:
Гипертоническая болезнь IІ-ІII стадии	393	63,7
Курение	427	69,3
Гиперхолестеринемия (ОХ5,2 ммоль/л)	496	80,5
Нарушение толерантности к глюкозе	55	8,9
СД II тип, легкая степень тяжести	104	16,9
Ожирение I-III степени	217	35,2
Отягощенная наследственность по ССЗ	344	55,8
Сопутствующая патология:
Хронический бронхит	56	9,1
Язвенная болезнь желудка, 12-ти перстной кишки	48	7,8
Аденома простаты	59	9,5

Примечание. ФК - функциональный класс; НК - недостаточность кровообращения; NYHA - Нью-Йоркская ассоциация кардиологов; ЖЭС - желудочковая экстрасистолия; ИМ - инфаркт миокарда; АКШ - аортокоронарное шунтирование; МКШ - маммарокоронарное шунтирование; КА - коронарная артерия; ОХ - общий холестерин; ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания.

2.2. Критерии отбора, дизайн и структура обследования больных в группах

Все пациенты в зависимости от задач исследования и времени его проведения были рандомизированы на IV основные группы, результаты анализа которых отражены в 6 главах собственных данных. В каждой группе выделялись подгруппы больных в зависимости от особенностей проводимой терапии (рис.1). В разделах, касающихся оценки иммунологических параметров, выделялись подгруппы контроля, представленные здоровыми донорами или больными ИБС без клинических проявлений ХСН. При отборе больных в соответствии с протоколом исследования руководствовались критериями включения и исключения из исследования.

Критерии включения в исследование:

верифицированный диагноз ИБС;

наличие явной стенокардии;

наличие крупноочагового ИМ в анамнезе;

верифицированный диагноз ГБ;

другие факторы риска: курение, гиперхолестеринемия более 5,2 ммоль/л, нарушение толерантности к глюкозе, СД II типа, ожирение;

Размещено на http://www.allbest.ru//

Размещено на http://www.allbest.ru//

Рис. 1. Структура 12-месячного проспективного наблюдения больных ИБС с ХСН.

ХСН ишемической этиологии II-IV ФК (по NYHA) - компенсированная, после подбора постоянных доз диуретиков, независимо от терапии сердечными гликозидами, иАПФ или блокаторами АТ1-рецепторов;

сохраненная фракция выброса ЛЖ, либо сниженная - <40-35% и ниже (по данным двухмерной ЭхоКГ, при применении количественного метода расчета);

отсутствие значимых поражений клапанного аппарата сердца: митральная регургитация менее II степени; градиент давления на аортальном клапане менее 25 мм рт. ст.; аортальная недостаточность не более I степени; трикуспидальная регургитация не более II степени;

наличие ангиографически подтвержденного стенозирующего коронарного атеросклероза;

информированное согласие пациента на исследование.

В соответствии с задачей изучения взаимосвязи нарушений внутрисердечной гемодинамики с уровнем цитокинов крови, оценкой их вклада в прогрессирование ишемической дисфункции ЛЖ, ХСН и определения ранних маркеров неблагоприятных коронарных событий, был отобран 151 больной ИБС, мужского пола в возрасте от 40 до 72 лет (средний возраст 54±4,2 года), перенесшие трасмуральный Q-образующий ИМ давностью более 6 месяцев. У этих пациентов также оценивали влияние терапии б1-, в-адреноблокатором карведилолом в комбинации с иАПФ эналаприлом на ремоделирование сердца, регресс ХСН и цитокиновую активацию, а также иммуномодулирующее действие препарата нового поколения полиоксидония.

Исследование выполнено в процессе длительного 6- и 12-месячного клинически контролируемого, рандомизированного, сравнительного проспективного наблюдения.

Дизайн исследования в группе I

Для исследования активности системных, клеточных, гуморальных реакций воспаления и уровня активности показателей кардиального некроза проводили забор крови при поступлении больных до начала активной медикаментозной терапии и через 6 и 12 месяцев проспективного наблюдения на фоне соответствующей медикаментозной терапии. Маркеры миокардиального некроза дополнительно исследовали при возникновении ОКС и при прогрессировании ХСН. Об эффективности медикаментозных вмешательств у больных ХСН судили по динамике клинической симптоматики патологии и по результатам клинико-функционального и лабораторного обследования. Качество жизни (ОКЖ) оценивали по Миннесотскому опроснику качества жизни у больных ХСН (MLHFQ).

