Современная стратегия лечения фебрильной нейтропении у онкологических больных

Размещено на http://www.allbest.ru/

На правах рукописи

14.00.14 - Онкология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

СОВРЕМЕННАЯ СТРАТЕГИЯ ЛЕЧЕНИЯ ФЕБРИЛЬНОЙ НЕЙТРОПЕНИИ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

ВАРЛАН Геннадий Валентинович

Москва - 2008 г.



Работа выполнена в Государственном учреждении Российский онкологический научный центр им.Н.Н.Блохина Российской академии медицинских наук

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Н.В.Дмитриева

доктор биологических наук В.Е.Шевченко

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор И.В.Поддубная

доктор медицинских наук Г.В.Вышинская

доктор медицинских наук, профессор ЕА.Прохорович

Ведущее учреждение:

ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет

Защита состоится 2008 г. на заседании диссертационного совета (Д 001.17.01) ГУ Российский онкологический научный центр им.Н.Н.Блохина Российской академии медицинских наук (Москва, 115478, Каширское шоссе, 24)

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке ГУ РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН

Автореферат разослан 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д.м.н., профессор Ю.В.Шишкин



ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Цитостатическая химиотерапия, используемая для лечения солидных опухолей, в том числе рака молочной железы, рака легкого и других злокачественных новообразований, способна вызывать нейтропению различной глубины и длительности в 5 - 79% (в среднем 30-40%) наблюдений (Bow E.J., 1998; Viscoli C.& Castagnola E., 2002).

Высокий риск развития инфекции на фоне нейтропении обусловил выделение симптомокомплекса, известного как фебрильная нейтропения, требующая применения комплекса лечебных и диагностических мероприятий и пристального внимания к больному ввиду повышенной частоты развития тяжелых осложнений и смертельного исхода.

Фебрильная нейтропения является серьезным фактором, ограничивающим планируемую интенсивность противоопухолевой химиотерапии и, как правило, требует отсрочки проведения очередного курса лечения или снижения доз цитостатиков, что сказывается на эффективности противоопухолевого лечения (Птушкин В.В., 2004; Dale D. et al., 2003; Lyman G.H. et al., 2005).

К основным факторам риска развития инфекции относится глубина и длительность нейтропении. При этом риск инфекционных осложнений у больных с нейтропенией обусловлен не только уменьшением абсолютного количества нейтрофильных лейкоцитов, но и нарушением функциональных свойств нейтрофилов (хемотаксис; фагоцитоз; нарушение экзогенной продукции ИЛ-1, ИЛ-3, ГМ-КСФ, Г-КСФ; изменение активности ряда ферментов; снижение образования активных форм кислорода [Flora S.J., 2007; Valko M. et al., 2006]). Механизмы этих дисфункций и их роль в антимикробной активности нейтрофилов в настоящее время недостаточно ясны.

Несмотря на широкие клинические испытания, проводимые с начала 1970-х годов, единого режима эмпирической антибиотикотерапии, используемой в первой линии лечения фебрильной нейтропении, не существует. При выборе схемы антибиотиков следует учитывать данные о таксономической структуре и антибиотикочувствительности клинически значимых патогенов в конкретном лечебном учреждении и возможность развития кумулятивной токсичности при использовании цитостатиков, обладающих сходным спектром побочных эффектов.

С другой стороны, изменения кислородзависимой антимикробной активности нейтрофильных лейкоцитов под воздействием некоторых антибиотиков не всегда однозначны: антибиотики могут, как активировать, так и угнетать функциональную активность нейтрофилов пациентов (Bialasiewicz P. et al., 2000; Gressier B. et al., 1998; Labro M.T., 2000).

В последние 10-15 лет накоплен значительный опыт использования колоние-стимулирующих факторов (КСФ) у больных с фебрильной нейтропенией (Мелкова К.Н. и др., 2006; Aapro M.S. et al., 2006; Berghmans T. Et al., 2002; Clark O.A. et al., 2005; Smith T.J. et al., 2006). Отмечено, что использование гранулоцитарного КСФ в качестве дополнения к антимикробной терапии достоверно снижает риск развития фебрильной нейтропении (p<0,0001) и документированной инфекции (p<0,001) (Lyman G.H. et al., 2002). Показано, что КСФ стимулируют функциональную активность нейтрофильных лейкоцитов,усиливая их антителозависимую цитотоксичность по отношению к опухолевым клеткам; фагоцитоз бактерий и грибов; способствуя миграции нейтрофилов из периферической крови в очаги инфекции (Alp E. et al., 2004; Agalar C. et al., 2005; Bauhofer A. et al., 2004).

Тем не менее, при решении вопроса о применении КСФ у больных с фебрильной нейтропенией до сих пор нередко пользуются лишь экономическими соображениями (Lyman G.H. et al., 2004). В связи с этим существует настоятельная необходимость тщательной оценки миелотоксического потенциала современных режимов химиотерапии, выявление групп больных, обладающих максимальным риском развития фебрильной нейтропении, что требует разработки и оценки современных подходов к использованию колониестимулирующих факторов в лечении инфекционных осложнений на фоне нейтропении.

Цель исследования

Разработка стратегии антимикробной терапии и профилактики/лечения колоние-стимулирующими факторами больных солидными злокачественными опухолями с фебрильной нейтропенией.

Задачи исследования

Анализ частоты и факторов риска возникновения фебрильной нейтропении при стандартных режимах химиотерапии у больных раком молочной железы и другими солидными опухолями.

Сравнительный анализ этиологии инфекционных осложнений при фебрильной нейтропении низкого и высокого риска развития инфекции.

Сравнительная оценка в проспективном рандомизированном исследовании эффективности и безопасности парентеральных и пероральной схем антибиотикотерапии у больных солидными опухолями с фебрильной нейтропенией. фебрильный нейтропения антимикробный злокачественный

Анкетирование больных с целью изучения комплаэнтности и предпочтения больными пероральной или парентеральной схем антибиотикотерапии.

Проспективная оценка эффективности использования гранулоцитарных колоние-стимулирующих факторов (филграстима и пегфилграстима) в профилактике фебрильной нейтропении.

Проспективное клиническое изучение эффективности использования гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в лечении фебрильной нейтропении в сочетании с антибиотиками.

Исследование кислородзависимой антимикробной активности нейтрофилов у больных раком молочной железы под действием химиотерапии.

Изучение влияния антибиотиков и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора на кислородзависимую антимикробную активность нейтрофилов in vitro.

Оценка закономерностей изменения кислородзависимой антимикробной активности нейтрофилов при сочетанной терапии гранулоцитарными колониестимулирующими факторами и антибиотиками с целью разработки подходов к рациональному использованию КСФ у больных солидными опухолями с фебрильной нейтропенией.

