Глютенчувствительная целиакия: распространенность в группах риска, клинические формы, лечение и диспансерное наблюдение

Бессимптомное течение заболевания и минимальные изменения в СОТК позволяют предположить, что, возможно, данная форма ГЦ представляет лишь начальную стадию заболевания. С клинической точки зрения выделение бессимптомной формы ГЦ, на наш взгляд, может быть оправдано, по крайней мере, по трём причинам:

во-первых, несмотря на отсутствие клинических симптомов при этой форме целиакии уже имеются структурные изменения в СОТК, игнорировать которые нельзя;

во-вторых, назначение АГД препятствует прогрессированию заболевания, способствует быстрому регрессу патологических изменений в СОТК, вплоть до полного восстановления её структуры;

в-третьих, знание врачом существования бессимптомной формы ГЦ способствует более углубленному поиску патологии в диагностически не ясных ситуациях.

Таким образом, на основании данных анамнеза, объективного осмотра и клинико-лабораторных исследований нами выделены следующие основные признаки бессимптомной целиакии.

Основные признаки бессимптомной формы целиакии

· Начало заболевания в любом возрасте

· Отсутствие клинических проявлений целиакии

· Наличие повышенных титров АГА и АТтТГ (IgA и/или IgG) в сыворотке крови

· Наличие характерных для целиакии морфологических изменений СОТК.

Резюмируя изложенное выше можно заключить, что бессимптомная форма ГЦ выявляется при проведении скрининговых исследований с изучением СОТК у больных с повышенными титрами АГА и/или АТтТГ. Эти исследования следует проводить в группах риска. Применение морфометрии СОТК помогает выявлять начальные признаки ее атрофии. Мы считаем, что в целях предупреждения диагностических ошибок, при отсутствии характерных для ГЦ гистологических изменений в СОТК следует повторить биопсию до назначения АГД. Это связано с возможностью мозаичного поражения СОТК у подобных больных.

Подводя итог сказанному, следует отметить, что клиническое значение бессимптомной формы целиакии заключается в том, что своевременный переход на АГД предотвращает прогрессирование заболевания и является эффективной мерой профилактики различных осложнений ГЦ.

Таким образом, анализ клинического материала, охватывающего 207 больных целиакией, позволил нам разработать критерии и выделить 5 клинических форм: типичную, латентную, атипичную, рефрактерную и бессимптомную. По нашим данным, типичная форма ГЦ встречается в 8,2%, латентная - в 80,7% , атипичная - в 6,3%, рефрактерная - в 2,4% и бессимптомная - в 2,4% случаев.

Особенности морфологических изменений слизистой оболочки тонкой кишки при различных формах глютенчувствительной целиакии

Гистологическое исследование с применением световой микроскопии и окраски гематоксилином и эозином позволило установить у 195 из 207 (94,2%) больных целиакией гиперрегенераторную атрофию СОТК.

Признаками, позволяющими диагностировать гиперрегенераторную атрофию, являлись:

1. истончение СОТК до 568±21,6 мкм (в контрольной группе 682±26,5мкм);

2. снижение высоты ворсин менее 200 мкм - субтотальная атрофия (у части больных ворсины полностью отсутствовали - тотальная атрофия);

3. углубление крипт до 450-500 мкм;

4. снижение соотношения длины ворсины и глубины крипт до 0,3-0,4;

5. увеличение количества МЭЛ, свыше 20 на 100 эпителиоцитов;

6. повышенная лимфоплазмоцитарная инфильтрация собственной пластинки СОТК более 2 баллов (увеличение клеточного состава более 35000 клеток на 1 мм²).

На основании проведенных исследований установлено, что у 96 из 207 больных (46,3%) имелась субтотальная атрофия (рис. 2), у 99 (47,8% ) - тотальная атрофия (рис. 3).

Рис. 2. Субтотальная атрофия СОТК (Marsh III B). Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение х 200.

Рис.3. Тотальная атрофия СОТК (Marsh III С). Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение х 120.

У 7 больных (3,4%) наблюдалось полное восстановление СОТК (это были больные с типичной формой целиакии, которые тщательно соблюдали АГД с детства).

У 5 из 207 (2,4%) больных выявлено только повышенное содержание МЭЛ при сохраненной нормальной высоте ворсин и глубине крипт и, соответственно, нормальном соотношении высоты ворсины к глубине крипты (рис. 4.).

Рис. 4. Увеличенное количество МЭЛ в эпителии ворсин СОТК. Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение х 500.

Для более точной оценки гистологических изменений СОТК 43 больным с различными клиническими формами ГЦ мы провели морфометрическое исследование (таблица 3).

Таблица 3 Результаты морфометрии СОТК у больных с различными клиническими формами целиакии (n=43).

Клинические формы	Морфологические показатели
	Высота ворсин (мкм) (X±SD)	Глубина крипт (мкм) (X±SD)	Отношение ворсина/ крипта (X±SD)	Кол-во МЭЛ на 100 Эпителиоцитов (X±SD)	Инфильрация СОТК (балл) (X±SD)
Типичная (n=4)	189,5±6,8*	430,0±8,9*	0,4±0,01*	27,5±2,0*	2,5±0,5*
Латентная (n=20)	182,1±28,5*	455,8±23,0*	0,3±0,06*	31,1±4,4*	3,2±0,7*
Атипичная (n=10)	187,6±7,4*	471,1±8,9*	0,3±0,01*	30,7±3,8*	2,9±0,5*
Рефрактерная (n=4)	159,7±13,0*	476,5±12,8*	0,3±0,02*	34,2±2,2*	3,5±0,5*
Бессимптомная (n=5)	652,6±96,1	212,6±32,9	2,8±1,2	31,4±4,7*	1,6±0,5
Контроль (n=15)	793,8±101,5	214,6±21,1	3,6±0,6	6,1±1,9	1,1±0,3

* - p<0,01 при сравнении с контролем

Как видно из представленной таблицы, у больных с большинством клинических форм ГЦ при гистологическом исследовании отмечено достоверное (р<0,01) снижение высоты ворсин, углубление крипт, увеличение количества МЭЛ, а также повышение клеточной инфильтрации собственной пластинки СОТК. Исключение составили только больные с бессимптомной формой целиакии.

На основании проведенного морфометрического исследования гистологическую картину каждой клинической формы ГЦ мы проанализировали в соответствии с классификацией Marsh M.N.(1992) (таблица 4).

Таблица 4 Клинические формы ГЦ и степень морфологических изменений СОТК по Marsh M.N. (n=43).

Клинические формы	Стадия по Marsh M.N
	Marsh I	Marsh III B	Marsh III C
	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%
Типичная (n=4)	0	0	2	50	2	50
Латентная (n=20)	0	0	8	40	12	60
Атипичная (n=10)	0	0	10	100	0	0
Рефрактерная (n=4)	0	0	3	75	1	25
Бессимптомная (n=5)	5	100	0	0	0	0
Всего	5	11,6	23	53,4	15	34,9

В результате проведенного анализа установлено, что бессимптомная форма ГЦ чаще представлена минимальными изменениями структуры СОТК и характеризуются лишь повышенным содержанием МЭЛ, что соответствует стадии Marsh I. Остальные клинические формы целиакии характеризовались более выраженными деструктивными изменениями СОТК, соответствующими стадиям Marsh III B и Marsh III C.

