Роль цитопротективной терапии в лечении больных стабильной стенокардией напряжения при проведении реваскуляризации миокарда

Размещено на http://www.allbest.ru/

- 80 -

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук

РОЛЬ ЦИТОПРОТЕКТИВНОЙ ТЕРАПИИ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ НАПРЯЖЕНИЯ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ РЕВАСКУЛЯРИЗАЦИИ МИОКАРДА

ГОРДЕЕВ ИВАН ГЕННАДЬЕВИЧ

МОСКВА - 2008

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор В.А. Люсов

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН Мартынов Анатолий Иванович

Медицинского центра Управления делами МЭРА правительства Москвы

Доктор медицинских наук, профессор Глезер Мария Генриховна

ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова» Росздрава

Доктор медицинских наук, профессор Орлов Владимир Аркадьевич

ГОУ ВПО РМАПО Росздрава.

Ведущее учреждение:

Федеральное Государственное Учреждение Государственный Научно Исследовательский Центр Профилактической Медицины Росмедтехнологий (ФГУ ГНИЦ ПМ Росмедтехнологий)

Защита диссертации состоится «27» октября 2008 г.

На заседании диссертационного совета Д 208.072.08…при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (117997, Москва, ул. Островитянова, д.1) в «14» часов

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета по адресу:

117997, Москва, ул. Островитянова, д.1

Автореферат разослан « » ………………..2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор……А.К. Рылова

1. Общая характеристика работы

Актуальность исследования

Сердечно-сосудистые заболевания продолжают лидировать в структуре заболеваемости, инвалидизации и причин общей смертности большинства развитых стран. В 2005 году от сердечно-сосудистых заболеваний в мире умерло более 17 млн. человек [Бокерия Л.А. и соавт. 2006], а в России от сердечно-сосудистых заболеваний ежегодно умирает 1 млн. 200 тыс. человек [Оганов Р.Г. и соавт. 2007].

Единственным методом, позволяющим устранить основную причину неадекватного кровоснабжения сердечной мышцы, является хирургическая реваскуляризация миокарда, наиболее изученными методами которой являются чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) и коронарное шунтирование(КШ) [ACC/AHA 2002].

Широкое внедрение в клиническую практику операций реваскуляризации миокарда позволило на 35-47% снизить смертность от ИБС в ряде стран и улучшить качество жизни пациентов [Бураковский В.И. и соавт. 1985, Люсов В.А. и соавт. 2000, Петровский Б.В. и соавт 1978].

Чрескожные коронарные вмешательства, такие как транслюминальная баллонная ангиопластика и стентирование коронарных артерий в настоящее время широко используют при лечении различных форм ИБС, в частности стабильной стенокардии напряжения [Першуков И.В. и соавт. 2004]. Доказан положительный эффект эндоваскулярной реваскуляризации миокарда на течение ИБС, качество и прогноз жизни пациентов, страдающих этим заболеванием [ACC/AHA 2002]. У больных стабильной стенокардией напряжения, подходящих для проведения ЧКВ, успех процедуры достигается в 95% случаев [Ilia R. 1992] при низком показателе летальности при проведении данной операции (менее 0,2% у больных с однососудистым поражением и 0,5% в случаях многососудистого поражения [Fischman D.L, 1994]).

Другим эффективным методом хирургической реваскуляризации миокарда является коронарное шунтирование. По сводным данным Л.А.Бокерия, в экономически развитых странах число хирургических вмешательств на коронарных артериях ежегодно увеличивается на 12-14%. Коронарное шунтирование является наиболее часто выполняемой хирургической операцией в России и за рубежом [Braunwald E 2001]: в США ежегодно выполняется более 400 тыс. таких операций, в России около 10 тыс. [Ишенин Ю.М. 2000]. Постоянно увеличивается потребность в проведении КШ во всем мире, достигающая в настоящее время 1000 операций на 1 млн. населения [Шабалкин Б.В и соавт. 2001, Бокерия Л.А. и соавт. 2005].

Проведение ЧКВ и КШ сопряжено с развитием осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы в 40% случаев [Кипшидзе Н.Н. и соавт 1986, Ellis S.D. 2001] которые включают в себя дисфункцию миокарда с развитием «оглушенного миокарда» с нарушением локальной сократимости миокарда левого желудочка, нарушения гемодинамики и появление различных сердечных аритмий [Ferreira R 1989].

Основными факторами развития сердечно-сосудистых осложнений, при проведении хирургической реваскуляризации миокарда, являются развитие непосредственно интраоперационной ишемии миокарда в результате использования аппарата искусственного кровообращения при проведении коронарного шунтирования и раздувания баллона в коронарной артерии при проведении баллонной ангиопластики. [Акчурин Р.С. и соавт. 2004, ACC/AHA 2002], а также реперфузионные нарушения, возникающие при восстановлении кровотока по коронарным артериям в ходе реваскуляризации, проявляющиеся как правило различными аритмиями сердца. [Акчурин Р.С. и соавт. 2004].

Согласно современным представлениям, ишемические и реперфузионные изменения миокарда развиваются в результате нарушения метаболизма кардиомиоцитов [Taegtmeyer H 1998]. Переход нормального метаболизма на анаэробный путь в условиях ишемии, а также накопление избыточного количества свободных жирных кислот при восстановлении коронарного кровотока способствуют ряду патобиохимических и патофизиологических изменений, приводящих к нарушению сократимости миокарда, изменению биоэлектрической активности кардиомиоцитов и развитию опасных нарушений ритма сердца [Lopaschuk G.D. 1999]. В многочисленных исследованиях была доказана роль активации процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) на фоне снижения активности защитных антиоксидантных ферментных систем организма в ишемическом и реперфузионном повреждении миокарда [Биленко М.В. 1989, Ланкин В.З и соавт. 2000]. Метаболические нарушения и свободно-радикальные процессы также являются основными патогенетическими факторами при развитии дисфункции миокарда во время коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения [Яковлев В.Ф. и соавт. 1999].

Наблюдение за пациентом после ЧКВ должно быть направлено на выявление ишемии миокарда, обеспечение гемостаза в месте пункции, предотвращение почечной недостаточности, вызванной введением контрастного вещества [ACC/AHA 2001].

