Системные нарушения функции эндотелия сосудов в патогенезе эссенциальной артериальной гипертензии у женщин в постменопаузе

У пациенток в физиологической менопаузе и ГХС обнаружена прямая достоверная взаимосвязь между концентрациями ЛПНП и фибриногена в плазме крови (r = 0.4, p < 0.05 при АГ II степени и r = 0.47, p < 0.01 при АГ III степени). Эта взаимозависимость отражает взаимосвязь изменений содержания липидов плазмы с активацией фибриногенеза.

Проведенное для более точного ответа на поставленные задачи изучение содержания маркеров тромбоцитарно-сосудистого гемостаза показало, что у обследованных пациенток имеются исходно повышенные концентрации такого проадгезивного белка как ФВ.

тромбоцитарный сосудистый женщина гипертензия

Рис. 9. Показатели концентрации ФВ в плазме крови у обследованных пациенток с НХС и ГХС. * - одной звездочкой отмечены величины, достоверно отличающиеся от групп женщин репродуктивного возраста с аналогичной степенью АГ

При сравнении концентрации ФВ, полученных в группах обследованных пациенток, было установлено, что концентрация ФВ в плазме крови пациенток с АГ II степени РВ c НХС и ГХС до лечения была меньше, чем в аналогичной группе в ПМП, на 9,2% (p<0,05) и на фоне проводимого лечения на 6,8% (p<0,05).

В группе женщин РВ с АГ III степени уровень ФВ в плазме был ниже на 11,2% до лечения (p<0,05) и на 22% на фоне лечения, чем значения, полученные у женщин в ПМП (p<0,05).

Кроме того, при АГ III степени было выявлено наличие обратной взаимосвязи между содержанием в плазме крови NO_х и ФВ (r = - 0.45, p < 0.05), которая отражает взаимозависимость между снижением одного из ключевых регуляторных вазодилататоров и повышением уровня фактора Виллебранда, являющегося маркером повреждения эндотелия в патогенезе АГ.

Выявленные в обследованных группах до лечения стабильно высокие концентрации ФВ в плазме крови пациенток, по-видимому, обусловлены длительным нарушением антикоагулянтной функции сосудистого эндотелия, связанным с его повреждением на фоне эстрогендефицита, сформировавшегося при наступлении менопаузы. Известно, что эстрогены обладают способностью улучшать функцию эндотелия, снижая продукцию тромбоксана А₂, эндотелина-1, фибриногена и при этом стимулировать фибринолиз (Gerhard M. et al., 1998; Koh K.K. et al., 1999). Учитывая, что повышенные уровни ФВ в настоящее время общепризнанно являются маркером системного атеросклероза, эндотелиальной дисфункции и высокого риска развития тромбозов (Bonetti P.O. et al., 2003), а также плохим прогностическим признаком при наличии ССЗ (Lee K.W. et al., 2005; Morange P.E. et al., 2004, Conway D.S. et al., 2003), выявленные изменения дают возможность предполагать, что в основе роста плазменных концентраций ФВ у обследованных пациенток лежит повреждение эндотелиального слоя с последующим запуском процессов адгезии в ответ на контакт тромбоцитов с субэндотелиальным коллагеном.

Однако даже на фоне лечения с использованием антиагреганта средняя концентрация ФВ в плазме крови обследованных пациенток в постменопаузе достоверно отличалась от полученной на фоне лечения в соответствующих по степени АГ группах женщин репродуктивного возраста. Полученный факт свидетельствует о том, что у пациенток, страдающих эссенциальной АГ в постменопаузе, происходит относительно стабильное поддержание плазменных концентраций ФВ на высоком уровне. Поэтому одной из возможных причин снижения плазменных концентраций ФВ в обследованных группах видится возможное улучшение функционального состояния эндотелия и связанных с ним антикоагулянтных механизмов в ходе комплексного воздействия всех препаратов, входивших в схему лечения пациенток, и в частности - блокатора в-адренергических рецепторов небиволола, для которого показан эффект стимуляции синтеза NO через NO-синтазу (Бувальцев В.И. и др., 2003; Tzemos N. et al., 2001) и улучшение его биодоступности для клеток эндотелия сосудов (Pasini F.A. et al., 2005). Указанное ведет к улучшению состояния поврежденного эндотелия, снижению системного артериального давления и уменьшению гидродинамического давления крови на стенку сосуда, что может способствовать уменьшению выброса ФВ из его эндотелиального депо.

Для определения вовлеченности в процессы тромбообразования тромбоцитов, как эффекторных клеток системы гемостаза, в работе было проведено определение степени активации тромбоцитов посредством изучения особенностей изменения плазменных уровней таких индикаторов активации тромбоцитов, как ПФ-4 и в-ТГ, с целью выявить возможный вклад активированных тромбоцитов в процессы нарушения функционирования системы гемостаза в период постменопаузы.