Однако небольшое количество наблюдений в этих группах не давало убедительных оснований судить о высказанной закономерности. Вместе с тем, при сопоставлении данных, полученных при морфометрии у 43 больных, с классификацией по Marsh M.N, оказалось, что субтотальная атрофия соответствует стадии Marsh III B, а тотальная - Marsh III C. В этой связи проведен анализ гистологической картины СОТК всех 207 обследованных больных и предпринята попытка сопоставления ее в соответствии с критериями M.N. Marsh.

Установлено, что из 207 обследованных больных у 96 (46,3%) из них наблюдалась субтотальная атрофия, что соответствовало критериям Marsh III B, а у 99 (47,8%) - тотальная атрофия, что соответствовало критериям Marsh IIIC. У 7 (3,4%) больных с типичной формой ГЦ, длительно соблюдающих АГД, выявлены признаки дуоденита, а у 5(2,4%) с бессимптомной формой ГЦ - только увеличение числа МЭЛ (Marsh I).

Мы провели также анализ частоты выявления различных морфологических изменений СОТК в зависимости от варианта клинического течения целиакии (при этом не учитывали 7 больных с типичной формой ГЦ, соблюдавших АГД, и имеющих морфологическую картину дуоденита). Полученные данные приведены в таблице 5.

Таблица 5 Морфологические изменения СОТК у больных с клиническими формами ГЦ

Гистологическая характеристика	Клинические формы целиакии (n=200)
	Типичная (n=10)	Латентная (n=167)	Атипичная (n=13)	Рефрактерная (n=5)	Бессимптомная (n=5)
	Абс	%	Абс	%	Абс	%	Абс	%	Абс.	%
Marsh I	0	0	0	0	0	0	0	0	5	100
Marsh III B	6	60,0	76	45,5	10	76,9	4	80,0	0	0
Marsh III C	4	40,0	91	54,5	3	23,1	1	20,0	0	0

При анализе полученных данных установлено, что тотальная атрофия (Marsh III С) встречается при типичной, латентной, атипичной и рефрактерной формах целиакии. Определенная тенденция к увеличению частоты тотальной атрофии отмечена у больных с латентной формой ГЦ, а субтотальная атрофия (Marsh III В) более характерна для атипичной (76,9%) и рефрактерной формы (80,0%) ( р>0,05).

Только при бессимптомной целиакии обнаружены минимальные изменения СОТК, характерные для Marsh I.

С целью установления зависимости тяжести клинических проявлений СНВ от степени атрофии и площади поражения СОТК мы провели ряд аналитических сопоставлений. Так, в таблице 6 показана частота выявления СНВ у больных с различными клиническими формами ГЦ.

Таблица 6 Частота выявления СНВ при различных клинических формах ГЦ (n=200)

Ст. тяж. СНВ	Клиническая форма целиакии
	Типичная (n=10)	Латентная (n=167)	Атипичная (n=13)	Рефрактерная (n=50	Бессимптомная (n=50
	Абс	%	Абс	%	Абс	%	Абс	%	Абс	%
0	0	0	2	1,1	6	46,2	0	0	5	100
I	5	50	18	10,7	5	38,5	0	0	0	0
II	3	30	81	48,5	2	15,3	1	20	0	0
III	2	20	66	39,5	0	0	4	80	0	0

Нетрудно видеть, что отсутствие клинических симптомов мальабсорбции (СНВ 0) достоверно чаще встречалось у больных бессимптомной (ч²=97,4, р<0,01) и атипичной (ч²=47,37, р<0,01) формами целиакии по сравнению с латентной и типичной формами. При рефрактерной форме у всех больных установлена II или III ст. тяжести СНВ.

СНВ I ст. тяжести достоверно чаще наблюдался у больных с типичной формой по сравнению с латентной (ч²=9,6, р<0,01) и одинаково часто встречался как у больных с типичной, так и атипичной формой (ч²=0,02, р>0,05). При рефрактерной форме СНВ I степени тяжести не наблюдался.

Частота выявления СНВ II ст. тяжести оказалась достоверно выше у больных латентной формой целиакии по сравнению с атипичной (ч²=4,07, р<0,05). Одинаково часто СНВ II ст. тяжести наблюдался у больных типичной, латентной и рефрактерной формой (р>0,05).

Наиболее тяжелая степень мальабсорбции (СНВ III степени тяжести) одинаково часто наблюдалась среди больных рефрактерной, типичной и латентной формой (р>0,05). Не выявлено признаков СНВ III степени тяжести у больных атипичной и бессимптомной формой ГЦ.

В таблице 7 сопоставлена степень тяжести СНВ с изменениями морфологической структуры СОТК.

Таблица 7 Особенности морфологических изменений СОТК у больных с различной ст. тяжести СНВ (n=200)

Гистологическая характеристика	СНВ 0 ст. N=13	СНВ I ст. N=28	СНВ II ст. N=87	СНВ III ст. N=72
	Абс	%	Абс	%	Абс	%	Абс	%
Marsh I	5	38,5	0	0	0	0	0	0
Marsh III B	8	61,5	19	67,8	39	44,8	31	43,1
Marsh III C	0	0	9	32,2	48	55,2	41	56,9

Из представленной таблицы следует, что при отсутствии клинических проявлений СНВ (СНВ 0) морфологическая картина в 38,5% случаев характеризовалась признаками Marsh I, а в 61,5% случаев - признаками субтотальной атрофии (Marsh III B). На первый взгляд имеется несоответствие между частотой выявления субтотальной атрофии и отсутствием клинических симптомов СНВ. Однако анализ показал, что 2 из 8 больных страдали латентной формой с малосимптомным течением, а 6 больных - атипичной формой. Следует отметить, что частота выявления субтотальной атрофии (Marsh III B) при СНВ I ст. тяжести и при СНВ 0 ст. тяжести не имела достоверных различий (ч²=0,16, р>0,05).

При СНВ I ст. тяжести достоверно чаще встречалась субтотальная атрофия (Marsh III B) по сравнению с СНВ II и III ст. тяжести (ч²=4,49, р<0,05 и ч²=5,48, р<0,05 - соответственно). А при СНВ II и III ст. тяжести достоверно чаще мы наблюдали тотальную атрофию (Marsh III С).

