Прогнозирование и профилактика послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений

Размещено на http://www.allbest.ru//

Размещено на http://www.allbest.ru//

14.00.27 - Хирургия

14.00.29 - гематология и переливание крови

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Прогнозирование и профилактика послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений

Варданян Аршак Варданович

Москва - 2008

Работа выполнена в Государственном общеобразовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования» Росздрава

Научные консультанты:

доктор медицинских наук,

профессор МУМЛАДЗЕ Роберт Борисович

доктор биологических наук РОЙТМАН Евгений Витальевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

академик РАМН,

профессор ПОКРОВСКИЙ Анатолий Владимирович

доктор медицинских наук,

профессор БРИСКИН Бенуан Семенович

доктор медицинских наук САМСОНОВА Наталья Николаевна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова» Росздрава.

Защита диссертации состоится «20» июня 2008г. в 10 ч. на заседании диссертационного совета Д 208.071.05 при ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Росздрава (123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО РМАПО Росздрава (125445, г. Москва, ул. Беломорская, д. 19.)

Автореферат разослан «___»_________ 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Чудных С.М.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АДФ	аденозиндифосфат
АТ III	антитромбин III
АЧТВ	активированное частичное тромбопластиновое время
БПВ	большая подкожная вена
ВТЭО	венозные тромбоэмболические осложнения
ДНК	дезоксирибонуклеиновая кислота
МНО	Международное нормализованное отношение
МТГФР	метилентетрагидрофолатредуктаза
МЭКИ	медицинские эластические компрессионные изделия
НК	недостаточность кровообращения
НМГ	низкомолекулярные гепарины
НПВ	нижняя полая вена
ПО	пары оснований
ПТБ	посттромбофлебитическая болезнь
ПЦР	полимеразная цепная реакция
РИКГ	ретроградная илиокавография
РФМК	растворимые фибрин-мономерные комплексы
ТГВ	тромбоз глубоких вен
ТЭЛА	тромбоэмболия легочных артерий
УЗАС	ультразвуковое ангиосканирование
CEA	cost effectiveness analysis (анализ «затраты/эффективность»)
CEAP	C (клинический раздел - clinical), e (причина - etiology), a (характер поражения венозной системы - anatomy), p (особенности нарушения венозного кровотока - pathophysiology)
PC	протеин Си

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Тромбоз глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей и тромбоэмболия легочных артерий (ТЭЛА) имеют общие патогенетические корни, представляют собой одну из главных проблем здоровья и являются наиболее распространенным нарушением системы кровообращения [Савельев В.С., 2001; Покровский А.В., 2004].

Эпидемиологические исследования показывают, что в общей популяции населения частота возникновения тромбоза глубоких вен нижних конечностей ежегодно составляет приблизительно 160 на 100 тыс. человек с частотой фатальной тромбоэмболии лёгочных артерий 60 на 100 тыс. населения [Allegra C., 2007].

Являясь третьим по частоте сердечно-сосудистым заболеванием после ишемической болезни сердца и инфаркта, ТЭЛА представляет собой причину тяжёлых страданий и смертности и рассматривается как одна из главных проблем здравоохранения и общих экономических затрат. Несмотря на прогресс в профилактике, частота венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) значительно не изменилась за последние 20 лет. Рост общих расходов здравоохранения, связанных с ВТЭО, ожидается в будущем в результате увеличения продолжительности жизни населения и пациентов, имеющих предрасположенность к ВТЭО [Dahl O.E., 2003].

В связи с распространённостью данного осложнения в мире важной проблемой является экономическая эффективность профилактики послеоперационного тромбоза глубоких вен нижних конечностей, особенно его последствий. Большие расходы при ВТЭО часто связаны с затратами на госпитализацию и с издержками в связи с долгосрочными осложнениями. Прямые расходы на пациентов сопоставимы с издержками, связанными с таковыми при лечении инсультов и инфаркта миокарда, и составляли 9000 долларов для ТГВ и 12000 - для ТЭЛА в США [Bergqvist D., 2002]

В долгосрочной перспективе тромбоз проксимальных отделов глубоких вен нижних конечностей без лечения через 4 года в 35-70%, а через 5 лет в 49-100% случаев ведет к развитию посттромбофлебитической болезни (ПТБ) и у большинства из них к потере трудоспособности [Шевченко Ю.Л., Стойко Ю.М., 2004].

Накопленные к настоящему времени факты в этой области позволили связать значительную часть тромбозов с приобретенными и наследственными нарушениями гемостаза [Баркаган З.С., 2000; Патрушев Л.И., 2007; Bertina R., 1999].

Недооценка данной проблемы среди клиницистов и трудности в диагностике ТГВ связаны с его частым бессимптомным течением [Кириенко А.И.,2003; Geerts W.,2001].

Существующий большой разрыв между теоретическими предпосылками и лечебным процессом дает основание для разработки системы, содержащей доступные для клинической практики, экономически обоснованные методы профилактики и контроля ее эффективности.

Цель работы: создание эффективной, экономически обоснованной системы прогнозирования и профилактики послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений.

Задачи исследования:

Определить методические подходы применения ультразвукового ангиосканирования для ранней диагностики острых венозных тромбозов в системе нижней полой вены и динамического наблюдения за течением тромботического процесса у больных на различных этапах стационарного лечения.

Выявить характерные наследственные и приобретенные изменения в системе гемостаза, способствующие развитию послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений и влияющие на выбор лечебной тактики.

Оценить эффективность использования различных высокотехнологичных (физических, медикаментозных, хирургических и их сочетаний) методов профилактики послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений.

Разработать диагностические критерии и прогностические алгоритмы контроля эффективности проводимой профилактики послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений.

Обосновать состав рационального лечебно-диагностического комплекса для профилактики послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений.

Выполнить проспективный клинико-экономический анализ результатов профилактики послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений.