Поскольку исследование только какого-либо одного из этих двух белков не дает права с полной уверенностью утверждать о факте активации тромбоцитов in vivo (Kaplan K.L., Owen J., 1981), была проведена сочетанная оценка изменения концентраций в-ТГ и ПФ-4, что позволяет достаточно уверенно судить об изменениях степени активации тромбоцитов, как о происходивших in vivo.

Отмеченные во всех обследованных группах женщин в постменопаузе повышенные средние величины исходных плазменных концентраций ПФ-4 и в-ТГ до и на фоне лечения, превышавшие значения в аналогичных группах пациенток РВ, свидетельствуют о высокой степени активизации тромбоцитов, а следовательно и о необратимой агрегации тромбоцитов, поскольку появление данных двух маркеров тромбоцитарной активности в плазме крови происходит только во время реакции высвобождения содержимого тромбоцитарных гранул, сопровождающей агрегацию тромбоцитов (Баркаган З.С., 1988).

Поскольку ПФ-4 и в-ТГ являются специфичными сугубо для тромбоцитов продуктами их активации, попадающими в плазму лишь в ходе дегрануляции тромбоцитарных гранул, полученные в ходе настоящего исследования данные свидетельствуют о более высокой степени функциональной активности тромбоцитов и их вовлеченности в процессы агрегации и тромбообразования у пациенток с эссенциальной АГ в период постменопаузы.

Отличия в концентрациях ПФ-4 и в-ТГ между пациентками с эссенциальной АГ II и III степеней возможно обусловлены как более глубокими морфофункциональными изменениями самих тромбоцитов, так и увеличением количества эндогенных факторов, с большей вероятностью способных привести к активации тромбоцитов и их последующей дегрануляции у пациенток с эссенциальной АГ III степени. Одним из таких факторов может считаться рост плазменных концентраций ФВ, установленный в работе во всех группах обследованных пациенток, так как известно, что ФВ способен активировать тромбоциты, связываясь с ними и индуцируя через иммуноглобулиновый рецептор Fc RIIA фосфорилирование тирозина посредством Src-киназы, тем самым, активируя тромбоцит (Canobbio I. et al., 2001). Высказанное выше предположение об морфофункциональных изменениях требует дополнительного исследования, так как хотя в настоящей работе и не проводилось изучение формы тромбоцитов и объема их гранул, есть свидетельства, что при АГ происходят изменения, как формы самих тромбоцитов, так и изменение их внутриклеточных гранул, что положительно коррелирует с величиной АД и может играть определенную роль в их изменении их функциональной активности (Coban E. et al., 2005).

Показанное в работе достоверное снижение уровней ПФ-4 и в-ТГ у пациенток тех групп, на фоне лечения с использованием АСК, объясняется основной направленностью фармакологического действия АСК, а именно - ингибирование цикла распада арахидоновой кислоты через необратимое угнетение циклооксигеназ, ведущее к нарушению синтеза тромбоксана А₂, что уменьшает активацию и вслед за ней и агрегацию тромбоцитов путем ингибирования собственных тромбоцитарных циклооксигеназ. Вторым компонентом действия можно считать опосредованное снижение АСК тромбоцитарной дегрануляции, по-видимому за счет снижения активации эндотелия провоспалительными эйкозаноидами, также образующимися в цикле распада арахидоновой кислоты, способных активировать эндотелий и вслед за этим вызвать активацию тромбоцитов, что косвенно подтверждается зарегистрированными у пациенток сниженными по сравнению с исходными уровнями ПФ-4 и в-ТГ на фоне лечения. Свое влияние мог оказать в том числе и ингибитор АПФ - эналаприл, входивший комплексную терапию, который способен значительно снижать плазменные уровни ПФ-4 и в-ТГ через угнетение образования ангиотензина-II (Leu Hsin-Bang et al., 2004), тем самым потенцируя эффект АСК.

Выявленный в работе рост функциональной активности тромбоцитов также подтверждался и установленным в ходе исследования увеличением их агрегационной способности. Этот факт свидетельствует о высокой агрегационной способности тромбоцитов у обследованных пациенток в отсутствие индуктора агрегации и, соответственно, высокой вероятности образования тромбоцитарных агрегатов и внутрисосудистого тромбообразования.

Рис. 10. Показатели спонтанной агрегации тромбоцитов у обследованных пациенток с НХС и ГХС. * - одной звездочкой отмечены величины, достоверно отличающиеся от групп женщин репродуктивного возраста с аналогичной степенью АГ

Отмеченные в ходе исследования достоверные различия значений СА тромбоцитов у пациенток в ПМП: при АГ II степени показатели были выше значений полученных у пациенток с АГ II степени РВ до лечения на 4,2% при НХС и на 16,9% при ГХС (p<0,05), а при АГ III степени были выше на 22,1% до лечения при НХС и 22,9% при ГХС (p<0,05). На фоне лечения с применением АСК отмечалось снижение величин СА тромбоцитов, но у пациенток в ПМП с НХС и ГХС они оставались достоверно выше вне зависимости от степени эссенциальной АГ.