С целью выявления взаимосвязи между показателями морфометрического исследования 43 больных и степенью тяжести СНВ мы провели корреляционный анализ по Спирмену. Установлена отрицательная корреляционная взаимосвязь между степенью тяжести СНВ и высотой ворсин (R_s= - 0,61, p<0,01), а также степенью тяжести СНВ и соотношением высота ворсины/глубина крипты (R_s = - 0,56, p<0,01). Более слабая взаимосвязь выявлена между степенью тяжести СНВ и количеством МЭЛ (R_s = 0,40, p<0,01) и степенью лимфоплазмоцитарной инфильтрации (R_s = 0,40, p<0,01). Не выявлено корреляционной взаимосвязи между степенью тяжести СНВ и глубиной крипт (R_s = 0,13, p>0,05).

Эти данные позволили установить, что более выраженные патологические изменения СОТК обуславливает более тяжелую степень тяжести СНВ.

Таким образом, при различных вариантах клинического течения целиакии могут наблюдаться сходные гистологические изменения СОТК. Начальные признаки поражения наблюдаются при бессимптомной целиакии. Степень атрофии СОТК в определенной мере отражает тяжесть СНВ. Несмотря на то, что в наших исследованиях отмечена эта зависимость, параллелизм между степенью структурных изменений СОТК и тяжестью СНВ можно проводить достаточно условно, так как для подобного утверждения необходимо иметь сведения о площади поражения тонкой кишки. Тем не менее, в наших исследованиях установлена прямая зависимость между глубиной поражения СОТК и степенью тяжести СНВ.

Особенности иммунного статуса больных глютенчувствительной целиакией. Для изучения иммунного статуса у больных ГЦ исследовали содержание гетерологичных и аутологичных антител, сывороточных иммуноглобулинов и цитокинов у больных с впервые выявленной целиакией и в разные сроки соблюдения АГД.

Уровень антител к глиадину

Определение АГА и АТтТГ классов IgA и IgG проведено 104 больным ГЦ (85 женщин и 19 мужчин, средний возраст - 40,2±14,8 лет). Группу сравнения составили 30 больных СРК, а контрольную - 25 практически здоровых лиц, сопоставимых с обследуемой группой по возрасту и полу.

Повышение уровня АГА IgA отмечено у 93,2 % больных (97 из 104). Индивидуальные колебания повышенных значений находились в пределах от 32 до 370 МЕ/мл, и в среднем составили 121,7± 73,4 МЕ/мл. Среди больных с латентной и типичной формой ГЦ частота повышения АГА IgA составила 98,7% и 90% соответственно, и была достоверно выше по сравнению с другими формами ГЦ (р<0,01).

Уровень АГА IgG оказался повышенным у 83,6% (87 из 104) больных. Индивидуальные колебания повышенных значений находились в пределах от 26 до 340 МЕ/мл, и в среднем составили 103,8± 76,8 МЕ/мл. Повышение АГА IgG наблюдалось у 96% больных латентной формой целиакии, у 60% типичной и атипичной (р<0,05) и у 40% бессимптомной ГЦ (p<0,01). У единственного больного рефрактерной формой целиакии уровень АГА IgA был повышен до 25 МЕ/мл и АГА IgG - до 26 МЕ/мл.

Для характеристики иммунного ответа мы проанализировали повышенные концентрации АГА IgA и АГА IgG у больных с различными клиническими формами ГЦ. Индивидуальные колебания повышенных значений АГА IgA при латентной форме находились в пределах от 32 до 370 МЕ/мл и в среднем составили 136,7± 72,2 МЕ/мл. При атипичной форме средние значения повышенных показателей АГА IgA варьировали от 40 до 185 МЕ/мл (115,2±52,2 МЕ/мл). При типичной форме отмечались менее высокие средние значения (40,9±7,6 МЕ/мл), изменявшиеся в пределах от 30 до 51 МЕ/мл. Такие же низкие показатели АГА IgA отмечались у больных бессимптомной ГЦ (31 - 38 МЕ/мл, 33,6±3,7 МЕ/мл).

Тем не менее, у больных со всеми клиническими формами ГЦ они были достоверно выше соответствующих показателей у лиц контрольной группы (p<0,01).

При анализе повышенных показателей АГА IgG установлено, что наиболее высокий уровень наблюдался у больных с латентной формой целиакии (116,2±79,1 МЕ/мл, при индивидуальных колебаниях от 26 до 340 МЕ/мл). У больных с атипичной формой они и в среднем составили 92,6±26,5 МЕ/мл (62 - 134 МЕ/мл). Менее высокие уровни АГА IgG выявлены у больных с типичной и бессимптомной формами ГЦ (34,7±5,4 МЕ/мл и 27,5±0,7 МЕ/мл, соответственно), при индивидуальных колебаниях от 27 до 42 МЕ/мл и от 27 до 28 МЕ/мл, соответственно. При всех формах ГЦ средние показатели антител оказались выше, чем у лиц контрольной группы (p<0,01).

Таким образом, частота выявления и уровень повышения АГА существенно различались при клинических формах целиакии. Это указывало на различную реакцию иммунной системы и иммунокомпетентных клеток на повреждающее воздействие глютена на СОТК.

Уровень антител к тканевой трансглутаминазе

Уровень АТтТГ IgA оказался повышенным у 100 из 104 больных ГЦ (96,1%). В среднем он составил 82,9±57,9 МЕ/мл, а индивидуальные колебания находились в пределах от 18 до 280 МЕ/мл.

С целью выявления особенностей иммунного ответа на этот аутоантиген мы провели анализ частоты повышения АТтТГ классов IgA и IgG у больных с различными клиническими формами ГЦ. Частота повышенных значений АТтТГ IgA среди всех клинических форм ГЦ составила 80-100%. Повышенные уровни АТтТГ IgA отмечены у 100% больных латентной формой, у 90% - атипичной, у 80% типичной и бессимптомной ГЦ.

Повышенные уровни АТтТГ IgG обнаружены у 92,3% больных с впервые выявленной ГЦ, в среднем они составили 45,9±27,5 МЕ/мл и находились в пределах от 19 до 130 МЕ/мл. Наиболее высокая частота выявления повышенных значений АТ тТГ IgG оказалась у больных латентной (98,7%) и типичной формой (80%), реже - у больных атипичной (70%) и бессимптомной (60%) формами ГЦ. У единственного больного рефрактерной целиакией АТтТГ IgA составляла 88 МЕ/мл и АТ тТГ IgG - 46 МЕ/мл.

Наиболее высокие уровни АТтТГ IgA наблюдались при латентной и атипичной формах ГЦ. В среднем они составили 82,5± 53,7 МЕ/мл и 97,8±67,8 МЕ/мл, при индивидуальных колебаниях от 26 до 280 МЕ/мл и от 38 до 240 МЕ/мл, соответственно. При типичной форме средние показатели составили 45,4±9,5 МЕ/мл, варьируя от 32 до 58 МЕ/мл, а при бессимптомной целиакии - 25,6±2,8 МЕ/мл (22 - 30 МЕ/мл).