Научная новизна

Впервые в России проанализирована частота развития фебрильной нейтропении у больных солидными опухолями в зависимости от режима химиотерапии, проведен однофакторный анализ факторов риска развития фебрильной нейтропении, а также изучена этиологическая структура возбудителей инфекционных осложнений, развившихся на фоне нейтропении у больных солидными злокачественными опухолями.

В рандомизированном исследовании показана равная эффективность антибактериальной терапии цефтриаксоном с или без амикацина, что свидетельствует об эффективности и целесообразности использования монотерапии цефтриаксоном в условиях низкой частоты выявления синегнойной инфекции. Также в рандомизированном исследовании продемонстрирована равная эффективность парентеральной и пероральной антибиотикотерапии.

Впервые проведено анкетирование больных и оценка комплаэнтности, переносимости и предпочтения больными парентеральной или пероральной антибиотикотерапии.

Впервые получены и проанализированы результаты исследования образования активных форм кислорода нейтрофилами больных раком молочной железы на фоне химиотерапии, что позволило достоверно определить сроки наибольшей уязвимости больного в отношении развития инфекции на фоне нейтропении.

Предложено введение определения кислородзависимой антимикробной активности нейтрофилов в алгоритм обследования с больных с фебрильной нейтропенией.

В опытах in vitro выявлены характерные закономерности в изменении кислородзависимой антимикробной активности нейтрофилов доноров под действием антибиотиков и колониестимулирующих факторов.

Впервые показано стимулирующее действие гранулоцитарного колониестимулирующего фактора на функциональную (антимикробную) активность нейтрофилов у пациентов раком молочной железы, обосновывающее их использование в профилактике и лечении фебрильной нейтропении. Показана целесообразность назначения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора у больных с низкими показателями кислородзависимой антимикробной активности нейтрофилов.

Практическая значимость работы

На основании результатов исследования разработана стратегия лечения больных солидными опухолями с фебрильной нейтропенией.

Показана эффективность как парентеральной, так и пероральной антибактериальной терапии фебрильной нейтропении, а также представлена субъективная оценка режимов антибиотикотерапии больными, позволяющая максимально учитывать их предпочтения.

Путем однофакторного анализа факторов риска определена группа больных, наиболее уязвимых в отношении развития инфекции на фоне нейтропении.

Выявлена равная клиническая эффективность профилактического использования гранулоцитарных колониестимулирущих факторов (филграстим, пегфилграстим), применение которых позволяет не только в полном объеме проводить химиотерапевтическое лечение, что в конечном итоге способствует улучшению качества жизни и отдаленных результатов лечения больных.

Путем анализа биохимических закономерностей в изменении кислородзависимой антимикробной активности нейтрофилов у больных раком молочной железы с фебрильной нейтропенией достоверно показана обоснованность назначения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора при наличии у больных факторов риска.

Разработанные режимы профилактики и лечения фебрильной нейтропении низкого риска у больных солидными опухолями могут быть использованы в практике российских онкологических стационаров.

Внедрение результатов в практику

Результаты настоящего исследования и основные положения диссертации использованы в практической работе отделения химиотерапии ГКБ N 33 г.Москвы.

По результатам диссертации опубликовано 27 печатных работ.

Материалы диссертации доложены на 9 отечественных и зарубежных симпозиумах и конференциях: 1) V Российская Онкологическая Конференция, 21-23 ноября 2001 г., Москва; 2) Международная конференция «Хирургические инфекции: профилактика и лечение», 29-30 мая 2003 г., Москва; 3) 6-th Eur Congr Chemother and Infection, 1-3 December, 2004, Paris, France; 4) VIII Российский Онкологический Конгресс, 23-25 ноября 2004 г., Москва; 5) 2-ая Международная конференция «Инфекции и сопроводительная терапия в онкологии», 10-1 ноября 2004 года, Москва; 6) VII Международная конференция МАКМАХ/ESCMID, 24-26 мая 2005 г., Москва. 7) ESMO Scientific and Educational Conf, 2-5 June, 2005, Budapest, Hungary; 8) Региональная конференция «Инфекции и сопроводительная терапия в онкологии и общей хирургической практике», 20 марта 2007 г., Санкт-Петербург; 9) Региональная конференция «Инфекции и сопроводительная терапия в онкологии и общей хирургической практике», 18 октября 2007г., Томск.

С целью практического внедрения в соавторстве с Дмитриевой Н.В. и И.Н.Петуховой написана глава «Фебрильная нейтропения. Рациональные подходы к профилактике и лечению» в издании «Инфекции в онкологии» под ред акад.М.И.Давыдова, проф.Н.В.Дмитриевой, Москва, Практическая медицина, 2008.

Апробация диссертации

Материалы диссертации апробированы на совместной научной конференции лаборатории микробиологической диагностики и лечения инфекции в онкологии, отделения химиотерапии, отделения химиотерапии гемобластозов, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, лаборатории иммунологии гемопоэза НИИКО, лаборатории молекулярно-биологических методов исследований НИИ Канцерогенеза ГУ РОНЦ им Н.Н.Блохина РАМН и отделения химиотерапии ГКБ N 33 г.Москвы 14 декабря 2007 г.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на страницах машинописного текста и содержит введение, обзор литературы, главу «Материалы и методы», 5 глав собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы, включающий 19 отечественных и 230 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 19 таблицами и 13 рисунками.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

В клиническую часть исследования вошли 829 онкологических больных, из них 300 - нейтропенией III-IV степени (ст.) и 156 - с фебрильной нейтропенией (ФН). С целью анализа кислородзависимой антимикробной активности нейтрофилов методом хемилюминесценции проведено 80 исследований у онкологических больных и 118 исследований у здоровых лиц (доноров). Анализ таксономической структуры возбудителей инфекций у больных с фебрильной нейтропенией проведен на 2070 штаммах микроорганизмов (таблица 1).

