Размещено на http://www.allbest.ru/

Диагностика нарушений гемостаза и принципы их коррекции при тромботических осложнениях в онкологии

14.00.14 - онкология

14.00.46 - клиническая лабораторная диагностика

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Сомонова Оксана Васильевна

Москва - 2008

Работа выполнена в ГУ Российский онкологический научный центр им.Н. Н. Блохина Российской академии медицинских наук

Научные консультанты:

доктор медицинских наук Г.Н. Зубрихина

доктор медицинских наук, профессор В.Ю. Сельчук

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор А.М. Гарин

доктор медицинских наук, профессор В.В. Долгов

доктор медицинских наук, профессор М. Д Дибиров

Ведущая организация:

ФГУ Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена

МЗ Росздрава

Защита состоится "24" "апреля" 2008 г. в "10" часов на заседании диссертационного совета (Д.001.17.01) при ГУ Российский онкологический научный центр им.Н. Н. Блохина РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 24)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке

ГУ РОНЦ им.Н. Н. Блохина РАМН

Автореферат разослан "____" "_____________" 2008 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

д. м. н., профессор Ю.В. Шишкин

Общая характеристика работы

Актуальность темы

Тромбоэмболические осложнения часто развиваются у больных различными формами злокачественных новообразований, а возникновение тромбоза затрудняет дальнейшее лечение больного. Онкологическое заболевание повышает риск тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии в 6 раз (Geerts W. H. et al., 2004; Nicolaides A. N. et al., 2006). От 15% до 35% онкологических больных имеют клинически выраженные тромбоэмболические осложнения. Посмертные исследования показали: среди больных, умерших от рака, частота тромбоза достигает 50% (Prandoni P. et al., 1996; Smorenburg S. M., 1999). При этом онкологические больные с развившимися тромбоэмболическими осложнениями имеют смертность в 2-3 раза выше по сравнению с онкологическими больными без тромбозов (Levine M. N. et al., 2005; Arcelus J.I., 2007).

Патогенетические механизмы, обусловливающие тромботические осложнения у больных со злокачественными новообразованиями, включают комплекс взаимодействий опухоли, больного и системы гемостаза. Из элементов классической триады Вирхова именно гиперкоагуляция, индуцированная опухолевыми клетками, является особенно значимым и определяющим фактором внутрисосудистого тромбообразования у онкологических больных (Bromberg M. E., Cappello M., 1999; Schmitt M. et al., 2003).

Риск тромбозов значительно возрастает при проведении хирургических вмешательств, поскольку система свертывания крови оказывается активированной во время и после операции (Елизарова А.Л., 1997; White R. H. et al., 2003). Анализ исследований, опубликованных как часть согласительных руководящих положений по профилактике и лечению венозной тромбоэмболической болезни под руководством Nicolaidas (2006г.) показал, что у 50-60% онкологических больных, подвергающихся операциям, развивается тромбоз глубоких вен нижних конечностей, протекающий бессимптомно. Среди больных, не получавших антитромботической профилактики перед операцией, 1-5% умерли от послеоперационной тромбоэмболии легочной артерии (Bergmann J. F., Mouly S., 2002; Kakkar A. K. et al., 2004).

В последние годы появляются сообщения об увеличении тромбоэмболических осложнений при использовании различных схем химиотерапии у больных злокачественными новообразованиями (Weitz J. C. et al., 2002; Levine M. N. et al., 2005). Высокий риск тромбоэмболических осложнений при проведении химиотерапии отмечен у больных опухолями желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы, женских половых органов. (Kakkar A. K. et al., 1999-2004).

Для профилактики нарушений системы гемостаза и связанных с ними тромботических осложнений у больных злокачественными новообразованиями патогенетически обосновано использование гепарина и его низкомолекулярных форм (Ornstein D. L., Zacharski L. R., 1999). Известно, что применение как нефракционированного, так и низкомолекулярного гепаринов у хирургических больных уменьшает риск развития ТЭЛА не менее чем на 60% (Mimetic P. et al., 2001; Caprini J. A. et al., 2003). В отличие от нефракционированного гепарина, низкомолекулярные гепарины обладают высокой биодоступностью, вводятся 1-2 раза в сутки, в меньшей степени вызывают тромбоцитопению и не требуют ежедневного лабораторного контроля (Becker R. C. et al., 2002).

Вместе с тем, в настоящее время вопросы профилактики и лечения тромботических осложнений с помощью низкомолекулярных гепаринов у онкологических больных изучены недостаточно. Мало изучена система гемостаза и ее взаимосвязь с тромботическими осложнениями при хирургическом лечении и, особенно, химиотерапии онкологических больных. Проведены единичные исследования по первичной профилактике тромбозов при химиотерапии больных злокачественными новообразованиями. Недостаточно разработаны гемостазиологические факторы риска развития тромботических осложнений, режимы введения низкомолекулярных гепаринов.

Цель исследования

Изучение эффективности и безопасности применения низкомолекулярных гепаринов для коррекции нарушений системы гемостаза и снижения частоты тромботических осложнений при хирургическом лечении и химиотерапии онкологических больных.

Задачи исследования

1. Изучить влияние НМГ на состояние системы гемостаза и частоту тромботических осложнений при хирургическом лечении больных опухолями опорно-двигательного аппарата.

2. Изучить влияние НМГ на состояние системы гемостаза и частоту тромботических осложнений при хирургическом лечении онкогинекологических больных.