Наиболее высокий уровень АТтТГ IgG также отмечался у больных латентной и атипичной формами ГЦ, составив 49,6±29,3 МЕ/мл и 36,1±14,8 МЕ/мл, при колебании показателей от 19 до 130 МЕ/мл и от 19 до 62 МЕ/мл, соответственно. У больных типичной и бессимптомной целиакией уровень АТтТГ был несколько ниже и составлял в среднем 29,5±4,3 МЕ/мл и 22,5±2,0 МЕ/мл, соответственно, при индивидуальных колебаниях от 25 до 37 МЕ/мл - при типичной и от 20 до 25 МЕ/мл - при бессимптомной форме ГЦ.

При всех формах ГЦ уровень антител тТГ IgA и тТГ IgG достоверно превышал соответствующие показатели в группе контроля (p<0,01).

Таким образом, частота выявления повышенных значений АТ тТГ IgA и IgG у больных ГЦ составила 96,1% и 92,3% соответственно, что оказалось выше по сравнению с АГА IgA и IgG (93,2% и 83,6%). Отмечена также более высокая частота обнаружения АТ тТГ IgA по сравнению с АГА IgA при всех формах целиакии. Это свидетельствует о том, что метод определения аутологичных антител к тканевой трансглютаминазе является более чувствительным в диагностике всех форм ГЦ.

Для выявления возможной связи между АГА и АТ тТГ класса IgA и степенью атрофии СОТК мы сопоставили особенности гистологической картины 104 больных с концентрацией этих антител в сыворотке крови.

Установлено, что нормальное строение СОТК отмечалось у 4 больных с типичной формой ГЦ, длительно соблюдающих АГД. У всех 5 больных с бессимптомной целиакией выявлены незначительные изменения СОТК (Marsh I ). Среди 78 больных латентной целиакией у 48 из них обнаружена тотальная атрофия (Marsh III C), а у остальных 30 - субтотальная (Marsh III B). Субтотальная атрофия (Marsh III B) выявлена у 6, а тотальная (Marsh III C) - у 4 больных атипичной целиакией и у единственного больного рефрактерной формой ГЦ .

Методом ранговой корреляции Спирмена установлена прямая корреляционная зависимость как уровня АГА IgA (R_s = 0,51, p<0,01), так и уровня АТ тТГ IgA (R_s = 0,67, p<0,01) от степени атрофии СОТК.

Таким образом, более высокие концентрации АГА IgA и АТтТГ IgA предполагают и более выраженную атрофию слизистой оболочки тонкой кишки у больных ГЦ.

Динамика уровней цитокинов до и после лечения аглютеновой диетой

Под действием антигенных компонентов глютена, а также аутологичных структур - тканевой трансглютаминазы, ретикулина, эндомизия собственной пластинки СОТК со стороны иммунной системы развивается интегрированная реакция, приводящая не только к продукции антител, но и к повышенному синтезу цитокинов.

Проведена оценка уровня цитокинов (ИЛ-1в, ФНО-б, ИЛ-4 и ИЛ-6) и их изменение на фоне АГД у 55 больных ГЦ (25 с впервые установленным диагнозом ГЦ и 30 больных, соблюдающих АГД). Контрольную группу составили 25 практически здоровых лиц, сопоставимых с обследуемой группой по возрасту и полу.

Среди больных с впервые установленной ГЦ 84% составили женщины (средний возраст 38,0±12,9 лет) и 16% мужчины (средний возраст 50,7±12,6 лет). Содержание ИЛ-1в оказалось повышенным у 23 из 25 больных этой группы (92%) и изменялось в пределах от 200 до 2250 пг/мл. Повышенные показатели ФНО-б выявлены у 80% (20 из 25) больных с колебаниями от 85 пг/мл до 1200 пг/мл. Уровень ИЛ-6 повышался у 80% (20 из 25) больных, варьируя от 24 до 90 пг/мл. Повышение уровня ИЛ-4 наблюдалось у 68% (17 из 25) больных. Индивидуальные колебания составили от 60 до 2400 пг/мл.

Высокая частота выявления повышенных уровней ИЛ -1в, по сравнению с другими цитокинами свидетельствует об острофазовом ответе и начальной стадии воспалительно-деструктивных процессов, происходящих у больных с впервые диагностированной целиакией. Это положение подтверждают и наши данные. У 85% больных, строго соблюдающих АГД, отмечено снижение уровня ИЛ-1в до нормальных показателей (40,1±7,4 пг/мл), хотя у 15% из них они превышали контрольные значения.

Нами также проведен анализ уровня цитокинов в группах больных, строго соблюдающих диету (n=20) и периодически ее нарушающих (n=10). При строгом соблюдении АГД у 80% больных отмечалось снижение уровня ФНО-б и ИЛ-6. У остальных 20 % больных уровень этих цитокинов оставался повышенным. Следует заметить, что повышение уровня ИЛ-1в, ФНО-б и ИЛ-6 наблюдалось преимущественно у больных с частыми клиническими обострениями ГЦ и неполным восстановлением СОТК, несмотря на строгое соблюдение АГД и снижение до нормы концентрации АГА и АТ тТГ. Исключение составил лишь ИЛ-4. Несмотря на длительное соблюдение АГД уровень этого цитокина оставался повышенным в пределах от 100 до 420 пг/мл, составив в среднем 241,0±84,8 пг/мл.

Таким образом, на фоне строго соблюдения АГД у подавляющего большинства больных ГЦ происходит снижение уровня ИЛ-1в, ФНО-б и ИЛ-6, что свидетельствует о стихании обострения и наступлении ремиссии заболевания. Повышение их уровня у некоторых из обследованных нами больных могло быть связано как с нарушениями иммунного ответа, так и с резистентным течением целиакии.

У всех 10 больных, нарушавших АГД, установлено повышение уровня ИЛ-1в, ФНО-б, ИЛ-6 и ИЛ-4. Индивидуальные колебания значений ИЛ-1в находились у этих больных в пределах от 170 до 740 пг/мл и в среднем составили 320±176,7 пг/мл. Концентрация ФНО-б находилась в пределах от 80 до 300 пг/мл и в среднем составила 161±64,6 пг/мл. Повышение уровня ИЛ-6 в среднем достигло 39±14,4 пг/мл, при колебании индивидуальных значений от 20 до 70 пг/мл. Средние значения ИЛ-4 составили 456,5±160,1 пг/мл, при индивидуальных колебаниях от 300 до 800 пг/мл.

Проведенные исследования позволяют сделать заключение, что при обострении целиакии, вызванным нарушением АГД, у всех больных наблюдалось повышение ИЛ-1в, ФНО-б, ИЛ-6 и ИЛ-4, сходное с таковым у больных с впервые выявленной ГЦ. Однако средние значения повышенных показателей их в период обострения целиакии были ниже, чем до начала лечения.

Таким образом, у больных нелеченной целиакией наблюдалось повышение в сыворотке крови цитокинов ИЛ-1в, ФНО-б, ИЛ-6 и ИЛ-4. Этот факт подтверждает представление о ГЦ как воспалительном заболевании иммунной этиологии. Строгое соблюдение АГД приводило к постепенному снижению этих показателей, демонстрирует этиотропную роль АГД и дает возможность судить об эффективности лечения заболевания.