Сходная тенденция к увеличению агрегации была зафиксирована и при проведении исследования агрегационной способности тромбоцитов с применением в качестве индуктора раствора АДФ в конечной концентрации 5мкМ/л: превышение контрольных величин составляло в среднем 18% в каждой группе исследования (р<0,05), при этом у пациенток с АГ II степени в ПМП значения выше показателей аналогичной группы пациенток РВ до лечения на 5% при НХС и 9,2% при ГХС и на 11,4% при АГ III степени и НХС и ГХС (p<0,05), что характеризует возможный характер агрегации in vivo в ходе реакции дегрануляции тромбоцитов, сопровождающейся выбросом АДФ, который в свою очередь способен инициировать образование тромбоцитарных агрегатов.

Рис. 11. Показатели индуцированной агрегации тромбоцитов у обследованных пациенток с НХС и ГХС. * - одной звездочкой отмечены величины, достоверно отличающиеся от групп женщин репродуктивного возраста с аналогичной степенью АГ

Обнаружено наличие прямых достоверных коррелятивных взаимосвязей между содержанием ИСА и уровнями в-тромбоглобулина, ИСА и 4-ПФ в плазме крови обследованных пациенток (r =0.35, p < 0.05 и r = 0.41, p < 0.05 соответственно), а при наличии ГХС у обследованных женщин АГ III степени также было определено наличие прямой достоверной коррелятивной взаимосвязи между повышением содержания АДФ-ИА и и 4-ПФ в плазме крови (r = 0.45, p < 0.05), которые отражают взаимосвязь нарушений тромбоцитарно-сосудистого гемостаза в механизмах развития патологического процесса у женщин с физиологической менопаузой.

Полученные данные свидетельствуют о значимости менопаузы и связанного с ней эстрогендефицита, как пускового фактора нарушений в работе системы тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, способствующего избыточному агрегированию тромбоцитов, а наличие у пациенток эссенциальной АГ можно рассматривать как усугубляющий фактор.

Данная тенденция к изменению агрегационных свойств тромбоцитов согласуется с результатами других авторов, изучавших процессы агрегации у условно здоровых лиц в ходе моделирования циркуляторной гипоксии и ЭД (Коркушко О.В., Лишневская В.Ю., 2002), у лиц с метаболическим синдромом (Мингазетдинова Л.Н. и др., 2004). Экспериментально также было показано, что у спонтанно-гипертензивных крыс, подвергнутых овариэктомии, наблюдается усиление агрегации в ответ на стимуляцию норэпинефрином, но при назначения эстрадиола либо комбинации эстрадиола с прогестероном показатели агрегации корректируются (Tostes R.C. et al., 2003). Таким образом можно выделить один из возможных механизмов развития изменений в системе тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, обусловленный снижением, либо отсутствием протективного влияния на сосудистый эндотелий естественных защитных факторов, таких как эстрогены, которые снижают продукцию тромбоксана А₂ и стимулируют процессы фибринолиза (Koh K.K. et al., 1999) у женщин в репродуктивном возрасте.

Саму же агрегацию в данном случае могут стимулировать изменения липидной фазы мембран тромбоцитов под воздействием перикисного окисления липидов, что особенно выражено у пациентов, страдающих АГ в сочетании с ИБС (Шафер М.Ж., 1999), либо наличие в плазме больших количеств тромбоксана А₂, повышение выработки которого отмечается в условиях гипоэстрогении (Балан В.Е. и др., 1996), что в свою очередь может привести к усилению координирующих влияний со стороны тромбоксана А₂ на ФВ-зависимую активацию тромбоцитов (Canobbio I. et al., 2001).

Другим возможным стимулом к агрегации могут являться появляющиеся в кровотоке на фоне АГ микрочастицы эндотелия и тромбоцитов, которые некоторыми авторами рассматриваются как новые маркеры ЭД и активации эндотелия (Preston R.A. et al., 2003).

Морфологическая перестройка структуры эндотелия, поддерживаемая нарушениями в системе ренин-ангиотензин, характеризуется гипертрофией эндотелия с участками клеточной атрофии (Ланкин В.З. и соавт., 2000). Это утверждение доказывает нарушение структуры эндотелия сосудов при стойко высоком артериальном давлении.