3. Изучить влияние НМГ на состояние системы гемостаза и частоту тромботических осложнений у онкологических больных, получающих химиотерапию.

4. Изучить влияние НМГ на состояние системы гемостаза у онкологических больных с тромбозами, получающих химиотерапию.

5. Выделить гемостазиологические факторы риска развития тромботических осложнений у онкологических больных.

6. Разработать режимы введения НМГ в зависимости от факторов риска.

7. Разработать практические рекомендации по применению НМГ у онкологических больных.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное исследование основных звеньев системы гемостаза по 13 показателям с маркерами внутрисосудистого свертывания крови при хирургическом лечении и химиотерапии онкологических больных на современном методическом уровне.

Показано, что применение низкомолекулярных гепаринов до операции и в послеоперационном периоде (7-20 дней) у больных опухолями опорно-двигательного аппарата и онкогинекологических больных снижает активацию прокоагулянтного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза, уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови и тромбообразования. Низкомолекулярные гепарины способствуют восстановлению естественных ингибиторов тромбина и поддерживают защитную функцию фибринолиза, что приводит к снижению тромботических осложнений.

Под влиянием химиотерапии нарастает интенсивность внутрисосудистого свертывания крови уже после 1 курса химиотерапии и, усиливаясь к 3-4 курсу, влечет за собой риск венозных тромбозов: 50% всех тромбозов развиваются после 3-4 курса химиотерапии. Применение низкомолекулярных гепаринов (клексана, фраксипарина и фрагмина) у онкологических больных на фоне химиотерапии снижает активацию внутрисосудистого свертывания крови и частоту тромботических осложнений.

У онкологических больных с тромбозами установлена выраженная гиперкоагуляция с признаками активного внутрисосудистого свертывания крови. Определяется существенное укорочение АЧТВ, высокая концентрация фибриногена, РКМФ, Д-димера, фактора Виллебранда на фоне резкого снижения протеина С и плазминогена. Применение низкомолекулярных гепаринов у онкологических больных с тромбозами на фоне химиотерапии снижает активацию прокоагулянтного звена системы гемостаза и уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови. В то же время, под действием химиотерапии сохраняется низкая антитромбиновая активность плазмы, низкий уровень плазминогена, высокая агрегация тромбоцитов и высокое содержание фактора Виллебранда, что является неблагоприятными прогностическими факторами и снижает эффективность лечения тромботических осложнений в этой группе больных. Рецидивы венозных тромбозов наблюдались у 16% больных.

Период тромбоза и ТЭЛА может сопровождаться развитием подострого диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови с потреблением фибриногена, факторов протромбинового комплекса, антитромбина III, протеина С, плазминогена, количества тромбоцитов со снижением их агрегационной способности, резким повышением маркеров внутрисосудистого тромбообразования. Применение низкомолекулярных гепаринов снижает интенсивность внутрисосудистого свертывания крови, приводит к восстановлению числа тромбоцитов (и агрегации) и является эффективным и адекватным методом лечения тромбозов и ТЭЛА у онкологических больных.

Впервые у онкологических больных оценка адекватности и безопасности терапии низкомолекулярными гепаринами была проведена при помощи определения анти-Xа активности. Дозы низкомолекулярных гепаринов, определяемые по концентрации анти-Xа активности в плазме, соответствовали терапевтическому диапазону значений профилактики (N=0,2-0,4 МЕ/мл) и лечения (N=0,5-1МЕ/мл) НМГ. При назначении профилактических доз низкомолекулярных гепаринов анти-Xа активность клексана, фраксипарина и фрагмина была одинаковой. При назначении лечебных доз низкомолекулярных гепаринов максимальный уровень анти-Xа активности наблюдался при применении клексана.

Практическая значимость работы

Проведенные исследования показали, что у онкологических больных до начала лечения имеет место гиперкоагуляция с признаками хронического внутрисосудистого свертывания крови, которая нарастает в послеоперационном периоде и под влиянием химиотерапии и играет ведущую роль в патогенезе тромботических осложнений.

У 17% онкологических больных гемостазиологический скрининг не выявляет изменений в системе гемостаза: только расширенное исследование позволяет обнаружить маркеры внутрисосудистого свертывания крови и тромбообразования (РКМФ, Д-димер, фактор Виллебранда, антитромбин III, протеин С), что дает возможность выработать тактику назначения антикоагулянтной терапии.

Низкомолекулярные гепарины являются патогенетически обоснованным методом профилактики и лечения тромботических осложнений:

у больных опухолями опорно-двигательного аппарата тромбозы в контрольной группе развились в 13% случаев, в группе, получающей клексан - в 2% случаев;

у онкогинекологических больных тромбозы в контрольной группе развились в 13% случаях, в группе, получающей фраксипарин - в 6% случаях, в группе, получающей клексан - в 5% случаях;

у онкологических больных, получающих химиотерапию, тромбозы в контрольной группе развились в 21% случаев против 4% случаев в группе, получающей НМГ;

у онкологических больных с тромбозами применение низкомолекулярных гепаринов на фоне химиотерапии является адекватным, хотя и недостаточно эффективным методом лечения. Рецидивы венозных тромбозов наблюдались у 16% больных;

у онкологических больных с тромбозами и ТЭЛА, развившимися на фоне подострого диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, низкомолекулярные гепарины являются эффективным методом лечения.