Алгоритм диагностики глютенчувствительной целиакии

В результате проведенных исследований нами разработан алгоритм диагностики клинических форм ГЦ (рис. 5).

Больным с клиническими симптомами заболевания кишечника или внекишечными манифестациями, свойственными ГЦ, необходимо без предварительного серологического тестирования, выполнить гистологическое исследование СОТК.

При обследовании лиц с повышенным риском ГЦ, без клинических симптомов заболевания кишечника, сначала исследуют в сыворотке крови АГА, ЭМА или АТтТГ. Лицам с повышенными титрами антител назначают ЭГДС с биопсией тонкой (двенадцатиперстной) кишки.

Диагноз ГЦ устанавливают на основании гистологического исследования, а клиническую форму - по характерным клиническим признакам.

Рисунок 5. Алгоритм диагностики целиакии

Медикаментозная терапия глютенчувствительной целиакии и критерии оценки ее эффективности

Основополагающим в лечении 207 больных целиакией, независимо от вариантов клинического течения, являлось строгое и пожизненное соблюдение АГД. Медикаментозное лечение было направлено на: а) коррекцию метаболических нарушений, возникающих в результате развития СНВ, б) устранение диареи и в) восстановление эубиоза кишечника.

Учитывая разнообразие клинических симптомов и степень выраженности СНВ при различных формах ГЦ нами применен дифференцированный подход к лечению в зависимости от ст. тяжести СНВ.

При СНВ I ст. тяжести назначали комплекс витаминов. Больным с признаками СНВ II ст. тяжести устраняли водно-электролитные нарушения и дефицит железа. При СНВ III ст. тяжести парентерально вводили препараты, содержащие цельный белок и смеси аминокислот. Помимо этого, им назначали глюкокортикостероидные гормоны. Схема терапии различных форм ГЦ представлена в таблице 8.

Таблица 8 Система лечения больных ГЦ в зависимости от клинической формы и тяжести СНВ

Бессимптомная Атипичная СНВ отсутствует	Типичная Атипичная Латентная (малосимптомная) СНВ I ст. тяжести	Типичная Атипичная Латентная СНВ II ст. тяжести	Типичная Атипичная Латентная Рефрактерная СНВ III ст. тяжести
АГД	1. АГД 2. Лечение диареи и устранение дисбиоза 3. Поливитамины	1. АГД 2. Лечение диареи и устранение дисбиоза 3. Коррекция водно-электролитного обмена 4.Поливитамины 5. Лечение ЖДА, остеопороза и др. метаболических нарушений	1. АГД 2.Коррекция водно-электролитного и белкового обмена 3.Кортикостероиды 4. Лечение диареи и устранение дисбиоза 5. Поливитамины 6. Лечение ЖДА, остеопороза и др. метаболических нарушений

На основании использования данной системы нами выделены следующие критерии оценки эффективности лечения ГЦ: 1) клинический; 2) морфологический; 3) иммунологический.

Клиническим критерием оценки эффективности лечения являлась динамика клинических симптомов. На фоне комплексного лечения у подавляющего большинства наблюдавшихся нами больных улучшилось общее состояние, прекратилась диарея и уменьшилась ст. тяжести СНВ.

Морфологическим критерием эффективности лечения являлась степень восстановления структуры СОТК по данным повторного гистологического исследования (спустя 6 - 12 мес). Полное восстановление структуры СОТК произошло у 37 больных (58,7%). Частичное восстановление морфологической картины наблюдалось у 9 (14,2%) больных. Однако, несмотря на строгое соблюдение АГД, у 15 больных (23,8%) сохранялась субтотальная атрофия ворсинок. Тотальная атрофия наблюдалась у двух из них (3,2%).

Иммунологическим критерием служила динамика титров АГА и АТтТГ. При изучении динамики показателей уровня АГА и АТтТГ на фоне соблюдения АГД в течение от 1 года до 19 лет, оказалось, что через год частота выявления повышенных титров антител к глиадину снизилась до 51,5%, а частота выявления АТ тТГ IgA - до 27,7%. При строгом соблюдении АГД на протяжении 2 - 5 лет повышенные значения АГА IgA определялись лишь у 19%, а АТ тТГ IgA - у 11,9%. При более длительном соблюдении АГД (6-10 лет) частота выявления антител к глиадину снизилась до 13,3%, а к тТГ - до 6,6%. Через 19 лет у большинства пациентов уровень антител не превышал пороговые значения или вовсе считался нулевым.

Таким образом, у подавляющего большинства больных ГЦ соблюдение АГД ведет к постепенному снижению концентрации антител к глиадину и тТГ.

Особенности реабилитации и диспансерного наблюдения

Для выработки рекомендаций по реабилитации и диспансерному наблюдению проведен анализ клинических симптомов, лабораторных показателей и морфологической картины 87 больных ГЦ. Сроки наблюдения - от 6 мес. до 31 года (общее количество обследований -155, наибольшее число - от 6 месяцев до 5 лет).

Одним из факторов успешной реабилитации является приверженность больных к соблюдению АГД. Исследования показали, что 72,4% больных (63 из 87) тщательно соблюдали аглютеновую диету в течение всего периода наблюдения. Постоянно сознательно нарушали АГД 16 (18,3%) больных. Трое больных (3,4%) в течение 2-х лет после установления диагноза целиакии строго соблюдали АГД, однако, в последующие 8-10 лет периодически нарушали ее. Пятеро больных (5,7%) после установления диагноза эпизодически нарушали диету, однако в последующем, через несколько лет стали строго ее придерживаться.

Эти данные позволяют говорить о не высокой приверженности (комплаентности) соблюдению АГД, так как практически каждый четвертый пациент её не соблюдал, или периодически нарушал, что не способствовало успешной реабилитации. Для обоснования необходимости соблюдения АГД и оценки качества реабилитации больных проанализирована динамика клинических симптомов, лабораторных показателей и морфологической картины в зависимости от тщательности соблюдения диеты.

Динамика клинических симптомов, лабораторных показателей и морфологической картины больных, строго соблюдающих АГД

У 63 больных на фоне соблюдения АГД в сроки от 1 до 31 года в общей сложности выполнено 109 исследований в динамике (42 случая при обострении заболевания и 67 - в период клинической ремиссии).

Установлено, что тщательное соблюдение АГД на протяжении длительного периода, у большинства больных приводит к значительному клиническому улучшению. Это проявляется исчезновением диареи, уменьшением полифекалии и диспепсических расстройств, симптомов полигиповитаминозов и т.д.

Однако у части больных, тщательное и длительное соблюдение АГД не приводило к полной реабилитации, о чем свидетельствовали сохраняющиеся кашицеобразный стул, вздутие и боли в животе, а также другие клинические симптомы (таблица 9).