Обследованные больные с ХСН в зависимости от тяжести ФК ХСН по NYHA и величины ФВ ЛЖ были рандомизированы в данном разделе на три основные группы (А, В, С; рис. 2): гр. А (n=54) - пациенты с ФВ ЛЖ до 40%; гр. В (n=61) - пациенты со сниженной ФВ ЛЖ - от 40% до 30%; гр. С (n=36) - пациенты с тяжелой ХСН с ФВ ЛЖ <30%. В свою очередь больные каждой из этих групп были рандомизированы в подгруппы в зависимости от добавления к базовой терапии иммуномодулятора полиоксидония: гр. А - на подгруппы А1, А2; гр. В - на В1, В2 и гр. С - на С1, С2. В подгруппе А1 - 21 больной получал б1-, в-адреноблокатор карведилол (дилатренд) в таблетках в дозе 12,5 мг (фирмы «Roche», Германия) в течение 12 мес. В гр. В 45 пациентов со сниженной ФВ ЛЖ до 40-30% с III ФК ХСН по NYHA в течение 12 мес получали комбинированную терапию карведилолом в дозе 31,25±3,25 мг/сут в два приема с иАПФ эналоприлом (ренитеком фирмы «MSD», Нидерланды) в дозе 14±2,6 мг/сут. В гр. С - 36 больным с ХСН с низкой ФВ ЛЖ - <30% проводили лечение БАБ карведилолом в дозе 19,6±5,4 мг/сут на фоне иАПФ (ренитека) в течение 12 мес. Пациенты данной группы получали ренитек в дозе 10±2,5 мг/сут в 2 приёма, в течение 12 мес в составе комбинированной терапии с карведилолом, сердечным гликозидом (СГ; дигоксином) и диуретиком фуросемидом. Дигоксин назначали 36 больным в индувидуально подобранных дозах в пределах 0,125-0,25 мг/сут (фирмы «Мосхимпрепараты», Россия) в комбинированной терапии с карведилолом (19,6±3,2 мг/сут) и фуросемидом, под контролем клинических данных, ЭхоКГ и ЭКГ-показателей. Гипотиазид (таб. по 25мг фирмы «Хиноим», Венгрия) назначали в комбинированной терапии с карведилолом и дигоксином в дозе 0,25-0,5 мг/сут в один прием, под контролем электролитного состава крови, в течение 12 мес. В целях предотвращения нарушений электролитного обмена в тяжелых случаях ХСН назначали гипотиазид в сочетании с блокатором альдостерона верошпироном 25-100 мг/сут. В группу сравнения вошли 29 больных ИБС, получавших терапию без БАБ и иАПФ, у которых до исследования отсутствовали явные симптомы ХСН. Все пациенты, входившие в исследование, принимали аспирин в дозе 75-150 мг/сут. В подгруппы А1, В1, С1 (рис. 2) вошли лица, которым при комплексном лечении иммунотропный препарат не назначался: в подгруппе А1 (n=38) - монотерапия карведилолом; в подгруппе В1 (n=47) - карведилол и иАПФ ренитек; в подгруппе С1 (n=25) - карведилол, иАПФ ренитек, диуретик и дигоксин.

В подгруппах А2, В2, С2 пациентам назначали комбинированное лечение с полиоксидонием. Иммуномодулятор полиоксидоний (фирмы «Иммафарма», Россия) использовали в дозировке 6 мг при разведении в 2,0 мл физиологического раствора внутримышечно, ежедневно, 10 инъекций на курс. В течение года проводили 4 курса терапии с интервалами 1 раз в 3 месяца. Больных в соответствии с протоколом исследования через 6- и 12 месяцев от начала проспективного наблюдения обследовали повторно. К 12 месяцам исследования из 151 больного под наблюдением осталось 94 пациента. В процессе 6- и 12-месячного проспективного наблюдения были проанализированы первичные и вторичные комбинированные «конечные точки». Ни одного случая побочных эффектов, включая аллергические реакции на используемые лекарственные вещества, зарегистрировано не было.