Предложить экономически обоснованные рекомендации по повышению эффективности профилактики послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений современными высокотехнологичными методами. послеоперационный венозный тромбоэмболический осложнение

Научная новизна

В результате проведенных исследований разработаны методические подходы для ранней диагностики острых венозных тромбозов системы НПВ и контроля проводимого лечения тромботического процесса методом ультразвукового ангиосканирования (УЗАС).

Разработана методология последовательного применения диагностических критериев приобретенных нарушений гемостаза, характерных для определенных временных этапов при хирургическом лечении. Установлена их взаимосвязь с развитием послеоперационных тромботических осложнений и обоснована необходимость проведения гемостазиологического мониторинга.

Проведенное молекулярно-генетическое исследование пациентов на наличие у них мутаций, ассоциированных с наиболее тромбогенными формами наследственных тромбофилий, позволило уточнить частоту их встречаемости у больных, перенесших послеоперационные тромботические осложнения, и внести изменения в тактику лечения. Полученные результаты создают основу для разработки новых подходов прогнозирования и профилактики ВТЭО.

Доказана необходимость внедрения в клиническую практику высокотехнологичных (физических и фармакологических) методов, позволяющих улучшить профилактику послеоперационных ВТЭО на основе предложенной экономически обоснованной системы.

Обоснован состав рационального лечебно-диагностического комплекса как системы контроля эффективности профилактики и лечения послеоперационных венозных тромботических осложнений.

Впервые в условиях отечественного здравоохранения методологически выполнен проспективный клинико-экономический анализ профилактики послеоперационных ВТЭО. Произведен расчет «стоимости болезни»: при учете всех прямых затрат доказана экономическая эффективность антикоагулянтной профилактики по сравнению с ее отсутствием.

Практическая значимость

Методологически обоснована и показана возможность использования в широкой клинической практике оптимальной, экономически эффективной лечебно-диагностической системы по прогнозированию и профилактике послеоперационных ВТЭО.

Разработаны и внедрены в клиническую практику алгоритмы обследования больных для профилактики и раннего выявления венозных тромботических осложнений, определяющие лечебную тактику.

Реализация результатов исследования

Разработанные по материалам диссертации методические подходы при прогнозировании и профилактике ВТЭО нашли применение в педагогической и лечебной деятельности кафедры общей, лазерной и эндоскопической хирургии с курсом гепатопанкреатобилиарной хирургии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава, хирургических, гинекологических и урологических отделений городской клинической больницы им. С.П.Боткина, хирургического отделения городской клинической больницы №29 им. Н.Э.Баумана г. Москвы, городской клинической больницы №21 и больницы скорой медицинской помощи г. Уфы.

Апробация диссертации

Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских программ ГОУ ДПО РМАПО Росздрава и апробирована на межкафедральном совещании кафедры общей, лазерной и эндоскопической хирургии с курсом гепатопанкреатобилиарной хирургии, кафедры гематологии и интенсивной терапии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практических конференциях городской клинической больницы им. С.П.Боткина «Профилактика и лечение послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений» (2005, 2007).

По теме диссертации сделаны доклады на: международном хирургическом конгрессе «Новые технологии в хирургии» (Ростов-на-Дону, 2005); одиннадцатом Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2005); Х ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н. Бакулева (Москва, 2006); VI конференции Ассоциации флебологов России (Москва, 2006); научно-методическом семинаре «Гемостаз при критических состояниях: теоретические и прикладные аспекты» (Сочи, 2006); третьей Всероссийской научной конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (с международным участием) (Москва, 2007); Всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы в клинической практике: факторы риска, диагностика, терапия» (Санкт-Петербург, 2007); II Всероссийском научно-методическом семинаре «Трансфузиология и гемостаз при критических состояниях с позиций доказательной медицины» (Сочи, 2007).

Публикации

По теме диссертации опубликованы 34 печатные работы, из них 11 - в центральных рецензируемых научно-практических журналах.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 301 машинописных страницах и состоит из введения, 6 глав (обзор литературы, описание материалов и методов исследования, собственные наблюдения, обсуждение полученных результатов), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы из 558 источников (154 отечественных и 404 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 48 рисунками, 42 таблицами, 2 приложениями.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

Для ранней диагностики тромбозов и контроля эффективности лечения необходимо проведение УЗАС сосудов системы НПВ у пациентов средней и высокой степени риска до операции на органах брюшной полости и забрюшинного пространства, и на 7-8-й день послеоперационного периода.

Гемостазиологическое исследование пациентов средней и высокой степени риска должно проводиться до операции и в послеоперационном периоде, включая общекоагуляционные тесты и определение РФМК, АТ III, PC как прогностических критериев развития тромбоза, а при подозрении на тромботические осложнения - исследование Д-димера.

Тромбоз глубоких вен нижних конечностей является показанием для выполнения ДНК-диагностики мутации FV Leiden - в гене фактора V, G20210А - в гене протромбина, С677Т - в гене 5,10 - метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР) и аллельных вариантов гена ингибитора активатора плазминогена 1 PAI 1 в целях своевременного выявления наследственных тромбофилий и учета индивидуальных генетических особенностей при лечении венозных тромбозов. Выявление аллельных вариантов гена CYP2C9 необходимо при проведении антитромботической терапии варфарином.

Профилактика ВТЭО у пациентов средней и высокой степени риска должна включать физические методы ускорения венозного кровотока нижних конечностей и использование низкомолекулярных гепаринов, назначенных за 2-12 ч. до операции при отсутствии противопоказаний, что патогенетически обоснованно, а также экономически эффективно.

При выявленном тромбозе глубоких вен нижних конечностей должен проводиться комплекс лечебно-диагностических мер, включающий антитромботическую терапию, динамическое гемостазиологическое исследование, мониторинг УЗАС, а при необходимости - перфузионное сканирование легких.