Таблица 9 Динамика основных клинических симптомов у больных ГЦ на фоне длительного соблюдения АГД

Клинические симптомы	Частота обнаружения симптомов, %
	До лечения (n=63)	1 год (n=29)	2-5 лет (n=39)	Более 6 лет (n=41)
Водянистый стул	50,8	6,8 *	5,1 *	-
Кашицеобразый стул	46,0	48,2 #	51,2 #	51,2 #
Оформленный стул	-	34,4	41,0	31,7
Запоры	3,2	10,3 #	5,1 #	17,0 #
Полифекалия	90,4	10,3 *	2,5 *	4,8 *
Диспепсические явления	34,9	6,8 *	25,6 #	26,8 #
Вздутие живота	93,6	79,3 #	76,9 #	78,0 #
Боли в животе	52,3	27,5 **	43,5 #	39,0 #
Симптомы полигиповитаминозов	87,3	37,9 *	35,8 *	41,4 *
Парестезии	65,0	27,5 *	20,5 *	43,9 **
Судороги	60,3	17,2 *	17,9 *	39,0 **
Отеки	49,2	-	-	-
Слабость	96,8	75,8 #	82,0 #	82,9 #

* ч ² > 3,84, p < 0,01; ** ч ² > 3,84, p < 0,05;

# ч ² < 3,84, p > 0,05 - при сравнении с результатами до лечения

Кроме этого, исследования показали, что тщательное соблюдение АГД на протяжении длительного срока оказывает положительное влияние на основные лабораторные показатели: повышаются уровни гемоглобина, сывороточного железа, общего белка и др., что свидетельствует о достаточно полном восстановлении функции всасывания тонкой кишки (таблица 10).

Таблица 10 Средние значения основных лабораторных показателей у больных ГЦ на фоне соблюдения АГД

Показатели	Средние значения лабораторных показателей (X±SD)
	До лечения (n=63)	1 год (n=29)	2-5 лет (n=39)	Более 6 лет (n=41)
Гемоглобин, г/л	106,3±19,6	128,0±13,1 *	130,4±14,6 *	126,9±11,2 *
Сывороточное железо, мкмоль/л	10,1±5,4	14,1±3,7 *	15,6±5,4 *	15,4±5,1 *
Общий белок, г/л	63,6±10,0	72,3±8,5 *	74,9±4,9 *	72,8±6,7 *
Кальций, ммоль/л	2,1±0,3	2,3±0,2 *	2,4±0,4 *	2,4±0,2 *
Калий, ммоль/л	3,9±0,7	4,4±0,7 *	4,1±0,6 #	4,1±0,6 #

* - p < 0,01; ** - p < 0,05; # - p > 0,05 - при сравнении с результатами до лечения.

При анализе морфологических изменений СОТК установлено улучшение гистологической картины при соблюдении АГД, о чем свидетельствует достоверное увеличение количества больных с нормальной структурой СОТК по сравнению с изменениями, выявленными до лечения (рис. 6).

Рис. 6. Динамика морфологических изменений СОТК больных ГЦ на фоне длительного соблюдения АГД.

Исследования показали, что в течение первого года соблюдения АГД происходит значительное улучшение морфологической структуры СОТК, что выражается в достоверном уменьшении количества больных с тотальной атрофией и увеличением числа больных с нормальным строением СОТК. Однако в более поздние сроки наблюдения отмечается замедление темпов восстановления СОТК, о чем свидетельствует преобладание в группах обследуемых, лиц с субтотальной атрофий СОТК. Тотальная атрофия в течение всего периода наблюдения отмечалась у больных рефрактерной формой целиакии.

Анализируя всё вышесказанное, можно сделать вывод, что, несмотря на строгое и длительное соблюдение АГД, у 38,5% больных сохраняются клинические, лабораторные и морфологические изменения, свидетельствующие о неполной клинико-лабораторной и морфологической ремиссии.

Отсутствие полноценной клинико-морфологической реабилитации, несмотря на строгое соблюдение АГД, оказывает отрицательное психологическое влияние на больных, особенно, когда на этом фоне наступают обострения заболевания, в связи с чем часть из них перестает соблюдать диету.

Динамика клинических симптомов, лабораторных показателей и морфологической картины у больных, не соблюдающих АГД

Для получения убедительных аргументов, обосновывающих необходимость продолжения соблюдения АГД, несмотря на периодические обострения заболевания, проведено сравнение клинических симптомов 63 больных, соблюдавших и 24 больных, не соблюдавших АГД.

Установлено, что водянистый стул в группе больных, не соблюдающих АГД, встречался в 27,3%, а в группе, соблюдающих АГД - в 3,6 % (р<0,01). Достоверно чаще у больных, соблюдающих АГД, встречался оформленный стул, который наблюдался у 35,7 %, а у больных, не соблюдающих АГД, оформленный стул встречался с частотой 12,1% (p<0,05). У 51,5% больных, не придерживающихся АГД, наблюдалась полифекалия, с увеличением суточного объема стула более 500-800 мл (p<0,01). Диспепсические симптомы, вздутие и боли в животе, отмечались с одинаковой частотой, как у больных, соблюдающих АГД, так и у больных, нарушающих её. Достоверно чаще в группе больных, не соблюдающих АГД, встречались симптомы полигиповитаминозов, выявленные у 78,7% больных (p<0,01). Парестезии и судороги чаще беспокоили больных, не соблюдающих АГД, и наблюдались у 75,7% больных (р<0,01). Отеки не отмечались у больных, соблюдающих АГД, однако выявлялись в группе больных, не придерживающихся строгой АГД. Слабость беспокоила больных в обеих группах с одинаковой частотой, превышающей 80,7%.

Таким образом, нарушение АГД сопровождается развитием основных клинических симптомов и синдромов, характерных для обострения ГЦ.

При сравнении лабораторных показателей СНВ установлено, что у 66,6% больных, не соблюдающих АГД, наблюдалось снижение гемоглобина, а у 18,1 % - снижение общего белка сыворотки крови (p < 0,01). Низкие показатели железа и кальция сыворотки крови отмечались соответственно у 36,3 % (p < 0,01) и 21,2 % больных (p < 0,05), нарушающих АГД.

У больных, не соблюдающих АГД, более значительно снижалась концентрация гемоглобина, общего белка, железа и кальция сыворотки крови, по сравнению с больными, строго соблюдающих АГД (p < 0,01).

При анализе морфологической картины СОТК у большинства больных, нарушающих АГД (66,7%) выявлены значительные изменения в структуре СОТК, характеризующиеся тотальной атрофией (p < 0,01), а у остальных 33,3% отмечалась субтотальная атрофия (p > 0,05). Среди больных, нарушающих АГД, ни у одного больного не наблюдалось восстановления структуры СОТК.

Таким образом, в результате динамического наблюдения за больными в течение от 1 года до 31 года, установлено, что соблюдение АГД способствует более полной реабилитации больных. Исчезали клинические симптомы ГЦ, приходили к норме или улучшались лабораторные показатели, восстанавливалась или улучшалась структура СОТК. Наоборот, нарушение АГД приводит к значительному ухудшение клинического состояния больных, лабораторных показателей и гистологической картины СОТК.

