Тромбоэмболия мелких и средних ветвей легочной артерии развилась у 3 больных в контрольной группе, не получавших профилактической терапии, которая сочеталась с тромбозом глубоких вен нижних конечностей.

Таблица 13. Локализация тромбозов у онкологических больных, получающих химиотерапию

Группы	I (НМГ) N=80	III (контрольная гр) N=100
Осложнения	абс.	%	абс.	%
	3	4	21	21
Тромбоз глубоких вен нижних конечностей			9	9
Тромбофлебит голени			5	5
Тромбоз подключичных и подмышечных вен			2	2
Тромбоз яремной вены	1	1	2	2
Тромбоз локтевой вены	2	3	2	2
Тромбоз плечевой артерии			1	1
ТЭЛА			3	3

Анализ сроков возникновения тромботических осложнений показал, что с увеличением курсов химиотерапии возрастает риск развития тромбозов. У 5 (21%) больных тромботические осложнения развивались после 1 курса химиотерапии, у 7 (29%) больных - после 2 курса химиотерапии. После 3-4 курса химиотерапии тромбозы были выявлены у 12 (50%) больных.

3.4 Оценка эффективности и безопасности применения низкомолекулярных гепаринов

В I группе больных, получавших фраксипарин, клексан и фрагмин, была определена анти-Xа активность в плазме крови. Уровень анти-Xа активности фраксипарина составил 0,34 МЕ/мл, уровень анти-Xа активности клексана составил 0,35 МЕ/мл, уровень анти-Xа активности фрагмина составил 0,32 МЕ/мл, что соответствует терапевтическому диапазону значений низкомолекулярных гепаринов для профилактики тромботических осложнений (N=0,2-0,4 МЕ/мл).

Геморрагических осложнений, связанных с применением НМГ у онкологических больных, получающих химиотерапию, не было.

Таким образом, применение низкомолекулярных гепаринов (фраксипарина, клексана и фрагмина) на фоне химиотерапии позволяет значительно снизить частоту развития тромботических осложнений. Анализ сроков возникновения тромботических осложнений показал, что с увеличением курсов химиотерапии возрастает риск развития тромбозов: 50% всех тромбозов развивались после 3-4 курса химиотерапии.

IV. Профилактика и лечение нарушений системы гемостаза и тромботических осложнений у онкологических больных с тромбозами, получающих химиотерапию

Клиническая характеристика больных (II группа)

В эту группу входили 70 онкологических больных с тромбозами, получающих химиотерапию. Из них 54 мужчины и 16 женщин. Возраст больных колебался от 16 до 69 лет, средний возраст составил 48 лет. Общее число пациентов старше 40 лет составило 54 больных (77 %).

Локализация тромбозов представлена в таблице 14.

Таблица 14. Локализация тромбозов

Локализация	Количество наблюдений
Всего больных	абс	%
	70	100
ТЭЛА	8	11
Тромбоз нижней полой вены	11	15
Тромбоз поверхностных и глубоких вен нижних конечностей	46	65
Тромбоз подключичных вен	10	14
Тромбоз локтевой вены	2	3

Наиболее частой локализацией тромбоза явились поверхностные и глубокие вены нижних конечностей - у 46 (65%) больных. Кроме того, тромбоз нижней полой вены выявлен у 11 больных, тромбоз подключичных вен - у 10 больных, тромбоз локтевой вены - у 2 больных. ТЭЛА развилась у 8 больных, которая у 7 из них сочеталась с тромбозом глубоких вен нижних конечностей.

У 30 больных этой группы (42%) диагноз тромбоза был установлен одновременно с диагнозом онкологического заболевания (рис.10).

У остальных 40 онкологических больных тромботические осложнения развивались на различных этапах комплексного лечения до начала химиотерапии.

Рис. 10

4.1 Состояние системы гемостаза у онкологических больных с тромбозами до химиотерапии

При изучении исходного состояния системы гемостаза у онкологических больных с тромбозами (табл.15) установлено существенное укорочение АЧТВ (в 1,3 раза по сравнению с больными без тромбозов и в 1,6 раза по сравнению с донорами) и резкое повышение концентрации фибриногена (в 1,5 раза по сравнению с больными без тромбозов и в 2,2 раза по сравнению с донорами) (рис.11,12).

Рис.11 Рис.12.

Отмечаются изменения со стороны тромбоцитарного звена в виде усиления агрегации тромбоцитов (р<0,05).

Значительная активация внутрисосудистого свертывания крови сопровождается снижением антитромбиновой активности плазмы и компонентов фибринолитической системы: у онкологических больных с тромбозами уровень антитромбина III находился на нижней границе нормы, резко снижалось содержание протеина С (до 56%) и плазминогена (до 68%) по сравнению с больными без тромбозов и донорами (рис.13,14).