Таблица 1 - Материалы и методы исследования

NN	Название исследования	Объект исследования
1	Анализ частоты развития нейтропении III-IV ст. и фебрильной нейтропении у больных солидными опухолями (ретроспектив-ное исследование)	692 больных солидными опухолями, находившихся в отделении химиотерапии городской клинической больницы (ГКБ)N 33 г. Москвы в 2000-2002 гг.
2	Однофакторный статистический анализ 22 факторов риска развития фебрильной нейтропении	547 больных раком молочной железы, находившихся в отделении химиотерапии ГКБ N 33 в 2000-2002 гг., включенных в предыдущее исследование
3	Изучение этиологической структуры возбудителей инфекции у больных с фебрильной нейтропенией	1) Ретроспективный анализ микроорганизмов (n=41), выделенных из 59 патологических материалов от больных с фебрильной нейтропенией, находившихся в отделении химиотерапии ГКБ N33 в 2000-2002 гг. до начала проспективного клинического исследования. 2) Сравнительный анализ микроорганизмов (n=2029), выделенных из патологических материалов больных, находившихся в клинических подразделениях ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН в 2004-2006 гг., включая 89 микроорганизмов, выделенных из крови больных, находившихся в отделении химиотерапии, отделении комбини-рованных методов лечения, отделении клинической фармакологии и отделении химиотерапии гемобластозов ГУ РОНЦ (где наиболее часто находятся больные с ФН) в 2004-2006 гг.
4	Проспективное изучение эффективности антибиотикотерапии при фебрильной нейтропении	87 больных различными солидными опухолями с фебрильной нейтропенией, получавших антибиотикотерапию в отделении химиотерапии ГКБ N33 в 2003-2006 гг.
5	Оценка больными компла-энтности и переносимости антибиотикотерапии (по данным анкетирования)	67 больных, включенных в предыдущее исследование
6	Проспективное изучение эффективности гранулоци-тарных колониестимули-рующих факторов в профилактике и лечении фебрильной нейтропении	50 больных солидными опухолями с ожидаемой или развившейся фебрильной нейтропенией, получавших лечение в отделении химиотерапии ГКБ N 33 в 2003-2006 гг.
7	Изучение кислородзависимой антимикробной активности нейтрофилов методом хемилюминесценции	118 исследований, проведенных у здоровых лиц (доноров) и 80 исследований у онкологических больных, находившихся в отделении химиотерапии ГКБ N 33 в 2003-2006 гг., с определением антимикробной активности нейтрофилов методом хемилюминесценции до и после проведения химиотерапии

Фебрильную нейтропению определяли как состояние, характеризующееся развитием фебрильной лихорадки на фоне снижения абсолютного числа нейтрофилов (гранулоцитов) ниже 500 кл/мм3 (нейтропения IV ст.) или ниже 1000 кл/мм3 (нейтропения III ст.) по шкале CTCAE (Version 3.0, 2003) c ожидаемым дальнейшим снижением числа нейтрофилов.

Фебрильной лихорадкой в соответствии с определением Immunocompromized Host Society (США) считали повышение температуры (измеренной орально) выше 38,5оС однократно или выше 38,0оС более 2-х раз в течение 12 часов.

Высокий или низкий риск развития фебрильной нейтропении оценивали по шкале Multinational association for supportive care in cancer (MASCC). В проспективное исследование антибиотикотерапии включались больные, оцениваемые по шкале MASCC как имевшие низкий риск развития инфекции (сумма баллов ? 21).

Идентификацию микроорганизмов и определение антибиотикочувствительности проводили с использованием автоматического микробиологического анализатора «Vitek2» («Биомерье», Франция). Интерпретация полученных результатов осуществлялась в соответствии со стандартами NCCLS (Document M100-S16, 2006).

Кислородзависимая антимикробная активность нейтрофилов оценивалась по их способности образовывать активные формы кислорода при инкубации с опсонизированным зимозаном, форбол-12-миристат-13-ацетатом и N-формил-метионил-лейцил-фенилаланином. В качестве усилителей люминесценции использовали люминол в концентрации 24,5мкМ или люцегинин в концентрации 67мкМ. Люминол-усиленная хемилюминесценция регистрировала весь пул активных форм кислорода и отражала суммарную активность миелопероксидазы и НАДФН-оксидазы, а люцегинин-усиленная хемилюминесценция измеряла образование супероксидного анион-радикала (·О2Ї) и оценивала активность НАДФН-оксидазы.

Образование активных форм кислорода нейтрофилами пациентов оценивалось относительно «нормы», которой считали кислородзависимую антимикробную активность нейтрофилов периферической крови, полученной у 100 доноров.

Изучение влияния цефтриаксона и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора на кислородзависимую антимикробную активность in vitro проводили путем их инкубации с суспензией нейтрофилов доноров.

Статистическая обработка результатов проводилась с помощью программ Excel (Microsoft, США), Statistica 6,0 (Statsoft, Inc., США). Достоверность различий сравниваемых величин оценивалась с помощью параметрического t- критерия Стьюдента; непараметрического Т- и W-критерия Вилкоксона. Различия считались достоверными при р<0,05. Обработка данных проводилась на компьютере IBM PC с использованием программы “Luminograf “, разработанной в Томском НИИ онкологии Е.В. Борунтовым, И.А. Шепеткиным, Е.С. Чердынцевым и Н.В. Чердынцевой.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

I. Ретроспективный анализ частоты возникновения нейтропении III-IVстепени и фебрильной нейтропении (ФН) у больных солидными опухолями

1.1 Сравнительные характеристики больных

Из 692 больных, госпитализированных в 2000-2002 гг. в отделение химиотерапии ГКБ N33 г.Москвы, нейтропения III-IV степени выраженности была зарегистрирована у 163/692 больных (23,6%), фебрильная нейтропения - у 46 из 692 больных (6,6%), что составило 28,2% от числа больных с глубокой нейтропенией (III-IV ст.). Характеристики пациентов с нейтропенией III-IV ст. и фебрильной нейтропенией представлены в таблицах 2-4. Наиболее репрезентативной была группа больных раком молочной железы. Среди них нейтропения III-IV ст. развилась у 134 из 547 (24,5%), а фебрильная нейтропения - у 34 из 547 (6,2%) больных, что составило 25,4% от числа больных с нейтропенией III-IV ст. В таблице 3 представлены сравнительные характеристики больных раком молочной железы, касающиеся стадии заболевания и предшествующего лечения.

Таблица 2 - Сравнение больных, получавших лечение в отделении химиотерапии ГКБ N33 в 2002-2002 гг., и пациентов с нейтропенией III-IV ст. и фебрильной нейтропенией по полу, возрасту и диагнозам

Характеристики	Всего больных	Больные с нейтропенией III-IVст.	Больные с фебрильной нейтропенией
Всего больных в т.ч. женщины мужчины	692 601 (86,8%) 91 (13,2%)	163 138 (84,7%) 25 (15,3%)	46 38 (82,6%) 8 (17,4%)
Средний возраст, годы	52,1 (19-77)	50,8 (23-75)	50,1 (23-66)
Диагнозы: Рак молочной железы T1-4N0-2M0-1 Рак желудка T3-4N1-2M0-1 Рак прямой кишки T3-4N0-2M0 Рак сигмовидной кишки T4N0M0 Рак ротоглотки T4N2-3M0 Рак гортаноглотки T3N1-2M0 Рак языка T2-3N0M0 Рак легкого T3N1-2M0 Рак яичников T3а-сN2M0 Меланома T2N0-1M0-1 Дерматофибросаркома Метастазы в л/узлы шеи без первичного очага	547 (79,0%) 37 (5,4%) 24 (3,5%) 7 (1,0%) 9 (1,3%) 12 (1,7%) 4 (0,6%) 22 (3,2%) 19 (2,7%) 8 (1,2%) 1 (0,1%) 2 (0,3%)	134 (82,2%) 6 (3,8%) 4 (2,5%) 1 (0,6%) 4 (2,5%) 3 (1,8%) 2 (1,2%) 3 (1,8%) 3 (1,8%) 1 (0,6%) 1 (0,6%) 1 (0,6%)	34 (73,9%) 4 (8,7%) 3 (6,5%) - 1 (2,2%) - 1 (2,2%) 2 (4,3%) 1 (2,2%) - - -

Во всех сравнениях p>0,05.