Постоянное совершенствование техники операции коронарного шунтирования, применение кардиоплегических растворов с добавлением различных веществ позволило снизить процент осложнений, развивающихся в результате проведения операции [Акчурин Р.С. и соавт. 2001,]. По мнению E.Braunwald, назначение лекарственных препаратов, применяемых для лечения стабильной стенокардии, в предоперационном периоде коронарного шунтирования, способствует защите миокарда и уменьшению периоперационного повреждения кардиомиоцитов.

Применяемые в настоящее время у больных ИБС лекарственные препараты милдронат и триметазидин способствуют оптимизации энергетического метаболизма миокарда в условиях ишемии и реперфузии [Кальвиньш И.Я. 2002, Cargoni A 1999]. Милдронат вызывает улучшение сократительной функции сердца в условиях ишемии, снижение частоты и интенсивности ангинозных приступов, повышение толерантности к физической нагрузке [Карпов Р.С. и соавт. 1991, Дудко В.А. и соавт. 1989], оказывает антиаритмическое действие [Дудаев В.А. и соавт. 1989]. Триметазидин, не влияя на параметры гемодинамики, оказывает антиишемическое действие, уменьшая количество приступов стенокардии и увеличивая время нагрузки [Detry J.M. 1995], способствует уменьшению частоты и продолжительности эпизодов безболевой ишемии миокарда [Васляева С.Н. 2004], улучшению общей и локальной сократимости миокарда. Триметазидин оказывает непрямое антиоксидантное действие, повышая активность защитных антиоксидантных систем и уменьшая процессы ПОЛ [Ланкин В.З и соавт. 2001, Harpey C 1989]. Однако недостаточно данных о применении препаратов милдронат и триметазидин у пациентов, подвергающихся коронарному шунтированию и чрескожным коронарным вмешательствам, их влиянии на сократимость миокарда, перекисное окисление липидов, на возникновение и характер послеоперационных аритмий сердца.

Можно предположить, что препараты милдронат и триметазидин, обладающие выраженным цитопротективным действием, оказывающие антиишемический и антиангинальный эффект, а также эффект «прекондиционирования», способны «подготовить» миокард к воздействию ишемии и реперфузии и за счет изменения метаболизма миокарда снизить последствия ишемических и реперфузионных осложнений, возникающих при проведении реваскуляризации миокарда.

Цель исследования:

оценить влияние миокардиальных цитопротекторов (милдроната и предуктала-МВ) на клиническое течение, общую и локальную сократимость миокарда левого желудочка, аритмии сердца, перекисное окисление липидов, морфологию миокарда и биохимические маркеры повреждения кардиомиоцитов при их применении у пациентов стабильной стенокардией напряжения при проведении реваскуляризации миокарда (коронарного шунтирования или чрезкожных коронарных вмешательствах (ЧКВ) на коронарных артериях).

Задачи исследования:

1. Изучить влияние милдроната и предуктала-МВ на количество эпизодов, выраженность и общую продолжительность ишемии миокарда в предоперационном, интраоперационном и послеоперационном периодах коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения (ИК)

2. Изучить влияние милдроната и предуктала-МВ на частоту возникновения и характер аритмий, возникающих в предоперационном, интраоперационом и послеоперационном периодах коронарного шунтирования

3. Исследовать динамику толерантности к физической нагрузке на фоне лечения милдронатом и предукталом-МВ у пациентов, перенесших коронарное шунтирование

4. Изучить изменение показателей общей и локальной сократимости миокарда на фоне лечения милдронатом и предукталом-МВ после проведения коронарного шунтирования

5. Изучить изменения показателей перекисного окисления липидов и МВ КФК на фоне лечения препаратами милдронат и предуктал-МВ у пациентов до и после проведения чрескожного коронарного вмешательства

6. Изучить морфологические изменения миокарда больных стабильной стенокардией напряжения, перенесших коронарное шунтирование, на фоне лечения милдронатом и предукталом-МВ

7. Изучить влияние милдроната и предуктала-МВ на количество, выраженность и общую продолжительность эпизодов ишемии миокарда у больных стабильной стенокардией до и после проведения чрескожного коронарного вмешательства

8. Изучить влияние милдроната и предуктала-МВ на развитие ишемии миокарда и сердечных аритмий, возникающих в интраоперационном и послеоперационном периодах чрескожного коронарного вмешательства

9. Изучить динамику толерантности к физической нагрузке на фоне лечения милдронатом и предукталом-МВ у пациентов, подвергшихся чрескожному коронарному вмешательству

10. Изучить изменения показателей общей и локальной сократимости миокарда в результате лечения препаратами милдронат и предуктал-МВ перед и после проведения чрескожного коронарного вмешательства

11. Изучить изменения показателей перекисного окисления липидов на фоне лечения препаратами милдронат и предуктал-МВ у пациентов до и после проведения чрескожного коронарного вмешательства

Научная новизна

Впервые изучено влияние миокардиальных цитопротекторов милдроната и триметазидина на выраженность ишемии миокарда, характер и частоту возникновения нарушений сердечного ритма у пациентов стабильной стенокардией в предоперационном и послеоперационном периодах КШ и ЧКВ.

Впервые показано улучшение показателей общей и локальной сократимости миокарда левого желудочка у пациентов стабильной стенокардией в предоперационном и послеоперационном периодах коронарного шунтирования и эндоваскулярного вмешательства на коронарных артериях на фоне терапии цитопротекторами - милдронатом и триметазидином.

Впервые показано, что у пациентов стабильной стенокардией, которым было проведено коронарное шунтирование или чрескожное коронарное вмешательство на фоне терапии милдронатом и триметазидином отмечается уменьшение содержания показателей перекисного окисления липидов и увеличение показателей защитных антиоксидантных систем. У больных перенесших коронарное шунтирование также отмечается ограничение активности кардиоспецифических ферментов в крови в первые сутки после операции, что свидетельствует об уменьшении степени ишемического и реперфузионного повреждения миокарда, возникающего в условиях искусственного кровообращения.

Практическая значимость работы

Полученные в работе данные позволяют рекомендовать использование миокардиальных цитопротеторов милдроната и триметазидина у пациентов стабильной стенокардией, которым планируется проведение коронарного шунтирования или эндоваскулярное вмешательство на коронарных артериях. Добавление цитопротекторов милдроната и триметазидина целесообразно как в предоперационном, так и в послеоперационном периодах реваскуляризации для профилактики аритмий сердца, ишемии миокарда и «оглушения» миокарда во время реваскуляризации.

В работе доказана безопасность и эффективность применения милдроната и триметазидина у пациентов стабильной стенокардией, подвергшихся реваскуляризации миокарда.

