Глютенчувствительная целиакия: распространенность в группах риска, клинические формы, лечение и диспансерное наблюдение

Размещено на http://www.allbest.ru/

Государственное учреждение здравоохранения города Москвы «Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии» Департамента здравоохранения города Москвы

На правах рукописи

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

Глютенчувствительная целиакия: распространенность в группах риска, клинические формы, лечение и диспансерное наблюдение

14.00.05- внутренние болезни

Сабельникова Елена Анатольевна

Москва - 2008

Работа выполнена в Государственном учреждении здравоохранения города Москвы «Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии» Департамента здравоохранения города Москвы (директор - доктор медицинских наук, профессор Л.Б. Лазебник).

Научный консультант: Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Асфольд Иванович Парфенов

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Ирина Дмитриевна Лоранская

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Андрей Викторович Калинин

Доктор медицинских наук, профессор Наталья Андреевна Бредихина

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации.

Защита состоится 2008 г. в 13⁰⁰ на заседании диссертационного совета Д 850.002.01 в Государственном учреждении здравоохранения города Москвы «Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии» Департамента здравоохранения города Москвы. Адрес:111123, г. Москва, Энтузиастов шоссе, дом 86.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного учреждения здравоохранения города Москвы «Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии» Департамента здравоохранения г. Москвы (111123, г. Москва, Энтузиастов шоссе, дом 86).

Автореферат разослан 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор Комиссаренко И.А.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Интерес к изучению хронических заболеваний кишечника связан с ростом заболеваемости данной патологией во всем мире [Парфенов А.И., 2007; Калинин А.В., 2007; Халиф И.Л.и Лоранская И.Д., 2004].

Глютенчувствительная целиакия (ГЦ) - заболевание тонкой кишки, характеризующееся развитием гиперрегенераторной атрофии слизистой оболочки тонкой кишки в ответ на введение глютенсодержащих злаковых продуктов (пшеницы, ржи, ячменя и овса) у лиц, генетически предрасположенных к заболеванию. Несмотря на длительную историю изучения заболевания, многие вопросы, касающиеся основных аспектов проблемы, остаются недостаточно изученными.

Миф о целиакии как о редком заболевании постепенно развеялся благодаря применению современных методов диагностики и в настоящее время по разным оценкам около 1% населения страдает этим заболеванием [Cook H.B. et al., 2000; Gomez J.C. et al., 2001; Louglin R. et al., 2003].

Не уточнены группы риска и частота выявления в них ГЦ, в первую очередь среди пациентов с хронической диареей [Gasbarrini G. et al., 2001; Metcalf C., 2007], железодефицитной анемией неясной этиологии [Howard M.R. et al., 2002; Murray J.A., 2004], первичным бесплодием [Eliakim R. et al., 2001; Pradhan M. et al., 2007] и другой патологией [Парфенов А.И., 2000; Puri A.S. et al., 2004.; West J. et al., 2007 и др.].

Многообразие вариантов клинического течения, а также отсутствие классификации, охватывающей основные клинические формы заболевания, включая атипичные, бессимптомные и латентные, создают значительные сложности для ранней диагностики целиакии [Ревнова М.О., 2005; Fasano A. et al., 2001; Hill I. et al., 2000; Hoffenberg E.J. et al., 2003 и др.]. Недостаточное знакомство практикующих врачей с ГЦ приводит к тому, что даже при типичном течении диагноз устанавливается в среднем через 11,7 лет [Cranney A. et. al., 2007]. Несвоевременное назначение адекватного этиотропного лечения ухудшает прогноз заболевания, а также увеличивает частоту аутоиммунных и онкологических осложнений [Маев И.В. и Самсонов А.А., 2005; Ayadi-Kaddour A. et al., 2005; Brousse N. et al., 2005].

Морфологическое исследование является основным методом диагностики целиакии. В то же время постановка диагноза целиакии и неправомерное назначение аглютеновой диеты (АГД) больным на основании только серологических проб или неправильной интерпретации гистологических изменений, приводит не только к гипердиагностике заболевания, но и затрудняет дальнейшую лечебную тактику [Баранов А.А.,Боровик Т.Э. Рославцева Е.А., 2004]. В связи с этим необходимо уточнение чувствительности и специфичности скрининговых серологических методов диагностики ГЦ, а также определение возможной их взаимосвязи с морфологическими изменениям слизистой оболочки тонкой кишки (СОТК) и вариантами клинического течения заболевания.

Этиотропное лечение целиакии предполагает строгое и пожизненное соблюдение АГД. Однако строгое следование диете не всегда приводит к быстрой клинической ремиссии и зачастую требует дополнительной медикаментозной коррекции [Мухина Ю.Г., 2002; Cornell H.J. et al., 2005; Leeds J.S. et al., 2007; Sellin J.H., 2007]. В то же время многообразие вариантов клинического течения ГЦ обосновывает необходимость разработки дифференцированных подходов к лечению. В настоящее время обоснованность и продолжительность медикаментозной терапии, а также критерии оценки её эффективности в зависимости от клинической формы заболевания не разработаны.

Отдаленные результаты и прогноз заболевания во многом зависят от тщательности соблюдения АГД. Недостаточная осведомленность врачей и диетологов о составе продуктов питания, содержащих «скрытый» глютен, ограниченное производство в России безглютеновых продуктов (БП) с соответствующей маркировкой, создают значительные сложности соблюдения больными АГД. Дороговизна и трудность приобретения БП зарубежного производства ограничивают их применение, а необходимость пожизненного соблюдения АГД приводят тому, что часть больных её нарушает. Поэтому одной из важных проблем является медико-социальная адаптация больных к новому образу жизни с необходимостью пожизненного следования безглютеновой диете.

В России отсутствуют система и общепризнанные рекомендации по реабилитации больных целиакией. Анализ зарубежной литературы также показывает расхождение во взглядах на эту проблему, а многие рекомендации не основаны на фактических данных [Silvester J.A. et al., 2007]. Всё вышеизложенное позволяет говорить об отсутствии системы реабилитации и диспансерного наблюдения за больными ГЦ и обосновывает необходимость её разработки.