Из вышеизложенного становится ясно, что система реабилитации больных ГЦ должна включать диагностические, терапевтические и организационные мероприятия, касающиеся маркировки безглютеновых продуктов.

Основной целью диспансерного наблюдения за больными ГЦ является контроль за соблюдением АГД, своевременное выявление и лечение аутоиммунных болезней, сопутствующих целиакии и её осложнений. Как следует из представленной схемы (рис.7), после установления диагноза ГЦ необходимо информировать больного о важности соблюдения АГД, по возможности проконсультировать у диетолога.

После выписки больного из стационара необходимо повторно обследовать его через 2 -3 недели в условиях поликлиники. У больных ГЦ, сопровождающимся СНВ, гастроэнтеролог должен оценить общее состояние и его трофологический статус пациента, а также провести контрольные анализы крови.

При улучшении объективных и лабораторных показателей рекомендуется повторное обследование в специализированном учреждении через 6 мес с целью проведения контрольного морфологического исследования СОТК и оценки иммунологического статуса с определением АГА, АЭМА или АТтТГ IgA и IgG. В случае отсутствия клинического и морфологического ответа на АГД следует исключить рефрактерную целиакию (спру), язвенный энтерит и онкологические болезни, в первую очередь, Т-клеточную лимфому тонкой кишки.

При последующих ежегодных диспансерных осмотрах врач должен собирать детальный «пищевой» анамнез, направленный на выявление пищевых погрешностей. Обследовать больного следует с учетом возможного появления у него аутоиммунных нарушений, онкологических заболеваний или рефрактерной спру.

Рис 7. Алгоритм диспансерного наблюдения за больным ГЦ

Повторное проведение биопсии показано в случае клинического ухудшения состояния больного (снижения веса тела, появления диареи, синдрома мальабсорбции) и/или выявления повышенных титров специфических антител. При нормальном строении СОТК или улучшении гистологической картины необходимо обследовать больного на наличие сопутствующих заболеваний поджелудочной железы и желчевыводящих путей и др. органов пищеварения. В случае отсутствия улучшения гистологической картины СОТК необходима консультация диетолога для выявления неосознанного нарушения АГД, а также обследование больного с целью исключения осложнений целиакии, рефрактерной спру и онкологических заболеваний. целиакия диарея анемия

Одним из ключевых моментов в адаптации больного к новому образу жизни является социальная защищенность в виде установления степени нетрудоспособности. В настоящее время в России это является единственной гарантией для получения льготных лекарственных средств, а также денежных дотаций, необходимых для приобретения безглютеновых продуктов.

Выводы

1. Среди 802 больных с патологией тонкой кишки, находившихся на лечении в ЦНИИГ с 1993 по 2007гг, глютенчувствительная целиакия (ГЦ) установлена у 207 человек, т.е. у 25,8 %. Выделено 5 клинических форм ГЦ: латентная (у 80,7%), типичная (у 8,2%), атипичная (у 6,3%), рефрактерная (у 2,4%) и бессимптомная целиакия (у 2,4%).

2. При морфологическом исследовании СОТК выявлена коррелятивная связь между степенью ее атрофии и тяжестью СНВ. Установлена отрицательная корреляционная связь между степенью тяжести СНВ и высотой ворсин (Rs= - 0,61, p<0,01), а также между степенью тяжести СНВ и соотношением высота ворсины/глубина крипты (Rs = - 0,56, p<0,01). Выявлена прямая связь между степенью тяжести СНВ и количеством МЭЛ (Rs = 0,40, p<0,01) и степенью лимфоплазмоцитарной инфильтрации (Rs = 0,40, p<0,01). Не обнаружено отчетливой связи между степенью атрофии СОТК и вариантами клинического течения целиакии. У больных с различными вариантами клинического течения целиакии могли наблюдаться сходные гистологические изменения СОТК. Тем не менее, начальные признаки ее поражения встречались только у больных с бессимптомной целиакией.

3. Частота выявления и титр антител к глиадину (АГА) зависели от особенностей клинического течения целиакии. Повышенные значения АГА IgA особенно часто наблюдались у больных типичной (90,0%) и латентной (98,7%) формами, несколько реже - у больных атипичной (70%) и бессимптомной (60%) целиакией. Повышение АГА IgG отмечено у 60% больных типичной, 96% -латентной, 60% - атипичной и 40% - бессимптомной формой. Концентрация этих антител в IgA и IgG при типичной форме болезни превышала контрольные значения в 7,3 и 3 раза соответственно, при латентной - в 24,4 и 10,5 раза, при атипичной - в 20,5 и 8,4 раза и бессимптомной - в 6 и 2,5 раза соответственно.

4. Частота выявления и титр антител к тканевой трансглютаминазе (АТтТГ) при ГЦ зависели от клинической формы заболевания. Среди больных типичной целиакией повышение АТ тТГ IgA и IgG отмечалось у 80% , латентной целиакией - у 100% и 98,7%, атипичной - у 90% и 70% и бессимптомной - у 80% и 60%, соответственно. Концентрация АТ тТГ IgA и IgG у больных типичной целиакией превышала контрольные значения в 10,8 и 17,3 раза, у больных латентной целиакией - в 19,6 и 29, 1 раза, атипичной - в 23,2 и 21,2 раза и бессимптомной - в 6 и 13,2 раза, соответственно. Более высокая частота выявления и титр АТтТГ по сравнению с АГА подтверждает более высокую чувствительность АТтТГ для диагностики всех клинических форм ГЦ, включая бессимптомную.

5. Установлена прямая корреляционная связь между уровнем АГА IgA (Rs = 0,51, p<0,01) и АТ тТГ IgA (Rs = 0,67, p<0,01) и степенью атрофии СОТК. Эти данные позволяют на основании титра этих антител судить о степени выраженности патологических изменений слизистой оболочки тонкой кишки и предполагать наличие бессимптомной ГЦ у лиц с незначительным повышением концентрации АТ.

6. У больных нелеченной целиакией наблюдалось повышение в сыворотке крови цитокинов: ИЛ-1в, ФНО-б, ИЛ-6 и ИЛ-4, и их снижение на фоне лечения АГД. Эти данные подтверждают представление о целиакии как воспалительном заболевании иммунной этиологии, демонстрируют этиотропную роль глютена и позволяют судить об эффективности лечения и прогнозе заболевания.

7. Из 209 больных, поступивших в клинику с хронической диареей, морфологически подтвержденная целиакия выявлена у 35 (16,9%) больных, что позволяет отнести хроническую диарею к одному из факторов риска ГЦ.

8. Из 61 больного с железодефицитной анемией неясной этиологии, морфологически подтвержденная целиакия установлена у 29 (47,5%). У 16,6% обследованных больных ЖДА являлась единственным проявлением целиакии. Применение АГД у всех больных привело к повышению уровня железа в сыворотке крови и гемоглобина.