При гипертензии прогноз развития заболевания определяется степенью поражения органов-мишеней, важнейшими из которых являются сердце и сосуды. Под ремоделированием понимается адаптивная модификация функции и морфологии сосудов. Этот процесс включает в себя две стадии: стадию функциональных изменений сосудов, связанную с вазоконстрикторными реакциями в ответ на трансмуральное давление и нейрогуморальную стимуляцию, и морфологическую стадию, характеризующуюся структурным уменьшением просвета сосудов вследствие утолщения их медиального слоя (Ардаматский Н.А., 1999; Шляхто Е.В., Моисеева О.М., 2002). Это сложный, многоэтапный патологический процесс, поражающий внутреннюю оболочку (интиму) артерий крупного и среднего калибра. Интима содержит тонкую прослойку соединительной ткани и отграничена от мышечной оболочки артерии (медии) внутренней эластической мембраной, а от просвета сосуда - монослоем эндотелиальных клеток, образующих сплошную гладкую неадгезивную поверхность (Алехин М.Н., Божьев А.М., 2006). Эндотелий, выполняет роль полунепроницаемой мембраны, которая, с одной стороны, является барьером между кровью и сосудистой стенкой, а с другой стороны - обеспечивает необходимый обмен молекулами между ними. На поверхности эндотелия расположены специализированные рецепторы к различным макромолекулам, в частности, к ЛПНП (Альтшулер Б.Ю., Ройтман А.П., Долгов В.В., Соколов А.В., 2005).

В условиях гиперхолестеринемии, а именно при избытке ЛПНП и ЛПОНП, они накапливаются вначале в лизосомах макрофагов, позже они занимают всю цитоплазму и формируют пенистые клетки (Балахонова Е.В., Погорелова О.А., Алиджанова Х.Г. и др., 1998). Нарушение целостности лизосом приводит к аутолизу, гибели макрофагов путем некроза и формированию асептического очага воспаления (Аруин Л.И., 1998). Реализуя принципы гуморальной регуляции, окружающие клетки рыхлой соединительной ткани вырабатывают комплекс клеточных регуляторов (Банин В.В., 1992), в частности - интерлейкин-6, который стимулирует синтез гепатоцитами белков острой фазы (Белова Л.А.. 1997; Аруин Л.И., 1998). Кроме того, синтез моноцитами хемоатрактантов активирует связывание с эндотелием и миграцию в интиму, в очаг поражения, моноцитов и нейтрофилов (Ежов М.В.. 1997). Одновременное усиление синтеза макрофагами фактора активации тромбоцитов приводит к адгезии на эндотелии тромбоцитов, способствуя формированию тромбов.

На основании изложенного можно полагать, что фагоцитоз макрофагами ЛПНП приводит их к гибели и формированию локального воспаления в рыхлой соединительной ткани, в частности - интиме сосудов. Гибель пенистых клеток путем некроза и формирование местного очага воспаления гуморальным путем запускает воспалительный процесс на уровне организма, тем самым, предопределяя развитие осложнений АГ и в первую очередь атеросклероза сосудов (Гуляева Н.В., 1998).

Миграция из медии в интиму ГМК и фибробластов с их последующей пролиферацией под влиянием стимуляторов (факторов роста), синтезируемых макрофагами, является облигатным этапом атерогенеза. Роль фибробластов очевидна и заключается в синтезе соединительно-тканного матрикса бляшки. Аналогичную роль играют и ГМК. Они способны к синтезу и секреции некоторых форм коллагена, эластических волокон и протеогликанов. Эту функцию выполняют ГМК так называемого синтетического фенотипа, для которых характерны небольшое количество миофиламентов, гипертрофия аппарата Гольджи и эндоплазматического ретикулума (Бондарь Т.Н., Ланкин В.З., Антоновский В.Л., 1998). Помимо синтеза соединительной ткани ГМК способны захватывать ЛПНП и, как и макрофаги, трансформироваться в пенистые клетки (Аруин Л.И., 1998).

Длительное воздействие повышенного АД на стенку сосудов, в конечном счете, может привести к дисфункции эндотелия, в результате чего возрастает тонус гладких мышц сосудов, и запускаются процессы сосудистого ремоделирования, одним из проявлений которого является утолщение медии - среднего, мышечного слоя сосуда и соответствующее уменьшение диаметра просвета. Как известно, артериолы, чьей основной функцией является поддержание периферического сосудистого сопротивления, имеют мощную медию и относительно небольшой просвет, и за счёт этого даже незначительное сужение просвета (результат сосудистого ремоделирования) будет сопровождаться существенным ростом периферического сопротивления: уменьшение радиуса артериолы на 5% ведёт к повышению сопротивления на 23% Повышение же сосудистого сопротивления - один из ключевых факторов становления и прогрессирования АД (Биленко М.В., 1999). Таким образом, замыкается порочный круг, когда оба патологических процесса стимулируют один другой.

В качестве скринингового метода для выявления изменений сосудистой стенки используется метод ультразвукового исследования (УЗИ) сонных артерий (Куликов В.П., Кирсанов Р.И., Засорин С.В., 2006).

Рекомендация исследования толщины слоя интимо-медиального слоя (КИМ) при УЗИ сонных артерий для оценки атеросклероза базируется на данных многочисленных исследований, свидетельствующих о взаимосвязи этого показателя с риском развития кардиальных и цереброваскулярных осложнений, особенно при наличии АГ (Тимина И.Е., Бурцева Е.А., Скуба Н.Д., 2004).