Размещено на http://www.allbest.ru//

Размещено на http://www.allbest.ru//

Рис. 2. Дизайн 6-месячного проспективного наблюдения больных ХСН, включенных в исследование.

Дизайн исследования в группе I, подгруппе с доксазозином

В исследование было включено 105 пациентов мужского пола с ИБС и постинфарктной дисфункцией левого желудочка ассоциированной с СД II типа, с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) I-II степени и ГБ, в возрасте от 36 до 65 лет (средний возраст - 55,6±0,7 лет).

В зависимости от показателей ФВ ЛЖ больные получали б-адреноблокатор доксазозин (фирмы «Pliva», Республика Хорватия) в комбинации с в-адреноблокатором атенололом (фирмы «Ай Си Ай Фармасьютикалз», Англия). Назначение доксазозина при 4-недельной курсовой терапии начинали с дозы 1мг/сут, достигая эффективной дозы титрованием. в-адреноблокатор атенолол в дозах 12,5-25 мг/сут на 4 недели назначали также всем пациентам с 5-7-х суток от начала курсовой терапии доксазозином, что позволяло адекватно контролировать частоту сердечных сокращений (ЧСС).

Дизайн исследования в группе II по сравнительной оценке клинической и антиишемической эффективности суперселективных в-адреноблокаторов нового поколения у больных ИБС с СД II типа, небиволола и метопролола сукцината с замедленным 24-часовым высвобождением препарата

В исследование вошло 126 мужчин, больных стенокардией напряжения, подвергшихся операции маммаро- и/или аортокоронарному шунтированию (МКШ, АКШ), распределены они в 2 группы. В гр. А (n=60) были включены больные ИБС, ассоциированной с компенсированным СД II типа легкой и средней степени тяжести, в среднем возрасте 56,4±1,0 года; группу сравнения В (n=66) представляли пациенты в возрасте 55,4±0,9 года с такими же клиническими проявлениями ИБС, как и в группе А, но без СД II типа. Все больные гр. А были проконсультированы эндокринологом. За 7 дней до назначения БАБ отменяли лекарственные средства, кроме сахароснижающих препаратов, дезагрегантов и нитратов. При АГ допускалось назначение коринфара в дозе 10 мг. Пациенты гр. А в течение 8 нед получали однократно небиволол (Небилет, фирмы “Берлин-Хеми”/Группа Менарини, Италия-Германия) в индивидуально подобранных дозах от 1,25 до 5 мг/сут (средняя доза 3,9±0,3 мг/сут), в гр. В - метопролол CR/XL (Беталок ЗОК, фирма “Astra Zeneca”, Швеция) в дозе от 12,5 до 100 мг/сут (средняя доза 55,4±6,8 мг/сут). Пациенты обеих групп достоверно не отличались друг от друга.

Дизайн исследования в группе III, по сравнительной оценке клинической и гемодинамической эффективности и безопасности блокатора АТ1-рецептора ангиотензина II ирбесартана с иАПФ эналаприлом и комбинаций: ирбесартан+ГХТ, эналаприл+ГХТ во вторичной профилактике ИБС с АГ

Обследовано 102 мужчины с ишемической и постинфарктной дисфункцией ЛЖ на фоне АГ, средний возраст - 51,1±1,5 года. Больные рандомизированы в две равнозначные клинико-функциональные группы: в гр. А (n=60) вошли 60 больных, получавшие эналаприл (Энап, KRKA, Словения) в начальной суточной дозе 10-20 мг в 2 приема, в гр. В (n=42) - пациенты на терапии блокатором АТ1-рецепторов АII - ирбесартаном (Апровель, Sanofi-Winthrop Bristol-Myers Squibb, Франция) в суточной дозе 75-150мг однократно, утром. При недостаточной эффективности монотерапии больным (46 - в гр. А и 25 - в гр. В) дополнительно назначали гидрохлортиазид (Гипотиазид, Chinoin, Венгрия) однократно в суточной дозе 12,5-25 мг утром натощак.