145 из 692 (21,0%) больных, находившихся в отделении химиотерапии ГКБ N33 в 2000-2002 гг., имели другие злокачественные новообразования. При этом нейтропения III - IV ст. была зарегистрирована у 29 (20,0%) больных, фебрильная нейтропения - у 12 из 145 (8,3%) больных, что составило 41,4% пациентов с нейтропенией III-IV ст.

Больные, получавшие противоопухолевое лечение по поводу рака молочной железы, чаще подвергались комплексному лечению, поэтому среди них высок процент больных, подвергшихся радикальной операции и лучевой терапии (p<0,0001) (таблицы 3-4). Среди больных другими злокачественными опухолями пациенты чаще получали оперативное лечение в комбинации с адъювантной терапией либо химиолучевое лечение. И в той и другой группе количество больных, ранее получавших химиотерапию, составляло 85,0% и 87,6% (p>0,05), что позволяет считать их сопоставимыми и проводить дальнейший анализ нейтропении III-IV ст. и фебрильной нейтропении независимо от нозологической формы заболевания.



Таблица 3 - Сравнение больных раком молочной железы (РМЖ), получавших лечение в отделении химиотерапии ГКБ N33 в 2002-2002 гг., и пациентов с нейтропенией III-IV ст. и фебрильной нейтропенией по стадиям заболевания и предшествующему лечению

Характеристики	Всего больных РМЖ	Больные РМЖ с нейтропенией III-IV ст.	Больные РМЖ с фебрильной нейтропенией
Всего больных РМЖ* I (T1N0M0) Iia (T1N1M0, T2N0M0) Iib (T2N1M0, T3N0M0) IIIa(T1-2N1M0, T3N1-2M0) IIIb (T4N0-2M0) IV (T2-3N0-2M1, T4N1-2M1) Стадия неизвестна	547 (551) 22 (4,1%) 128 (23,2%) 117(21,2%) 156 (28,3%) 25 (4,5%) 92 (16,7%) 11 (2,0%)	134 (136) 5 (3,7%) 34 (25,0%) 22(16,2%) 40 (29,4%) 15 (11,0%) 16 (11,7%) 4 (3,0%)	34 - 6 (17,6%) 8(23,5%) 11 (32,3%) 5 (14,7%) 3 (8,8%) 1 (2,9%)
Оперативное лечение, В том числе радикальное	451 (81,8%) 392 (71,1%)	103 (76,9%) 101 (75,4%)	23 (67,6%) 20 (58,8%)
Овариэктомия	94 (17,2%)	33 (24,6%)	8 (23,5%)
Предшествующая ЛТ 20 Гр (предоперационная) 40-50 Гр (послеоперационная)	363 (66,4%) 285 (52,1%) 78 (14,3%)	99 (73,9%) 73 (54,5%) 26 (19,4%)	21 (61,7%) 16 (47,0%) 5 (14,7%)

*В скобках с учетом синхронных опухолей. Во всех сравнениях p>0,05.

Таблица 4 - Предшествующее лечение в группе больных другими солидными опухолями, находившихся в отделении химиотерапии ГКБ N33 в 2002-2002 гг., включая больных с нейтропенией III-IV и больных с фебрильной нейтропенией (во всех сравнениях p>0,05)

Характеристики	Всего больных другими солидными опухолями (n= 145)	Больные с нейтропенией III-IVст (n= 29)	Больные с фебрильной нейтропенией (n=12)
Оперативное лечение Радикальное Нерадикальное или эксплоративное	98 (67,6%) 62 (42,8%) 36 (24,8%)	18 (62,0%) 9 (31,0%) 9 (31,0%)	9 (75,0%) 5 (41,7%) 4 (33,3%)
Лучевая терапия В том числе в дозе 20 Гр 40 Гр 60 Гр	37 (25,5%) 12 (8,3%) 20 (13,8%) 5 (3,4%)	12 (41,4%) 3 (10,3%) 8 (27,6%) 1 (3,4%)	2 (16,6%) - 1 (8,3%) 1 (8,3%)

1.2 Анализ характеристик нейтропении III-IV ст. и фебрильной нейтропении у больных раком молочной железы и другими солидными опухолями

Всего в процессе исследования нейтропения III-IV ст. имела место у 163 больных, которым в период, непосредственно предшествующий развитию нейтропении, было проведено 484 курса химиотерапии (3,5 курса на 1 больного).

Нейтропения III ст. была зарегистрирована у 98 больных (60,1%), нейтропения IV ст. - у 65 больных (39,9%) (таблица 5).

Таблица 5 - Сравнительная оценка предшествующей терапии у больных с нейтропенией III ст., нейтропенией IV cт. и фебрильной нейтропенией

Переменная	Больные с нейтропенией III ст.	Больные с нейтропенией IV ст.	Больные с фебрильной нейтропенией
Число больных	98	65	46
Предшествующее оперативное лечение - радикальная операция - паллиативная операция - эксплоративная операция	71 (72,4%) 65 (66,3%) 4 (4,1%) 2 (2,0%)	44 (67,7%) 36 (55,4%) 5 (7,7%) 3 (4,6%)	32 (69,6%) 27 (58,7%) 3 (6,5%) 2 (4,3%)
Предшествующая ЛТ - СОД 20Гр - СОД40-45Гр - СОД 60 Гр	66 (67,3%) 45 (45,9%) 20 (20,4%) 1 (1,0%)	40 (61,5%) 27 (41,5%) 9 (13,8%) 4 (6,2%)	26 (56,5%) 18 (39,1%) 7 (15,2%) 1 (2,2%)
Химиотерапия, на фоне которой развилась нейтропения III-IV cт. или ФН - адъювантная - по поводу местнораспространенной опухоли или неоадъювантная ХТ - по поводу прогрессирования опухоли - по поводу первичного метастатического заболевания	26 (26,5%) 18 (18,4%) 44 (44,9%) 10 (10,2%)	12 (18,5%) 16 (24,6%) 33 (50,7%) 4 (6,2%)	10 (21,7%) 11 (23,9%) 22 (47,8%) 3 (6,5%)
Количество курсов ХТ, непосредственно предшествовавших нейтропении 1 курс 2 курс 3 курса 4 курса 5 курсов 6 курсов	8 (8,2%) 15 (15,3%) 26 (26,5%) 25 (25,5%) 17 (17,4%) 7 (7,1%)	- 6 (9,2%) 13 (20,0%) 20 (30,8%) 19 (29,2%) 7 (10,8%)	- 6 (13,0%) 10 (21,7%) 15 (32,6%) 11 (23,9%) 4 (8,7%)
Предществующие режимы: антрациклин-содержащие таксан-содержащие (± антрациклины) прочие (без таксанов и антрациклинов)	54 (55,1%) 11 (11,2%)* 33 (33,7%)*	42 (64,6%) 16 (24,6%)* 7 (10,8%)*	22 (47,8%) 17 (37,0%)* 7 (15,2%)*