Эмболоопасный тромбоз является обоснованным показанием к хирургическим методам профилактики ТЭЛА: имплантации кава-фильтра, пликации НПВ.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования

В диссертации представлены результаты анализа лечебно-диагностических методов и профилактики послеоперационных ВТЭО у 244 пациентов за период с 2004 по 2007 г. Из их числа 233 пациента находились на лечении в многопрофильном лечебно-профилактическом стационаре - городской клинической больнице им. С.П.Боткина.

Обследовано 102 (41%) общехирургических, 98 (40,2%) гинекологических и 44 (18,3%) урологических пациента на различных этапах нахождения в стационаре. Эндоваскулярные хирургические вмешательства, направленные на предотвращение ТЭЛА, выполнены 11 пациентам в городской клинической больнице № 29 им. Н.Э.Баумана (кафедра военно-полевой (военно-морской) хирургии Государственного института усовершенствования врачей Министерства обороны Российской Федерации).

Критерием отбора пациентов явилась качественная характеристика умеренной и высокой степени риска развития ВТЭО, предложенная Сh.& M. Samama (1999) (табл. 1).

Таблица 1

Характеристика больных по профилю и степени риска развития

венозных тромбоэмболических осложнений

Профиль больных	Степень риска (n=244)
	умеренная	высокая
	абс. ч.	%	абс. ч.	%
Хирургический	70*	28,7	32	13,1
Гинекологический	47*	19,3	51	20,9
Урологический	30*	12,3	14	5,7
Всего…	147*	60,2	97	39,8

*Значимость различий при сравнении степеней риска (p < 0,05).

Еще одним критерием отбора групп пациентов явилась частота тромботических осложнений при проведенной фармакопрофилактике гепаринами различной молекулярной массы и при отсутствии ее.

Учитывая наличие тромботических осложнений в зависимости от проведенной фармакопрофилактики, больные были распределены в основную группу и группу сравнения, что представлено в табл. 2.

Подгруппа 1.1 основной группы состояла из 64 (47,1%) пациентов, которым проведение комплекса мероприятий по профилактике тромбоэмболических осложнений начато в предоперационном периоде и продолжено на всех этапах хирургического лечения, вплоть до дня выписки из стационара.

Подгруппа 1.2 основной группы включала 72 (52,9%) больных, которым антикоагулянтную профилактику ВТЭО проводили в отсроченном режиме - через 6-12 ч. после операции в связи с угрозой значительного интраоперационного кровотечения.

Группу сравнения составили 108 (44,3%) оперированных больных, которым антикоагулянтная профилактика до операции и в течение первых суток послеоперационного периода не проводилась. Из них 61 (56,5%) пациенту были назначены НМГ со 2-3-го дня послеоперационного периода.

Таблица 2

Критерии отбора исследуемых групп больных в зависимости от

проведенной фармакопрофилактики

Послеоперационные тромботические осложнения	Основная группа (n=136)	Группа сравнения (n=108)
	Подгруппа 1.1 (n=64)	Подгруппа 1.2 (n=72)
	Фармакопрофилактика (гепарины различной молекулярной массы)	Без профилактики
	за 2-12 ч. до операции	в течение 6-12 ч. после операции
	абс. ч.	%	абс. ч.	%	абс. ч.	%
Тромбоз глубоких вен	-	-	6*	8,3	32	29,6
Тромбоз подкожных вен	-	-	2*	3,1	7	6,5
ТЭЛА	-	-	1*	1,6	4	3,7

*Значимость различий при сравнении подгруппы 1.2 основной группы с группой сравнения (p<0,05).

Возраст пациентов обеих групп от 21 до 83 лет. Распределение больных по полу и возрасту отражено в табл. 3.

Следует отметить, что средний возраст в основной группе составил 49+5 лет, а в группе сравнения 46+6 лет. Количество мужчин и женщин в основной группе распределилось соответственно: 31 (22,8%) и 105 (77,2%); в группе сравнения: 25 (23,1%) и 83 (76,9%).

Для стратификации больных и определения степени риска развития ВТЭО, при изучении анамнестических данных, жалоб и состояния больных заполнялась «скрининговая карта обследования больных», которая включала необходимые сведения на всех этапах нахождения в стационаре вплоть до выписки. При первичном осмотре уточнялись факторы риска развития ВТЭО, в т.ч. признаки заболевания вен нижних конечностей соответственно стадии хронической венозной недостаточности по клинико-патологической классификации CEAP, а также степень ожирения.

Таблица 3

Распределение больных рассматриваемых групп

по полу и возрасту (n=244)

Возраст, лет	Пол	Основная группа (n = 136)	Группа сравнения (n = 108)
		абс. ч.	%	абс. ч.	%
21-40	м.	-	-	1	0,9
	ж.	5*	4	1	0,9
41-50	м.	4*	3	5	4,6
	ж.	28*	21	37	34
51-60	м.	3*	2	7	6
	ж.	32*	24	18	17
61-70	м.	18*	13	5	4,6
	ж.	23*	17	19	18
71-80	м.	6*	4	6	6
	ж.	15*	11	8	7
Свыше 80	м.	-	-	1	0,9
	ж.	2*	1	-	-

*Различия показателей статистически достоверны (p < 0,05).

У всех пациентов учитывались сопутствующие заболевания. Самым частым из них явились заболевания сердечно-сосудистой системы: в основной группе - у 78 (57,4%) пациентов, в группе сравнения - у 92 (85,2%).

Высокотехнологичные методы и фармакологические препараты, применявшиеся для профилактики послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений

В целях профилактики послеоперационных ВТЭО применяли патогенетически обоснованные методы ускорения венозного кровотока в нижних конечностях: медицинские эластические компрессионные изделия (МЭКИ): эластичные бинты длинной растяжимости - у 117 (48%), либо противоэмболические (госпитальные) чулки градуированной компрессии - у 127 (52%) и пневматическую последовательную компрессию нижних конечностей - у 56 (23%) пациентов.