Таким образом, отсутствие клинической классификации ГЦ, противоречивость данных по распространенности в популяции, а также сведений о её частоте среди групп риска, отсутствие морфологических и иммунологических характеристик в зависимости от клинических форм заболевания, а также алгоритма обследования, лечения больных ГЦ, системы реабилитации и диспансерного наблюдения, предопределили актуальность и обосновали необходимость данного исследования.

Цель работы

Выявить особенности клинической картины и морфологических изменений слизистой оболочки тонкой кишки у больных с различными формами глютенчувствительной целиакии; разработать дифференцированные методы лечения и систему диспансерного наблюдения.

Задачи

1. Определить частоту выявления целиакии среди больных с хронической диареей, железодефицитной анемией неясной этиологии и нарушением репродуктивной функции.

2. Изучить особенности клинических проявлений и разработать клиническую классификацию глютенчувствительной целиакии.

3. Выявить особенности морфологических изменений слизистой оболочки тонкой кишки при различных формах целиакии.

4. Определить особенности иммунного статуса у больных с различными клиническими формами целиакии по уровню антител к глиадину (АГА), тканевой трансглютаминазе (АТтТГ) и цитокиновому профилю сыворотки крови.

5. Оценить влияние базисной терапии (аглютеновой диеты) и медикаментозного лечения на клиническое течение, морфологические изменения слизистой оболочки тонкой кишки и иммунный статус больных целиакией.

6. Разработать дифференцированный подход к лечению в зависимости от клинических форм целиакии и предложить критерии оценки его эффективности.

7. Разработать рекомендации по реабилитации и диспансерному наблюдению за больными целиакией.

Научная новизна

· Впервые предложена клиническая классификация ГЦ с выделением 5 основных форм: типичной, латентной, рефрактерной, атипичной и бессимптомной и установлена частота их выявления среди общей популяции больных целиакией. Показано, что типичная (классическая) форма ГЦ встречается только в 8,2% случаев, а наиболее распространенной формой является латентная форма, которая была выявлена в 80,7 % случаев.

· Впервые выявлена частота ГЦ среди больных с факторами риска, включая лиц с хронической диареей, железодефицитной анемией неясного генеза и нарушением репродуктивной функции, что обосновывает необходимость более углубленного обследования таких пациентов с целью раннего выявления заболевания.

· Определена взаимосвязь между тяжестью клинических проявлений при целиакии и гистологическими изменениями слизистой оболочки тонкой кишки. Установлено, что более выраженным структурным изменениям в слизистой оболочке тонкой кишки соответствует тяжелая степень синдрома нарушенного всасывания.

· Впервые установлены частота и уровень повышения антител к глиадину и тканевой трансглютаминазе класса IgA и IgG при различных клинических формах ГЦ. Наиболее часто отмечалось повышение титра АГА IgA у больных с типичной и латентной формой, а наиболее высокие уровни концентрации АГА IgA отмечались при латентной и атипичной формах. Наибольшая частота повышения уровней АТтТГ определялись при латентной и атипичной формах. Для этих форм были характерны и более высокие титры антител по сравнению с другими формами.

· Предложен алгоритм диагностики, направленный на выявление ГЦ как среди больных с клиническими симптомами заболевания кишечника, так и среди групп риска, в том числе и на ранних стадиях заболевания с минимальными изменениями в СОТК.

· Разработаны критерии оценки эффективности терапии и предложена схема дифференцированного лечения в зависимости от клинической формы ГЦ.

· Разработана система реабилитации и диспансерного наблюдения за больными ГЦ, заключающаяся в динамическом контроле за качеством соблюдения АГД и способствующая своевременному выявлению аутоиммунных заболеваний и профилактике осложнений ГЦ.

Практическая значимость

1. Предложенная классификация с выделением клинических форм ГЦ позволяет более целенаправленно оценить клинические симптомы заболевания, включая латентное, атипичное и бессимптомное течение и существенно улучшить качество диагностики.

2. Знание особенностей клинического течения ГЦ дает возможность устанавливать заболевание на более ранних стадиях, своевременно назначать этиотропное лечение, что способствует быстрой реабилитации больных и улучшает прогноз заболевания.

3. Установленная частота различных клинических форм изменяет представление о ГЦ как о редком заболевании, так как типичное течение встречается только у 8,2% больных, в остальных случаях клиническая картина не укладывается в классическую концепцию об этом заболевании.

4. Целенаправленное обследование лиц в группах риска с применением скрининговых методов, способствует выявлению и своевременному лечению латентных и атипично протекающих форм ГЦ.

5. Степень атрофии СОТК оказывает влияние на формирование клинических симптомов заболевания, включая и степень тяжести СНВ.

6. Разработанный алгоритм диагностики облегчает диагностический поиск, в том числе в группах риска, ориентирует врача на выявление ГЦ на ранних стадиях.

7. Разработанные критерии оценки эффективности терапии позволяют объективизировать лечебный процесс, в том числе и в зависимости от клинической формы ГЦ.

8. Предложенный алгоритм диспансерного наблюдения за больными ГЦ дает возможность пролонгировать клиническую ремиссию заболевания и способствует профилактике осложнений.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Глютенчувствительная целиакия протекает в виде различных клинических форм: типичной, латентной, рефрактерной, атипичной и бессимптомной. Наиболее часто встречается латентная форма, наиболее редко - рефрактерная и бессимптомная.

2. Высокая частота выявления целиакии среди больных с хронической диареей, железодефицитной анемией и нарушением репродуктивной функции позволяет отнести их в группу риска и рекомендовать активное выявление целиакии среди данной категории больных.

3. Не отмечается отчетливой взаимосвязи между вариантами клинического течения целиакии и степенью атрофии слизистой оболочки тонкой кишки. При различных вариантах клинического течения могут наблюдаться сходные гистологические изменения в слизистой оболочке тонкой кишки, но начальные признаки поражения СОТК могут свидетельствовать о наличии бессимптомной ГЦ.

4. Частота выявления и уровень повышения антител к глиадину (АГА IgA и АГА IgG) и тканевой трансглютаминазе (АТтТГ IgA и IgG) различаются в зависимости от клинической формы целиакии.