При изучении маркеров внутрисосудистого свертывания крови выявлена высокая концентрация РКМФ по данным этаноловой пробы (этаноловый тест резко положительный у 100% больных) и ортофенантролинового теста (30 мг/100мл) и существенное повышение содержания Д-димера (до 9.2 мкг/мл - в 6 раз по сравнению с больными без тромбозов) (рис.15).

Рис.13 Рис.14

Таблица 15. Показатели системы гемостаза у онкологических больных с тромбозами (X±м)

	Исследуемые показатели	Доноры N=40	Больные без тромбозов N=180	Больные с тромбозами N=70
1	Активированное частичное тромбопластиновое время, сек	38±0,8	30±1,2*	24±1,2*,**
2	Протромбиновая активность по Quick, %	92±2,0	93±1,3	94±2,0
3	Концентрация фибриногена, мг/дл	340±8,5	497±15,0*	753±28,0*,**
4	Агрегация тромбоцитов: степень агрегации МА, мм	65±1,9	79±2,1*	81±2,0*
5	Антитромбин III,%	87±1,7	81±2,0*	80±2,1*
6	Протеин С, %	130±2,5	87±2,9*	56±2,9*,**
7	Плазминоген, %	110±1,9	108±2,5	68±3,2*,**
8	РКМФ: этаноловый тест (положительный), %	0	69	100
9	РКМФ: ортофенантролиновый тест, мг/100мл	4±0,5	18±0,8*	30±0,5*,**
10	Д-димер, мкг/мл	0,4±0,2	1,6±0,2*	9,2±0,4*,**
11	Фактор Виллебранда, %	110±10,0	220±8,0*	380±6,2*,**

Примечание. Знак ”*” различия достоверны по сравнению с донорами ”**" различия достоверны по сравнению с больными без тромбозов

Рис.15 Рис.16

При изучении фактора Виллебранда, который является маркером повреждения эндотелия сосудов, наблюдается значительное увеличение этого фактора у больных с тромбозами (в 1,7 раза по сравнению с больными без тромбозов и в 3,4 раза по сравнению с донорами) (рис. 16).

Следовательно, у онкологических больных с тромбозами по сравнению с больными без тромбозов имеет место выраженная гиперкоагуляции с признаками активного внутрисосудистого свертывания крови. Укорочение АЧТВ, повышение концентрации фибриногена, содержания РКМФ, Д-димера, фактора Виллебранда на фоне снижения уровня протеина С и плазминогена являются гемостазиологическими факторами риска развития тромботических осложнений у онкологических больных.

4.2 Влияние низкомолекулярных гепаринов на систему гемостаза у онкологических больных с тромбозами, получающих химиотерапию

У онкологических больных с тромбозами, возникшими до начала проведения химиотерапии, получавших низкомолекулярные гепарины (табл.16), наблюдалось достоверное удлинение АЧТВ уже после 1 курса химиотерапии по сравнению с исходными показателями; к 3-4 курсу химиотерапии АЧТВ удлинилось в 1,8 раза и сохранялось таковым до 7 курса химиотерапии. Низкомолекулярные гепарины в меньшей степени оказывают влияние на протромбин: активность факторов протромбинового комплекса, напротив, постепенно повышалась во время проведения химиотерапии, достигая максимальных значений к 5-7 курсу химиотерапии (р<0,05).

Концентрация фибриногена в этой группе больных еще больше нарастала после 1 курса химиотерапии, однако, начиная со 2 курса, постепенно снижалась (к 6 курсу химиотерапии в 2,5 раза). К 5-6 курсу химиотерапии содержание фибриногена вернулось к исходным значениям, соответствующим здоровым людям (рис 17).

Рис.17

Таблица 16. Влияние НМГ на систему гемостаза у онкологических больных с тромбозами, получающих химиотерапию (n=70) (X±m)

Исследуемые показатели	До химиотерапии	КУРСЫ ХИМИОТЕРАПИИ
		1	3	4	5	7
Активированное частичное тромбопластиновое время, сек	24±2,0	* 38±2,0	* 44±2,5	* 45±2,5	* 42±2,5	* 39±2,9
Протромбиновая активность по Quick, %	94±2,0	96± 2,1	98±2,3	99±2,1	* 102±2,2	* 104±2,1
Концентрация фибриногена, мг/дл	753±28,0	* 836±28,0	* 577±32,0	* 432±34,0	* 377±40,0	* 390±34,0
Степень агрегации тромбоцитов, мм	81± 2,0	85±2,8	* 90± 2,9	* 90±2,6	* 89±2,9	* 87±2,2
Антитромбин III,%	80± 2,1	* 62± 2,2	* 58± 3,2	* 60± 3,2	* 65±3,8	* 72±3,4
Протеин С, %	56± 2,9	58± 2,9	64± 3,1	* 84±3,6	* 90 ±3,8	* 87±3,9
Плазминоген, %	68±3,2	62±3,6	64±3,8	70±4,0	77±3,9	* 82±4,0
РКМФ: этаноловый тест (положительный), %	100	100	80	58	50	55
РКМФ: ортофенантролино- вый тест, мг/100мл	30±0,5	* 28±0,4	* 22±0,9	* 20±1,0	* 18±1,2	* 21±1,1
Д-димер, мкг/мл	9,2±0,4	* 7,4±0,6	* 4,9±0,9	* 5,0±0,8	* 3,9±0,9	* 1,8±0,8
Фактор Виллебранда, %	380±6,2	* 410±10,2	390±12,0	380±13,8	* 320±18,0	* 287±16,0