Определение анти-Xа активности у онкологических больных позволило оценить адекватность и безопасность терапии низкомолекулярными гепаринами; геморрагических осложнений не было.

онкологический больной тромботическое осложнение

Гемостазиологические факторы риска развития тромботических осложнений, включающие укорочение АЧТВ, повышение концентрации фибриногена, содержания РКМФ, Д-димера, фактора Виллебранда на фоне снижения протеина С и плазминогена, необходимо учитывать при назначении антикоагулянтной терапии для коррекции нарушений системы гемостаза и снижения тромботических осложнений при хирургическом лечении и химиотерапии онкологических больных.

При оценке степени риска развития венозного тромбоза и назначении НМГ доза подбирается индивидуально в зависимости от веса тела, дополнительных клинических и гемостазиологических факторов риска. Показателем эффективности и продолжительности применения НМГ является снижение уровня маркеров внутрисосудистого свертывания крови (РКМФ, Д-димера, фактора Виллебранда).

Внедрение в практику.

Результаты настоящего исследования и основные положения диссертации использованы в практической работе клинико-диагностической лаборатории, клинических отделений ГУ РОНЦ им.Н. Н. Блохина РАМН, а также при преподавании на кафедре клинической биохимии и лабораторной диагностики ФПДО МГМСУ.

По материалам диссертации опубликовано 43 работы.

Материалы диссертации доложены на V Ежегодной Российской Онкологической Конференции, Москва, 2001 г.; IX Российском Национальном Конгрессе "Человек и лекарство", Москва, 2002 г.; на заседании Ученого Совета НИИ КО ГУ РОНЦ им.Н. Н. Блохина РАМН, 2003 г.; на заседании Московского Онкологического Общества №507 от 29 апреля 2004 г.; 2-ой Международной конференции "Инфекции и сопроводительная терапия в онкологии", Москва, 2004 г.; Семинаре пользователей анализатора "СТА компакт", Москва, 2005 г.; 3-ой Международной конференции "Инфекции и сопроводительная терапия в онкологии", Москва, 2005 г.; заседании Совета Экспертов по проблемам гемостаза и антитромботической профилактики и терапии, Москва, 2006 г.; 4-ой Международной конференции "Инфекции и сопроводительная терапия в онкологии", Москва, 2006 г.; Семинаре пользователей анализатора "СТА компакт" и "СТА эволюшн", Москва, 2007 г.; 5-ой ежегодной конференции "Инфекции и сопроводительная терапия в онкологии и общей патологии", Москва, 2007 г.; XIV Российском Национальном Конгрессе "Человек и лекарство", Москва, 2007 г.

Апробация диссертации

Материалы диссертации апробированы на совместной научной конференции лаборатории клинико-диагностической централизованного клинико-лабораторного отдела, хирургического отделения № 1 (опухолей опорно-двигательного аппарата), гинекологического отделения, отделения химиотерапии и отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей НИИ Клинической Онкологии ГУ РОНЦ им.Н. Н. Блохина РАМН 27 июня 2007 года.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на страницах машинописного текста и содержит введение, 8 глав, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы, включающий 37 отечественных и 213 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 62 таблицами и 66 рисунками.

Содержание работы

Материалы и методы

Материалом для настоящего исследования послужили наблюдения за 680 онкологическими больными, которые получали лечение в НИИ клинической онкологии ГУ РОНЦ им.Н. Н. Блохина РАМН в период с 2000 г. по 2006 г.

Клиническая характеристика больных опухолями

опорно-двигательного аппарата.

В эту группу входили 80 больных опухолями опорно-двигательного аппарата (мужчин - 45, женщин - 35). Возраст больных колебался от 16 до 77 лет (средний - 50 лет). Общее число пациентов старше 40 лет составило 46 больных (58%).

Распределение больных по нозологическим формам заболевания представлено в таблице 1.

Таблица 1. Распределение больных опухолями опорно-двигательного аппарата по нозологическим формам заболевания

ДИАГНОЗ	Количество наблюдений
	абс.	%
1. Злокачественные опухоли костей конечностей и таза	35	44
- остеосаркома	11
- периостальная саркома	3
- хондросаркома	12
- гигантоклеточная опухоль	5
- злокачественная фиброзная гистиоцитома	4
2. Мягкотканные опухоли туловища и конечностей	27	34
- синовиальная саркома	5
- фибросаркома	4
- рабдомиосаркома	4
- липосаркома	9
- злокачественная фиброзная гистиоцитома	5
3. Опухоли кожи туловища и конечностей	18	22
- меланома	15
- рак кожи	3
Всего	80	100

Среди больных опухолями опорно-двигательного аппарата преобладали больные с III-IV стадией заболевания - 54 (68%) больных.

Для изучения влияния низкомолекулярных гепаринов на систему гемостаза и частоту тромботических осложнений больные опухолями опорно-двигательного аппарата были разделены на 2 группы. I группа (50 человек) получала 40 мг эноксапарина натрия (клексана) за 12 часов до операции и в течение 7-20 дней после операции. II группа (30 человек) - больные, не получавшие медикаментозной профилактики тромботических осложнений (контрольная группа).

Клиническая характеристика онкогинекологических больных

В эту группу входили 320 больных онкологическими заболеваниями органов женской половой системы. Возраст больных колебался от 15 до 89 лет (средний - 54,9 года). Общее число пациентов старше 40 лет составило 253 больных (79%).