5. Лечение больных целиакией должно осуществляться дифференцированно в зависимости от степени тяжести синдрома нарушенного всасывания и клинической формы заболевания. Оценка эффективности лечения должна осуществляться по клиническим, гистологическим и иммунологическим критериям.

6. В основе реабилитации и диспансерного наблюдения за больными целиакией лежит контроль за соблюдением АГД, своевременное выявление аутоиммунных болезней, сопутствующих целиакии и профилактика осложнений.

Публикации

По материалам диссертационной работы опубликовано 40 научных работ, из них 10 статей - в ведущих рецензируемых изданиях, 1 методические рекомендации. Приоритетность полученных результатов подтверждена двумя патентами (№ 2293989 от 12 июля 2005 г., № 2324189 от 03 ноября 2006 г.)

Внедрение результатов исследования в практику

· Наиболее значимые результаты исследования (активная диагностика ГЦ в группах риска, дифференцированное лечение ГЦ в зависимости от клинических форм и др.) внедрены в практическую работу клинических отделений Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы.

· По материалам диссертации опубликованы методические рекомендации ДЗ г. Москвы «Глютеновая энтеропатия - междисциплинарная патология» (М., 2006).

· Основные положения и выводы исследования используются в лекциях, при проведении семинаров и научно-практических конференций для врачей г. Москвы и России.

· По результатам исследования получено 2 патента.

Апробация работы

· Основные положения диссертации представлены, обсуждены и опубликованы в материалах международных и отечественных конференций и съездов:

· научные сессии Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии (ежегодно с 2002 по 2008 гг.);

· Международный Славяно-Балтийский научный форум - «Гастро - 2003-2008», (Санкт-Петербург);

· 1-я международная конференция “Современные аспекты реабилитации в медицине” (Ереван, 2003)

· V, VI, VII, VIII Съезды Научного общества гастроэнтерологов России (Москва; 2005 -2008);

· ХIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (Москва, 2007)

· II Национальный конгресс терапевтов (Москва, 2007)

· VI Московская Ассамблея «Здоровье столицы» (Москва, 2007)

· Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании Ученого Совета Центрального научно - исследовательского института гастроэнтерологии 20 июня 2008 года.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, изложения материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Список литературы включает 496 источников, из которых 49 отечественных и 447 иностранных авторов. Диссертация изложена на 323 страницах, иллюстрирована 62 таблицами и 41 рисунком. Основные положения исследования и выводы полностью отражены в опубликованных работах.

Содержание работы

Материал и методы исследования

В основу работы положены результаты обследования 207 больных ГЦ, находившихся на лечении в отделении патологии тонкой кишки ЦНИИГ с 1993 по 2007 гг. Из 802 больных с хроническими заболеваниями тонкой кишки, лечившихся в этот период, ГЦ была выявлена у 207 пациентов, что составило 25,8%. 87 из 207 больных в последующем находились на диспансерном наблюдении в ЦНИИГ, до 10 лет наблюдалось 77%, свыше 10 лет - 23% больных.

С целью активного поиска больных ГЦ, обследовано 206 больных с хронической диареей и 331 больной с гипохромной анемией, поступившие за этот же период в клиники института. Кроме того, в период с 2003 по 2004 год обследовано 37 больных, наблюдавшихся в Центре репродукции и планирования семьи РАМН по поводу невынашивания беременности и бесплодия.

Клиническая характеристика больных

Среди 207 больных ГЦ женщин было 173 (83,6 %), мужчин 34 (16,4 %). Возраст больных - от 15 до 73 лет (средний возраст 38,5±13,7 лет) (рис.1).

У 106 из 207 больных (52,2%) первые клинические симптомы заболевания отмечались в возрасте до 30 лет, у 50 (24,2%) - от 31 до 40 лет, у остальных - в более старшем возрасте. Большинству больных 127 (61,4%) диагноз ГЦ устанавливали через 1,5 года и более от начала появления первых клинических симптомов заболевания (в среднем через 6,5 лет).

Рис. 1. Распределение больных ГЦ по возрасту и полу

Наиболее характерным клиническим симптомом был диарейный синдром с полифекалией. У 16,9% больных частота стула не превышала 2 раз в сутки, у 29,0% - 6-10 раз, а у 20,8% - свыше 10 раз в сутки. У подавляющего большинства больных ГЦ отмечался кашицеобразный (45,8%) или водянистый (42,8%) стул. У 69,5% больных ГЦ наблюдалась полифекалия от 300 до 1500 г/сут, у 14% - свыше 1500 г/сут.

Вздутие живота и боли отмечались соответственно у 94,6% и 57,9% больных. Подавляющее большинство больных имели потерю массы тела - у 40,1% на 11-15 кг, а у 35,8 % свыше 15 кг. Симптомы гиповитаминозов выявлены у 90,8% больных. Нарушение обмена кальция выражалось в виде парестезий у 50,7% и судорог у 49,2% больных. Остеопения или остеопороз наблюдались у 24,6% обследованных. Недостаток в организме калия проявлялся мышечной слабостью и вялостью у 92,2% больных. Приступы динамической кишечной непроходимости выявлены у 2,9% больных. Дефицит в организме белка проявлялся гипопротеинемией и гипопротеинемическими отеками у 42,5% больных. В 66,6% случаев отмечалась анемия, в подавляющем большинстве железодефицитная. У 39,6% больных ЖДА впервые установлена в детские или юношеские годы и, как правило, оставалась рефрактерной к лечению.

При эндоскопическом исследовании СОТК характеризовалась бледностью (54,3%), снижением высоты складок и расширением межскладчатых промежутков (78,7%), появлением фестончатых складок (69,2%), повышенной травмируемостью (61,3%), у 21,3% больных изменений не выявлено. Диагноз ГЦ устанавливали по наличию гиперрегенераторной атрофии, выявляемой при гистологическом исследовании биопсийного материала. Большинство больных ГЦ (94,6%) имели признаки тотальной или субтотальной атрофии СОТК. Повышение только количества МЭЛ наблюдалось у 2,4% больных. Нормальное строение СОТК выявлено у 3,4 % обследованных.