Внедрение результатов работы в практику

Основные положения диссертационной работы внедрены и используются в работе 2 и 6 отделений неотложной кардиологии с блоком кардиореанимации, 5 отделения сердечно-сосудистой хирургии и отделения интервенционной кардиологии ГУЗ ГКБ №15 имени О. М. Филатова ДЗ г. Москвы, отделения хирургии сердца Института хирургии РАМН имени А.В.Вишневского, а также в учебном процессе на кафедре Госпитальной терапии №1 лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.

Публикации

За последние 5 лет в центральной медицинской печати опубликовано 16 статей, 8 тезисов по теме диссертации. Результаты докладывались на съезде интервенционных кардиологов в 2005 году и на Российском национальном конгрессе кардиологов в 2006 г.

Апробация

Результаты работы доложены и обсуждены на совместном заседании кафедры госпитальной терапии №1 л/ф ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и сотрудников ГУЗ ГКБ №15 имени О.М.Филатова ДЗ г. Москвы.

2. Структура и объем работы

Материал изложен на 267 страницах, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных наблюдений и обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит 30 таблиц, 44 рисунка, 14 фотографий, 4 схемы и 9 клинических примеров. Литературный указатель включает 370 источников, их них 241 зарубежный.

Содержание работы

Материалы и методы исследования

Всего обследовано 336 пациентов стабильной стенокардией напряжения II-III ФК. После скрининга в исследование вошло 223 пациента (171 мужчина и 52 женщины) стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса. У 104 пациентов (79 мужчин и 25 женщин) в качестве метода реваскуляризации была выбрано ЧКВ, 119 пациентам (92 мужчинам и 27 женщинам) выполнено коронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения. Возраст больных варьировал от 41 до 75 лет.

Диагноз стенокардии напряжения подтверждался на основании клинической картины заболевания (наличия типичных приступов загрудинной боли, вызываемой физической нагрузкой и исчезающей после ее прекращения или сразу после приема сублингвального нитроглицерина). Всем больным была проведена диагностическая коронароангиография, на основании результатов которой пациентам предлагался тот или иной метод коронарной реваскуляризации. Если было выявлено поражение трех и более коронарных артерий, пациентам предлагалась операция коронарного шунтирования, если одно или двусосудистое поражение - транслюминальная баллонная ангиопластика. Показания к реваскуляризации определялись клинической картиной заболевания, данными инструментальных методов исследования, характером поражения коронарных артерий по данным коронароангиографии, а также невозможностью фармакологической коррекции симптомов заболевания.

Распределение больных по полу и возрасту представлено в таблице 1.

Таблица № 1. Распределение исследованных больных по полу и возрасту

возраст пол	41-50	51-60	61-70	71-80	всего
Мужчины	38	63	54	16	171
Женщины	10	18	17	7	52
итого	48	81	71	23	223

Стенокардией напряжения более 5 лет страдали 94 пациента. По анамнестическим данным артериальная гипертензия отмечалась у 198 больных, инфаркт миокарда в анамнезе - у 103 больных, гиперхолестеринемия - у 146 больных, сахарный диабет II типа - у 28 больных, пароксизмальная форма мерцательной аритмии - у 22 больных, ТЛАП ранее была проведена у 18 больных, стентирование коронарных артерий - у 11 пациентов. Из других сопутствующих заболеваний встречались: моче-каменная болезнь - у 14 больных, хронический пиелонефрит - у 14 больных, киста почки - у 9 больных, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы - у 11 больных, аденома предстательной железы - у 27 больных, желче-каменная болезнь - у 21 больных, киста печени - у 6 больных, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки - у 18 больных, язвенная болезнь желудка - у 8 больных, хронический эрозивный гастрит - у 15 больных, полипоз желудка - у 6 больных, атеросклероз сосудов нижних конечностей - у 14 больных, узловой зоб - у 11 больных, варикозная болезнь нижних конечностей - у 27 больных, хронический бронхит - у 43 больных. Курение - у 118 человек.

Частота встречаемости сопутствующей патологии представлена в таблице № 2

Таблица № 2. Частота встречаемости сопутствующей патологии

Сопутствующая патология
Стенокардия напряжения в анамнезе	94
Инфаркт миокарда в анамнезе	103
Артериальная гипертензия	198
Гиперхолестеринемия	146
Курение	118
Хронический бронхит	43
Хронический гастрит	15
Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки	26
Грыжа ПОД	11
ЖКБ	21
Хронический пиелонефрит	14
МКБ	14
Киста почки	9
Кисты печени	6
Сахарный диабет II типа	28
Пароксизмальная мерцательная аритмия	22
Аденома простаты	27
Полипоз желудка	6
Атеросклероз сосудов нижних конечностей	14
Узловой зоб	11
Варикозная болезнь нижних конечностей	27
ТЛБАП или стентирование в анамнезе	29

В исследование не включались пациенты, имевшие следующие критерии:

1) инфаркт миокарда в течение 30 дней до момента включения в исследование;

2) гемодинамически значимое поражение клапанного аппарата сердца;

3) аневризма верхушки левого желудочка сердца (только для группы КШ)

4) фракция выброса менее 30% по данным вентрикулографии;

5) нарушения ритма и проводимости сердца (постоянная форма мерцательной аритмии, атриовентрикулярная блокада II-III степени, устойчивая желудочковая тахикардия, полная блокада левой ножки пучка Гиса)

6) аллергические реакции в анамнезе на препараты триметазидин и милдронат;

7) лечение лекарственными препаратами метаболического действия на момент включения в исследование;

8) наличие в анамнезе тяжелых заболеваний сердечно-сосудистой, дыхательной, нервной, эндокринной, мочевыводящей, гепатобилиарной систем, желудочно-кишечного тракта;

9) женщины детородного возраста, не использующие адекватные методы контрацепции;

10) отсутствие согласия пациента на участие в исследование.

После получения информированного согласия все больные, включенные в исследование, были случайным образом рандомизированы в три группы лечения. Рандомизация проводилась путем двукратного подбрасывания монеты: при повторном выпадении «орла» (гербовая сторона монеты) пациенты рандомизировались в первую группу, при повторном выпадении «решки» (сторона с цифрой) во вторую группу, при выпадении разных сторон в третью группу исследования.