Среди онкогинекологических больных I и II стадии заболевания были установлены у 217 (68%) больных, III и IV стадии заболевания - у 103 (32%) больных.

Распределение онкогинекологических больных по нозологическим формам заболевания представлено на рис.1.

Рис. 1

Для изучения влияния и сравнения эффективности разных низкомолекулярных гепаринов на систему гемостаза и частоту тромботических осложнений онкогинекологические больные были разделены на 3 группы. I группа (130 человек) - больные, не получавшие медикаментозной профилактики тромботических осложнений (контрольная группа). II группа (145 человек) получала 0,3 мл надропарина кальция (фраксипарина) за 12 часов до операции и в течение 7-10 дней после операции. III группа (45 человек) получала 40 мг эноксапарина натрия (клексана) за 12 часов до операции и в течение 7-10 дней после операции.

Клиническая характеристика онкологических больных, получающих химиотерапию

В эту группу входили 250 онкологических больных, получающих химиотерапию (мужчин - 114, женщин - 136). Возраст больных колебался от 16 до 72 лет (средний - 51,8 года). Общее число пациентов старше 40 лет составило 203 больных (81%).

Распределение больных по нозологическим формам заболевания представлено на рис.2.

Рис.2

Среди больных, получающих химиотерапию, преобладали больные IV стадией заболевания - 220 (88%) больных.

Для изучения влияния низкомолекулярных гепаринов на систему гемостаза и частоту тромботических осложнений онкологические больные, получающие химиотерапию, были разделены на 3 группы. I группа (80 человек) - больные, у которых по данным коагулограммы наблюдалась гиперкоагуляция, без клинических признаков тромбоза. II группа (70 человек) - больные с тромбозами вен различных локализаций, выявленные до начала химиотерапии. III группа (100 человек) - больные, не получавшие медикаментозной профилактики тромботических осложнений (контрольная группа).

Больные I группы с целью профилактики тромботических осложнений получали низкомолекулярные гепарины за 2 часа до химиотерапии, в течение всего курса химиотерапии (1-8 дней, максимально 14 дней) и 1-2 дня после окончания каждого курса химиотерапии. Больные II группы получали низкомолекулярные гепарины сначала в лечебной дозе, а затем профилактической на фоне химиотерапии.

Профилактические дозы низкомолекулярных гепаринов: эноксапарин натрия (клексан) - 40 мг в сутки; надропарин кальция (фраксипарин) - 0,3 мл - 0,6 мл в сутки; далтепарин натрия (фрагмин) - 5000 МЕ в сутки.

Лечебные дозы низкомолекулярных гепаринов: эноксапарин натрия (клексан) - 1мг/кг (100 МЕ/кг) через 12 часов (80-160мг в сутки); надропарин кальция (фраксипарин) - 86 МЕ/кг через 12 часов (0,9-1,8 мл в сутки); далтепарин натрия (фрагмин) - 100-120 МЕ/кг через 12 часов (10000-15000МЕ в сутки).

Клиническая характеристика онкологических больных с тромбозами и тромбоэмболией легочной артерии, развившимися на фоне подострого ДВС крови

В эту группу входили 30 онкологических больных (мужчин - 9, женщин - 21). Возраст больных колебался от 44 до 72 лет (средний - 59 лет).

Распределение больных по нозологическим формам заболевания представлено в таблице 2.

Таблица 2. Распределение больных по нозологическим формам заболевания

ДИАГНОЗ	Количество наблюдений
	абс.	%
Рак яичников	7	23
Рак молочной железы	6	20
Рак шейки матки	6	20
Рак сигмовидной кишки	4	14
Рак поперечно-ободочной кишки	2	7
Рак левой почки	2	7
Саркома мягких тканей бедра	1	3
Рак желудка. Метахронный рак левой молочной железы	1	3
Первично-множественный рак, синхронный рост. Рак яичников. Рак тела матки.	1	3
Всего	30	100

Среди больных с тромбозами и ТЭЛА, преобладали больные III - IV стадией заболевания - 26 (87%) больных. Больные получали лечебные дозы низкомолекулярных гепаринов.

Оценка показателей системы гемостаза была проведена по 13 параметрам, отражающим состояние основных звеньев системы гемостаза: прокоагулянтное, тромбоцитарное, антикоагулянтное, фибринолитическое с маркерами внутрисосудистого свертывания крови в динамике до операции и в 1-20 сутки после операции и в течение 7 курсов химиотерапии. Определялись АЧТВ, протромбиновая активность по Quick, концентрация фибриногена, агрегация тромбоцитов, антитромбин III, протеин С, плазминоген, Ь_{2 -} антиплазмин, РКМФ (этаноловый тест и ортофенантролиновая проба), Д-димер, фактор Виллебранда, анти-Xа активность.

Статистический анализ проводили с использованием программ “BIOSTAT” (версии 3,03). Достоверность полученных результатов оценивалась с помощью дисперсионного анализа с применением критерия Стьюдента. Достоверным считали различия с вероятностью не менее 95% (p<0,05).

Результаты собственных исследований

I. Состояние системы гемостаза у онкологических больных до начала лечения

При изучении исходного состояния системы гемостаза у онкологических больных (табл.3) установлено достоверное укорочение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и увеличение концентрации фибриногена в 1,4 раза, что свидетельствует об активации прокоагулянтного звена свертывающей системы крови (рис.3).