В соответствии с принятой в ЦНИИГ классификацией [Логинов А.С., Екисенина Н.И., Крумс Л.М. и др., 1984] всех больных ГЦ, разделили на группы в зависимости от степени выраженности синдрома нарушенного всасывания (СНВ). СНВ I степени тяжести наблюдался у 13%, II степени - у 42,0%, III степени - у 34,8% больных, а у 9,7% он отсутствовал.

Методы исследования

Клиническое состояние больных оценивали по специально разработанной карте, включающей жалобы, данные анамнеза и объективного обследования.

Содержание IgA, IgG, IgM определяли методом радиальной иммунодиффузии [Mancini G. et al., 1965], АГА IgА и АГА IgG иммуноферментным методом с использованием тест-систем «IMMCO Diagnostics» (США), АТ тТГ IgA и АТ тТГ IgG с использованием коммерческих наборов (Orgentec Diagnostics GmbH). Антитела к эндомизию (ЭМА) IgA определяли методом непрямой флюоресценции, используя реактивы фирмы «IMMCO Diagnostics» (США). Цитокины ИЛ-1в, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-б исследовали иммуноферментным методом с использованием коммерческих наборов тест-систем ООО «Протеиновый контур» и «Цитокин» (Санкт-Петербург) (рук. лаб. иммунологии ЦНИИГ - д.м.н.. проф. Т.М. Царегородцева, ст.н.с. д.м.н. - Р.Б. Гудкова).

Всем больным проводили ЭГДС или интестиноскопию с биопсией из дистального отдела двенадцатиперстной или тощей кишки аппаратом SIF-10L. Получали 4-5 фрагментов слизистой оболочки. Исследования проводились в отделении эндоскопии (д.м.н. проф. П.Л. Щербаков, врач Л.С. Гончаренко, Н.И. Огаджанян).

Гистологическое исследование биоптатов проводили с помощью световой микроскопии с предварительным окрашиванием гематоксилином и эозином. Морфометрическое исследование выполнено 43 больным с помощью системы автоматического анализа видеоизображений «Cito-W», фирмы Dia-Morph. Стадии изменений морфологической картины СОТК оценивали по классификации, предложенной M.N.Marsh [1992, 1995] (рук. лаб. патоморфологии ЦНИИГ - д.м.н. С.Г. Хомерики).

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием компьютерной программы «STATISTICA 6.0». Для определения значимости различий между средними величинами при нормальном распределении совокупностей применяли t-критерий Стъюдента. Различия считали значимыми при уровне вероятности р<0,05. При оценке данных, не отвечающих нормальному распределению, использовали непараметрические методы: корреляционный анализ с применением коэффициента ранговой корреляции Спирмена (R_s); для анализа качественных признаков, применяли непараметрический критерий - ч² . При количестве наблюдений менее 5 использовали поправку Йейтса; для сравнения двух выборок разного объема использовали ранговый критерий Манна-Уитни.

Результаты собственных исследований

Распространенность глютенчувствительной целиакии среди больных в группах риска

Для решения этой задачи проанализировали частоту выявления целиакии у больных с хронической диареей, железодефицитной анемией и нарушением репродуктивной функции. Клиническое обследование больных проводили в соответствии со стандартом диагностики болезней кишечника.

Частота выявления глютенчувствительной целиакии

среди больных с хронической диареей

За период с 1998 по 2002 годы в отделении патологии тонкой кишки ЦНИИГ обследовано 206 больных в возрасте от 15 до 70 лет с хронической диареей (42 мужчины и 164 женщины, средний возраст - 41,3±15,4 лет). Частота стула у 64,1 % больных не превышала 5, у 26,2% - 6-10, а у 8,7% - 15 раз в сут. Ночная диарея отмечена у 5,8%, полифекалия - у 17,6 % больных. На водянистую диарею жаловались 23,3%, у 76,7% преобладал кашицеобразный стул.

Подавляющее большинство больных (70,3%) беспокоило вздутие и урчание в животе. Диспепсические расстройства наблюдались у 44,1%, боли в животе у 60,1% больных. Симптомы гиповитаминозов обнаружены у 36,8% больных, недостаточности кальция у 17,4 % , в том числе остеопороз или остеопения у 7,7% пациентов. Отеки, преимущественно в виде пастозности нижних конечностей, выявлены у 12,6% больных. У 35,9% обследованных имелась потеря массы тела.

Гипохромная анемия обнаружена у 27,1% больных, снижение общего белка в сыворотке крови - у 13,5% .

При интестиноскопии у 8 (3,9%) больных отмечена гиперемия и отек слизистой оболочки двенадцатиперстной и тощей кишки, у 15 (7,3%) - признаки атрофии. По данным гистологического исследования СОТК морфологические признаки, характерные для ГЦ выявлены в 16,9% (у 35 из 206 больных). Признаки тотальной атрофии с полным отсутствием ворсинок и глубокими криптами обнаружены у 28 больных (13,5%), а субтотальной атрофии - у 7 (3,4%).

У остальных 171 больных установлены другие болезни кишечника: СРК (125), нарушение кишечного пищеварения (дисахаридазная и лактазная недостаточность (14), болезнь Крона с локализацией в подвздошной кишке (3), хронический колит (7), дивертикулярная болезнь кишечника (6), иерсиниозный илеит (5), холагенная диарея (6), лимфома, общая вариабельная гипогаммаглобулинемия, лимфангиоэктазия, аллергическая энтеропатия и другие редкие болезни тонкой кишки.

При серологическом исследовании у больных с выявленной ГЦ в 100% случаев обнаружены антитела к глиадину класса IgA. Концентрация АГА IgA значительно превышала допустимые значения нормы (до 20 МЕ/мл) и в среднем равнялась 123,237,4 МЕ/мл. У больных с другими заболеваниями АГА IgA обнаружены только в 4 случаях, в концентрациях, превышавших норму в 1,5 - 2 раза. АТтТГ Ig А обнаружены в сыворотке 97,1% больных ГЦ и их концентрация в среднем составила 48,6±17,4 МЕ/мл, при пороговых значениях нормы до 15 МЕ/мл. У больных с другими заболеваниями АТтТГ не обнаружены. ЭМА IgA у 15 больных ГЦ находили в титре 1:40, а у 20 - в титрах от 1:160 до 1:1280. У 8 больных с другими заболеваниями ЭМА обнаружены в титре 1:20 (не имеющем диагностического значения).