9. Среди 37 женщин с нарушением репродуктивной функции, связанной с первичным бесплодием, невынашиванием беременности и генетическим инфантилизмом у 14 (37,8%) обнаружено повышение уровня антител к тТГ и у четырех из них (10,8%) при гистологическом исследовании СОТК выявлена целиакия. Длительное применение АГД при бесплодии, ассоциированном с целиакией, может способствовать восстановлению репродуктивной способности.

10. Лечение больных целиакией зависит от особенностей клинической картины. Больным с диарейным синдромом, помимо соблюдения АГД, показано последовательное применение кишечных антисептиков и пробиотиков, регуляторов моторики и адсорбентов. Больным с СНВ должно проводиться дифференцированное патогенетическое лечение в зависимости от степени тяжести мальабсорбции, направленное на восстановление нарушенного обмена веществ. Для обеспечения более полной и быстрой реабилитации больных с СНВ III степени тяжести и рефрактерной формой ГЦ следует применять кортикостероиды.

11. Комплексное лечение в стационаре приводит к уменьшению клинических симптомов и нормализации лабораторных показателей СНВ: в 32,3% он отсутствует, в 62,5% отмечается СНВ I ст. тяжести и только в 2,5% - СНВ II ст. тяжести. Через 1 год соблюдения АГД у 37,9% больных происходит полное восстановление структуры СОТК, а в сроки до 5 лет - у 64,1% из них. Снижение до нормального уровня АГА IgA и АТтТГ IgA в сроки наблюдения до 1 года происходит у 48,8% и 72,3% больных, а в сроки до 5 лет у 81% и 88,1% - соответственно.

12. По данным длительного динамического наблюдения установлено, что только 72,4% больных тщательно соблюдают АГД, 9,3% - не достаточно строго придерживаются диеты, а 18,3 % больных отказались от её соблюдения, что отражается на качестве реабилитации больных ГЦ.

13. Несмотря на строгое следование АГД у 38,5% больных наблюдались обострения заболевания, которые характеризовались появлением клинических и лабораторных симптомов мальабсорбции и морфологическими изменениями СОТК, свойственными ГЦ. Причинами недостаточной эффективности лечения могли служить неосознанное нарушение АГД, связанное с отсутствием маркировки продуктов, системы обеспечения больных безглютеновыми продуктами или рефрактерное течение болезни.

Практические рекомендации

1. С целью улучшения диагностики целиакии больным с хронической диареей, ЖДА неустановленной этиологии и первичным бесплодием необходимо исследовать АГА и/или АТтТГ в сыворотке крови. При положительных серологических тестах - назначать множественную биопсию (не менее 3-х фрагментов) СОТК.

2. Для диагностики латентной и атипичной целиакии следует применять серологический тест с АТтТГ IgA, т.к. при этих формах повышение антител к тТГ встречается наиболее часто.

3. Оценками эффективности лечения больных ГЦ должны служить: 1) клинический критерий (полная клинико-лабораторная ремиссия у больных типичной, латентной и атипичной целиакией и частичная - у больных с рефрактерной целиакией), 2) гистологический критерий (полное восстановление или заметное улучшение морфологической структуры СОТК у больных типичной, латентной, атипичной и бессимптомной целиакией и частичное - у больных рефрактерной целиакией), 3) иммунологический критерий (снижение титра АГА и АТтТГ под влиянием лечения).

4. Система реабилитации больных ГЦ должна включать: а) диагностические (ранняя диагностика с учетом особенностей клинического течения заболевания), б) терапевтические (соблюдение АГД и медикаментозная коррекция в зависимости от степени тяжести СНВ) и в) организационные мероприятия (введение маркировки безглютеновых продуктов и создание системы обеспечения больных ГЦ продуктами, не содержащими глютен).

5. Система диспансерного наблюдения за больными ГЦ должна включать: а) контроль за соблюдением АГД, б) определение степени ограничения трудоспособности, в) своевременное выявление аутоиммунных и онкологических болезней, г) диагностику и лечение сопутствующих заболеваний.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Сабельникова Е.А. Глютенчувствительная целиакия. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. №4. 2008. стр. 39-49.

Парфенов А.И., Гудкова Р.Б., Крумс Л.М., Сабельникова Е.А. Частота целиакии у больных хронической диареей. Терапевтический архив. № 9. 2003. стр. 55-60.

Сабельникова Е.А., Парфенов А.И., Крумс Л.М., Гудкова Р.Б., Сиваш Э.С., Чикунова Б.З., Фирсова Л.Д., Быкова С.В. Распространенность целиакии среди больных с хронической диареей. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. №3. 2004. стр. 31- 34.

Парфенов А.И., Сабельникова Е.А., Крумс Л.М., Хомерики С.Г., Чикунова Б.З., Сиваш Э.С. Микроскопический колит - причина торпидного течения целиакии. Терапевтический архив. Том 77. №2. 2005. стр. 80-81.

Сабельникова Е.А., Парфенов А.И., Нейман К.П., Голованова Е.В. Взаимосвязь между целиакией и хроническими заболеваниями печени. Гепатология. №2. 2005 стр. 11-15.

Крумс Л.М., Лавров А.В., Сабельникова Е.А., Оробей Ю.А., Лаврова Т.Е., Царегородцева Т.М., Гудкова Р.Б., Парфенов А.И. Целиакия: современные методы диагностики и терапии. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. №6. 2004. стр. 64-74.

Парфенов А.И., Сабельникова Е.А., Нейман К.П., Голованова Е.В. Целиакия и печень. Терапевтический архив. №1. 2006. стр. 70-73.

Сабельникова Е.А., Парфенов А.И., Крумс Л.М., Гудкова Р.Б. Целиакия как причина железодефицитной анемии. Терапевтический архив. №2. 2006. стр. 45 - 48.

Крумс Л.М., Сабельникова Е.А., Гудкова Р.Б. Целиакия у больных пожилого и старческого возраста. Клиническая геронтология. №9. 2006. стр. 32-33.

Парфенов А.И., Сабельникова Е.А., Крумс Л.М., Гудкова Р.Б. Глютенчувствительная целиакия и профилактика аутоиммунных и онкологических заболеваний. Терапевтический архив. №2. 2007. стр.5-11.

Парфенов А.И., Сабельникова Е.А., Крумс Л.М. Варианты клинического течения целиакии. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. №6. 2006. стр. 108 - 114.

Крумс Л.М., Сабельникова Е.А. Парфенов А.И. Нутритивная поддержка у больных мальабсорбцией. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. №3. 2007. стр. 45-49.

Парфенов А.И. Крумс Л.М., Сабельникова Е.А., Гудкова Р.Б., Сиваш Э.С., Потапова В.Б., Чикунова Б.З. Глютеновая энтеропатия - междисциплинарная патология. Методические рекомендации. ...