Базисная фармакопрофилактика включала гепарины различной молекулярной массы (нефракционированный гепарин, эноксапарин натрия, надропарин кальция).

Инструментальные методы исследования венозного кровотока

нижних конечностей и легочной гемодинамики

Для раннего выявления тромбозов сосудов системы НПВ, оценки их структуры, определения проксимальных границ и контроля эффективности лечения проводилось УЗАС вен нижних конечностей. Всем пациентам было выполнено триплексное сканирование глубоких, подкожных, перфорантных вен обеих нижних конечностей. Исследовали подвздошные вены, их ветви и НПВ. Проведен анализ ультразвуковой картины в В-режиме просвета и диаметра вен, состояния венозной стенки, клапанного аппарата, сжимаемости вен при компрессии. Проанализированы характеристики допплеровского спектра, а также результаты цветового и энергетического картирования потоков как в покое, так и при проведении функциональных проб.

Рентгеноконтрастная флебография - ретроградная илиокавография (РИКГ) с имплантацией кава-фильтра, выполнена 11 пациентам, у которых при УЗАС выявлен эмболоопасный тромбоз проксимальных отделов системы НПВ.

В целях функциональной оценки легочной гемодинамики 12 больным с подозрением на ТЭЛА в различных проекциях выполнено перфузионное сканирование легких.

Лабораторная диагностика системы гемостаза

В исследовании состояния системы гемостаза использовались общекоагуляционные тесты: АЧТВ, протромбиновое время по Квику с представлением результатов в виде МНО (Международного нормализованного отношения), тромбиновое время, а также концентрация фибриногена по Клауссу, активность антитромбина III (AT III), протеина С, XIIa-зависимого фибринолиза, концентрация РФМК, а при подозрении на венозные тромботические осложнения определялся

Д-димер. Оценивали количество тромбоцитов и функциональную активность с применением индукторов агрегации АДФ и ристомицином.

Одновременно измеряли концентрацию гемоглобина и величину гематокрита, СОЭ и количество лейкоцитов, в т.ч. их палочкоядерных форм.

Молекулярно-генетические методы исследования мутаций, ассоциированных с тромбофилиями

Исследование мутаций наиболее тромбогенных форм наследственных тромбофилий: FV Leiden - в гене фактора V, G20210А - в гене протромбина, С677Т в гене 5,10 - метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР) и аллельных вариантов гена ингибитора активатора плазминогена 1 PAI-1, основанное на полимеразной цепной реакции (ПЦР), проведено у 29 (50,9%) пациентов из числа перенесших ТГВ (n=57).

ДНК-диагностика проводилась в целях определения встречаемости вышеупомянутых генетических полиморфизмов при тромботических осложнениях, а также для учета индивидуальных генетических особенностей системы гемостаза при лечении больных с тромботическими осложнениями.

У 12 (46%) пациентов мутации выявлялись рестриктазным методом, а у 17 (59%) пациентов в процессе работы стало возможным проведение исследования методом ПЦР в режиме реального времени используя аллель-специфические зонды. Ввиду необходимости длительного проведения антитромботической терапии варфарином исследовались также у 14 пациентов, перенесших ТГВ, в т.ч. в одном наблюдении перенесенной ТЭЛА, клинически значимые аллельные варианты гена цитохрома P450 СYP2C9 - ключевого фермента, метаболизирующего варфарин в организме человека.

Клинико-экономический анализ эффективности затрат

Для доказательства не только эффективности методов профилактики ВТЭО, но и приемлемого соотношения «затраты/эффективность» (cost-effectiveness analysis/CEA) нами планировался проспективный клинико-экономический анализ по критерию «затраты/эффективность».

Измерение исходов профилактики выражалось в стоимости за все «предотвращённые события» (тромботические осложнения, смерти от любых причин) в основной группе, где проводилась профилактика ВТЭО фраксипарином, по сравнению с группой сравнения. Все проведенные лечебно-диагностические методы исследуемых больных были проанализированы для подсчёта затрат. Затраты на хирургическое вмешательство не были включены в анализ. Затраты, связанные с изучаемым препаратом (фраксипарином), были основаны на реальном количестве дней лечения. Сопутствующая терапия в настоящем исследовании не учитывалась.

Для оценки затрат в РФ использовались рубли.

Сравнивались общие затраты на весь объем медицинских услуг, связанных с разными видами лечения, с их клиническими эффектами. Анализ эффективности затрат основывался на исследованиях путем анализа минимальных затрат с учетом как эффективности, так и затратности метода лечения. Используемый клинико-экономический анализ помог выделить сбалансированные и эффективные методы лечения.

Статистическая обработка результатов

математическая обработка результатов производилась на IBM PC с применением пакета программы Biostat (version 6.0), предназначенной для статистической обработки результатов медицинских и биологических исследований. Для сравнения значений корреляционно не связанных друг с другом выборок использовали методы вариационной статистики. Количественные показатели представлены средними арифметическими значениями (для абсолютных величин) и их стандартными ошибками (M+m).

Оценка достоверности различий средних абсолютных величин для пар выполнена по критерию t Стьюдента (p<0,05); значимость различий относительных величин оценивалась по критерию ч2 (хи - квадрат) с учетом поправки Йетса при оценке риска.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты ультразвукового ангиосканирования сосудов системы нижней полой вены

При проведенном УЗАС среди 244 пациентов тромбоз сосудов системы НПВ выявлен у 68 (27,9%) пациентов. Из них у 57 (86,4%) - ТГВ, а у 11 (16,2%) - тромбоз подкожных вен. ТГВ выявлен до операции у 19(33,3%), а в ближайшем послеоперационном периоде - у 38 (66,7%) пациентов из числа больных, перенесших ТГВ.