Таким образом, диагноз ГЦ на основании характерных признаков гиперрегенераторной атрофии установлен у 16,9% больных (у 35 из 206) с хронической диареей.

Частота выявления глютенчувствительной целиакии среди больных железодефицитной анемией

Для выполнения поставленной задачи проведена выборка больных ЖДА, находившихся на обследовании в кишечном отделении ЦНИИГ с 1999 по 2004 гг. Полученная группа состояла из 331 больного в возрасте от 15 до 81 года (293 женщины, средний возраст 50,5±14,4 лет и 38 мужчин, средний возраст 52,7±16,0 лет).

Причина анемии установлена у 270 из 331 больных (81,6%). У остальных 61 (18,4%) больных причину дефицита железа выяснить не удалось. Большую часть больных (70,4%) с ЖДА неясной этиологии составили женщины в возрасте от 15 до 67 года (средний возраст 42,0±13,9 лет). Возраст мужчин колебался от 24 до 65 лет, (средний возраст 40,6±12,1 лет).

Уровень гемоглобина у женщин колебался в пределах от 50 до 118 г/л и в среднем составил 100,311,0 г/л, а у мужчин находился в пределах от 87 до 119 г/л и в среднем составил 101,59,6 г/л. Следует подчеркнуть, что 18% больных с ЖДА неясной этиологии (11 из 61) наблюдались гематологом на протяжении 5 - 20 лет.

Анализ клинических симптомов позволил выявить у большинства этих больных диарею. Частота стула у 57,3% из них не превышала 5 раз в сутки, у 14,7% - 10 раз в сутки, а у 6,5% - более 10 раз. Ночная диарея отмечена у 3,3 % больных. Полифекалия наблюдалась у 36,0% больных. На водянистый стул жаловались 21,3% пациентов, у 52,4% больных - отмечался кашицеобразный стул. Запоры беспокоили 11,5%, а неустойчивый стул (смена жидкого и оформленного стула) 9,9% обследованных.

Вздутие и/или урчание в животе беспокоили 75,4% больных. Диспепсические расстройства наблюдались у 42,6%, а умеренные боли у 45,9% больных. Сухость и шелушение кожи отмечены у 67,2%, ломкость и истончение ногтей - у 44,2%, а «заеды» в углах рта - у 37,7% пациентов. Клинические симптомы дефицита кальция в виде онемения, парестезий и судорог конечностей выявлены у 29,5% больных. Отеки или пастозность нижних конечностей, связанные с гипопротеинемией, обнаружены у 18,0% пациентов. Дефицит массы тела имелся у 39,3%. Слабость и снижение работоспособности отмечали 75,4% больных.

Таким образом, на основании клинического анализа у 37 из 61 больного (60,6%) выявлены симптомы мальабсорбции, у остальных 24 (39,4%) больных отмечались лишь расстройства стула и клинические признаки дефицита железа.

Всем больным с ЖДА неясной этиологии проведено серологическое тестирование на наличие специфических антител к ГЦ. Повышение уровня АГА IgA выявлено у 54,0% больных (33 из 61). Концентрация АГА превышала нормальные значения (до 20 МЕ/мл) в 3-4 раза у 28 больных и только у 5 пациентов - не более чем в 1,5 раза. АТтТГ IgA обнаружены у 47,5% больных (29 из 61) и превышали пороговые концентрации (до 15 МЕ/мл) в 5-7 раз у 82,7 % (24 из 29) обследованных. Средний уровень АГА и АТтТГ IgA составил 64,3 14,8 МЕ/мл и 80,4 20,4 МЕ/мл соответственно.

Для исключения ГЦ больным предложено проведение ЭГДС или интестиноскопии с биопсией СОТК. При гистологическом анализе биопсийного материала в 29 случаях выявлены характерные признаки гиперрегенераторной атрофии. Гистологические признаки целиакии чаще выявлялись среди пациентов с симптомами мальабсорбции (67,5 %) и реже при их отсутствии (16,6%).

Таким образом, тщательное обследование больных с ЖДА неясной этиологии позволило установить в качестве одной из причин анемии глютенчувствительную целиакию. Частота ГЦ среди таких больных оказалась достаточно высокой и составила 47,5% (у 29 из 61 больного).

Частота выявления глютенчувствительной целиакии среди больных с нарушением репродуктивной функции

С целью обнаружения ГЦ среди женщин с нарушением репродуктивной функции обследованы 37 больных, наблюдавшихся в Центре репродукции и планирования семьи в г. Москве. Среди обследованных 62,1% составили женщины с невынашиванием беременности, а 35,1% длительно лечившиеся по поводу бесплодия, одна больная наблюдалась по поводу генетического инфантилизма. Возраст больных находился в пределах от 15 до 42 лет и в среднем составил 30,7 5,8 лет. Среднее начало menses у них составило 12,8±1,2 лет. Начало menses в 15 лет и позже зафиксировано у 3 из 37 женщин (8,1%).

При сборе анамнеза отмечено, что у 2 из 37 больных (5,4%) в детстве отмечалось отставание в росте и физическом развитии от своих сверстниц. Рост женщин находился в пределах от 153 до 178 см и в среднем составлял 164,1±6,0 см. ИМТ у 4 из 37 обследованных (10,8%) не достигал 18 кг/м². У остальных больных (89,2%) ИМТ находился в пределах нормы и в среднем составил 23,0±4,8 кг/м².

Установлено, что у большинства обследованных отмечался регулярный оформленный стул 1 раз в сутки, а 29,7% больных беспокоили запоры. Более чем у трети из них наблюдались диспепсические нарушения в виде изжоги, отрыжки (37,8% и 32,4% соответственно), вздутия и урчания в животе (40,5%). Боли в животе беспокоили 24,3% больных и носили приступообразный характер с локализацией в эпигастрии или в его нижних отделах. Симптомы гиповитаминозов (сухость и пигментация кожи, ломкость ногтей, выпадение волос и т.д.) наблюдались у 20% обследованных. На слабость и снижение работоспособности жаловались 18,9% больных. Периодическую головную боль и головокружение отмечали 35,1% из них.