Рис.3 Рис.4

У онкологических больных отмечалось усиление функциональной активности тромбоцитов в виде повышения степени агрегации (в 1,2 раза).

Таблица 3. Показатели системы гемостаза у онкологических больных до начала лечения (n=580) (X±м)

N	Исследуемые показатели	Доноры N=40	Больные опухолями Опорно-двигательного аппарата N=80	Онкогинекологические больные N=320	Больные, поступающие на химиотерапию без тромбозов N=180
1	Активированное частичное тромбопластиновое время, сек	38±0,8	34±0,9*	33±1,3*	30±1,2*
2	Протромбиновая активность по Quick, %	92±2,0	91±2,3	90±2,2	93±1,3
3	Концентрация фибриногена, мг/дл	340±8,5	488±11*	522±10,0*	497±15,0*
4	Агрегация тромбоцитов: степень агрегации МА, мм	65±1,9	80±2,4*	80±2,6*	79±2,1*
5	Антитромбин III,%	87±1,7	81±1,9*	81±2,2*	81±2,0*
6	Протеин С, %	130±2,5	95±2,3*	98±2,3*	87±2,9*
7	Плазминоген, %	110±1,9	107±1,8	85±2,1*	108±2,5
8	Ь2 - антиплазмин, %	93±3,8	94±3,2	-	94±3,2
9	РКМФ: этаноловый тест (положительный), %	0	68	66	69
10	РКМФ: ортофенантролиновый тест, мг/100мл	4±0,5	17±0,5*	15±0,8*	18±0,8*
11	Д-димер, нг/мл	0,4±0,2	1,4±0,2*	1,4±0,2*	1,6±0,2*
12	Фактор Виллебранда, %	110±10,0	-	234±9,0*	220±8,0*

Примечание. Знак ”*” различия достоверны по сравнению с донорами

Активация прокоагулянтного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза ведет к появлению тромбина, повышенному отложению фибрина с последующим лизисом образовавшегося фибрина, о чем свидетельствует увеличение маркеров внутрисосудистого свертывания крови. У онкологических больных содержание РКМФ по данным ортофенантролиновой пробы было повышено в 3,8 - 4,5 раза, положительный этаноловый тест обнаружен у 66-69% больных, концентрация Д-димера увеличена в 2,8 - 4 раза (рис 4,5).

При изучении фактора Виллебранда у онкологических больных установлено повышение уровня исследуемого фактора в 2 раза (рис.6).

Рис.5 Рис.6

В ответ на усиленное внутрисосудистое свертывание крови происходит расходование естественных ингибиторов тромбина и других активных сериновых протеаз: у онкологических больных выявлено снижение уровня антитромбина III и протеина С (в 1,4 раза) по сравнению со здоровыми людьми. При изучении компонентов фибринолиза было установлено, что уровни плазминогена и Ь₂-антиплазмина у больных злокачественными новообразованиями и доноров не различались, что указывает на сохранение защитной фибринолитической активности плазмы.

Следовательно, у онкологических больных, поступающих на лечение, имеет место гиперкоагуляция с признаками хронического диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

II. Профилактика нарушений системы гемостаза и послеоперационных тромботических осложнений у больных опухолями опорно-двигательного аппарата и онкогинекологических больных

2.1 Влияние клексана и фраксипарина на систему гемостаза у больных опухолями опорно-двигательного аппарата и онкогинекологических больных

Оперативные вмешательства у онкологических больных вызывают дальнейшую активизацию системы гемостаза. У больных контрольной группы, не получавших профилактической терапии, наблюдалось укорочение АЧТВ уже с первых суток после операции, повышение активности факторов протромбинового комплекса (с 3-4 суток) и резкое нарастание концентрации фибриногена. На 5-6 сутки после операции концентрация фибриногена увеличивалась в 1,5-2 раза (785-999 мг/дл) и оставалась высокой на протяжении всего периода наблюдения (табл.4).

Применение клексана у больных опухолями опорно-двигательного аппарата, клексана и фраксипарина у онкогинекологических больных существенно снижает активацию прокоагулянтного звена системы гемостаза: отмечалось, напротив, удлинение АЧТВ и снижение активности факторов протромбинового комплекса со 2-4 суток послеоперационного периода, достоверно отличающееся от больных контрольной группы. Следует отметить, что удлинение АЧТВ было умеренным и не выходило за рамки значений, характерных для доноров (38-40 сек), что свидетельствовало о безопасности применения низкомолекулярных гепаринов. Концентрация фибриногена в послеоперационном периоде у больных, получавших низкомолекулярные гепарины, достоверно нарастала более медленно (580 - 697 мг/дл на 5-6 сутки после операции) по сравнению с показателями больных контрольной группы, что указывает на умеренное фибринообразование. У больных опухолями опорно-двигательного аппарата высокая концентрация фибриногена сохранялась до 18-20 дня после операции.

