Патология почек у больных сахарным диабетом 2 типа: сосудистые, токсические и гормональные аспекты

На основании вышеприведенных результатов (данных) была определена взвешенная комбинация признаков с учетом пола и возраста, совместно определяющая суммарный риск исходов комбинированной конечной точки: стеноз ПА (RR 8,42; 95% ДИ 2,32-30,61;р=0,001), женский пол (RR 4,87; 95% ДИ 1,22-19,53; р=0,03), КСОЛЖ53 мл (RR 5,15; 95% ДИ 1,02-26,04; р=0,048), уровень фибриногена > 450 мг/дл (RR 9,66; 95% ДИ 3,07-30,40; р=0,0001), СКФ<65 мл/мин/1,73 м2 (RR 5,45; 95% ДИ 1,62-18,39; р=0,006), фракция выброса <52% (RR 8,2; 95% ДИ 2,12-31,78; р=0,002) .

Анализ выживания, осуществленный методом Каплана-Мейера, позволил проследить роль отдельных факторов (наличие стеноза, СКФ, уровень креатинина сыворотки, фибриноген, фракция выброса левого желудочка, КСОЛЖ, САД, АГ), а также взвешенной комбинации признаков с учетом пола и возраста, значимо определяющую суммарный риск.

Стеноз ПА у больных СД 2 типа значимо повышал риск конечной комбинированной точки по сравнению с группой без стеноза (р=0,0001) (рисунок 4).

Рисунок 4. Выживаемость больных СД 2 типа в зависимости от наличия стеноза ПА

Такое же влияние оказали высокий уровень креатинина сыворотки >100 мкмоль/л (р=0,002), высокий уровень фибриногена >450 мг/дл (р=0,0001), КСОЛЖ 53 мл (р=0,001), сниженный показатель СКФ <65 мл/мин/1,73м2 (р=0,004), низкая фракция выброса - менее 52% (р=0,0001). Высокий уровень АД, соответствующий АГ 3 степени значимо повышает риск обсуждаемых исходов (р=0,0001) и, возможно, экранирует подобный эффект САД (р=0,15).

Таким образом, ИН у больных СД 2 типа является одним из значимых фактором риска прогрессирования почечной и кардиальной патологии, а также повышенной смертности. Для оптимизации прогноза больных СД 2 типа с ИН необходима своевременная клиническая идентификации стеноза ПА в комплексе с другими вариантами поражения почек, агрессивное воздействие на механизмы прогрессирования процесса, разработка стандартов консервативной и эндоваскулярной терапии.

Оценка факторов риска развития КИН у больных СД 2 типа после проведения контрастных процедур.

Почка - главный выделительный орган, участвующий в экскреции веществ, используемых для лечения и диагностики. Список потенциально нефротоксичных средств обширен и будет увеличиваться по мере создания новых препаратов. Среди токсических поражений почек особое место занимает КИН в связи с возрастающим применением радиоконтрастных веществ и вызываемыми ими осложнениями. Комиссия по безопасности контрастных веществ Европейского общества урогенитальной радиологии (ESUR) определяет КИН при фиксировании подъема уровня креатинина сыворотки на 44 мкмоль/л или на 25% от базового уровня в пределах 48 часов после проведения процедуры с контрастом в отсутствии альтернативных причин.

Для оценки частоты КИН и определения факторов риска ее развития при проведении коронарографии и/или коронарной ангиопластики был проведен ретроспективный анализ данных 151 пациента с СД 2 типа и 50 пациентов без диабета, подвергшихся данной процедуре в период между 2000 и 2007 годами в консультативно-диагностическом отделении Научного Центра Сердечно-сосудистой Хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН (зав. отделением - академик РАМН, проф. Ю.И. Бузиашвили). Общая характеристика обследованных больных представлена в таблице 10.