Анализ полученных результатов показал, что в группе пациенток с АГ различной степени в ПМП с НХС толщина КИМ ОСА была больше, чем у пациенток РВ на различных этапах исследования. В группе с эссенциальной АГ II степени значения КИМ ОСА до лечения были больше на 16% (p<0,05), а значения, полученные на фоне лечения, имели достоверную разницу между группами с АГ II степени в 17% (p<0,05). У пациенток с АГ III степени разница значений КИМ ОСА до лечения составила 10,4% (p<0,05), а после лечения показатели КИМ ОСА различались на 23% (p<0,05).

При сопутствующей ГХС у пациенток с АГ II степени до лечения разница значений составила 16,6% (p<0,05) и 20% на фоне лечения (p<0,05). В группе пациенток с АГ III степени показатели КИМ ОСА имели статистически достоверную разницу в 23% до лечения (p<0,05) и в 29% на фоне лечения (p<0,05).

Рис. 12. Показатели КИМ ОСА у обследованных пациенток с НХС и ГХС. * - одной звездочкой отмечены величины, достоверно отличающиеся от групп женщин репродуктивного возраста с аналогичной степенью АГ

Полученные результаты, скорее всего, связанны не только с влиянием иАПФ, но и с множественным тропизмом влияния статинов, который связывают с тем, что их единственное по механизму действие, а именно конкретное ингибирование ключевого фермента синтеза ХС ГМГ-КоА редуктазы, происходит не только в клетках печени, но и в других клетках (Аруин Л.И., 1998). В результате ингибирования в клетках временно снижается не только количество самого ХС, но и многих промежуточных продуктов цепи реакций синтеза ХС, в том числе регуляторов тонуса сосудов, пролиферации клеток, агрегации тромбоцитов. Не следует забывать о том, что у женщин находящихся в репродуктивном возрасте существует еще один элемент защиты сосудистой стенки - эстрогеновый фон. Эстрогены воздействуют на имеющиеся в сосудистой стенке специфические рецепторы половых гормонов и оказывают антипролиферативное влияние на гладкомышечные клетки сосудов, подавляя секрецию коллагена этими клетками (Сметник В.П, Шестакова И.Г., 1999; Кулаков В.И., Сметник В.П. 2001). Именно с этим связано отсутствие выраженного терапевтического эффекта на состояние КИМ ОСА у пациенток с АГ в постменопаузе.

Эпидемиологические и клинические исследования выявляют различия в развитии атеросклеротического поражения сосудов у человека в зависимости от пола и возраста (Сметник В.П., Шестакова И.Г., 1999; Кулаков В.И., Сметник В.П. 2001).

Нарастание коронарной недостаточности зависит от прогрессирования стенозирующего атеросклероза венечных артерий. Проблеме нарушения липидного обмена у больных с АГ и ИБС в последние годы посвящено достаточно много работ (Чернявский А.М., Бобошко А.В., Ковляков В.А. и соавт., 2003). У пациентов с сопутствующей гиперхолестеринемией опасность прогрессирования атеросклероза еще более возрастает. При исследованиях, посвященных контролю за состоянием коронарных артерий у больных с АГ и ИБС установлена частота прогрессирования атеросклероза в коронарных артериях - примерно 5-7% в год (Шишло Л.А., Жбанов И.В., Михайлов Ю.Е., 2000; Работников В.С., Алшибая М.М., Мусин Д.Е., 2002).

У больных с гиперхолестеринемией отмечается значительное уменьшение частоты липоидоза интимы легкой степени с одновременным увеличением числа случаев с липоидозом средней и тяжелой степени. Аналогичные результаты выявлены и у больных с гипертриглицеридемией. Еще больший сдвиг в сторону увеличения числа случаев со средним и тяжелым липоидозом интимы прослеживается у больных, имеющих сочетание гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии (Шишло Л.А., Жбанов И.В., Михайлов Ю.Е., 2000).

Преобладание стадий липоидоза и атероматоза, отсутствие фиброзного покрытия бляшек способствует тромбообразованию в КА, эмболии коронарных артерий атероматозными массами, приводя к нарушению кровоснабжения миокарда (Шевченко Ю.Л., Борисов И.А., Попов Л.В. и соавт., 2002).

Наличие атеросклеротического поражения сосудов у обследованных женщин подтверждено данными коронарографии (КГ). Сравнительная оценка результатов КГ выявила достоверные различия между группами женщин с различным уровнем ФСГ в плазме крови. У пациенток с АГ различной степени с НХС и ГХС, находящихся в физиологической ПМП, отмечено наиболее выраженное поражение КА с преобладанием трех- и четырехсосудистых поражений, со степенью стеноза от 75% до 90% просвета.