Таблица 4. Влияние клексана на систему гемостаза у больных опухолями опорно-двигательного аппарата (n=80) (X±m)

Исследуемые показатели	Группы больных	До операции	ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫЙ ПЕРИОД (сутки)
			2	5-6	9-10	15-16
Активированное частичное тромбопластиновое время, сек	клексан	35±0,4	* # 38±0,4	* # 39±0,7	* # 39±1,0	# 35±1,4
	контроль	34,5±1,3	* 28±0,8	* 31±1,2	* 30±0,9	31±1,5
Протромбиновая активность по Quick, %	клексан	90±2,4	* 80±2,4	* # 69±3,3	* # 74±3,6	# 87±2,6
	контроль	91± 2,3	94±2,3	* 99±2,9	* 102±2,8	95±2,9
Концентрация фибриногена, мг/дл	клексан	494± 9,0	* # 579± 10,1	* # 697± 17,0	* # 645±11,0	* 610±12,0
	контроль	481± 12,0	* 620± 12,0	* 999±16,0	* 840±16,0	* 643±12,0
Агрегация тромбоцитов: степень агрегации МА, мм	клексан	79±2,3	75±2,0	# 74±2,5	# 82±3,0	* # 91±3,2
	контроль	82±2,5	* 75±1,9	88±2,3	* 92±2,8	* 108±3,1
Антитромбин III,%	клексан	81±1,9	# 76±2,1	# 76±2,1	# 78± 1,8	# 80± 1,7
	контроль	82± 2,1	* 68± 2,4	* 63± 1,6	* 67± 2,2	* 72± 1,7
Протеин С, %	клексан	96±2,2	# 95±2,8	* # 108± 2,8	* # 120±2,9	* # 134±3,7
	контроль	95±2,4	* 83±3,2	* 84± 3,0	90± 3,5	98±2,9

Примечание. Знак ”*” различия достоверны по сравнению с дооперационным периодом,

“ # “ различия достоверны по сравнению с контрольной группой.

При исследовании функциональной активности тромбоцитов у больных контрольной группы установлено повышение степени агрегации тромбоцитов в послеоперационном периоде (5-10 сутки). Низкомолекулярные гепарины тормозят внутрисосудистое образование тромбоцитарных агрегатов, препятствуя повышению степени агрегации тромбоцитов после операции, что связано, по-видимому, с инактивацией низкомолекулярными гепаринами связи между фактором X и тромбоцитами.

Выявлено снижение уровня антитромбина III (в 1,3 раза на 3-6 сутки после операции) и протеина С в послеоперационном периоде у больных контрольной группы, не получавших профилактической терапии (табл.4). В то же время у больных, получавших низкомолекулярные гепарины (клексан и фраксипарин), содержание антитромбина III практически не отличалось от исходных показателей, что свидетельствует о сохранении естественных ингибиторов тромбина и защите организма от тромбообразования.

Активность протеина С постепенно восстанавливалась в послеоперационном периоде у больных, получавших низкомолекулярные гепарины. У больных опухолями

Таблица 5. Влияние НМГ на систему гемостаза у онкогинекологических больных (n=320) (X±m)

Исследуемые показатели	Группы больных	До операции	ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫЙ ПЕРИОД (сутки)
			2	3-4	7-8	9-10
Плазминоген, %	контроль	83±2,1	* 65±2,7	* 67±3,0	* 78±2,8	* 71±2,8
	фраксипарин	83±1,9	*# 92±2,5	# 83±2,8	*# 104±3,2	*# 101±3,4
	клексан	85±2,1	# 90±2,5	# 88±2,8	*# 105±2,7	*# 110±3,2
РКМФ: этаноловый тест (положительный), %	контроль	62	70	88	85	70
	фраксипарин	70	50	45	45	40
	клексан	65	40	20	35	35
РКМФ: ортофенантро- линовый тест, мг/100мл	контроль	15±0,8	* 24±1,2	* 28±1,2	* 28±1,4	* 25±1,5
	фраксипарин	14±0,9	# 15±1,2	*# 19±1,1	*# 20±1,4	*# 21±1,3
	клексан	16±0,9	# 14±0,9	# 18±0,8	# 18±0,9	*# 20±1,2
Д-димер, нг/мл	контроль	1,5±0,2	* 2,2±0.3	* 2,8±0,4	* 3,1±0,4	* 3,0±0,5
	фраксипарин	1,4±0,2	1,7±0,3	# 1,8±0,4	# 1,9±0,9	# 1,7±1,2
	клексан	1,4±0,2	# 1,4±0,3	# 1,2±0,5	# 1,4±0,6	# 1,2±0,9
Фактор Виллебранда, %	контроль	230±8,0	* 365±16,0	* 380±11,0	* 350±10,0	* 348±12,0
	фраксипарин	228±7,0	*# 179±12,0	# 250±14,0	# 240±18,0	# 198±16,0
	клексан	236±8,0	# 210±14,0	# 225±16,0	# 220±14,0	*# 164±18,0

Примечание. Знак ”*” различия достоверны по сравнению с дооперационным периодом,

“ # “ различия достоверны по сравнению с контрольной группой.

опорно-двигательного аппарата, получавших клексан, активность протеина С повышалась до 134% к 15-16 суткам после операции.

Под влиянием оперативного вмешательства наблюдалось снижение уровня плазминогена после операции у больных всех групп (табл.5); однако у больных, получавших клексан и фраксипарин, плазминоген снижался в меньшей степени (в 1,7 раза по сравнению с исходным уровнем), достоверно отличаясь от больных контрольной группы, не получавших антикоагулянтной терапии (в 2,4 раза по сравнению с исходным уровнем).