Таблица 10. Клиническая характеристика обследованных пациентов (Mm, %)

* p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001

Пациенты обеих групп были сопоставимы по возрасту, уровню креатинина, СКФ, показателям липидного обмена, уровню гемоглобина крови, фракции выброса левого желудочка, частоте гипертрофии левого желудочка, гемодинамически значимого стеноза (>50%) ПА по данным ангиографии, НК (III-IV классы по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации - NYHA), объему введенного контраста, характеру интервенционной терапии. В группе пациентов с СД 2 типа чаще отмечен инфаркт миокарда в анамнезе, а также множественное поражение коронарных сосудов, определенное как гемодинамически значимый стеноз 2-х и более коронарных сосудов. У этих пациентов был несколько выше уровень фибриногена, протеинурии. Они значимо чаще получали препараты группы ИАПФ и диуретики.

Частота КИН во всей популяции госпитализированных больных составила 34,3% (69 из 201). При сопоставимом уровне почечной функции до проведения коронарографии КИН значительно чаще развивалась в группе больных СД 2 типа по сравнению с пациентами без СД (40,4% и 16% соответственно, p<0,002) (рисунок 5).

Рисунок 5. Частота КИН у больных с СД 2 типа и без СД после КАГ

Полученные данные подтверждают роль СД как фактора риска развития КИН. Значимость нарушения углеводного обмена в токсическом эффекте контрастных препаратов при проведении коронарографии по данным литературы может проявляться на самых ранних стадиях - нарушенной гликемии натощак в рамках метаболического синдрома. Повышенный риск развития КИН при нарушении углеводного обмена тесно сопряжен с его основными патогенетическими механизмами - развитием ишемического поражения почечной ткани (вследствие снижения почечного кровотока) и прямого нефротоксического воздействия при введении контраста. Мета-анализ публикаций за последние 40 лет по проблеме развития КИН включил СД в группу основных факторов риска, что требует особой осторожности при проведении контрастных процедур лицам с диабетом даже при нормальной почечной функции. Значительно возрастает риск у лиц с СД и сниженной СКФ в пределах 3-4 стадий классификации хронической болезни почек (ХБП) (по DOQI, 2002). СД, как правило, сочетается с сопутствующей патологией, отмеченной как независимые факторы риска КИН, что представляется особенно опасным. В нашем исследовании больные СД 2 типа имели профиль сопутствующей патологии, близкий к контрольной группе, что свидетельствует в пользу самостоятельного вклада диабета в развитие КИН.

В группе больных СД 2 типа статистически значимо чаще определялось множественное поражение коронарных сосудов, чем у лиц без диабета. Выраженное поражение коронарных сосудов у больных СД 2 типа ассоциировалось с данными о более частом инфаркте миокарда в анамнезе, чем у пациентов контрольной группы.

Пациенты с СД 2 типа значимо чаще получали ИАПФ. Препараты этой группы рассматриваются как препараты выбора для лечения артериальной гипертонии у больных СД, что, вероятно, и определяло более частое применение ИАПФ у больных СД 2 типа. Существующие данные по результатам исследований оценки роли ИАПФ и БРА, широко применяемым у лиц с кардиальной и почечной патологией (особенно при СД), в развитии КИН весьма противоречивы. Высокая частота использования ИАПФ у больных СД 2 типа в нашем исследовании может отражать выраженность кардиальной и почечной патологии, определившей их применение, а не реальный патогенетический вклад этих препаратов в развитие КИН. Прием диуретиков в группе больных СД 2 типа, значимо превышавший по сравнению с пациентами без СД, также имел показания в связи с кардиальной и почечной патологией. Роль дегидратации в перипроцедурный период в развитии КИН определена и отнесена к разряду факторов риска, а меры гидратации являются первостепенными в комплексе профилактических мер.

Динамика креатинина и СКФ до и после коронарографии в обеих группах представлена на рисунке 6.

Рисунок 6. Динамика креатинина и СКФ до и после проведения КАГ

**p<0,01

* p<0,05

Полученные данные свидетельствуют о более значимом повышении креатинина и снижении СКФ у больных СД 2 типа по сравнению с пациентами без диабета. После проведения КАГ уровень СКФ был значимо снижен в группе больных с СД 2 типа по сравнению с больными без СД (61,41,6 и 69,72,9 мл/мин/1,73мІ соответственно, р=0,01), что отражает выраженность почечной дисфункции в этой группе.