Дизайн исследования в группе IV по оценке клинической и антиишемической эффективности блокаторов в-окисления свободных жирных кислот милдроната и триметазидина у больных ИБС с ишемической дисфункцией ЛЖ

Обследовано 132 больных ИБС с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией ЛЖ с умеренной (II ФК по NYHA) ХСН. В зависимости от приема того или иного препарата пациенты рандомизированы в 2 группы: гр. А - пациенты, которым в дополнение к базовой терапии назначался милдронат (Милдронат фирмы Gridex, Латвия), гр. В - терапия дополнялась триметазидином (Предуктал фирмы Servier, Франция), в течение 4 недель. Затем больным гр. А, с сопутствующей гипертонической болезнью (n=20), присоединяли атенолол в индивидуально подобранной дозе. В первую неделю исследования всем пациентам назначали 10% раствор милдроната внутривенно в дозе 500 мг в сутки, после чего определяли контрольную точку исследования. В последующем пациентов гр. А переводили на курсовую 3-недельную терапию капсулами милдроната по 250 мг 3-4 раза в сутки до очередной контрольной точки. Все пациенты принимали аспирин в дозе 125-250 мг/сут.

2.3. Функциональные и лабораторные методы исследования

Наряду с общеклиническими исследованиями всем пациентам выполнялся ряд специальных методов. Центральную гемодинамику оценивали на этапах восстановительного лечения, а также при выполнении велоэргометрических и фармакологических тестов с расчетом ударного (УО) и минутного (МО) объемов сердца, сердечного индекса (СИ), общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС).

Пробу с дозированной физической нагрузкой проводили на велоэргометре КЕ-12 «Медикор» (Венгрия) по общепринятой методике (Д.М.Аронов, 1979) с использованием полиграфа «Bioset 6000». Физическую толерантность оценивали также с помощью теста 6-минутной ходьбы.

Перфузионная сцинтиграфия миокарда с 99mТс-МИБИ в сочетании с аденозиновой пробой проводилась по стандартной методике (Ю.Б. Лишманов, В.И. Чернов, 1995). Радионуклидные исследования выполнялись на гамма-камере «Омега-500» фирмы «Technicare» (США-ФРГ) с регистрацией изображения в матрицу 128x128 компьютера «Scin-tron-MX 500» фирмы «Matrix computer AG» (Швейцария). Запись и обработку томограмм выполняли на компьютерной системе «Сцинти» производства НПО «Гелмос» (Россия). Исследования проведены в лаборатории радионуклидных методов исследования (руководитель -- член-корр. РАМН Ю.Б. Лишманов).

Селективная коронарография, левая вентрикулография, прямое измерение давления в полостях сердца и в легочной артерии проведены на ангиографическом комплексе «Cardioscop-V» фирмы «Siemens». Селективную многопроекционную коронарографию с определением степени и характера поражения коронарных артерий проводили по методу Judkins (1976) с регистрацией изображения на кинопленку в лаборатории ангио-графической диагностики (руководитель - к.м.н. Федоров А.Ю.). Суммарный процент поражения коронарного русла оценивали по методу Ю.С. Петросяна и Д.Г. Иоселиани (1976).

Ультразвуковые методы обследования включали эхокардиографию (ЭхоКГ) на аппаратах Aloka SSD 2200 Vario View (Япония) и Ultramark 9 (США) с определением клинико-функционального состояния ЛЖ. Ультразвуковую ангиографию сонных артерий выполняли в В-режиме с использованием высокочастотного датчика (7,5 МГц) на системе ULTRAMARK-9 (HDI) фирмы ALT (США) (руководитель - д.м.н., профессор Соколов А.А.). Исследование вариабельности ритма сердца (ВРС) проводилось методом регистрации коротких фрагментов стандартной записи ЭКГ (5 минут) в состоянии покоя, положении лежа с помощью кардиорегистратора «Oxford Medilog FD3» (Великобритания) в соответствии с рекомендациями, разработанными рабочей группой Европейского кардиологического общества и Северо-Американского общества стимуляции и электрофизиологии.