Пациентам первой группы, состоящей из 121 пациента (средний возраст составил 55,17±2,5 года), за 10-15 дней до предполагаемой реваскуляризации к лекарственной терапии, применяемой для лечения стабильной стенокардии, был добавлен препарат милдронат, в дозе 750 мг в сутки в течение трех дней, затем по 750 мг в сутки два раза в неделю.

Вторую группу составили 109 пациентов (средний возраст составил 58,34±2,27 лет), которым к лекарственной терапии, применяемой для лечения стабильной стенокардии, за 10-15 дней до предполагаемой реваскуляризации был добавлен препарат триметазидин в дозе 70 мг в сутки.

Больные третьей группы, состоящей из 106 пациентов (средний возраст 53,72±2,23 лет), получали лекарственные препараты, применяемые для лечения стабильной стенокардии, которые включали: антиангинальные препараты из группы бета-блокаторов, нитратов, антагонистов кальциевых каналов, а также гиполипидемические препараты для коррекции уровня холестерина крови, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и мочегонные препараты для лечения сердечной недостаточности и коррекции уровня артериального давления, препараты, обладающие антиагрегантным механизмом действия (аспирин, тиклопидин, клопидогрель), антиаритмические препараты для устранения нарушений ритма сердца. Для купирования приступов стенокардии исследуемые больные использовали нитраты короткого действия.

Всем больным была проведена диагностическая коронаровентрикулография на основании которой был избран метод реваскуляризации миокарда. После коронарографии и клинико-инструментального обследования 113 пациентов было выведено из исследования.

В таблице № 3 представлены основные причины исключения пациентов из исследования.

Таблица №3. Причины исключения пациентов из исследования

Причина	Количество пациентов
Отзыв информированного согласия	9
Отсутствие морфологических показаний к реваскуляризации миокарда	26
Невозможность выполнения реваскуляризации миокарда в намеченные сроки	17
«Простые» стенозы коронарных артерий	14
Предполагаемая неполная реваскуляризация миокарда	22
Неиспользование искусственного кровообращения при выполнении КШ	9
Невозможность выполнения реваскуляризации миокарда	13
Другие причины	3

Методики лечения

Методика проведения терапии милдронатом

Для лечения больных использовали препарат милдронат фирмы «Grindex» (Латвия), в упаковках по 40 капсул, каждая из которых содержала 250 мг милдроната. Препарат назначали после включения в исследование всем пациентам первой группы в дополнение к получаемой терапии по 1 капсуле три раза в день в течение трех дней, далее по 1 капсуле три раза в день два раза в неделю.

Методика проведения терапии триметазидином

Для лечения больных использовали препарат триметазидин (предуктал-МВ) фирмы «Servier» (Франция), в упаковках по 40 таблеток, с модифицированным высвобождением, каждая из которых содержала 35 мг триметазидина гидрохлорида. Препарат назначали после включения в исследование всем пациентам второй группы в дополнение к получаемой терапии по 1 таблетке два раза в день во время еды.

Применение других медикаментозных препаратов

Во время исследования все пациенты получали терапию препаратами, применяющимися для лечения стабильной стенокардии, включающую нитраты, дезагреганты, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальциевых каналов, статины, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и диуретики для коррекции артериального давления и лечения сердечной недостаточности, антиаритмические препараты для устранения нарушений ритма сердца. Для купирования возникшего приступа стенокардии исследуемые больные могли использовать нитраты короткого действия. Препараты, обладающие кардиопротективным и антиоксидантным действием, в лечении не использовались.

Методы исследования в группах в зависимости от выбранного метода реваскуляризации.

Группа пациентов подвергшихся коронарному шунтированию

Операция коронарного шунтирования выполнялась в условиях искусственного кровообращения. Использовалась фармакологическая холодовая кардиоплегия (у 93 человек) и кровяная кардиоплегия (у 26 человек). Среднее время интраоперационной ишемии миокарда составило 44,14±1,97 минут. Различия во времени ишемии миокарда во время коронарного шунтирования в трех группах лечения являлись недостоверными.

Общая длительность наблюдения составила 10-15 дней до операции коронарного шунтирования и 12 месяцев послеоперационного периода.

Распределение больных по группам исследования представлено в таблице № 4

Таблица №4

Милдронат	Триметазидин	Контроль
n=40	n=41	n=38

С целью оценки терапевтического эффекта используемых лекарственных препаратов до включения в исследование за 10-15 дней до операции, за 2-3 дня до операции, на 1-е, 10-12-е, 20-25-е и 350-370 сутки послеоперационного периода всем больным проводилась оценка клинического состояния. При этом учитывали частоту приступов стенокардии, количество принимаемого нитроглицерина для купирования приступов стенокардии, наличие признаков сердечной недостаточности и нарушений ритма сердца. На любом этапе выявление возможных побочных действий лекарственных средств.

Для объективной оценки влияния исследуемых медикаментозных средств на частоту и длительность эпизодов ишемии миокарда, частоту и характер возникновения нарушений ритма сердца проводилось суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру. СМЭКГ регистрировали за 10-15 суток до операции, за 2-3 суток до операции на фоне лечения исследуемыми препаратами и на 1-е и 10-12 сутки после операции.

Толерантность к физической нагрузке определялась по результатам парного теста с дозированной физической нагрузкой (тредмилметрии) до включения пациентов в исследование за 10-15 дней до операции и на 20-25 день после проведения коронарного шунтирования.

Параметры общей и локальной сократимости миокарда левого желудочка определяли с помощью эхокардиографии в покое до включения больных в исследование за 10-15 суток до операции, за 2-3 дня до операции коронарного шунтирования на фоне лечения исследуемыми препаратами и через 10-12 дней после проведения операции.

Для определения состояния перекисного окисления липидов и защитных антиоксидантных систем, а также биохимических маркеров повреждения миокарда брали образцы венозной крови и определяли показатели СОД, ГП и МДА и уровень МВ-КФК до операции, через 6 и 24 часа после проведения коронарного шунтирования.

Для изучения морфологии миокарда пациентам проводилась пункционная биопсия миокарда из области верхушки ЛЖ. Биопсия проводилась двукратно, первый раз до пережатия аорты, второй раз непосредственно перед снятием зажимов с аорты.

Оценка клинического статуса пациентов

Оценка клинического состояния проводилась на основании изменения частоты приступов стенокардии и количества принимаемого нитроглицерина для купирования приступов согласно дневнику пациента. Также оценивался функциональный класс стенокардии и сердечной недостаточности.