При сравнении пациентов с СД 2 типа с и без КИН, не было выявлено значимых отличий в возрасте, СКФ, базовом уровне креатинина, протеинурии, гемоглобина крови, холестерина и его фракций, триглицеридов, фибриногена, в частоте случаев инфаркта миокарда в анамнезе, гемодинамически значимого стеноза (>50%) почечных артерий, гипертрофии левого желудочка, выраженности периферической сосудистой патологии, фракции выброса левого желудочка, частоте применения инсулина для компенсации углеводного обмена и ИАПФ для контроля АД. Статистически значимые различия отмечались в частоте НК (III-IV по NYHA), множественного поражения коронарных сосудов, применения диуретиков, объеме вводимого контраста, длительности госпитализации (таблица 11).

Таблица 11. Характеристика больных СД 2 типа с и без КИН (Mm, %)

*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001

Транслюминальную баллонную ангиопластику со стентированием чаще проводили пациентам с СД 2 типа со стабильным уровнем креатинина, тогда как АКШ - пациентам с КИН. Это отражает выраженность кардиальной патологии и необходимость серьезного интервенционного вмешательства больным СД 2 типа с виражом креатинина.

К сожалению, у обследованных больных не был определен уровень мочевой кислоты, поскольку гиперурикемия, часто выявляемые у больных СД 2 типа, может также играть определенную роль в патогенезе КИН, повышая синтез свободных радикалов, активируя РААС, повышая уровень эндотелина-1, подавляя активность оксида азота. В связи с этим не представилось возможным оценить вклад этого показателя в развитие КИН у пациентов, включенных в исследование.

Пациенты с СД 2 типа с повышением креатинина сыворотки крови и его стабильным уровнем получали сопоставимую сахароснижающую терапию. Метформин - препарат, связанный с риском развития лактацидоза в условиях нарушения функции почек - получали 7(12%) пациентов с КИН и 12(13%) пациентов без КИН и его прием не прерывался в перипроцедурный период, что представляется весьма опасным. Инсулинотерапию получали соответственно 15(25%) и 15(16%) пациентов. В остальных случаях гликемия контролировалась диетой и препаратами группы сульфонилмочевины. Отсутствие систематического определения гликированного гемоглобина не позволило объективизировать состояние углеводного обмена. Оценку контроля гликемии проводили по отдельным определениям уровня глюкозы в крови в течение суток и натощак, позволившим составить представление о степени компенсации углеводного обмена. По данным медицинской документации в группе больных СД 2 типа с КИН состояние компенсации отмечено у 21 (34,4%) пациента, декомпенсация - у 40 (65,6%) пациентов. В группе больных СД 2 типа без КИН соответствующие данные составили 42 (46,7%) и 48 (53,3%) пациентов. Различия не имели статистической значимости. Сопоставимый уровень контроля гликемии в обеих группах позволяет предположить многофакторный характер развития КИН у больных СД 2 типа, особенно значимый для пациентов с виражом креатинина. Это подтверждает сумма баллов риска, оцененная по шкале R. Mehran в модификации B. Barrett и P. Parfrey для эндоваскулярных процедур. Пациенты с СД 2 типа и с развившейся КИН относились, преимущественно, к категории умеренного и высокого риска, тогда как больные СД 2 типа без КИН - к категории низкого риска (таблица 12).