Частота послеоперационного ТГВ, выявленная при УЗАС среди 108 хирургических, 92 гинекологических и 44 урологических больных нашей выборки, распределилась соответственно: 17 (15,7%), 13 (14,1%) и 8 (18,2%).

Данные о частоте, локализации и характере ТГВ, выявленные при УЗАС у больных, представлены в табл. 4.

Таблица 4

Частота, локализация и характер тромбозов глубоких вен

по данным УЗАС (n= 57)

Показатели	Тромбозы, выявленные до операции	Тромбозы, выявленные после операции (n=38)	Всего
	Основная группа (подгруппа 1.1) (n=19)	Основная группа (подгруппа 1.2) (n=6)	Группа сравнения (n=32)
	абс. ч.	%	абс. ч.	%	абс. ч.	%	абс. ч.	%
Проксимальная граница поражения (сегмент)
Берцово-подколенный	5	26,3	4*	66,7	26	81,3	35	61,4
Бедренный	8	42,1	1*	16,7	5	15,6	14	24,6
Илиокавальный	6	31,6	1*	16,7	1	3,1	8	14
Сторона поражения
Справа	7	36,8	2*	33,3	10	31,3	19	33,3
Слева	10	52,6	3*	50	21	65,6	34	59,6
С обеих сторон	2	10,5	1*	16,7	1	3,1	4	7
Характер проксимальной части тромба
Флотирующий	11	57,9	2*	33,3	3	9,4	16	28,1
Пристеночный	3	15,8	-	-	8	25	11	19,3
Окклюзивный	5	26,3	4*	66,7	21	65,6	30	52,6

*Достоверные отличия основной группы от группы сравнения у больных с тромбозами, выявленными после операции (p<0,05).

При исследовании влияния возраста, массы тела и недостаточности кровообращения (НК) на частоту тромбозов в системе НПВ, выявленного при УЗАС, полученные данные свидетельствуют, что тромбозы в системе НПВ после операции чаще всего встречались у больных в возрасте 41-60 лет. Влияние избытка массы тела на развитие тромбоза также очевидна. Из 38 больных с послеоперационным ТГВ при ожирении II и III степени тромбозы выявлены у 25 (65,8%) больных.

Не менее важным показателем явилась НК (по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца - NYHA).

Количество больных перенесших ТГВ после операции при НК I-го, II-го и III-го функциональных классов распределилось соответственно: 12(31,6%), 22(57,9%) и 4(10,5%).

Выявление повторных ТГВ голени на фоне ПТБ явилось одной из наиболее сложных задач УЗАС.

Пользуясь применяемой методикой, из 57 пациентов перенесших ТГВ, тромбозы вен голени диагностированы у 35 (61,4%), из них у 4(7%) - на фоне ПТБ.

Результаты перфузионного сканирования легких

Перфузионное сканирование легких проведено 12 пациентам для обнаружения ТЭЛА. Среди этих пациентов с тромбозом общей бедренной вены - 11 (91,7%) больных, а глубоких вен голени - 1 (8,3%) больной. Из них у 3 (25%) в послеоперационном периоде (5-7-й день) присутствовала клиническая картина ТЭЛА, которая при перфузионном сканировании подтвердилась.

Бессимптомная форма ТЭЛА обнаружена у 2 (16,7%) больных с эмбологенным тромбозом общей бедренной вены.

Результаты гемостазиологического мониторинга

Исследование состояния системы гемостаза проводилось у всех пациентов и изучалось на трех этапах нахождения в стационаре: 1-й до операции, 2-й - от 7-го до 14-го дня послеоперационного периода, 3-й перед выпиской из стационара (в среднем на 21-28-е сутки), что представлено на рис.1, 2 и 3 соответственно.

В основной группе состояние системы гемостаза на всех этапах наблюдения характеризовалось как «компенсированная нормокоагуляция с крайне умеренной тенденцией к гиперкоагуляции».

При динамическом исследовании исходно невысокое количество тромбоцитов незначительно увеличивалось в первые 2 недели после операции, а в более поздние сроки демонстрировало резкий рост, практически в 1,5 раза (см. рис.1). Общая функциональная активность тромбоцитов, определявшаяся по степени АДФ-индуцированной агрегации, на всех этапах была нормальной. Однако обращает на себя внимание стойкое повышение ристомицин-индуцированной агрегации, свидетельствующее о повышенной экспрессии фактора Виллебранда и/или мембранных рецепторов тромбоцитов к этому фактору.



*Достоверное отличие от предыдущего этапа наблюдения (p<0,05).

Рис. 1. Динамика состояния тромбоцитарного звена гемостаза в основной группе

Исходно в основной группе отмечены умеренно выраженная тромбинемия (незначительное повышение концентрации РФМК) и снижение активности естественных антикоагулянтов, что представлено на рис. 2.

*Достоверное отличие от предыдущего этапа наблюдения (p<0,05).

Рис. 2. Динамика концентрации РФМК и активности естественных антикоагулянтов в основной группе

В первые 2 недели после операции у пациентов основной группы выявлено достоверное усиление тромбинемии (в 2,1 раза), компенсировавшееся неизменным уровнем AT III и ростом активности протеина С. Дальнейшее нарастание мощности антикоагулянтных систем привело к снижению уровня тромбинемии.

Причины выявленных изменений, очевидно, обусловлены в послеоперационном периоде развитием и сохранением в течение длительного срока признаков воспаления. Обращает на себя внимание сохраняющаяся тенденция к увеличению СОЭ в течение 2-3 недель после хирургического вмешательства. Такой воспалительный ответ является фактором, поддерживающим образование тромбина, рост концентрации фибриногена и активности фактора Виллебранда. Следует отметить, что в этой группе больных отмечалось одновременное истощение фибринолитической активности. Тем не менее подобные протромботические изменения адекватно компенсировались усилением работы системы естественных антикоагулянтов. Нельзя исключить и того, что свой позитивный вклад в тромбопрофилактику внесло также отсутствие на всех этапах наблюдения гемоконцентрации.