P.S. Статистические различия между группами недостоверны (p>0,05), за исключением различий в группах, получавших таксан-содержащие режимы и прочие режимы (*, p<0,05 - p<0,0001) (разъяснения в тексте).

Нейтропения III-IV ст. наступала на 7-19 дни от первого дня лечения (среднее значение - 9,8 дней, медиана - 10 дней). Длительность нейтропении III-IV ст. составляла от 3 до 14 дней (в среднем 5,3 дня, медиана - 5 дней). Надир нейтрофилов в среднем составил 690 кл/мм3 (190-870 кл/мм3).

При сравнении характеристик предшествующего лечения в группе больных с нейтропенией III ст. и IV ст. (отдельно) и фебрильной нейтропенией отмечалась сопоставимость характеристик в отношении большинства параметров (p>0,05). Статистические различия были достоверными лишь в отношении достоверно большей частоты нейтропений IV ст. и фебрильной нейтропении в группе, ранее получавшей препараты из группы таксанов с или без антрациклинов (24,6% против 11,2% для нейтропении IV ст. по отношению к нейтропении III ст., p<0,05; и 37,0% против 11,2% для фебрильной нейтропении по отношению к нейтропении III ст., p<0,0001).

Обратная картина наблюдалась среди больных, получавших терапию без включения таксанов и антрациклинов. Превалировали нейтропении III ст. Частота нейтропении IV ст. была достоверно меньше частоты нейтропении III ст. (10,8% против 33,7%, p<0,0001). Аналогично частота фебрильной нейтропении была достоверно ниже частоты нейтропении III ст. (15,2% против 33,7%, p<0,02).

Следует отметить, что достоверных различий между частотой нейтропении IV ст. и частотой фебрильной нейтропении в обоих вышеперечисленных случаях не было (p>0,05).

Фебрильная нейтропения развилась у 46 из 163 (28,2%) нейтропенией III-IV ст., в т.ч. у 34 больных раком молочной железы (все - женщины) и 12 больных другими солидными опухолями (8 мужчин и 4 женщины). Общее количество эпизодов фебрильной нейтропении составило 65, т.е. у 19 больных отмечались повторные эпизоды.

Начало фебрильной нейтропении наблюдалось на 7-14 сутки (среднее значение - 7,9 суток, медиана - 8 суток). Длительность фебрильной нейтропении составляла 3-8 дней (среднее значение 4,8 суток, медиана - 5 дней).

Ретроспективный анализ частоты развития фебрильной нейтропении в зависимости от предшествующего лечения показал, что наиболее миелосупрессивными являлись схемы, содержащие антрациклины либо таксаны с или без антрациклинов: частота фебрильной нейтропении составляла 47,8% и 37,0%, соответственно.

II. Однофакторный анализ факторов риска развития фебрильной нейтропении у больных раком молочной железы

В группе больных РМЖ (n=547), получавших лечение в отделении химиотерапии ГКБ N 33 в 2000-2002 гг., были оценены факторы риска развития фебрильной нейтропении (таблица 6).

Таблица 6 - Факторы риска развития ФН у больных раком молочной железы (n=547)

Фактор риска	Больные не имевшие фебрильной нейтропении	Больные с фебрильной нейтропенией	p
Всего больных	513	34
Возраст	53,1 (19-77)	50,1 (23-66)
Пол: женский мужской	512 1	34 0
Общее состояние по шкале ECOG 0-1 2	324 (63,2%) 189 (36,8%)	15 (44,1%) 19 (55,9%)	<0,05 <0,05
Вес: < 60 кг > 60 кг	101 (19,7%) 412 (80,3%)	9 (26,5%) 25 (73,5%)	Н.Д. Н.Д.
Гипопротеинемия < 65 г/л и/или гипоальбуминемия <37 г/л	127 (24,8%)	15 (44,1%)	<0,05
Поражение костного мозга	6 (1,2%)	2 (5,9%)	Н.Д.
Прогрессирование опухоли	239 (46,6%)	22 (64,7%)	<0,05
Сопутствующие заболевания Ожирение ? 2степени ХНЗЛ* Сердечно-сосудистая патология Сахарный диабет Анемия (Hb < 110 г/дл) Нарушение функции печени** Нарушение функции почек***	23 (4,5%) 31 (6,0%) 97 (18,9%) 56 (10,9%) 106 (20,7%) 47 (9,2%) 22 (4,3%)	2 (5,7%) 7 (20,6%) 8 (23,5%) 3 (8,8%) 13 (38,2%) 7 (20,6%) 2 (5,9%)	Н.Д. <0,05 Н.Д. Н.Д. <0,05 Н.Д. Н.Д.
Сопутствующая инфекция****	7 (1,4%)	1 (2,9%)	Н.Д.
Предшествующая нейтропения III-IV ст. при той же схеме ХТ	97 (18,9%)	21 (61,7%)	<0,0001
Вид химиотерапии антрациклин-содержащая таксан-содержащая без антрациклинов и таксанов	240 (46,8%) 94 (18,3%) 179 (34,9%)	19 (55,9%) 15 (44,1%) -	Н.Д. <0,002 <0,0001
Предшествующая химиотерапия 1-3 курса ? 4 курсов	354 (69,0%) 159 (31,0%)	10 (29,4%) 24 (70,6%)	<0,0001 <0,0001
Начало курса ХТ на фоне нейтропении 1500 - 2000 кл/мм3	6 (1,2%)	2 (5,9%)	Н.Д.
Предшествующая лучевая терапия на область зон кроветворения (таз)	60 (11,7%)	7 (20,6%)	Н.Д.

*ХНЗЛ - хронические неспецифические заболевания легких; ** билирубин > 20,5 ммоль/л, АЛТ > 43 Е/л, АСТ > 35 Е/л, ЛДГ > 450 Е/л, ГГТП > 30 Е/л, ЩФ > 250 Е/л; *** креатинин > 115 мкмоль/л, мочевина > 7,5 ммоль/л; **** хроническая уроинфекция, гайморит и т.п. Н.Д. - разница недостоверна (p>0,05).