Функциональный класс стенокардии определяли по критериям, предложенным Канадским Сердечно-сосудистым обществом. Для I ФК класса характерно отсутствие приступов стенокардии при привычной физической активности (ходьба, подъем по лестнице). Для II ФК класса - незначительное ограничение привычной активности (начало стенокардии при ходьбе более 300 метров и подъем более чем на один этаж по лестнице). Для III ФК класса - значительное ограничение привычной физической активности (начало стенокардии при ходьбе на расстояние 150-300 метров, подъеме на один этаж), а для IV класса - невозможность выполнять любую физическую активность без признаков стенокардии. Больные с I и IV функциональным классом стенокардии в данное исследование не включались.

Функциональный класс сердечной недостаточности определяли согласно критериям, предложенным Нью-Йоркской Ассоциацией сердца (NYHA). Для I класса характерно отсутствие ограничения физической активности (привычные физические нагрузки не вызывают симптомов сердечной недостаточности - одышки, утомления, сердцебиения). Для II класса - легкое ограничение физической активности (привычная физическая активность вызывает симптомы СН). Для III класса - заметное ограничение физической активности (симптомы СН вызывают меньшие, чем привычные, физические нагрузки), а для IV класса - неспособность выполнять какую-либо физическую нагрузку без симптомов СН, наличие симптомов СН в покое. Больные с IV функциональным классом в исследование не включались.

Эхокардиография в покое

Метод эхокардиографии использовали для определения показателей общей и локальной сократимости миокарда левого желудочка. Исследование проводили на аппарате «Acuson-128XP» фирмы «Acuson Corporation» (США) в двухмерном и М-модальном режиме. Исследование проводили по общепринятой методике (Мухарлямов Н.М., Беленков Ю.Н., 1981). Визуализацию сердца проводили из парастернального доступа по длинной и короткой осям, а также из верхушечного доступа на четыре и две камеры.

Оценка общей сократимости миокарда

Вычисляли следующие показатели:

- конечный диастолический размер, который определяли на уровне зубца Р синхронно записываемой ЭКГ;

- конечный систолический размер полости левого желудочка, который определяли при наибольшем сближении задней стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки в том же сердечном цикле.

Объем полости левого желудочка в систолу и диастолу определяли по формуле Teicholz L.E. и соавт. (1976): EDV=(7/2,4+Dd)хDd³ (мл); ESV=(7/2,4+Ds)xDs³ (мл), где EDV - конечный диастолический объем, ESV - конечный систолический объем, Dd, Ds - соответственно конечный диастолический и систолические размеры полости левого желудочка.

Фракция выброса рассчитывалась по формуле, предложенной Simpson: ФВ=(EDV-ESV)/ED (%), где EDV, ESV - конечный диастолический и систолический объемы соответственно.

В исследовании изучали изменения фракции выброса (ФВ) левого желудочка.

Оценка локальной сократимости миокарда

Анализ локальной сократимости основывался на условном разделении левого желудочка на 16 сегментов по методике, предложенной Schiller (Schiller N.B. и соавт., 1989) и рекомендованной Американской ассоциацией эхокардиографии.

Левый желудочек разделялся на три отдела в верхне-нижнем направлении: базальный, от основания до кончиков папиллярных мышц; средний, на уровне папиллярных мышц; и верхушечный. По окружности базальный и средний отделы ЛЖ делили на следующие сегменты: передне-перегородочные, передние, передне-боковые, задне-боковые, задние и задне-перегородочные. В верхушке сердца выделяли еще четыре сегмента: перегородочный, передний, боковой и задний. Сократимость каждого сегмента оценивалась по амплитуде движения стенок левого желудочка и по величине их систолического утолщения в баллах: нормальная сократимость и гиперкинезия - 1 балл, гипокинезия - 2, акинезия - 3, дискинезия - 4 балла. Количественная оценка выраженности нарушений локальной сократимости оценивалась с помощью показателя индекса нарушения локальной сократимости, который являлся суммой баллов анализируемых сегментов, разделенной на их общее количество.

Суточное мониторирование ЭКГ

Суточное мониторирование ЭКГ проводили с использованием холтеровских мониторов и компьютерной программы, разработанной фирмой Shiller (Switzerland). В состав диагностического комплекса входит: портативный твердотельный кардиорегистратор, комплект из 5 проводов для

регистрации 2 отведений, нательные электроды, оптический кабель для считывания данных, компьютерное оборудование с программой для обработки полученных данных, 2 аккумуляторные батареи с напряжением 1,5 V, зарядное устройство.

Перед наложением электродов волосы на грудной клетке пациента при необходимости сбривали, эпидермис снимали абразивной подушечкой и кожу обрабатывали 96% этиловым спиртом. На кожу наклеивали одноразовые электроды с гелевой прослойкой. Длительность непрерывной записи составляла 24 часа. Регистрация проводилась по отведениям V5 и III. Во время записи больные вели подробный дневник, где отмечали свои действия, субъективные ощущения, время приема лекарственных препаратов.

Критериями ишемии миокарда считали преходящее горизонтальное или косонисходящее снижение сегмента ST на 1 мм и более от исходного уровня, а также его подъем на 1,5 мм в точке J + 80 мсек продолжительностью не менее 60 секунд. В случае исходного подъема сегмента ST отсчет производили от изолинии.

При этом оценивали:

- количество болевых и безболевых эпизодов ишемии миокарда;

- максимальную амплитуду смещений сегмента ST, мм;

- общую длительность болевых и безболевых смещений сегмента ST, мин;

- наличие у больного желудочковых нарушений ритма;

- наличие у больного желудочковых нарушений ритма сердца высоких градаций по Лауну;

- наличие у больного эпизодов мерцательной аритмии

В первые сутки после операции оценивали наличие эпизодов мерцательной аритмии, желудочковой тахикардии и ишемии миокарда.

Тест с физической нагрузкой

Тест с дозированной физической нагрузкой проводился на движущейся дорожке согласно модифицированному протоколу Брюса с регистрацией ЭКГ в 12 стандартных отведениях.

Пробы проводились на оборудовании Cardio Control Workstation (Holland), в комплект которого входит: тредмил, комплект проводов для 12 отведений ЭКГ, кардиорегистратор, оптический кабель, персональный компьютер с программным обеспечением, позволяющим с точностью до 0,1 мм оценивать величину смещения сегмента ST в точке J + 80 мсек одновременно в 12 отведениях, а также полностью просмотреть и проанализировать записанный тест.