В клинических и биохимических анализах крови обследованных больных каких-либо отклонений от нормы не отмечено.

При иммунологическом исследовании не было получено достоверных различий между средними показателями IgM, IgG и IgA у больных с нарушением репродуктивной функции и контролем. Повышенные значения IgM наблюдались у 6 из 37 (16,2%) больных, повышенные значения IgG - у 5 из 37 (13,5%), IgA - у 3 из 37 (8,1%). Дефицита того или иного класса иммуноглобулинов выявлено не было.

Уровень АТтТГ IgA превышал допустимые границы нормы (20 МЕ/мл) у 14 (37,8%) больных, колебался в пределах от 20 до 40 МЕ/мл и в среднем составил 28,5±5,3 МЕ/мл. Достоверных различий между контролем и средними значениями повышенных показателей АТтТГ не выявлено (таблица 1).

Таблица 1 Средние значения концентрации АТтТТ IgA у больных с нарушением репродуктивной функции.

Показатели (X±SD)	Контроль (n=20)	Больные с повышенными значениями АТтТГ (n=14)
АТтТГ IgA, МЕ/мл	8,3±1,5	28,5±5,3*

* - p>0,05 по сравнению с контролем.

ЭГДС с гистологическим изучением биопсийного материала СОТК проведена 11 больным, давших согласие на проведение этого исследования.

В результате проведенного исследования из 37 больных с нарушением репродуктивной функции у 4 (10,8%) при гистологическом исследовании выявлены начальные признаки атрофии в виде повышения количества МЭЛ. Согласно классификации Marsh М. N. данные изменения соответствовали I стадии атрофии.

Таким образом, исследования показали, что частота выявления ГЦ среди женщин с недостаточностью репродуктивной функции составила 10,8%. Причиной их развития наиболее вероятно являлись нарушение всасывания нутриентов, необходимых для органогенеза и синтеза половых гормонов, а также аутоиммунные нарушения, характерные для ГЦ.

Клинические особенности различных форм глютенчувствительной целиакии

Опыт наблюдения за больными ГЦ в отделении патологии тонкой кишки ЦНИИГ с учетом анамнеза, клинических симптомов течения заболевания, лабораторных данных, а также результатов морфологического и иммунологического исследований, позволил нам разработать оригинальную классификацию этой болезни с выделением различных клинических форм.

Критерии, на основании которых выделены клинические формы ГЦ:

· связь появления первых клинических симптомов с введением в рацион продуктов, содержащих глютен;

· длительность заболевания до установления диагноза целиакии;

· клинические проявления и тяжесть СНВ;

· наличие атипичных симптомов, не характерных для классического течения ГЦ;

· динамика клинических, лабораторных и морфологических показателей на фоне комплексного лечения (АГД и медикаментозная терапия).

Анализ клинической картины 207 больных ГЦ с учетом вышеуказанных критериев позволил нам выделить типичную, латентную, атипичную, рефрактерную и бессимптомную клинические формы ГЦ.

Типичная форма

Типичная форма ГЦ характеризовалась развитием болезни в ран-нем детском возрасте (от нескольких месяцев до 4-5 лет). Пусковым механизмом для появления первых клинических симптомов являлось введение в пищевой рацион продуктов, содержащих злаки. Как правило, заболевание протекало с диареей, полифекалией, стеатореей, вздутием живота, обезвоживанием, слабостью. Ребенок отставал в физическом развитии от своих сверстников, отмечалось снижение аппетита и неустойчивость настроения, отсутствовала прибавка в весе, постепенно развивался СНВ. Нарушение всасывания пищевых нутриентов приводило к развитию гипохромной анемии, гипопротеинемии, электролитным нарушениям и остеопорозу.

Несмотря на казалось бы типичное течение заболевания, диагноз ГЦ устанавливался на первом году жизни только у 7 из 17 детей (41,2%), а у 5 (29,4%) - в возрасте от 9 до 15 лет. Остальные 5 (29,4%) больных с детства страдали диареей, сопровождавшейся клиническими симптомами нарушения всасывания, отставали в росте и развитии от своих сверстников. Однако диагноз ГЦ у них установлен только во взрослом возрасте.

Следует отметить, что только 7 из 17 больных (41,2%) с типичной формой ГЦ после установления диагноза тщательно соблюдали АГД на протяжении всей дальнейшей жизни. При осмотре они не предъявляли жалоб, в том числе на нарушения стула, а исследование биоптатов позволило подтвердить у них нормальную гистологическую картину СОТК. Остальные 10 (58,9%) человек (5 из них с впервые выявленной ГЦ и 5 с установленной в детстве ГЦ) никогда не соблюдали или периодически нарушали АГД. Клиническая картина у этих больных проявлялась общей слабостью (80%), хронической диареей (100%) и вздутием живота (70%). У половины из них имелась ЖДА. У больных с впервые выявленной ГЦ наблюдалась гипопротеинемия и гипопротеинемические отеки (20%). При морфологическом исследовании у всех 10 больных выявлена тотальная или субтотальная атрофия СОТК.

Анализ данных клинического и лабораторного обследования позволил установить СНВ I ст. тяжести у 5 из 17 больных (29,4%), СНВ II ст. тяжести - у 3 (17,6%), СНВ III ст. тяжести у 2 (11,7%). У 7 человек (41,1%) не выявлено признаков СНВ.

Представленные данные свидетельствуют о том, что течение типичной формы целиакии в 58,9% случаев (у больных с впервые установленным диагнозом, или не соблюдающих АГД) сопровождалось СНВ II или III ст. тяжести, однако у больных, с детства строго соблюдающих АГД (41,1%), клинические и лабораторные признаки этого синдрома отсутствовали.

Таким образом, анализ данных анамнеза, объективного осмотра, особенностей клинических проявлений и течения заболевания позволил выделить ряд характерных признаков, свойственных типичной форме целиакии.