Таблица 12. Стратификация риска КИН у больных СД 2 типа (n=151)

При проведении катетеризации сердца у одного пациента (1,6%) с СД 2 типа с КИН развился инфаркт миокарда, что считается тяжелым осложнением процедуры. Трем пациентам (4,9%) с СД 2 типа с развившейся ОПН потребовалась терапия гемодиализом, двое из которых умерли в период госпитализации в связи с развившейся острой сердечной недостаточностью. У третьего пациента после 5 сеансов гемодиализа уровень креатинина постепенно снизился до значения, близкого к исходному. Острая сердечная недостаточность также стала причиной смерти еще одного пациента (1,6%) с СД 2 типа с виражом креатинина в период госпитализации. Ни у одного пациента с СД 2 типа без КИН в период госпитализации не отмечено серьезных нежелательных явлений. В группе больных без СД после проведения КАГ в период госпитализации также не было серьезных кардиальных и почечных осложнений, независимо от уровня креатинина после процедуры. Продолжительность госпитализации лиц с СД 2 типа составила 13,90,8 дней, у лиц без СД - 15,61,4 дней (p<0,28). У лиц с КИН этот показатель составил 17,71,3 дней, тогда как у лиц без КИН 11,90,9 дней (p<0,001), независимо от наличия диабета. У больных с СД 2 типа с КИН длительность госпитализации составила 18,41,4 дней, без КИН - 10,10,7 дней (p<0,001). ишемический нефропатия диабет почка

Полученные данные свидетельствуют о высокой частоте развития КИН у больных СД 2 типа, о более значимом снижении СКФ по сравнению с лицами без СД того же возраста при проведении контрастных процедур. Развивающаяся у больных СД 2 типа КИН ассоциируется с выраженностью кардиальной патологии, требующей серьезных интервенционных мероприятий, величиной объема контрастного препарата, приемом диуретиков в перипроцедурный период. Она значимо увеличивает продолжительность госпитализации, а, следовательно и финансовые затраты. Характер и выраженность осложнений в перипроцедурный период определяют высокий риск КАГ у больных СД 2 типа. При необходимости проведения контрастных процедур у больных СД следует оценить индивидуальный риск развития КИН и провести превентивные меры, основанные на понимании патогенетических механизмов развития этого грозного осложнения. Это тем более важно, что на сегодняшний день не разработана специфическая терапия КИН. Возможности лечения развившейся КИН ограничиваются только диализом и поддерживающей терапией. Для минимизации риска проведения контрастных процедур у больных СД 2 типа необходимо определить факторы риска развития КИН для разработки эффективных профилактических мер.

Методом логистической регрессии, позволяющем строить статистическую модель для прогнозирования вероятности наступления события по имеющимся данным, были определены факторы риска развития КИН у больных СД 2 типа (таблица 13).

Таблица 13. Факторы риска КИН у больных СД 2 типа

Полученные данные показали наиболее уязвимые параметры больных СД 2 типа, повышающие риск развития КИН при проведении контрастных процедур. Систолическая дисфункция, обусловленная нарушением сократимости миокарда и приводящая к развитию сердечной недостаточности, наиболее значимо повышала риск КИН. Больные, отнесенные по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации к IV классу, имеют в 10 раз более высокий риск развития всех осложнений, включая и тяжелые, при проведении катетеризации сердца, чем больные, отнесенные к I и II классу. Множественное поражение коронарных сосудов также значимо повышает риск развития КИН у больных СД 2 типа

Все пациенты, участвовавшие в исследовании, для проведения КАГ получали низкоосмолярный контрастный препарат омнипак, зарекомендовавший себя как достаточно безопасный. Однако даже при применении низко- и изоосмолярных контрастных средств риск развития КИН увеличивается с каждыми 100 мл введенного препарата ввиду дозозависимого эффекта. Наше исследование подтвердило роль этого фактора в повышении риска КИН. Поэтому применение современных контрастных средств должно проводится в минимально эффективных дозах для повышения безопасности процедуры.

Анемия, как важный фактор прогрессирования ДН у больных СД, ведет к почечной гипоксии и рассматривается как фактор риска КИН при базовом уровне гематокрита <39% у мужчин и <36% у женщин. Низкий базовый уровень гемоглобина и гематокрита у пациентов в нашем исследовании явился независимым предиктором значимого повышения частоты КИН у пациентов с СД 2 типа. Особую группу риска представляют больные с хронической почечной патологией и с анемией. Проведение процедуры у таких лиц должно, по возможности, предваряться нормализацией уровня гемоглобина и гематокрита.