Таким образом, пациенты основной группы получили адекватную тромбопрофилактику и при этом обладали значительными компенсаторными резервами.

У пациентов группы сравнения с тромбозами в системе НПВ на начальном этапе послеоперационного периода исходно отмечалось состояние нормокоагуляции в течение 10-14 дней, которое затем сменилось гиперкоагуляцией, сохранившейся и позднее.

В этой группе отмечены 15% рост количества тромбоцитов сразу после операции и продолжавшееся увеличение концентрации этих клеток в дальнейшем, что представлено на рис.3.

Следует отметить, что невысокие значения этого показателя к окончанию госпитального периода могут объясняться продолжающимся потреблением тромбоцитов (их вовлеченностью в процесс гемокоагуляции) на фоне сохраняющейся гиперкоагуляции. В свою очередь, общая агрегационная активность несколько снижалась, а затем достигала исходного уровня. При этом ристомицин-индуцированная агрегация была повышенной как до, так и в течение первых 2 недель после операции, умеренно снижаясь к 21-28-м суткам послеоперационного периода.

*Достоверное отличие от предыдущего этапа наблюдения (p<0,05).

Рис. 3. Динамика состояния тромбоцитарного звена гемостаза у больных с тромбозами в группе сравнения

Как представлено на рис.4, имелось резкое, практически 3-кратное нарастание концентрации РФМК, свидетельствовавшее о значительном усилении степени тромбинемии.

*Достоверное отличие от предыдущего этапа наблюдения (p<0,05).

Рис. 4. Динамика концентрации РФМК и активности естественных антикоагулянтов у больных, перенесших тромбоз, в группе сравнения

При этом в группе сравнения у больных с тромбозами в системе НПВ отмечался одновременный рост активности AT III, что, по-видимому, являлось элементом компенсации тромбинемии, а имеющееся снижение протеина С не только в первые 2 недели послеоперационного периода, но и сохраняющееся на 3-м этапе исследования происходило, по-видимому, в результате его потребления. Важным фактом исследования явилась тенденция к снижению протеина С в послеоперационном периоде, достигшему практически 30% по сравнению с исходным содержимым.

Концентрация фибриногена у пациентов группы сравнения демонстрировала стойкую тенденцию к увеличению на послеоперационных этапах наблюдения. Динамика концентрации фибриногена и фибринолитической активности у больных с тромбозами представлена на графике рис. 5. Фибринолитическая активность в первые 2 недели демонстрировала тенденцию к снижению, что могло явиться одной из причин тромбообразования. Произошедшая «гемостазиологическая катастрофа - тромбоз» (академик А.И.Воробьев) привела к закономерному усилению фибринолитических реакций, что обусловило реканализацию тромбов последующие 14-20 сут.

*Достоверное отличие от предыдущего этапа наблюдения (p<0,05).

Рис. 5. Динамика концентрации фибриногена и фибринолитической активности у больных с тромбозами в группе сравнения

Еще одной причиной тромбообразования в первые 2 недели после операции может служить развитие в эти сроки выраженного воспалительного ответа, прежде всего проявившегося увеличением СОЭ и количества палочкоядерных форм лейкоцитов, что представлено на рис.6.

*Достоверное отличие от предыдущего этапа наблюдения (p<0,05).

Рис. 6. Динамика воспалительной реакции у больных с тромбозами в группе сравнения

В более поздние сроки, как можно видеть, выраженность воспалительной реакции несколько снизилась, что, по-видимому, явилось достаточным для предотвращения случаев повторного тромбообразования.

Таким образом, отсутствие должной антитромботической профилактики гепаринами у пациентов группы сравнения, не обладающих достаточными компенсаторными резервами в отношении естественных антикоагулянтов, привело к развитию тромбоза. Прежде всего это относится к протеину С - не только антикоагулянту, но и фактору, через который опосредуется фибринолитическая и в целом антитромбогенная активность сосудистой стенки. Динамическое снижение протеина С, по-видимому, явилось одной из причин фибринолитической недостаточности в первые 2 недели после операции, что в сочетании с нарастанием количества тромбоцитов, концентрации фибриногена и тромбинемии привело к тромбообразованию. Можно полагать, что определенный вклад могла внести гиподинамия, характерная для ближайшего послеоперационного периода. Тем самым обусловливается необходимость обязательного использования методов тромбопрофилактики, включающих фармакопрофилактику и стимулирующих антитромбогенную активность сосудистой стенки (эластическая компрессия в сочетании с последовательную пневмокомпрессией) в течение всего периода пребывания в стационаре.

Для выявления тех особенностей, которые могут служить причинами тромбообразования, проведено сравнение гемостазиологических показателей у пациентов основной группы и перенесших тромбоз в группе сравнения.

Полученные данные показали, что одним из факторов является достоверное нарастание количества тромбоцитов в первые дни после операции, превышающего исходные значения на 15-20%.

Гиперкоагуляция и тромбинемия - закономерные явления в ответ на оперативное вмешательство. Однако с учетом проведенных исследований, возможно утверждать, что с 2-кратным увеличением тромбинемии компенсаторные реакции организма способны справиться, а большее повышение уровня тромбинемии уже представляет собой реальную угрозу тромбообразования. При этом важным аспектом является динамика этого состояния: отсутствие достоверного снижения концентрации РФМК представляется маркером высокого риска тромбозов, в т.ч. и повторных, что представлено на рис.7.

*Достоверное отличие от предыдущего этапа наблюдения (p<0,05).

Рис. 7. Сравнительная динамика концентрации РФМК (мг%) у пациентов основной группы и перенесших тромбоз в группе сравнения

Сравнительный анализ поведения системы естественных антикоагулянтов показал, что стойкая тенденция одновременного повышения AT III и протеина С является благоприятным признаком, снижающим риск тромбообразования, что представлено на рис.8. При этом наиболее важная роль принадлежит динамике протеина С, обуславливающей его непосредственное участие в формировании общей антитромбогенной активности сосудистой стенки. Вклад AT III в этих случаях направлен преимущественно на ингибирование уже образовавшегося тромбина.