Полученные результаты подтверждаются данными литературы о том, что у женщин превалирует малый диаметр коронарных артерий (Беленков Ю.Н., Акчурин Р.С., Савченко А.П., 2001) и более часто встречаются диффузные поражения коронарного русла (Жбанов И.В., Абугов С.А., Саакян Ю.М., 2000).

В целом, системные нарушения функции эндотелия при артериальной гипертензии у женщин в постменопаузе можно представить в виде схемы:

Таким образом, среди факторов, ответственных за развитие и прогрессирование АГ после наступления менопаузы, значительная роль активации РААС, увеличению прокоагулянтной активности крови и атеросклеротического потенциала, а сама АГ может рассматриваться как комплекс нейрогуморальных и метаболических расстройств.

ВЫВОДЫ

1. Выраженность изменений параметров липидного обмена у пациенток в постменопаузе ассоциируется со степенью эссенциальной артериальной гипертензии. При эссенциальной артериальной гипертензии III степени в группе обследованных женщин в постменопаузе наблюдается достоверное увеличение уровня общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности и достоверное снижение концентрации липопротеидов высокой плотности в 1,5 раза, чем у пациенток с артериальной гипертензией III степени, находящихся в репродуктивном возрасте, что свидетельствует о повышении атерогенного потенциала плазмы у обследованных женщин в постменопаузе.

1.1 Проведение курса гипотензивной и гиполипидемической терапии у пациенток с эссенциальной артериальной гипертензией, находящихся в постменопаузе, не приводило к нормализации показателей липидного обмена, о чем свидетельствовали достоверно высокие концентрации триглицеридов и низкий уровень липопротеидов высокой плотности: у пациенток с эссенциальной артериальной гипертензией II степени оставался ниже в 1,4 раза, а в группе пациенток с эссенциальной артериальной гипертензией III степени в 1,6 раза.

2. У пациенток в постменопаузе, страдающих эссенциальной артериальной гипертензией II-III степени, изменения в системе тромбоцитарно-сосудистого гемостаза характеризуются значительным увеличением в плазме крови концентрации фактора фон Виллебранда, маркеров тромбоцитарной активности и индексов спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, пропорционально степени артериальной гипертензии.

2.1 На фоне комплексного лечения с применением антиагрегантов у пациенток групп исследования индикаторы тромбоцитарной активности остаются достоверно повышенными относительно величин, полученных в соответствующих по степени эссенциальной артериальной гипертензии группах женщин, находящихся в репродуктивном возрасте, а также сохраняются признаки гиперкоагуляции, что свидетельствует о стойких изменениях в функционировании систем тромбоцитарно-сосудистого, коагуляционного звеньев системы гемостаза в периоде постменопаузы у таких пациенток.

3. Нарушение сосудодвигательной функции эндотелия у пациенток с эссенциальной артериальной гипертензией III степени в сочетании с гиперхолестеринемией, находящихся в физиологической постменопаузе, проявляется достоверным снижением уровня оксида азота в плазме крови в 1,2 раза, достоверным увеличении концентрации эндотелина-1 в плазме крови в 1,2 раза, активности тромбоксана А₂, простагландина J₂ в сравнении со значениями, полученными у пациенток, находящихся в репродуктивном возрасте. На фоне проведения гипотензивной и гиполипидемической терапии у пациенток с эссенциальной артериальной гипертензией различной степени в постменопаузе с нормохолестеринемией, происходит нормализация функции эндотелия по сравнению с обследованными пациентками с гиперхолестеринемией.

4. У пациенток с эссенциальной артериальной гипертензией, находящихся в постменопаузе, наблюдается активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, в виде увеличения активности ренина, ангиотензин-превращающего фермента и концентрации альдостерона в плазме крови, выраженность которой зависит от степени эссенциальной артериальной гипертензии и гиперхолестеринемии. У пациенток с эссенциальной артериальной гипертензией III степени с гиперхолестеринемией концентрация активного ренина плазмы и концентрация альдостерона была в 1,2 раза выше, чем у обследованных женщин, находящихся в репродуктивном возрасте. Уровень ангиотензина II в плазме крови у пациенток с эссенциальной артериальной гипертензией II-III степени, находящихся в постменопаузе, был выше, чем у женщин репродуктивного возраста, в 1,5 раза.

4.1 Проведение комплексной гипотензивной терапии не привело к снижению активности ренина, уровню ангиотензина II и концентрации ангиотензин - превращающего фермента в плазме крови у пациенток с эссенциальной артериальной гипертензией II-III степени в постменопаузе, чем значения, полученные у пациенток с эссенциальной артериальной гипертензией в репродуктивном возрасте.

5. Прогрессирование эссенциальной артериальной гипертензии на фоне гиперхолестеринемии при нарушении функции эндотелия сосудов и увеличением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы приводит к морфологическим изменениям сосудов, о чем свидетельствует увеличение значений комплекса «интима-медиа» общей сонной артерии и множественные поражения коронарного русла, возрастающие с увеличением степени эссенциальной артериальной гипертензии и гиперхолестеринемии. Так, у 60% обследованных пациенток стенозы коронарных артерий превышали 75% просвета сосуда, по сравнению с результатами, полученными у обследованных пациенток в репродуктивном возрасте.