Так как все больные, участвующие в исследовании, получали антиангинальные препараты, последние перед проведением исследования не отменялись. Курение и прием нитратов короткого действия не допускались в течение 2 часов, предшествующих выполнению теста.

Проба считалась положительной при возникновении типичного приступа стенокардии (лимитирующей стенокардии), при котором больной обычно останавливался или принимал нитроглицерин, и сопровождающегося горизонтальным или косонисходящим снижением сегмента ST на 1мм в точке J + 80 мсек., по крайней мере, в одном отведении, что и являлось критерием остановки пробы. В случаях, когда при достижении депрессии сегмента ST на 1 мм. приступ стенокардии не возникал, нагрузку проводили до глубины снижения сегмента ST на 2мм., но не более 3мм. При отсутствии клинических и ЭКГ-признаков ишемии миокарда тест прекращался по достижении больным субмаксимальной ЧСС (80% от максимальной).

Критерием остановки теста также являлось:

а) появление у больного одышки, ощущения усталости или изнеможения, болей в нижних конечностях, головокружения, холодного пота;

б) постепенное снижение артериального давления менее 100мм рт.ст.;

в) подъем артериального давления более 250мм рт.ст.;

г) аритмия (тригеминия, желудочковая тахикардия, мерцательная аритмия, трепетание предсердий), нарушение проводимости (появление атрио-вентрикулярной блокады, блокады левой ножки пучка Гиса);

д) подъем сегмента ST в отведениях, в которых ранее не выявлялись следы перенесенного инфаркта миокарда.

Повышением толерантности к физической нагрузки считали увеличение продолжительности нагрузки, более чем на 60 сек.

Время восстановительного периода составило 5 мин.

При проведении каждого нагрузочного теста регистрировались следующие показатели:

- общая продолжительность нагрузки, сек;

- достигнутая частота сердечных сокращений;

- амплитуда максимального смещения сегмента ST, мВ;

- время достижения диагностически значимой депрессии сегмента ST, сек;

- уровень нагрузки, МЕТ;

- двойное произведение (ДП = уд/мин х мм рт. ст. /100);

- время восстановления сегмента ST, сек

Перед началом проведения теста с дозированной физической нагрузкой, а также в конце каждой ступени (на 3-й минуте) и в периоде восстановления всем исследуемым пациентам измерялось артериальное давление ручным способом. На протяжение всей нагрузки и восстановительного периода регистрировались ЭКГ, частота сердечных сокращений, а также тренды сегмента ST. Оценивались такие показатели, как общее время непрерывной нагрузки, мощность нагрузки, достигнутая частота сердечных сокращений.

Определение активности кардиоспецифических ферментов

Определение активности КФК

Принцип метода: креатинфосфокиназа (КФК) катализирует фосфорилирование АДФ, в присутствии креатин фосфата, чтобы образовался АТФ и креатин. Активность фермента определяется по скорости формирования NADPH, оптическую плотность которого измеряют при 340 нм, в реакции участвуют гексокиназа (ГК) и глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназа (G6P-DH) [231].

Использовались реагенты:

Реагент А: имидазол 104 ммоль/л, ЭДТА 2,08 ммоль/л, ацетат магния 10,4 ммоль/л, D-глюкоза 20,8 ммоль/л. рН 6,6.

Реагент В: креатин фосфат 31,2 ммоль/л, АДФ 2,08 ммоль/л, АМФ 5,2 ммоль/л, Р1,Р5-ди(аденозин-5'-)пентафосфат 10,4 мкмоль/л, NADP 2,08 ммоль/л, N-ацетил цистеин 20,8 ммоль/л, гексокиназа > 3120 Ед/л, глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназа > 2080 Ед/л после разведения. Для приготовления рабочего реагента разводили 20 мл содержимого флакона с реагентом В, в 2,5 мл реагента А, осторожно перемешивали.

Для анализа использовали спектрофотометр с термостатируемой измерительной ячейкой с температурным режимом 37°С и фильтром 340 нм CIBA-Corning, 500 Express (Корея), кювету с длиной оптического пути 1см.

Для определения активности КФК доводили рабочий реагент и оборудование до температуры реакции. В кювету набирали 50 мкл плазмы и 1 мл рабочего реагента, перемешивали и немедленно помещали в измерительную ячейку фотометра. Через 3 минуты измеряли абсорбцию и затем измеряли абсорбцию с интервалами в 1 мин. Расчет разницы между последовательными показателями абсорбции и вычисление средней ? абсорбции за минуту (?А/мин) производился анализатором автоматически.

Общая формула определения КФК в плазме: ?А/мин х (Vt x 10 6 ? е x I x Vs) = Ед/л, где молярная абсорбция (е) NADPH при 340 нм - 6300, оптический путь (I) - 1см, общий реакционный объем (Vt) - 1,05, объем образца (Vs) - 0,05 и 1Ед/л - 16,67 нкат/л.

Показатели КФК у здоровых лиц составляли до 195 Ед/л у мужчин и 170 Ед/л у женщин.

Контроль осуществлялся с помощью нормальной и патологической сывороток. Показатели нормальной сыворотки определялись в пределах от 105 до 175 Ед/л, патологической сыворотки - от 591 до 985 Ед/л. Общая формула для подсчета каталитической активности образца: ?А/мин х 3333 = Ед/л.

Определение активности МВ-КФК

Принцип метода: специфические антитела подавляют субъединицы КФК-М, но не влияют на активность субъединиц КФК-В. Активность КФК-В соответствует половине активности КФК-МВ, и определяется по скорости образования NADPH, оптическая плотность которого измеряется при 340 нм, в реакции участвуют ГК и G6P-DH.

Использовались реагенты:

Реагент А: имидазол 104 ммоль/л, ЭДТА 2,08 ммоль/л, ацетат магния 10,4 ммоль/л, D-глюкоза 20,8 ммоль/л. рН 6,6.

Реагент В: человеческий анти-КФК-М, способный ингибировать 1000 ед/л КФК-М, креатин фосфат 31,2 ммоль/л, АДФ 2,08 ммоль/л, АМФ 5,2 ммоль/л, Р1,Р5-ди(аденозин-5'-пентафосфат 10,4 мкмоль/л, NADP 2,08 ммоль/л, N-ацетил цистеин 20,8 ммоль/л, гексокиназа > 3120 Ед/л, глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназа > 2080 Ед/л после разведения.