В клинико-биохимической лаборатории ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (руководитель -- к.м.н. Суслова Т.Е.), всем пациентам проводилось рутинное исследование биохимических и лабораторных показателей крови; анализ липидного спектра осуществлялся ферментативным методом с использованием наборов фирмы «Boehringer Mannheim». Кровь забирали утром натощак после 12-часового голодания. Аутоантитела к кардиолипину (ауто-АТ к КЛ) и цитокины в плазме крови исследовали иммуноферментным методом. Концентрацию ИЛ-1в, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-б, ИФ-б и ИФ-в определяли с помощью тест-системы производства ООО «Цитокин» (г. С-Петербург) с порогом чувствительности для ИЛ-1в - 5 пг/мл, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8 - 10 пг/мл, ФНО-б - 20 пг/мл, ИФ-б - 10 пг/мл, ИФ-в - 10 пк/мл. Популяционный состав лимфоцитов и субпопуляционный состав Т-клеток исследовался с помощью МКАТ по стандартной методике на проточном цитометре «Epics Culter XL» (США). ЦИК определяли по стандартной методике в тесте с комплементом, ИГ сыворотки крови - методом радиальной иммунодиффузии в геле по Манчини, на базе иммунологической лаборатории Муниципального Учреждения «Городская больница №3» г. Нижневартовска.

Качество жизни пациентов оценивали по Миннесотскому опроснику (T.Rector и J.Cohn, 1985), как наиболее информативному и адаптированному для опроса больных с ХСН.

Результаты исследования обработаны с помощью пакета прикладных программ «STATISTICA» ver. 6.0 for Windows. Статистическая обработка данных проведена с использованием непараметричеких критериев Вилкоксона, Манна-Уитни, Фишера (для качественных признаков), корреляционного анализа с вычислением коэффициента корреляции Спирмана, анализ выживаемости проводили методом Каплана-Мейера.

Результаты исследования и их обсуждение

1. Клинико-иммунологические нарушения у больных с ишемической дисфункцией сердца и ХНС

В данном разделе представлены результаты исследования, позволившие выявить и установить закономерности в клинико-иммунологических нарушениях при ишемической ДС сердца в зависимости от тяжести ФК ХНС и снижения глобальной сократимости миокарда ЛЖ в сопоставлении со здоровыми лицами. Для этого обследован 151 мужчина с ИБС в возрасте от 40 до 72 лет (средний возраст 54±4,2 года), согласно критериям включения в исследование. Клиническая характеристика больных приведена в (табл. 2). Группу контроля составили 27 клинически здоровых доноров. Обследованные были распределены в три основные группы в зависимости от тяжести ФК ХСН по NYHA, величины ФВ ЛЖ (А; В; С;): гр. А (n=54) - составили пациенты с ФВ ЛЖ выше 40%; гр. В (n=61) - с ФВ ЛЖ от 30% до 40%; гр. С (n=36) - больные с ФВ ЛЖ менее 30%.

Таблица 2

Клиническая характеристика обследованных больных

Клинические данные	Исследуемая группа (n=151)
Предшествующий ИМ с зубцом Q	151	100%
Стенокардия: 1 ФК II ФК III ФК IV ФК Эквиваленты стенокардии, соответствующие IV ФК	2 40 64 38 7	1,32% 26,5% 42,38% 25,2% 4,64%
АГ 3-й стадии	63	41,72%
ХСН (по NYHA): II ФК III ФК IV ФК	54 61 36	35,76% 40,4% 23,84%
Нарушения ритма сердца: Желудочковые НРС II- V градации по Lown	67	44,37%
Перенесенное АКШ	37	24,5%
Ангиопластика коронарных артерий	18	11,92%
Иссечение аневризмы ЛЖ	6	3,97%
Курение	92	60,93%
Инсулиннезависимый СД легкой степени	21	13,91%
Язвенная болезнь желудка и ДПК	13	8,61%
Ожирение	42	27,81%
иАПФ	113	74,83%
Нитраты	106	70,2%
Диуретики	95	62,91%
Дигоксин	64	42,83%
БАБ	26	17,22%
Антагонисты кальция	36	23,84%