При исследовании маркеров внутрисосудистого свертывания крови после операции у больных контрольной группы наблюдалось дальнейшее увеличение РКМФ: по данным этанолового теста, положительная проба была обнаружена у 92% онкогинекологических больных к 5-6 суткам послеоперационного периода. По данным ортофенантролиновой пробы концентрация РКМФ также значительно увеличилась к 3-8 суткам (28 мг/100мл) и оставалась высокой до 18-20 дня после операции у больных опухолями опорно-двигательного аппарата. У больных, получавших низкомолекулярные гепарины, концентрация РКМФ также нарастала в послеоперационном периоде, но этот показатель был достоверно ниже (18 мг/100мл на 3-8 сутки) по сравнению с больными контрольной группы. Концентрация Д-димера, одного из наиболее чувствительных маркеров тромбообразования, увеличивалась после операции у больных всех групп. Начиная с 3-4 суток послеоперационного периода, у больных, получавших клексан и фраксипарин, повышение Д-димера наблюдалось в меньшей степени, достоверно отличаясь от больных, не получавших антикоагулянтной терапии.

Изучена концентрация фактора Виллебранда в послеоперационном периоде у онкогинекологических больных (табл.5). У больных контрольной группы на 5-7 сутки после операции концентрация фактора Виллебранда увеличилась в 1,7 раза по сравнению с исходным уровнем и в 3,5 раза по сравнению с донорами. У больных, получавших фраксипарин и клексан, фактор Виллебранда мало менялся в послеоперационном периоде по сравнению с исходными показателями, достоверно отличаясь от больных контрольной группы.

Таким образом, применение низкомолекулярных гепаринов (фраксипарина и клексана) до операции и в послеоперационном периоде (7-20 дней) у больных опухолями опорно-двигательного аппарата и онкогинекологических больных снижает активацию прокоагулянтного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза, что связано с выраженной анти-Xа активностью НМГ и высвобождением ингибитора пути тканевого фактора, который тормозит комплекс тканевой фактор - фактор VIIа, запускающий внутрисосудистое свертывание крови. Под влиянием низкомолекулярных гепаринов снижается уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови и тромбообразования, уровень фактора Виллебранда. Кроме того, низкомолекулярные гепарины способствуют восстановлению естественных ингибиторов тромбина и других активных сериновых протеаз и поддерживают защитную функцию фибринолитической системы.

2.2 Тромботические осложнения в послеоперационном периоде у больных опухолями опорно-двигательного аппарата и онкогинекологических больных

Из 80 онкологических больных, оперированных по поводу опухолей опорно-двигательного аппарата, тромботические осложнения возникли у 5 (6%) больных. В группе больных, не получавших медикаментозной профилактики, частота осложнений составила 4 (13%) случая, в группе больных, получавших клексан - в 1 (2%) случае (рис.7).

Рис. 7

При анализе тромботических осложнений было обнаружено, что тромбоз глубоких вен нижних конечностей развился у 3 больных, тромбоз поверхностных вен нижних конечностей - у 2 больных.

Из 320 онкологических больных, оперированных по поводу опухолей органов женской половой системы, тромботические осложнения возникли у 28 (8,7%) больных. В группе больных, не получавших медикаментозной профилактики (I группа), частота осложнений составила 17 (13%) случаев, в группе больных, получавших фраксипарин (II группа) - 9 (6%) случаев, в группе больных, получавших клексан (III группа) - 2 (5%) случая (рис.8).

Рис.8

При анализе тромботических осложнений было обнаружено (табл.6), что наиболее частой локализацией тромбоза явились поверхностные и глубокие вены нижних конечностей: тромбоз глубоких вен нижних конечностей развился у 9 больных, тромбоз поверхностных вен - у 26 больных. Кроме того, тромбоэмболия легочной артерии возникла у 2 больных, которая сочеталась с тромбозом глубоких вен нижних конечностей. Тромбозы поверхностных вен нижних конечностей у 7 больных сочетались с тромбозами глубоких вен нижних конечностей.

Таблица 6. Локализация тромбозов у онкогинекологических больных

Группы	I (контрольная гр) N=130	II (фраксипарин) N=145	III (клексан) N=45
Осложнения	абс	%	абс	%	абс	%
	17	13	9*	6	2*	5
Тромбозы глубоких вен	5	4	3	2	1	2
Тромбозы поверхностных вен	17	13	7	5	2	5
ТЭЛА	1	1	1	1

Примечание. Знак ”*” различия достоверны по сравнению с контрольной группой

Чаще всего тромботические осложнения (46%) выявлены у больных раком яичников. Анализ сроков возникновения тромботических осложнений показал, что у 50% онкологических больных тромботические осложнения развивались в первые 5 суток после операции.

2.3 Оценка эффективности и безопасности применения низкомолекулярных гепаринов

В группах больных, получавших фраксипарин и клексан, определялась анти-Xа активность в плазме крови. Уровень анти-Xа активности фраксипарина составил 0,34 МЕ/мл, уровень анти-Xа активности клексана составил 0,35 МЕ/мл, что соответствует терапевтическому диапазону значений низкомолекулярных гепаринов для профилактики тромботических осложнений (N=0,2-0,4 МЕ/мл).

Для оценки состояния больных определялся объем операционной и послеоперационной кровопотери, выявление гематом в местах инъекций лекарственных препаратов, раневых гематом, развития микро - и макрогематурии, уровня гемоглобина и тромбоцитов до и после операции.

Исследования показали, что профилактическое применение низкомолекулярных гепаринов не вызвало увеличения операционной кровопотери (p>0,05)

Средний уровень гемоглобина и количество тромбоцитов не различались в трех группах (p>0,05).