Как следует из таблицы 6, достоверными факторами риска развития фебрильной нейтропении являлись общее состояние по шкале ECOG, равное 2; гипопротеинемия/гипоальбуминемия; прогрессирование опухоли; наличие в анамнезе хронических неспецифических заболеваний легких и анемии (для всех сравнений p<0,05). Характеризуя проведенное лечение, можно отметить, что факторами риска развития фебрильной нейтропении предшествующая нейтропения III-IV ст. при проведении той же схемы химиотерапии (p<0,0001); использование таксан-содержащих режимов химиотерапии (p<0,002) и ? 4 курсов предшествующей химиотерапии (p<0,0001). Это означает, что больные, у которых развилась фебрильная нейтропения, достоверно чаще получали массивное и высокомиелосупрессивное противоопухолевое лечение и страдали различными сопутствующими заболеваниями.

III. Этиологическая структура возбудителей инфекции у больных с ФН

3.1 Микробиологический пейзаж в отделении химиотерапии ГКБ N33 (2000-2002 гг.)

В целях разработки стратегии антибактериальной терапии на основе изучения микробиологического пейзажа в отделении химиотерапии ГКБ N33 был проведен ретроспективный анализ таксономической структуры, включавший 41 штамм микроорганизмов, выделенных в 2000-2002 гг. от больных с фебрильной нейтропении. Проанализированные биоматериалы (n=59) включали: мазок из зева - 22, кровь - 21, мочу - 13, мокроту - 3, раневое отделяемое - 2.

В мазках из зева в 14 случаях был отмечен рост нормальной флоры зева, в 5 случаях - различные энтеробактерии (кишечные палочки, энтеробактер, клебсиелла) и в 3 случаях - золотистые стафилококки. Все выделенные микроорганизмы обладали высокой чувствительностью к тестируемым антибиотиками и, по-видимому, колонизировали слизистые оболочки.

Из 21 посева крови в 4 случаях был получен рост микроорганизмов. Были выделены эпидермальные стафилококки (3 - метициллин-чувствительные и 1 - метициллин-резистентный).

Из мочи в 5 случаях высевались кишечные палочки, в 6 случаях - энтерококки, в 2 случаях - дрожжеподобные грибы рода Candida.

В отделяемом из ран высевалась в 1 случае - Morganella morganii, и еще в 1 случае -Staphylococcus aureus.

Ни у одного больного не было выделено синегнойной палочки, что в дальнейшем было учтено при назначении антибиотикотерапии больным с фебрильной нейтропенией.

3.2 Сравнительный анализ таксономической структуры микроорганизмов, выделенных в различных клинических подразделениях ГУ РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН (2004-2006 гг.)

Анализ таксономической структуры микроорганизмов выявил существенные различия в спектре возбудителей, высеваемых из патологических материалов, полученных у больных солидными опухолями (в отделении химиотерапии, отделении клинической фармакологии и отделении комбинированных методов лечения ГУ РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН). Эти больные характеризуются низким риском возникновения инфекции (в отличие от онкогематологических больных) (таблица 7).



Таблица 7 - Сравнительный анализ таксономической структуры микроорганизмов, выделенных в различных клинических подразделениях ГУ РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН (2004-2006 гг.)

Микроорганизмы	Все отделения ГУ РОНЦ (n=2029)	Отделения КМЛ, химиотерапии, клинической фармакологии*(n= 248)	Отделение химиотерапии гемобластозов (n=305)	Хирургические отделения ГУ РОНЦ (n=1476)
Грам(+)микроорганизмы Staphylococcus aureus КНС* Streptococcus spp. Enterococcus spp. Другие Грам(+) микроор.	853 (42,0%) 235 (11,6%) 309 (15,2%) 21 (1,0%) 216 (10,6%) 72 (3,6%)	109 (44,0%) 19 (7,7%) 52 (21,0%)† 5 (2,1%) 25 (10,0%)† 8 (3,2%)	143 (46,9%)† 37 (12,1%) 57 (18,7%)† 3 (1,0%) 14 (4,6%)† 32 (10,5%)	601 (40,7%)† 179 (12,1%) 200 (13,5%)† 13 (0,9%) 177 (12,0%)† 32 (2,2%)
Грам(-) микроорганизмы Acinetobacter spp. Enterobacter spp. Escherichia coli Klebsiella spp. Proteus spp. Другие энтеробактерии Pseudomonas aeruginosa Другие псевдомонады Неферм.Грам(-) бактерии‡	958 (47,3%) 58 (3,0%) 94 (4,7%) 234 (11,5%) 157 (7,7%) 34 (1,6%) 80 (3,9%) 226 (11,1%) 14 (0,7%) 61 (3,1%)	110 (44,3%)† 5 (2,0%) 14 (5,6%) 29 (11,7%) 19 (7,7%) 1 (0,4%) 10 (4,0%)† 29 (11,7%)† - 3 (1,2%)†	103 (33,8%)† 12 (3,9%) 16 (5,2%) 24 (7,9%)† 22 (7,2%) 3 (1,0%) 2 (0,7%)† 15 (4,9%)† 1 (0,3%) 8 (2,7%)	745 (50,5%)† 41 (2,8%) 64 (4,3%) 181 (12,3%)† 116 (7,9%) 30 (2,0%) 68 (4,6%)† 182 (12,3%)† 13 (0,9%) 50 (3,4%)†
Дрожжеподобные грибы Candida spp. Прочие**	218 (10,7%) 205 (10,1%) 13 (0,6%)	29 (11,7%)† 28 (11,3%)† 1 (0,4%)	59 (19,3%)† 55 (18,0%)† 4 (1,3%)	130 (8,8%)† 122 (8,3%)† 8 (0,5%)

* коагулазо-негативные стафилококки (Staphylococcus epidermidis, S. haemolyticus и др.);

** Geotrichum; Trichosporon; Saccharomyces и др. ‡ Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia и др. † p<0,05-p<0,0001.

Изучение таксономической структуры возбудителей инфекции показало, что у больных гемобластозами чаще высевались грамположительные микроорганизмы и дрожжеподобные грибы, что связано с большей длительностью фебрильной нейтропении и большей длительностью стояния подключичных катетеров в этой группе больных (p<0,05- p<0,002). Существенных отличий в спектре возбудителей больных солидными опухолями, получающих химиотерапию, и подвергнутых хирургическому лечению, не отмечено (p>0,05) (таблица 7).

3.3 Анализ таксономической структуры микроорганизмов, выделенных из крови больных солидными опухолями с фебрильной нейтропенией в ГКБ N 33 в сравнении с аналогичными данными в ГУ РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН (2004-2006 гг.)