При популяционном исследовании состава лимфоцитов периферической крови не выявлены значительные изменения со стороны лейкоцитов, лимфоцитов, а также Т- и В-клеток (CD3+, CD19/20+) у больных ИБС с ХСН ФК II-IV по NYHA. В то же время у них обнаружено значимое снижение Т-лимфоцитов в хелперно-индукторной (СD3+/СD4+), супрессорно-токсической (СD3+/СD8+) субпопуляциях и иммунорегуляторного индекса (ИРИ, р<0,05; табл. 3) с усугублением отклонений данных показателей при нарастании тяжести ФК ХСН. Пропорционально тяжести СН увеличивались уровни сывороточных IgA, IgG, ЦИК, Ауто-АТ к КЛ (р0,05-0,001) в обследуемых группах больных.

Таблица 3

Изменения содержания субпопуляционного состава Т-лимфоцитов у больных ИБС с нарастанием тяжести ХСН в сравнении с группой доноров (М±m)

Показатели	Больные ХСН	Группа доноров (n=27)
	Группа А (ФВ>45%) (n=54)	Группа В (ФВ 30-40%) (n=61)	Группа С (ФВ<30%) (n=36)
СD3+/CD4+ % кл/мкл	35,7±2,0	33,2±1,2	28,1±2	42±4
	522±227*	450±130*	353±110*	900±200
СD3+CD8+ % кл/мкл	29,3±2,1	27,5±2,1	24,9±2,1	35,5±4,5
	420±200*	382±130*	350±115*	700±200
СD3-/CD16/56+ % кл/мкл	12,8±2,1	13,8±2,5	13,1±2,1	14,5±4,5
	246±89	270±72	290±60	300±100
ИРИ(CД4+/СД8+)	1,2±0,1	1,0±0,1	0,9±0,1	2±0,5

*р<0,05

Содержание сывороточных ИГ, ЦИК и Ауто-АТ к КЛ у больных ИБС с ХСН разных ФК представлено в табл.4. Таблица 4

Содержание сывороточных ИГ, ЦИК и Ауто-АТ к КЛ у больных с постинфарктной ДФ ЛЖ, ассоциированной с ХСН в сравнении с группой доноров (М±m)

Показатели	Больные ХСН	Гр. доноров (n=27)
	Гр. А (ФВ>45%) (n=54)	Гр. В (ФВ 30-40%) (n=61)	Гр. С (ФВ<30%^) (n=36)
IgA г/л	5,1±0,5*	5,8±1,2**	6,3±1,2***	2±0,5
IgM г/л	1,5±0,1	1,8±0,3	2±0,2	2±0,5
IgG г/л	14±1,3	15,3±0,8	18,1±0,5	11±3
ЦИК у.е	59±12	69±8,2	78±11,2*	35±15
АутоАТ к КЛ МЕ/мл	12±4,8	18±2,2^^^	24±2,3^^^	0

*р<0,05; ** р<0,01 - достоверность в сравнении с гр.доноров; ^^^ - р<0,001 - в сравнении между группами.

Уровень IgA превышал норму у больных гр. А (5,10,5 г/л) в 2,6 раза (2,00,5 г/л), в гр. В - в 2,9 раза и в гр. С - в 3,5 раза (p < 0,001). Уровень IgG в гр. А (14,01,3 г/л) имел тенденцию к увеличению, в гр. В и С он достоверно (р0,05-0,001) повышался на 39,1 и 64,5% соответственно, достигнув уровня 18,10,5 г/л в гр. С при норме 11,03,0 г/л. При определенных индивидуальных вариациях, в целом по группам, содержание в крови IgМ не зависело от тяжести клинических проявлений ХСН и имело тенденцию к повышению. Ауто-АТ к КЛ в контрольной группе здоровых лиц отсутствовали.

У больных гр. А с умеренными клиническими проявлениями СН уровень Ауто-АТ к КЛ равнялся 12,04,8 МЕ/мл, в гр. В с III ФК СН уровень ауто-АТ к КЛ в сыворотке крови увеличился на 50 % по сравнению с гр. А (р0,001), а в гр. С СН IV ФК - в 2 раза

(р<0, 001). Количественное содержание цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-) в крови, так же изменялось в зависимости от степени тяжести СН. У пациентов гр. А почти в 2 раза повышался уровень ИЛ-2 (844,4 пкг/мл при норме 301,2 пкг/мл), ФНО- увеличился на 78% (181,3 пкг/мл, по сравнению со здоровыми лицами - 10,23,4 пкг/мл), а ИЛ-1 - на 60% (при среднем значении у пациентов 568,3 пкг/мл и в гр. контроля 351,5 пкг/мл).