*Достоверное отличие от предыдущего этапа наблюдения (p<0,05).

Рис. 8. Сравнительная динамика AT III (%) и протеина С (%) у пациентов основной группы и перенесших тромбоз в группе сравнения

Данные исследования также свидетельствуют, что развитие тромботических осложнений происходит на фоне дискоординации в системе естественных антикоагулянтов (AT III и протеина С).

Таким образом, неблагоприятным признаком в отношении риска тромбообразования после операции можно считать сочетание более чем 15%-го увеличения числа тромбоцитов, повышения уровня тромбинемии в 2,5-3 раза и сохранения его в последующие сроки, дискоординации в системе естественных антикоагулянтов. Безусловно, свой вклад в формирование протромботической тенденции также вносит наличие воспалительной реакции.

Определение Д-димера в плазме количественным методом произведено у 20 пациентов с ТГВ. Д-димер > 0,5 мкг/мл выявлен у 95% из них.

Полученные результаты предполагают необходимость внедрения в практику динамического гемостазиологического мониторинга для каждого хирургического больного с высокой степенью риска развития ВТЭО, который включает в себя полноценное обследование (скриннинговые тесты плюс оценка AT III, протеина С, концентрации РФМК и Д-димер), проводимое на строго определенных временных этапах (до операции, в первые сутки после операции, на 7-14-е сутки после операции). Внедрение подобного алгоритма позволит своевременно отслеживать и, как следствие, корригировать изменения в системе гемостаза, являющиеся прогностически неблагоприятными с точки зрения развития тромбозов.

Результаты молекулярно-генетических методов исследования мутаций, ассоциированных с тромбофилиями у пациентов, перенесших ТГВ

Встречаемость генетических полиморфизмов FV Leiden - в гене фактора V, G20210А - в гене протромбина, С677Т - в гене 5,10 - МТГФР и аллельных вариантов гена ингибитора активатора плазминогена 1 PAI-1, основанная на методе ПЦР представлена в табл. 5.

Таблица 5

Встречаемость исследованных мутаций у пациентов, перенесших ТГВ (n=29)

Исследуемые гены (мутации)	Больные с мутациями	Всего
	Гетерозиготная	Гомозиготная
	абс. ч.	%	абс. ч.	%	абс. ч.	%
Фактор V (FV Leiden)	2*	7	-	-	2	7
Протромбин (G20210A)	-	-	-	-	-	-
МТГФР (C677T)	12*	41,4	4	13,8	16	55,2
РАI - 1(4G/5G), n=11*	7	**63,6	-	-	7	63,6

*Статистическая значимость частот в сравниваемых выборках оценивали с помощью критерия ч2 (p<0,05).

**Процент по гену ингибитора активатора плазминогена 1 PAI-1 представлен из числа 11 больных.

При ДНК-диагностике мутаций, ассоциированных с наследственными тромбофилиями, среди 29 пациентов, перенесших ТГВ, выявлено, что гетерозиготная мутация FV Leiden была обнаружена у 2 (7%) пациентов. Кроме того, у 1 из них дополнительно и отдельно у 3 (11,5%) пациентов была найдена гомозиготная мутация С677Т в гене МТГФР, которая также присутствовала в гетерозиготном состоянии у 12 (41,4%) пациентов. Ни у кого из пациентов не был обнаружен мутантный аллель A в положении 20210 гена протромбина. Гетерозиготная мутация (G4/G5) гена ингибитора активатора плазминогена 1 PAI-1 была выявлена у 7 (63,6%) среди 11 обследованных пациентов с ТГВ.

Выявление Лейденской мутации среди пациентов нашей выборки подтверждает важную роль этого генетического дефекта в этиологии венозных тромбозов.

Мутации упомянутых генов, выявленные с помощью рестриктазного анализа и альтернативным методом ПЦР в режиме реального времени, представлены соответственно на рис.9 (а, б) и 10 (а, б).

1 2 3 4 5 6

а

1 2 3 4 5 6 7 8 9 К

б

Рис. 9. Мутации FV Leiden (а) и С677T в гене МТГФР (б) с использованием эндонуклеаз рестрикции. Слева указаны длины рестрикционных фрагментов в п.о. (обозначены стрелками), внизу номера обследованных пациентов: а - рестриктаза MnlI; пациент 2 является носителем гетерозиготной Лейденской мутации, у остальных пациентов мутации не выявлены; б - рестриктаза HinfI; у пациентов 1, 3, 4, 6, 7 и 9 выявлена гетерозиготная, а у пациента 8-гомозиготная мутация; К - контрольный образец, не инкубированный с рестриктазой

А

б

Рис. 10. Выявление мутации FV Leiden методом ПЦР в режиме реального времени с использованием аллель-специфических зондов. Олигонуклеотидный зонд, соответствующий нормальному аллелю (G), мечен флуорохромом FAM; зонд, соответствующий мутантному аллелю (А), содержит флуорохром (VIC), которые флуоресцируют при разных длинах волн

Проведенное генотипирование у 14 пациентов с ТГВ в отношении аллельного состояния гена цитохрома P450 СYP2C9 выявило наличие у ряда пациентов гетерозиготных мутаций.

количество пациентов-носителей аллелей 2 и 3 в гетерозиготном состоянии распределилось в равном соотношении, соответственно 6 (43%), и 6 (43%), а у 4 (28,6%) пациентов одновременно присутствовали оба этих аллеля. Наличие данных аллелей гена цитохрома P450 СYP2C9 в геноме пациентов часто сопровождается изменением их чувствительности к действию варфарина, что необходимо учитывать при прогнозировании реакции пациента на варфарин для предупреждения возможных геморрагических осложнений в связи с усиленным терапевтическим уровнем гипокоагуляции на фоне лечения варфарином.