Прием диуретиков в перипроцедурный период также оказался предиктором КИН у больных СД 2 типа, ввиду таких возможных эффектов дегидратации, как повышение активности РААС, повышение уровня других вазоконстрикторных гормонов (эндотелин), развитие эпизода острой ишемии почек, повышение концентрации контрастного препарата в канальцах, что повышает прямое нефротоксическое действие на канальцевый эпителий. Для профилактики КИН следует наряду с гидратационными мероприятиями, по возможности, отменить прием диуретиков в перипроцедурный период. В этой связи для больных СД необходимо добиваться максимальной компенсации углеводного обмена до проведения исследований, поскольку декомпенсация сама по себе ведет к дегидратации.

Мультифакторный анализ определил наиболее важные факторы риска развития КИН у больных СД 2 типа (таблица 14).

Таблица 14. Факторы риска КИН у больных СД 2 типа (мультифакторный анализ)

Таким образом, результаты нашего исследования подтвердили высокий риск развития КИН для пациентов с СД 2 типа по сравнению с лицами без диабета после проведения КАГ при сопоставимом исходном уровне почечной функции, дозой контрастного препарата и сходном режиме гидратации. Он был ассоциирован со сниженной фракцией выброса левого желудочка (<40%), множественным поражением коронарных сосудов, уровнем гемоглобина и гематокрита, приемом диуретиков в перипроцедурный период, дозой контрастного препарата, длительной госпитализацией, проведением серьезных интервенционных вмешательств. Необходимость проведения контрастных процедур и, прежде всего, КАГ, у больных СД 2 типа будет возрастать в связи с высоким риском развития ИБС и периферической сосудистой патологии, эталонным методом своевременной диагностики которых они являются. Минимизировать риск КИН у больных СД 2 типа может своевременное определение факторов риска развития КИН для разработки эффективных мер профилактики почечной дисфункции. Представляется, что алгоритм проведения контрастных процедур у больных СД 2 типа может иметь следующий вид (рисунок 7):

Рисунок 7. Алгоритм проведения контрастных процедур у больных СД 2 типа

РААС - важнейший фактор в цепи физиологической регуляции артериального давления, водно-электролитного баланса и существенная детерминанта ремоделирования сосудов и ткани сердца и почек. В данном разделе исследования была проведена оценка эффективности блокады РААС у больных СД 2 типа с ДН на фоне длительного приема ИАПФ у 62 пациентов (37 мужчин и 25 женщин) с СД 2 типа на разных стадиях ДН. Все пациенты длительно (от 3 до 18 лет) получали терапию ИАПФ в среднетерапевтических дозах в комплексной антигипертензивной терапии. Из них 19 (30,5%) имели ДН на стадии микроальбуминурии (МАУ), 4 (6,5%) на стадии протеинурии, 39 (63%) на стадии ХПН. Для контроля гликемии 26 пациентов (42%) получали пероральные сахароснижающие препараты, 36 пациентов (58%) - инсулинотерапию. ДР (непролиферативная, препролиферативная и пролиферативная стадии) была выявлена при офтальмоскопии у 45 (72%) пациентов, что позволяет предполагать преимущественно диабетическую природу почечной патологии обследуемых больных. Характеристика обследованных больных и получаемая ими терапия представлена в таблице 15.

Таблица 15. Клиническая характеристика обследованных больных СД 2 типа с ДН

Всем пациентам исследуемой группы были определены уровни основных гормонов РААС. Группу контроля составили сопоставимые по возрасту нормотензивные лица без СД (таблица 16).

Таблица 16. Уровни основных гормонов РААС (MSD)

*p<0,05

Высокая активность ренина плазмы определялась во всей группе больных по сравнению с контролем, уровень AII и альдостерона также были выше у больных СД 2 типа с ДН, но эти различия не носили статистически значимый характер. Показатели медианных значений основных гормонов РААС у больных СД 2 типа с ДН представлены в таблице 17.

Таблица 17. Уровни гормонов РААС у больных СД 2 типа с ДН