Для определения активности КФК доводили рабочий реагент и оборудование до температуры реакции. В кювету набирали 50 мкл плазмы и 1 мл рабочего реагента, перемешивали и немедленно помещали в измерительную ячейку фотометра. Абсорбцию измеряли через 10 и 15 мин (А10, А15). Разница абсорбций ?А (А15 - А10) рассчитывалась анализатором автоматически. При коэффициенте молярной экстинкции NADPH в условиях реакции - 6300 и активности КФК-МВ в 2 раза большей, чем активность КК-В расчет активности КФК-МВ осуществляется по формуле: ?А х 1651 = Ед/л.

Показатели КФК-МВ у здоровых лиц составляли до 25 U/L (6 - 12% от общей КФК).

Контроль осуществлялся с помощью контрольной сыворотки для КФК-МВ, которую разводили в 0,5 мл дистиллированной воды.

Определение показателей перекисного окисления липидов

Определение активности супероксиддисмутазы в эритроцитах

Для определения активности СОД в крови использовали метод, описанный C.Beachamp и J.Fridovich. Принцип метода заключается в том, что СОД ингибирует восстановление нитросинего тетразоля (НСТ) в системе ксантин-ксантиноксидаза (КСО). Кровь для исследования брали из кубитальной вены в стеклянные пробирки с раствором гепарина в соотношении 10:1. Фракцию эритроцитов получали путем центрифугирования крови в течение 15 мин при 3000 об/мин.

При приготовлении лизатов эритроцитов отбирали 0,1 мл эритроцитов и добавляли 0,9 мл 0,05 М К-Na фосфатного буфера, рН=7,86 (разведение 1:10). Затем пробирку ставили в морозильную камеру с Т-20С на 20 мин. Добавляли 0,25 мл 96% этилового спирта, после чего встряхивали. Добавляли 0,15 мл хлороформа, закрывали крышкой и энергично встряхивали до получения темно-коричневого цвета. После центрифугирования отделяли прозрачную бесцветную надосадочную жидкость и в ней определяли активность СОД на спектрофотометре при 560 нм.

Показатель СОД у здоровых лиц 200-500 Е/мл эр.

Определение активности глутатионпероксидазы в эритроцитах

Активность ГП в эритроцитах определяли по методу Paglia D.E и Valentine W.N.

Принцип метода: активность фермента регистрируют спектрофотометрически при длине волны 340 нм по скорости окисления NADPH2 в сопряженной реакции с глутатионпероксидазой в присутствии восстановленного глутатиона.

Показатели здоровых лиц составляют 4,8 + 0,9 мкмоль/мл х мин.

Определение активности малонового диальдегида в плазме

Для определения антиоксидантной активности крови использовали цветную реакцию на МДА, который является одним из вторичных продуктов ПОЛ. МДА в сыворотке крови определяли по методу Uchiyama M и Mihara M в модификации Андреевой Л.И., Кожемякина Л.А. и Кишкуна А.А.

Принцип метода основан на том, что МДА вступает в реакцию с тиобарбитуровой кислотой (ТБК), в ходе которой при высокой температуре и кислом значении рН образуется окрашенный триметиновый комплекс с максимальным поглощением при 532 нм, содержащий одну молекулу МДА и две молекулы ТБК.

Ход определения: к 1 мл сыворотки крови добавляли 3 мл 10% раствора трихлоруксусной кислоты и 1 мл 0,5% раствора 2-тиобарбитуровой кислоты. Содержимое пробирки перемешивали и помещали в кипящую водяную баню на 30 мин. Далее белки осаждали центрифугированием в течение 15 мин при 3000 об/мин. Супернатант переносили в кювету и определяли оптическую плотность на ФЭК-56М при длине волны 532 нм. Контрольная проба содержала вместо сыворотки 1 мл воды.

Коэффициент молярной экстракции МДА при 532 нм (рН=0,9) равен: Е х 1,56 х 10^-5, где Е - экстинция.

Оксидантная активность крови у здоровых лиц была 4,3 + 0,30 мкмоль/л.

Пункционная биопсия миокарда ЛЖ.

Биопсию миокарда забирали двукратно, специальной биопсийной иглой, непосредственно перед пережатием аорты и сразу перед снятием зажимов с аорты. Местом пункционной биопсии являлась область верхушки левого желудочка, при условии сохраненной или сниженной сократимости миокарда. Сразу после забора биоптаты помещали в фиксирующие растворы, содержащие формалин.

Электронная микроскопия биоптатов миокарда ЛЖ

При электронной микроскопии миокарда оценивали состояние митохондрий, содержание гликогена и липидных включений, а так же наличие липофусцина.

Дизайн исследования в группе пациентов подвергшихся коронарному шунтированию представлен на схеме №1Схема №1

Таблица 5. Дизайн исследования в группе коронарного шунтирования до реваскуляризации после реваскуляризации

10-15 суток	2-3 суток	КШ	1 сутки	10-12 сутки	20-25 сутки	12 месяцев
клинический статус СМ-ЭКГ ПОЛ ЭХО-КГ Тредмилметрия Конечные точки	+ + + + _	биопсия	+ + + _ _	+ + _ + _	+ _ +	+

Группа пациентов подвергшихся транслюминальной баллонной ангиопластике коронарных артерий. Всем больным была проведена транслюминальная баллонная ангиопластика со стентированием коронарных артерий. Однососудистое поражение коронарного русла наблюдалось у 49 больных, двусосудистое поражение - у 55. Частота встречаемости поражений коронарных артерий по группам представлена в таблице № 5.

Таблица 6. Частота встречаемости поражение коронарных артерий

	Милдронат (n=39)	Триметазидин (n=33)	Контроль (n=32)
Однососудистое поражение Двусосудистое поражение	18	16	15
	21	17	17

Общая длительность наблюдения составила 10-15 дней до баллонной ангиопластики и 12 месяцев после реваскуляризации миокарда.

С целью оценки терапевтического эффекта используемых лекарственных препаратов до включения в исследование за 10-15 дней до ТЛБАП, за 2-3 дня до ТЛБАП, на 1-е, 3-5-е и 10-12-е сутки после реваскуляризации миокарда всем больным проводилась оценка клинического состояния, которая учитывала частоту приступов стенокардии, количество принимаемого нитроглицерина для купирования приступов стенокардии, наличие признаков сердечной недостаточности и нарушений ритма сердца; выявление возможных побочных действий лекарственных средств.