5.1 Показатели комплекса «интима-медиа» общей сонной артерии у пациенток с эссенциальной артериальной гипертензией II-III степени с нормо- и гиперхолестеринемией, находящихся в постменопаузе, на фоне проведения комплексной гипотензивной и гиполипидемической терапии, оставались выше в среднем на 25%, чем соответствующие показатели пациенток с эссенциальной артериальной гипертензией, находящихся в репродуктивном возрасте.

Список публикаций

Рожнова О.М., Ефремов Д.С., Васькина Е.А, Пустоветова М.Г. Роль окислительного стресса в патогенезе артериальной гипертензии различной степени тяжести./ Материалы 62-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых НГМА. // Новосибирск.- 2001.- с. 80

Васькина Е.А., Демина Л.М., Пустоветова М.Г. Ефремов Д.С., Ефремова Г.И., Демина Н.А. Коррекция окислительного метаболизма лейкоцитов на фоне лечения тяжелой нефрогенной гипертензии антагонистами рецепторов ангиотензина II. / Материалы 62-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых НГМА. // Новосибирск.- 2001.-С. 165

Рожнова О.М., Васькина Е.А., Пустоветова М.Г. Нарушение антиоксидантных механизмов при артериальной гипертензии. / Материалы III-й конф. молодых ученых СО РАМН “Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины”.// Новосибирск.- 2001.- с. 127

Васькина Е.А. Цырендоржиев Д.Д., Демина Л.М., Пустоветова М.Г. Рожнова О.М. Роль нейтрофилов и прооксидантного потенциала крови в развитии эндотелиальной дисфункции при артериальной гипертензии./ Биллютень СО РАМН. - 2003.-№2. с. 7-10

Васькина Е.А. Пустоветова М.Г. Оценка функции эндотелия при артериальной гипертензии различной степени тяжести. / Бюллетень научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН Сердечно-сосудистые заболевания.-2003. Том 5. №3 - стр.257

Ефремов А.В., Васькина Е.А., Пустоветова М.Г., Рожнова О.М. Повреждение эндотелия, как один из основных факторов прогрессирования артериальной гипертензии. // Патология кровообращения и кардиохирургия.- 2003.-№2. 45-52

Vaskina E., Demin A., Tsyrendorjiev D., Pustovetova M. Arterial hypertension: oxidative stress and endothelial disfunction. / Materials of the 9-th Russian-Korean International Symposium on Science and Technology (KORUS-2004),Tomsk,V.152-56

Чернявский А.М., Васькина Е.А., Пустоветова М.Г., Викторова М.В., Аверко Н.Н., Самохин А.Г, Морозова А.А. Содержание оксида азота и антиоксидантной активности сыворотки крови у женщин с ИБС в период менопаузы до и после операции аортокоронарного шунтирования. / Кубанский научный медицинский вестник.-2006.-№4 с. 82-86

Викторова М.В., Лобова М.В., Пустоветова М.Г. Изменения комплекса интима - медиа общих сонных артерий на фоне нарушения функции эндотелия сосудов у больных артериальной гипертензией различной степени тяжести на фоне нормо- и гиперхолестеринемии./ Вестник новых медицинских технологий.-2006.-том XIII.- №4. 81-85

Васькина Е.А., Пустоветова М.Г., М.В. Викторова, А.А. Морозова Самохин А.Г. Маркеры дисфункции эндотелия и функциональной активности тромбоцитов у женщин страдающих артериальной гипертензией на фоне применения антитромботической терапии. / Российский Биомедицинский журнал - Medline.ru.-2006.- Том 7.- ст. 48.- стр. 485-492

Васькина Е.А., Пустоветова М.Г., Викторова М.В., Морозова А.А. Самохин А.Г.. Лобова М.В. Изменение показателей тромбоцитарно-сосудистого звена системы гемостаза у женщин страдающих артериальной гипертензией в период менопаузы на фоне применения клопидогреля. / Российский Биомедицинский журнал - Medline.ru.-2006.- Том 7.- ст. 52.- стр. 522-530

Васькина Е.А., Пустоветова М.Г., Викторова М.В., Самохин А.Г., Чернявский А.М., Ярков В.И. Влияние системы гемостаза на функциональное состояние шунтов после операции аортокоронарного шунтирования пациентам с артериальной гипертензией. / Вестник новых медицинских технологий.-2007.-том XIV.- №1. 84-87

Пустоветова М.Г., Самохин А.Г. Взаимосвязь уровней интерлейкина-1, фактора Виллебранда и фибриногена в сыворотке крови у женщин с артериальной гипертензией в период менопаузы. / Материалы VI Всероссийской конференции молодых ученых в рамках 13 Международного конгресса по приполярной медицине, Новосибирск, 2006, с. 46-47