Учитывая, что у подавляющего большинства (96,6%) больных, участвовавших в проспективном исследовании антибиотикотерапии (2003-2006 гг., ГКБ N33) фебрильная нейтропения протекала как лихорадка без установленного очага инфекции, основным анализируемым биоматериалом являлась кровь пациентов. Результаты исследования таксономической структуры и антибиотикочувствительности отражены в таблице 8.

Среди 30 больных, госпитализированных в связи с фебрильной нейтропенией в отделение химиотерапии ГКБ N 33, бактериемия была выявлена у 3 из 30 больных (10,0%).

Сходную частоту бактериемии (10,5%-18,5%) наблюдали в посевах у больных с фебрильной нейтропенией, находившихся в трех химиотерапевтических подразделениях ГУ РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН, где проводится лечение по поводу солидных злокачественных опухолей. Наиболее частыми возбудителями являлись коагулазонегативные (5/14, 35,7%) и золотистые (3/14, 21,3%) стафилококки.

Источником бактериемии в одном случае являлась послеоперационная рана на передней грудной стенке, откуда высевался тот же микроорганизм. Предполагаемыми источниками бактериемии также могли являться центральные венозные катетеры и желудочно-кишечный тракт (мукозиты). Во всех случаях проводилась терапия согласно антибиотикограмме с клиническим эффектом. Смертельных исходов не было.

Полученные результаты сравнивались с результатами посевов крови у больных с фебрильной нейтропенией высокого риска инфекции, а именно у онкогематологических больных, которые находились в 2004-2006 гг. в отделении химиотерапии гемобластозов ГУ РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН. Наиболее частыми возбудителями являлись золотистые стафилококки (n=5, 21,7%), коагулазо-негативные стафилококки (n=6, 26,0%) и кишечные палочки (n=6, 26,0%). В девяти случаях была подтверждена катетер-ассоциированная инфекция, вызванная золотистыми стафилококками (n=3), кишечными палочками (n=5), синегнойной палочкой (n=1).

Таблица 8 - Спектр микроорганизмов, выделенных из крови больных с фебрильной нейтропенией и число резистентных микроорганизмов у больных солидными опухолями и онкогематологических больных (2004-2006 гг).

	Солидные опухоли (низкий риск ФН)	Онкогематология (высокий риск ФН)
	ГКБ 33	Отделения ГУ РОНЦ им.Н.Н.Блохина	ГУ РОНЦ
	Отд.х/т (n=3)	Отд.х/т (n=2)	Отд.КМЛ (n=5)	Отд. кл.фарм (n=4)	Отд.х/т гемобласт. (n=23)
Таксономическая структура
Staphylococcus aureus КНС* Enterococcus spp. Редкие микроорганизмы** Всего Грам(+) микроорганизмов	- 3/3 - - 3/3	- - - - -	2/5 1/5 - - 3/5	1/4 1/4 - - 2/4	5 (21,7%) 6 (26,0%) 1 (4,4%) 1 (4,4%) 13 (56,5%)
Enterobacter-Klebsiella-Serratia Escherichia coli Acinetobacter spp. Pseudomonas aeruginosa Всего Грам(-) микроорганизмов	- - - - -	1/2 - - - 1/2	1/5 - 1/5 - 2/5	- 1/4 - - 1/4	2 (8,7%) 6 (26,0%) 1 (4,4%) 1 (4,4%) 10 (43,5%)
Грибы рода Candida	-	1/2	-	1/4	0%
Частота выделения резистентных микроорганизмов
Метициллин-резистентные Staphylococcus aureus КНС БЛРС-продуцирующие*** Escherichia coli	- 1/3 -	- - -	- 1/5 -	- 1/4 -	2/4 (50,0%) 5/6 (83,3%) 4/6 (66,7%)

* коагулазо-негативные стафилококки; **Listeria monocytogenes;

*** БЛРС -бета-лактамазы расширенного спектра действия

P.S. В анализ вошли отделения химиотерапии, отделение клинической фармакологии, отделение комбинированных методов лечения и отделение химиотерапии гемобластозов. P.P.S.В связи с малочисленностью групп статистический анализ не производился

Сравнительный анализ также показал, что у больных с фебрильной нейтропенией низкого риска (в подразделениях РОНЦ и ГКБ N33, где находились больные с солидными опухолями), выделение микроорганизмов (в том числе, резистентных) из крови наблюдалось значительно реже. Ни в одном подразделении у больных солидными опухолями с фебрильной нейтропенией не было отмечено выделения синегнойной палочки, т.е. полученные данные подтвердили результаты ранее проведенного изучения микробиологического пейзажа в отд. химиотерапии ГКБ N 33.

В связи с этим в подразделениях с подобной благоприятной микробиологической ситуацией у больных с фебрильной нейтропенией низкого риска развития инфекции, могут быть использованы схемы эмпирической антибиотикотерапии без обязательного включения препаратов, обладающих антисинегнойной активностью.

IV. Эффективность антибиотикотерапии при фебрильной нейтропении

На основании изучения микробиологического пейзажа (раздел 3.1.) было проведено сравнительное рандомизированное исследование эффективности антибиотикотерапии у 87 больных с фебрильной нейтропенией, находившихся в отделении химиотерапии ГКБ N 33 г.Москвы в 2003-2006 гг. Режимы представлены в таблице 9, сравнительные характеристики больных по группам - в таблицах 10-12.

Таблица 9 - Режимы антибиотиков в рандомизированном исследовании антибиотикотерапии

Группа и вид терапии по форме введения химиопрепаратов	Кол-во больных	Режим химиотерапии
Группа А (парентеральная)	29	Цефтриаксон 2 г Ч 1 раз/сутки в/в струйно + амикацин 15 мг/кг Ч 1 раз/сутки в/в капельно (30 минут)
Группа В (парентеральная)	27	Цефтриаксон 2 г Ч 1 раз в сутки в/в струйно
Группа С (пероральная)	31	Амоксициллин/клавуланат 625 мг 3 раза в сутки внутрь + ципрофлоксацин 500 мг 3 раза в сутки внутрь

Таблица 10 - Сравнение больных в группах по диагнозам

Характеристики	Количество (n) и % больных в группах
	Всего	Группа А цефтриаксон + амикацин	Группа В цефтриаксон (монотера- пия)	Группа С амоксициллин/ клавуланат + ципрофлоксацин
Всего больных в т.ч. женщины мужчины	87 69 (79,3%) 18 (20,7%)	29 25 (86,2%) 4 (13,8%)	27 21 (77,7%) 6 (22,3%)	31 23 (74,2%) 8 (25,8%)
Средний возраст (пределы), годы	54,6 (19 - 68)	53,7 (23 - 61)	55,1 (19 - 64)	54,4 (26 - 68)
Диагноз Рак молочной железы	65 (74,7%)	21 (72,4%)	18 (66,7%)	26 (83,9%)
Диагноз Опухоли головы/шеи Рак желудка Колоректальный рак Рак легкого Рак яичников Рак поджелудочной железы	3 (3,5%) 5 (5,8%) 6 (6,9%) 5 (5,7%) 2 (2,2%) 1 (1,1%)	- 3 (10,4%) 2 (6,9%) 2 (6,9%) - 1 (3,4%)	2 (7,4%) - 3 (11,1%) 3 (11,1%) 1 (3,7%) -	1 (3,2%) 2 (6,5%) 1 (3,2%) - 1 (3,2%) -

Статистических различий между группами не выявлено (p>0,05).