Для оценки влияния исследуемых средств на частоту и длительность эпизодов ишемии миокарда, частоту и характер возникновения нарушений ритма сердца проводилось суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру до включения больных в исследование за 10-15 суток до ТЛАП, за 2-3-е суток до ТЛАП на фоне лечения исследуемыми препаратами и на 1-е и 10-12 сутки после реваскуляризации.

Для определения состояния перекисного окисления липидов и защитных антиоксидантных систем брали образцы периферической венозной крови и определяли показатели СОД, ГП и МДА исходно за 10-15 дней до реваскуляризации миокарда, за 2-3 суток до ТЛАП на фоне терапии и в первые сутки после реваскуляризации миокарда.

Параметры общей и локальной сократимости миокарда левого желудочка определяли с помощью эхокардиографии в покое до включения больных в исследование за 10-15 суток до ТЛАП, за 2-3 дня до баллонной ангиопластики на фоне лечения исследуемыми препаратами и через 10-12 дней после проведения операции.

Толерантность к физической нагрузке определялась по результатам парного теста с дозированной физической нагрузкой (тредмилметрии) до включения пациентов в исследование за 10-15 дней до баллонной ангиопластики и на 10-12 день после проведения ТЛАП.

Все методики, применяемые в группе больных леченных методом транслюминальной баллонной ангиопластики, описаны в предыдущем разделе.

Таблица 7. Дизайн исследования в группе ЧКВ. До реваскуляризации после реваскуляризации

10-15 суток	2-3 суток	ЧКВ	1 сутки	3-5 сутки	10-12 сутки	12 месяцев
клинический статус СМ-ЭКГ ПОЛ ЭХО-КГ Тредмил-метрия Конечные точки	+ + + + _		+ + + _ _	+ _ _ _ _	+ + _ + +	+

Через 12 месяцев после любой реваскуляризации у пациентов оценивали конечные точки, к которым относили:

· повторные госпитализации по поводу сердечно-сосудистых событий

· инфаркты миокарда

· возобновление приступов стенокардии

Статистическую обработку полученных данных, в обоих группах, производили на IBM PC Pentium, используя приложение Microsoft Excel для Windows. Применялись стандартные методы вариационной статистики с определением достоверности различий по критерию достоверности t, где значение p<0,05 считалось достоверным. Полученные данные представлены в виде M±m для средних величин и Р±m для относительных величин.

Результаты исследования и их обсуждение

1. Ишемия миокарда

По данным проводимых ранее исследований, проведение коронарного шунтирования способствует увеличению переносимых нагрузок у больных ИБС [Коротков А.А. 1984, ACC/AHA 2001]. Толерантность к физической нагрузке также увеличивается после проведения коронароангиопластики [ACC/AHA 2001, Szwed H 2000]. В литературе неоднократно описывалась способность триметазидина и милдроната увеличивать толерантность к физической нагрузке у больных стабильной стенокардией. В нашем исследовании выявлена тенденция к увеличению мощности переносимой нагрузки и общего времени непрерывной нагрузки по данным пробы с дозированной физической нагрузкой (тредмил-теста), проводимой до операции и после проведения коронарного шунтирования (p>0,05). У пациентов, получающих кардиопротекторы в предоперационном и послеоперационном периоде, реже отмечалось наличие признаков ишемии миокарда по данным тредмил-теста, проведенном после операции. Полученные данные не противоречат частоте развития признаков ишемии по данным нагрузочных проб у пациентов после коронарного шунтирования [Беленков Ю.Н. и соавт. 2002]. Отсутствие достоверных изменений показателей тредмил-теста мы связываем с наличием послеоперационной травмы грудной клетки и нижних конечностей, гиповентиляции легких и других факторов, связанных с большим объемом и техникой операции, которые снижают раннюю переносимость физических нагрузок у больных после коронарного шунтирования. Прирост толерантности к физической нагрузке оказывается выше в отдаленном периоде коронарного шунтирования.

Таблица 8. Динамика показателей тредмил-теста у больных стабильной стенокардией после проведения коронарного шунтирования

Показатели	I группа (милдронат) n=40	II группа (триметазидин) n=41	III группа (контроль) n=38
Продолжительность нагрузки, сек	354,4±68,7	454,3±65,8	541±91,32	626,8±70,1	341±77,14	420,3±79,2
Уровень нагрузки, МЕТ	4,06±0,57	5,44±0,72	6,39±0,89	7,13±0,71	4,2±0,76	4,69±0,77
Достигнутая частота сердечных сокращений, уд/мин	108,5±5,87	116,33±5,5	117,02±7,3	119,4±6,7	103,6±3,85	106,9±5,26

В то же время в нашем исследовании получены данные о достоверном увеличении мощности переносимой нагрузки и общего времени непрерывной нагрузки, проводимой до и после ТЛБАП и стентирования коронарных артерий, во всех трех группах больных, что согласуется с имеющимися литературными данными.

Таблица 8. Динамика показателей тредмил-теста у больных стабильной стенокардией после проведения ЧКВ

Показатели	I группа (милдронат) n=40	II группа (триметазидин) n=41	III группа (контроль) n=38
Продолжительность нагрузки, сек	416±36,9	р<0,001 751,2±23,1	447,3±31,7	р<0,001 731,1±41,8	440,7±23,1	р<0,001 697,2±49,1
Уровень нагрузки, МЕТ	4,36±0,36	р<0,001 8,14±0,39	4,63±0,5	р<0,001 8,6±0,6	4,3±0,33	р<0,001 7,88±0,31
Достигнутая частота сердечных сокращений, уд/мин	111,2±4,37	р>0,05 122,2±10,3	111,9±5,8	р>0,05 127,2±28	105,4±3,79	р>0,05 123,3±4,88

При оценке клинической картины заболевания нами отмечено уменьшение проявлений стенокардии уже на фоне лечения милдронатом и триметазидином в предоперационном периоде коронарного шунтирования и отсутствие приступов стенокардии после операции у пациентов, принимающих триметазидин. По данным суточного мониторировании ЭКГ не было получено достоверных изменений показателей ишемии миокарда у пациентов, подвергшихся коронарному шунтированию, однако в послеоперационном периоде признаков ишемии не было зарегистрировано ни у одного пациента, получающего кардиопротекторы, а на фоне лечения триметазидином эпизоды ишемии миокарда не регистрировались уже на фоне лечения в предоперационном периоде коронарного шунтирования.

...