Васькина Е.А., Пустоветова М.Г., Самохин А.Г. Содержание уровней фактора Виллебранда, D-димера и фибриногена в сыворотке крови у женщин с артериальной гипертензией в период менопаузы./ Материалы научно-практической конференции с международным участием "Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины", Астрахань-Волгоград-Москва, 2006, с.37-39

Васькина Е.А., Пустоветова М.Г., Морозова А.А Самохин А.Г. Динамика содержания уровня оксида азота в сыворотке крови у женщин с артериальной гипертензией в период менопаузы и на фоне применения селективного бета-блокатора./ VII Международный Конгресс молодых ученых и специалистов «Науки о человеке»: тез. докл.- Томск, 2006 - с. 27-29

Аверко Н.Н., Васькина Е.А., Пустоветова М.Г., Викторова М.В. Содержание антиоксидантной активности сыворотки крови у женщин с ишемической болезнью сердца в период менопаузы до и после операции аортокоронарного шунтирования. / Бюллетень научного центра сердечнососудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН Сердечно-сосудистые заболевания.-2007.-Т8.-№3.-С.157

Чернявский А.М Ярков В.И., Пустоветова М.Г. Маркеры тромбообразования после прямой реваскуляризации миокарда у пациентов с артериальной гипертензией./ Бюллетень научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН Сердечно-сосудистые заболевания.-2007.-Т8.-№3.-С.156

Чернявский А.М Ярков В.И., Пустоветова М.Г. Оценка активности тромбоцитов после прямой реваскуляризации миокарда у пациентов с артериальной гипертензией. / Бюллетень научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН Сердечно-сосудистые заболевания.-2007.-Т8.-№3.-С.160

Васькина Е.А., Пустоветова М.Г., Викторова М.В., Самохин А.Г., Ярков В.И. Кооагуляционный гемостаз у женщин в постменопаузе страдающих артериальной гипертензией и на фоне лечения. / Бюллетень научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН Сердечно-сосудистые заболевания.-Т8.-№3.-С.155

Васькина Е.А. Пустоветова М.Г., Викторова М.В., Морозова А.А., Самохин А.Г. Активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы женщин с артериальной гипертензией в постменопаузе. / Бюллетень научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН Сердечно-сосудистые заболевания.-2007.-Т8.-№3.-С.158

Васькина Е.А., Пустоветова М.Г., Викторова М.В. Оценка изометрических нагрузок и проб у женщин в постменомаузе с артериальной гипертензией. / Бюллетень научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН Сердечно-сосудистые заболевания.-2007.-Т8.-№3.-С.183

Васькина Е.А., Пустоветова М.Г., Викторова М.В., Чернявский М.А., Чернявский А.М., Ярков В.И. Маркеры активации тромбоцитов и их влияние на состояние шунтов после проведения операции аортокоорнарного шунтирования пациентам с эссенциаль ной артериальной гипертензией./ Вестник новых медицинских технологий.- 2007.- Т.XIV.- №2.- с. 171-172

Пустоветова М.Г., Викторова М.В., Аверко Н.Н. Содержание оксида азота в сыворотке крови у женщин с ИБС в период менопаузы./ Пятые научные чтения, посвященные памяти академика РАМН Е.Н. Мешалкина, с международным участием и Юбилейная конференция и Первый съезд кардиохирургов Сибирского федерального округа 21-23 июня 2006 г стр. 118

Васькина Е.А., Пустоветова М.Г., Морозова А.А. Применение высокоселективного бета-блокатора небиволола у женщин страдающих артериальной гипертензией в постменопаузе. / Вестник восстановительной медицины.-2007. -№3(21). - с.46-48.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АДФ - ИСА - АДФ индуцированная агрегация тромбоцитов

АПФ - ангиотензин - превращающий фермент

АТII - ангиотензин II

АС - альдостерон

АСК - ацетилсалициловая кислота

АРП - активность ренина плазмы

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

ГХС - гиперхолестеринемия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

иАПФ - ингибитор ангиотензин-превращающего фермента

ИМ - инфаркт миокарда

КГ - коронарография

КИМ - комплекс интима-медиа

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНВ - липопротеиды низкой плотности

НХС - нормохолестеринемия

ОХ - общий холестерин

ПТИ - протромбиновый индекс

ПМП - постменопауза

ПФ -4 - пластиночный фактор 4

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

РВ - репродуктивный возраст

СА - спонтанная агрегация

ТВ - тромбиновое время

ТГ - триглицериды

ТхА2 - тромбоксан А2

ФВ - фактор фон Виллебранда

ЭТ-1 - эндотелин 1

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

NОx - метаболиты оксида азота

NO - оксид азота

PgJ2 - простагландин J2

в-ТГ - в-тромбоглобулин

Размещено на Allbest.ru