Содержание ИЛ-6 и ИЛ-8 в крови имело тенденцию к увеличению соответственно на 12,9 % и 25,8 %. У больных гр. В отмечено статистически значимое (р<0,001) увеличение содержания в крови как иммунорегуляторных, так и провоспалительных цитокинов: ИЛ-2 (92,06,1 пкг/мл) в 3 раза, ФНО- (29,42,3 пкг/мл) - почти в 3 раза и ИЛ-1 (71,05,1 пкг/мл) - в два с лишним раза; значения ИЛ-6 и ИЛ-8 увеличились соответственно в 1,8 раза по отношению к таковым в гр. контроля. Средний уровень цитокинов в крови больных данной группы был повышенным по сравнению с аналогичными показателями у больных гр. А.

Уровень цитокинов в крови у пациентов с тяжелым течением ХСН (гр. С) был наиболее высоким при низкой насосной функции сердца (ФВ ЛЖ-23%) и физической толерантности (180,011,0м по данным теста 6-минутной ходьбы). У них в 4 раза возрастал уровень ФНО- (40,52,1 пкг/мл) по сравнению с нормой. Показатели ИЛ-2 (112,06,3 пкг/мл), ИЛ-1 (118,07,1 пкг/мл) и ИЛ-8 (96,01,8 пкг/мл) превышали норму в 3,7; 3,4 и 3,1 раза соответственно (р0,001), а продукция ИЛ-6 (70,01,8 пкг/мл) оказалась повышенной в 2,3 раза. Уровень экспрессии цитокинов в крови у больных с IV ФК ХСН был наивысшим по сравнению с первыми двумя группами.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что активация системы цитокинов с повышением уровней ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-, а также повышение ауто-АТ к КЛ и IgG играет важную роль в патогенезе ХСН у больных с ишемической дисфункцией сердца, являясь маркерами прогрессирования заболевания и влияя на дальнейшее снижение сократительной способности миокарда. Пока не до конца ясно значение таких показателей, как повышенные уровни IgA и ЦИК в развитии патогенеза ХСН, обнаруженные в увеличенных титрах у обследованных больных при III-IV ФК СН. Всё вышеизложенное, с одной стороны, требует дальнейшего накопления материала по этому актуальному вопросу, с другой, - диктует необходимость разработки особой тактики медикаментозного лечения и эффективной, безопасной вторичной профилактики СН.

2. Возможности коррекции клинико-иммунологических нарушений при ишемической дисфункции сердца, умеренной ХНС с использованием иммунокорректора полиоксидония

Открытое клинически контролируемое сравнительное 6-месячное проспективное исследование иммуномодулирующих влияний полиоксидония для коррекции нарушений иммунитета было проведено у 35 больных ИБС, с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, которые рандомизированны в две группы в зависимости от наличия СД II типа. В гр. А (n=17) вошли пациенты с ИБС, ассоциированной с инсулиннезависимым СД легкой и средней степени тяжести (в среднем возрасте 53,7±3,1 лет), в гр. В (n=18) - больные ИБС со стенокардией напряжения II-III ФК без сопутствующего СД II типа (в среднем возрасте 52,0±2,7 лет).

У больных ИБС с постинфарктной дисфункцией сердца, ассоциированной с СД II типа легкой и средней степени тяжести, исходно диагностировали следующие нарушения иммунитета - недостаточность Т-клеточного звена с выраженной компенсаторной стимуляцией В-клеточного звена иммунитета- это дизгаммаглобулинемия с повышенным в 3 раза уровнем IgA, а также нарастание IgG, ЦИК и АТ к КЛ (р<0,01-0,001). Этому сопутствовало повышение уровня цитокинов: ИЛ-1б, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-б.

...