Основные признаки типичной формы целиакии

· Начало заболевания в раннем детском возрасте (от 6 мес. до 5 лет)

· Отставание в росте и физическом развитии от своих сверстников

· Клинические проявления: рецидивирующая диарея; полифекалия и стеаторея; метеоризм и вздутие живота; потеря массы тела, вплоть до кахексии; снижения аппетита; симптомы нарушенного всасывания (гиповитаминоз, ЖДА, гипопротеинемия, остеопороз и др.).

· Улучшение состояния и полное восстановление структуры СОТК на фоне строгого соблюдения АГД.

Типичная форма ГЦ диагностирована у 8,2% больных (у 17 из 207, 9 мужчин и 8 женщин, средний возраст 18,7±3,4 лет).

Латентная форма

Основным критерием выделения латентной формы ГЦ послужил тот факт, что у части пациентов заболевание длительно протекало скрыто и впервые проявлялось типичными клиническими симптомами во взрослом и даже в пожилом возрасте. Однако при тщательном опросе больных оказалось, что диагноз ГЦ можно было установить значительно раньше на основании клинических симптомов, которые врачами не принимались во внимание.

Основными клиническими проявлениями латентной формы целиакии являлись диарея и СНВ.

Диарейный синдром наблюдался у 95,1% пациентов. У 44,9% больных отмечался кашицеобразный, а у 50,2% водянистый стул. Частота стула у 55% больных не превышала 5 раз в сутки, однако практически у всех больных (90,4%) сопровождалась полифекалией. Характерная для целиакии ночная диарея наблюдалась у половины обследованных (50,8%).

Вздутие живота выявлено у 96,4%, а боли у 58,6% больных. У 35 (20,9%) они имели приступообразный характер, у 26 (15,5%) - разлитой, без четкой локализации. У всех больных отмечались симптомы гиповитаминозов. Симптомы недостаточности кальция, выявленные у 37,1%, выражались парестезиями и судорогами (56,2%), мышечными и костными болями (31,7%). Гипокалиемия, выявленная у 25,7% больных, проявлялась слабостью и вялостью, вплоть до адинамии. Проявлениями белковой недостаточности у 52,6% больных являлись гипопротеинемические отеки и асцит. ЖДА выявлена у 76,0% больных.

На основании клинических и лабораторных данных у 18 (10,7%) больных установлен CHВ I ст. тяжести, у 81 (48,5%) - CНВ II ст. тяжести и у 66 (39,5%) - СНB III ст. тяжести. Только у 2 (1,2%) больных СНВ отсутствовал.

На фоне АГД и медикаментозной терапии у всех обследованных больных наступила клиническая ремиссия и улучшение лабораторных показателей. Из них у 45% полностью восстановилась структура СОТК, у 31,3% отмечена положительная динамика, а у 23,7% сохранялись патологические изменения, характерные для целиакии.

Таким образом, нами выделены следующие основные признаки латентной формы целиакии.

Основные признаки латентной формы целиакии

· Первые клинические проявления во взрослом или пожилом возрасте

· Клинические проявления: рецидивирующая диарея; полифекалия и стеаторея; метеоризм и вздутие живота; потеря массы тела, вплоть до кахексии; снижение аппетита; СНВ (гиповитаминоз, ЖДА, гипопротеинемия, остеопороз и др.).

· Улучшение состояния, полное или частичное восстановление структуры СОТК на фоне строгого соблюдения АГД

Из всего вышесказанного можно сделать вывод, что при латентной форме целиакии заболевание длительно протекает скрыто. Развернутая клиническая картина чаще проявляется симптомами нарушенного всасывания. В анамнезе у многих больных имелись сведения о рецидивах хронической диареи, ЖДА, плохо поддающейся коррекции, длительных периодах аменореи, невынашивании беременности или отставании в физическом развитии. Следовательно, знание особенностей клинического течения заболевания и наличие у больных вышеуказанных клинических симптомов может помочь распознать ГЦ задолго до появления ее типичных симптомов.

Среди 207 больных ГЦ латентная форма заболевания выявлена у 167 (80,6%) из них (147 женщин и 20 мужчин, средний возраст 39,8±13,1 лет).

Атипичная форма

У части больных клиническая картина ГЦ характеризовалась преобладанием внекишечных проявлений, что и послужило основой для выделения атипичной формы.

Внекишечная симптоматика может проявляться геморрагическим синдромом, остеопорозом и остеомаляцией, полиартралгией, миопатией, приступами динамической кишечной непроходимости, неврологическими расстройствами и другими симптомами.

У 3 больных (23%) ведущим в клинической картине оказался геморрагический синдром, два (15,3%) длительно наблюдались и лечились по поводу остеопороза, у 2 (15,3%) установлен герпетиформный дерматит Дюринга. Диагноз ГЦ также установлен одному больному (7,6%) с психогенным заболеванием (анорексия невроза), одному - с кишечной непроходимостью и одному - с гипогонадизмом.

Наряду с указанными выше симптомами у больных с атипичной формой ГЦ наблюдались и характерные симптомы: вздутие живота (53,8%), слабость (76,9%), снижение массы тела (30,7%), кашицеобразный стул 1-2 раза в сутки (15,3%), ЖДА (23,0%) и гипопротеинемия (15,3%). У 3 (23%) больных заболевание протекало на фоне запоров. Симптомы гиповитаминозов выявлены у 4 (30,7%), парестезии и судороги у 5 (38,4%) больных.

У 5 из 13 (38,4%) больных с атипичной формой ГЦ выявлены признаки СНВ I ст. тяжести, у 2 (15,3%) - признаки СНВ II ст. тяжести, а у 6 (46,1%) из них СНВ отсутствовал.

По данным динамического наблюдения у 100% больных атипичной ГЦ, соблюдавших АГД, отмечена клиническая ремиссия и полностью восстановилась структура СОТК.

Таким образом, нами выделены следующие основные признаки атипичной формы ГЦ.

Основные признаки атипичной формы целиакии

· Начало заболевания чаще во взрослом возрасте

· Клинические проявления начинаются в виде внекишечных манифестаций: геморрагического синдрома, остеопороза и остеомаляции, дефектов зубной эмали, полиартралгии, миопатии, динамической кишечной непроходимости, запоров, герпетиформного дерматита, психических заболеваний и другой симптоматики.