Таблица 7. Геморрагические осложнения у больных опухолями опорно-двигательного аппарата

Группы	I (клексан) N=50	II (контрольная гр) N=30
	абс.	%	абс.	%
Гематурия	2	4	0	0
Гематомы в области п/о раны	3	6	1	3
Гематомы в местах инъекции	3	6	2	7

Таблица 8. Геморрагические осложнения у онкогинекологических больных

Группы	II (фраксипарин) N=145	III (клексан) N=45
Осложнения	абс.	%	абс.	%
Гематурия	7	5	3	7
Гематомы в области п/о раны	2	1	1	2
Гематомы в местах инъекции	4	2,8	2	4

Анализ геморрагических осложнений у больных опухолями опорно-двигательного аппарата (табл.7) показал низкую частоту появления гематурии (у 2 больных, получавших клексан) и образования раневых гематом (у 3 больных, получавших клексан и у 1 больного контрольной группы).

Анализ геморрагических осложнений у онкогинекологических больных (табл.8) показал также достаточно низкую частоту появления гематурии (у 7 больных, получавших фраксипарин и у 3 больных, получавших клексан) и образования раневых гематом (у 2 больных, получавших фраксипарин и у 1 больного, получавшего клексан).

Таким образом, профилактическое применение фраксипарина и клексана до операции и в послеоперационном периоде (7-20 дней) у больных опухолями опорно-двигательного аппарата и онкогинекологических больных снижает частоту венозных тромбозов, не увеличивая число геморрагических осложнений.

III. Профилактика нарушений системы гемостаза и тромботических осложнений у онкологических больных, получающих химиотерапию

3.1 Диагностическая значимость различных показателей системы гемостаза

У онкологических больных, которым планируется химиотерапия, имеет место гиперкоагуляция с признаками хронического диссеминированного внутрисосудистого

свертывания крови (таблица 3). При изучении исходного состояния системы гемостаза у 180 онкологических больных до проведения химиотерапии была выделена группа больных (30 человек), у которой при изучении стандартной коагулограммы не было выявлено изменений в системе гемостаза.

Распределение больных этой группы по нозологическим формам заболевания представлено в таблице 9.

Таблица 9. Распределение больных, получаюших химиотерапию, по нозологическим формам заболевания

ДИАГНОЗ	Количество наблюдений
	абс.	%
Рак молочной железы	5	17
Рак тела матки	6	20
Рак яичников	6	20
Рак поперечно-ободочной кишки	3	10
Рак сигмовидной кишки	4	13
Рак легкого	6	20
Всего	30	100

Эта группа больных (30 человек) была сопоставима по возрасту, полу, сопутствующей патологии со всей группой онкологических больных (180 человек), которым планируется химиотерапия.

В этой группе больных (табл.10) активированное частичное тромбопластиновое время и активность факторов протромбинового комплекса не отличались от значений, характерных для доноров (р>0,05). Концентрация фибриногена и степень агрегации тромбоцитов имели тенденцию к повышению, однако эти изменения были недостоверны (р>0,05). Следовательно, у части больных (17%), которым планируется химиотерапия, нет признаков активации прокоагулянтного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза по данным стандартной коагулограммы.

Таблица 10. Стандартная коагулограмма у онкологических больных до химиотерапии (n=30) (X±м)

N	Исследуемые показатели	Доноры N=40	Больные N=30
1	Активированное частичное тромбопластиновое время, сек	38±0,8	35±1,8
2	Протромбиновая активность по Quick, %	92±2,0	93±1,3
3	Концентрация фибриногена, мг/дл	340±8,5	370±16,0
4	Агрегация тромбоцитов: степень агрегации МА, мм	65±1,9	71±2,5
5	РКМФ: этаноловый тест (положительный), %	0	10

Однако при исследовании расширенной коагулограммы (табл.11) было установлено: у 13 больных достоверно снижена антитромбиновая активность плазмы (уровень антитромбина III у 8 больных - 27% и уровень протеина С у 5 больных - 17%).

У 28 из 30 онкологических больных (93%) повышена концентрация Д-димера, у 20 больных (67%) - концентрация РКМФ, у 4 больных (13%) - уровень фактора Виллебранда.

Таблица 11. Характеристика нарушений системы гемостаза у онкологических больных до химиотерапии (n=30)

N	Показатели системы гемостаза	Кол-во больных	Значения показателей по отношению к норме
		абс.	%
1	Антитромбин III	8	27	снижен
2	Протеин С	5	17	снижен
3	Д-димер	28	93	повышен
4	РКМФ	20	67	повышен
5	Фактор Виллебранда	4	13	повышен

Наличие маркеров внутрисосудистого свертывания крови и тромбообразования, прежде всего высокого Д-димера (у 93% больных), у больных этой группы можно объяснить вторичной генерацией плазмина, связанной с локальным отложением фибрина. Вследствие умеренного фибринообразования стандартная коагулограмма не отражает нарушений в системе гемостаза. В то же время, увеличение содержания РКМФ и Д-димера связано с высоким риском развития тромботических осложнений у онкологических больных, которым проводится химиотерапия.

Таким образом, у 17% онкологических больных стандартная коагулограмма (АЧТВ, протромбин, концентрация фибриногена, агрегация тромбоцитов) не выявляет изменений в системе гемостаза. Только углубленное изучение системы гемостаза (расширенная коагулограмма) позволяет обнаружить маркеры внутрисосудистого свертывания крови и тромбообразования (РКМФ, Д-димер, фактор Виллебранда, антитромб...