Результаты хирургической профилактики ТЭЛА

Под нашим наблюдением находились 19 (7,8%) пациентов с эмбологенными тромбозами в системе НПВ, которым выполнялись различные методы хирургической профилактики ТЭЛА. Средний возраст составил 64,4±6 лет.

Характер оперативных вмешательств, выполненных у наших пациентов в соответствии с локализацией тромбоза, представлен в табл. 6.

Таблица 6

Хирургические методы профилактики ТЭЛА у больных с эмбологенными тромбозами в системе НПВ

Локализация тромбоза (сегмент)	Виды оперативных вмешательств (n=19)	Всего
	Имплантация кава-фильтра	Пликация НПВ	Кроссэктомия*
	абс. ч.	%	абс. ч.	%	абс. ч.	%	абс. ч.	%
Илиокавальный	4	21,1	1	5,3	-	-	5	26,3
Подвзошно-бедренный	2	10,5	-	-	-	-	2	10,5
Подколенно-бедренный	5	26,3	3	15,8	-	-	8	42,1
БПВ и ее притоки	-	-	-	-	4	21,1	4	21,1
Итого…	11	57,9	4	21,1	4	21,1	19	100

*Модифицированная операция Троянова - Тренделенбурга.

Рациональные лечебно-диагностические алгоритмы по прогнозированию и профилактике послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений

На основе проведенных исследований и имеющихся рекомендаций нами разработаны: алгоритм предоперационного обследования больных для прогнозирования и профилактики ВТЭО и алгоритм основных клинико-диагностических методов контроля эффективности проводимой профилактики послеоперационных ВТЭО и лечения ТГВ (рис. 11 и 12).



Рис.11. Алгоритм предоперационного обследования больных для прогнозирования и профилактики ВТЭО

Рис. 12. Алгоритм основных клинико-диагностических методов контроля эффективности проводимых профилактики послеоперационных ВТЭО и лечения ТГВ

В алгоритме предоперационного обследования больных для прогнозирования и профилактики ВТЭО предусматривалась последовательность клинических методов для уточнения степени риска и прогнозирования возможных послеоперационных ВТЭО (рис. 11).

Данный алгоритм позволяет с учетом полученных данных не только обосновать степень возможного риска развития ВТЭО и проведение профилактики, а также получить исходные результаты при гемостазиологическом исследовании и УЗАС для сравнения их с имеющимися данными на других этапах нахождения в стационаре больных.

Алгоритм, представленный на рис.12, позволяет проводить целенаправленную коррекцию выявленных нарушений для уменьшения частоты тромботических осложнений.

Практическое применение его позволило в послеоперационном периоде определить выраженность тромбинемии по показателям РФМК и Д-димера как прогностического критерия развития тромбоза. Данные по характеру, динамике этих показателей в исследованных группах обосновывают целесообразность гемостазиологичекого мониторинга.

Придерживаясь данного алгоритма при ультразвуковом ангиосканировании, проведенном больным нашей выборки, в послеоперационном периоде выявлен ТГВ в основной группе у 6 (8,3%), а в группе сравнения у 32 (29,6%) в т.ч. его эмбологенная форма у 5 (15,6%) больных, что позволило изменить лечебную тактику.

Результаты клинико-экономического анализа профилактики послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений

При проведении проспективного клинико-экономического анализа в ходе работы выявлено, что в результате антикоагулянтной профилактики ВТЭО имеется снижение затрат и повышается эффективность проводимого лечения, то есть профилактика является экономически выгодной, в связи с чем анализ был ограничен методом расчета «стоимости болезни».

Данные, полученные при базисной антикоагулянтной профилактике послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений у 104 пациентов с 2002 по 2006 г., представлены в табл.7.

Выполненный анализ решений подразумевал использование модели для оценки затрат на клинические вмешательства с применением вероятности затрат, связанных с отдельными событиями в алгоритме клинического ведения больных.

Таблица 7

Тромботические осложнения в зависимости от проведенной

фармакопрофилактики

Послеоперационные тромботические осложнения	Основная группа (n=68)	Группа сравнения (n=36)
	Подгруппа 1.1 (n=17)	Подгруппа 1.2 (n=51)
	Фармакопрофилактика (фраксипарин)	Без профилактики
	за 2-12 ч. до операции	в течение 6-12 ч. после операции
	абс. ч.	%	абс. ч.	%	абс. ч.	%
Тромбоз глубоких вен	-	-	3	6	22	61
В т.ч. ТЭЛА	-	-	1	2	1	2,8

Расчёт прямых затрат проводился в два этапа:

I - идентификация ресурсов, используемых в исследовании;

II - соотнесение их к единице затрат в больнице.

Источники затрат были идентифицированы из историй болезни и сгруппированы следующим образом:

стоимость лабораторных методов исследования;

стоимость инструментальных методов исследования;

стоимость консультации специалистов;

стоимость лечения осложнений: тромбоза магистральных вен нижних конечностей и ТЭЛА;

стоимость койко-дня и продолжительность госпитализации;

стоимость низкомолекулярного гепарина (Фраксипарин, GlaxoSmithKline, США).

Распределение затрат в процентном отношении, исходя из реальных цен больницы с учетом стоимости койко-дня и фармакопрофилактики, проведенной фраксипарином (GlaxoSmithKline, США), представлено на рис. 13.

Рис. 13. Распределение в процентном отношении затрат на обследование и профилактику ВТЭО исследуемых больных

Как видно из данных рис. 13, ведущие затраты на лечение - это стоимость койко-дня, которая составила 60% от прямых затрат; на втором месте среди затрат - лечение осложнений (24%). Инструментальные, лабораторные исследования, консультации специалистов не оказывают существенного влияния на стоимость ...