· СНВ незначительно выражен или отсутствует

· Улучшение общего состояния и полное или частичное восстановление структуры СОТК под влиянием строгого соблюдения АГД.

Таким образом, атипичная целиакия длительное время может протекать под маской внекишечной патологии. Избирательное нарушение всасывания нутриентов, возникшее в результате очаговой или парциальной атрофии СОТК различной протяженности приводят к появлению внекишечных симптомов, доминирующих в клинической картине целиакии. Несмотря на то, что атипичная форма ГЦ встречается сравнительно редко и диагностика её представляет достаточно трудную задачу, выделение этой формы имеет важное значение для практики, так как позволяет более целенаправленно проводить обследование больного и диагностировать заболевание в более ранние сроки.

Среди 207 больных ГЦ атипичное течение выявлено у 13 из них (6,2%) (10 женщин и 3 мужчин, средний возраст 39,3±11,9 лет).

Рефрактерная форма

Основным критерием выделения рефрактерной формы ГЦ послужил тот факт, что у части обследованных больных не было отмечено положительного эффекта от строгого соблюдения АГД.

Отсутствие эффекта от соблюдения АГД дало возможность у 5 (2,4%) из 207 обследованных больных предположить наличие рефрактерной (торпидной) формы ГЦ.

Данный вариант клинического течения характеризовался тяжелым течением, отсутствием эффекта от обычного лечения, в связи с чем возникала необходимость применения глюкокортикоидных гормонов. Однако даже на фоне приема глюкокортикоидов у больных не происходило полного восстановления структуры СОТК. Отмечалось лишь некоторое улучшение в клинической картине заболевания.

Основные клинические проявления заболевания у данной группы больных характеризовались выраженными симптомами нарушенного всасывания.

У всех больных отмечался водянистый стул: у 3 с частотой 5-10 раз в сутки, а у 2 - более 10 раз в сутки. У всех больных были полифекалия и ночные поносы, а также выраженное вздутие и урчание в животе. Боли в животе отмечались у 2 больных. У всех пациентов отмечались слабость, снижение работоспособности и массы тела на 5- 20 кг. Симптомы гиповитаминозов и ЖДА были выявлены у всех больных, а гипопротеинемия у 4 пациентов.

В результате клинического обследования у 4 (80%) больных с рефрактерной формой целиакии был выявлен СНВ III ст. тяжести, а у одного больного (20%) - CНВ II ст. тяжести.

При динамическом наблюдении за больными с рефрактерной формой ГЦ, у всех больных не отмечалось стойкого улучшения в клиническом состоянии больных, лабораторных показателях, а также не отмечалось восстановления или улучшения структуры СОТК на фоне длительного соблюдения АГД.

Таким образом, на основании данных анамнеза, объективного осмотра, клинических проявлений и течения заболевания выделены основные признаки рефрактерной формы ГЦ.

Основные признаки рефрактерной формы целиакии

· Начало заболевания во взрослом возрасте

· Основные клинические проявления заболевания в виде СНВ II или III степени тяжести

· Отсутствие полной клинической и морфологической ремиссии, несмотря на строгое соблюдение АГД

· Частичная клиническая ремиссия заболевания достигается постоянным приемом глюкокортикостероидных гормонов.

Таким образом, несмотря на то, что рефрактерная форма ГЦ встречается сравнительно редко, клинически она характеризуется тяжелым СНВ II или III степени. По нашим наблюдениям, на фоне лечения АГД и медикаментозной коррекции СНВ, у данной группы больных не удалось достичь длительной клинической ремиссии. Не произошло также положительной динамики со стороны структуры СОТК. Временная клиническая ремиссия была достигнута в результате постоянного приема глюкокортикостероидов.

Среди 207 обследованных больных рефрактерная форма ГЦ выявлена у 5 (2,4%) больных (3 женщин и 2 мужчин, средний возраст 38,0±8,5 лет).

Бессимптомная форма

Основанием для выделения бессимптомной формы служило отсутствие у больных с гистологически доказанной целиакией каких-либо клинических симптомов, характерных для этой болезни.

Среди 207 больных ГЦ бессимптомная форма выявлена у 5 (2,4%) женщин. Четверо из них страдали первичным бесплодием и наблюдались в Центре планирования семьи. Одной больной выполнили дуоденобиопсию в связи с повышенными титрами АТтТГ IgA. Средний возраст обследованных составил 34,6±11,6 лет.

У всех пяти женщин отсутствовали кишечные симптомы, но выявлено повышение в сыворотке крови АТтТГ IgA (от 22 до 30 МЕ/мл, в среднем 25,6± 2,8 МЕ/мл) и АГА IgA (от 31 до 48 МЕ/мл, в среднем 37,8± 3,0 МЕ/мл). При морфологическом исследовании СОТК (таблица 2) отмечалось незначительное снижение высоты ворсин (р>0,05), некоторое увеличение глубины крипт (р>0,05) и усиление лимфоплазмоцитарной инфильтрации собственной пластинки (р>0,05). Достоверно увеличенным по сравнению с данными контрольной группы оказалось лишь число МЭЛ в эпителии ворсин и крипт (р<0,01).

Таблица 2 Результаты морфометрического исследования СОТК у больных бессимптомной целиакией (n=5)

Морфологические показатели	Больные (n=5)	Контрольная группа (n=15)
Высота ворсин (мкм)	652,6± 96,1	793,8±101,5
Глубина крипт (мкм)	212,6 ± 32,9	214,6±21,2
Отношение ворсинка/крипта	2,8±1,2	3,6±0,6
Число МЭЛ на 100 энтероцитов	31,4±4,7*	6,1±1,9
Инфильтрация СОТК (баллы)	1,6±0,5	1,1±0,3

* p<0,01 - по сравнению с контролем

Основываясь на данных серологических исследований, результатах морфометрии СОТК (увеличение МЭЛ, тенденция к снижению высоты ворсин, увеличению глубины крипт и повышению лимфоплазмоцитарной инфильтрации собственной пластинки), мы установили у этих больных бессимптомную форму ГЦ. Возможность подобной формы целиакии подтверждена и другими авторами [Ben Hariz M., 2007, Bingley P.J., 2004, Fasano A., 2001].

...