Учитывая, что более 2/3 больных в каждой из групп составляли больные раком молочной железы, более подробно было проанализировано предшествующее лечение этих больных (таблица 11). Группы были полностью сопоставимы (p>0,05).

Непосредственно предшествующая развитию нейтропении III-IV ст. химиотерапия у больных раком молочной железы (65 больных, 155 курсов) включала антрациклин-содержащие режимы - у 42 из 65 (64,6%) больных, в том числе CAF - у 23 (35,4%) больных, FAC - у 11 (16,9%) больных, AC - у 9 (13,8%) больных.

Таблица 11 - Сравнительные характеристики больных раком молочной железы: распределение по стадиям и предшествующему лечению

Характеристики	Количество (n) и % больных в группах
	Всего (n=65)	цефтриаксон+амикацин (n=21)	цефтриак-сон (n=18)	амокс/клав+ ципрофл. (n=26)
Стадии рака молочной железы: I (T1N0M0) IIa (T1N1M0, T2N0M0) IIb (T2N1M0, T3N0M0) IIIa(T1-2N1M0, T3N1-2M0) IIIb (T4N0-2M0) IV (T2-3N0-2M1, T4N1-2M1)	7 (10,8%) 12 (18,5%) 9 (13,8%) 13 (20,0%) 5(7,7%) 19 (29,2%)	2 (9,5%) 4 (19,0%) 4 (19,0%) 3 (14,4%) 2 (9,5%) 6 (28,6%)	3 (16,7%) 3 (16,7%) 1 (5,5%) 5 (27,8%) 1 (5,5%) 5 (27,8%)	2 (7,7%) 5 (19,2%) 4 (15,4%) 5 (19,2%) 2 (7,7%) 8 (30,8%)
Предшествующая радикальная операция	37 (56,9%)	11 (52,4%)	12 (66,7%)	14 (53,8%)
Предшествующая лучевая терапия - 20 Гр 40-50 Гр	31 (47,7%) 23 (35,4%) 8 (12,3%)	10 (47,6%) 8 (38,1%) 2 (9,5%)	7 (38,8%) 6 (33,3%) 1 (5,5%)	14 (53,8%) 9 (34,6%) 5 (19,2%)
Адъювантная химиотерапия в анамнезе	21 (32,3%)	8 (38,1%)	7 (38,8%)	6 (23,1%)
Оценка по шкале MASCC (средний балл)	21,9(21-24)	21,6 (21-23)	21,9(21-23)	22,1(21-24)

Во всех сравнениях p>0,05.

Таксан-содержащие режимы получили 14 (21,5%) больных (в том числе доцетаксел 100 мг/м2 - 9 больных, паклитаксел 200 мг/м2 - 5 больных). Терапию таксанами и антрациклинами получали 9 (13,8%) больных (в том числе доцетаксел 75 мг/м2 + доксорубицин 50 мг/м2 - 5 больных, паклитаксел 175 мг/м2 + доксорубицин 50 мг/мм2 - 4 больных). Достоверных различий в частоте развития нейтропении III-IV ст. по группам в зависимости от химиотерапевтического режима отмечено не было (p>0,05).

Фебрильная нейтропения у больных раком молочной железы развилась в 25 (38,4%) наблюдений на фоне проведения химиотерапии по поводу диссеминированного заболевания/прогрессирования основного заболевания, в 29 (44,6%) случаях - на фоне адъювантной химиотерапии и в 11 (12,6%) случаях на фоне неоадъювантной химиотерапии.

Предшествующее лечение у больных, страдавших другими солидными опухолями, по группам отражено в таблице 12.

Таблица 12 - Предшествующее лечение в группе больных другими солидными опухолями, включая больных с нейтропенией III-IV ст. и больных с фебрильной нейтропенией

Характеристики	Количество (n) и % больных в группах
	Всего (n=22)	Группа А цефтриаксон+амикацин (n=8)	Группа В цефтриак-сон (моно-терапия) (n=9)	Группа С амокс/клав+ ципрофл. (n=5)
Радикальная операция Нерадикальная или эксплоративная операция	11 (50,0%) 6 (27,3%)	5 (62,5%) 3 (37,5%)	3 (33,3%) 2 (22,2%)	3 (60,0%) 1 (20,0%)
Лучевая терапия 20 Гр 40-45 Гр	8 (36,4%) 4 (18,2%) 4 (18,2%)	2 (25,0%) 2 (25,0%) -	5 (55,5%) 2 (22,2%) 3 (33,3%)	1 (20,0%) - 1 (20,0%)
Предшествующая химиотерапия - адъювантная (после радикальных операций) - химиотерапия по поводу остаточной опухоли или прогрессирования заболевания - в рамках химиолучевого лечения - неоадъювантная химиотерапия	9 (40,9%) 8 (36,4%) 3 (13,6%) 2 (9,1%)	5 (62,5%) 3 (37,5%) - -	3 (33,3%) 2 (22,2%) 3 (33,3%) 1 (11,1%)	1 (20,0%) 3 (60,0%) - 1 (20,0%)

Во всех сравнениях p>0,05.

Развитие фебрильной нейтропении происходило на фоне нейтропении III-IV ст., при этом нейтропения IV ст. отмечалась у 16 из 29 (55,1%) в группе А и у 17 из 27 (63,0%) больных в группе В. Соответственно, нейтропения III ст. отмечалась у 44,9% и 37,0% больных в группе А и В. В группе С нейтропения IV ст. отмечалась у 20 из 31 (64,5%) больных, нейтропения III ст. отмечалась 11 из 31 больных (35,5%). Разница статистически недостоверна (p>0,05).

У 28 из 29 (96,6%) больных в группе А и у всех больных в группах В и С фебрильная нейтропения протекала как лихорадка без установленного очага инфекции.

Основные параметры, характеризующие эффективность лечения ФН в трех группах представлены в таблице 13.

Лишь у одной (3,4%) больной в группе А лихорадка свыше 380С сохранялась в течение 12 суток. У нее на фоне нейтропении была диагностирована бактериемия, первичным очагом которой являлась послеоперационная рана (...