Примечание. Знак ”*” различия достоверны по сравнению с показателями до химиотерапии

При изучении функциональной активности тромбоцитов у больных этой группы наблюдалось усиление (р<0,05) степени агрегации тромбоцитов на протяжении всего периода получения химиотерапии, что связано, по-видимому, с прямой активацией тромбоцитов и воздействием химиотерапевтических препаратов на эндотелий сосудов.

Установлено снижение антитромбиновой активности плазмы у онкологических больных с тромбозами, получавших химиотерапию в сочетании с низкомолекулярными гепаринами: уровень антитромбина III значительно снижался уже после 1 курса химиотерапии и оставался низким на протяжении всех 7 курсов химиотерапии (в 1,3 раза после 3-4 курса) (рис 18).

Рис.18

Протеин С, еще один ингибитор свертывания крови, резко сниженный еще до химиотерапии, оставался на этом уровне (в 2 раза ниже по сравнению с донорами после 2 курса химиотерапии) в течение всего периода наблюдений, постепенно повышаясь лишь к 6-7 курсу химиотерапии.

Активность плазминогена, резко сниженная еще до химиотерапии у больных с тромбозами, мало менялась во время проведения химиотерапии, оставаясь значительно сниженной (в 1,7 раза по сравнению с донорами), увеличиваясь лишь к 7 курсу химиотерапии (р<0,05), что свидетельствует о сниженной защитной функции фибринолиза (табл.16).

При изучении маркеров внутрисосудистого свертывания крови и тромбообразования у больных этой группы выявлено постепенное снижение содержания РКМФ: по данным этанолового теста положительная проба была выявлена у 100% больных после 1 курса химиотерапии и у 48% больных после 6 курса химиотерапии. По данным ортофенантролиновой пробы высокая концентрация РКМФ после 1 и 2 курса (28мг/100мл при норме 4мг/100мл) к 5 курсу химиотерапии снизилась в 1,5 раза (18 мг/100мл). Концентрация Д-димера (рис 19), одного из надежных и чувствительных маркеров тромбообразования, у онкологических больных с тромбозами, получавших НМГ, значительно уменьшалась (в 5 раз) к 7 курсу химиотерапии (до 1,8 мкг/мл).

Фактор Виллебранда оставался высоким (418%) у больных этой группы, получавших химиотерапию, на протяжении всего периода наблюдения, немного снижаясь лишь к 5-7 курсу химиотерапии (р<0,05) (табл.16).

Рис. 19

Таким образом, применение низкомолекулярных гепаринов на фоне химиотерапии у онкологических больных с тромбозами снижает активацию прокоагулянтного звена системы гемостаза (удлинение АЧТВ и снижение концентрации фибриногена) и уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови. Эти изменения наиболее выражены к 5-7 курсу химиотерапии. В то же время, у больных с тромбозами под действием химиотерапии сохраняется низкая антитромбиновая активность плазмы (содержание антитромбина III и протеина С), низкий уровень компонентов фибринолитической системы (уровень плазминогена), высокая агрегация тромбоцитов и содержание фактора Виллебранда, что является неблагоприятными прогностическими признаками и снижает эффективность лечения тромботических осложнений в этой группе больных. Тем не менее, всем больным после применения НМГ в терапевтических дозах удалось провести адекватную химиотерапию.

4.3 Рецидивирующие тромбозы у онкологических больных, получавших химиотерапию.

Из 70 больных с тромбозами, получавшими химиотерапию, рецидивы венозных тромбозов наблюдались у 11 (16%) больных (рис. 20). У большинства больных этой группы (8 больных из 11) венозный тромбоз был первым проявлением онкологического заболевания.

Рис. 20

Локализация рецидивирующих венозных тромбозов у онкологических больных, получающих химиотерапию, представлена в таблице 17.

Таблица 17. Локализация рецидивирующих тромбозов у онкологических больных, получающих химиотерапию

Локализация	Количество наблюдений
	абс.	%
Тромбоз глубоких вен нижних конечностей	7	64
Тромбофлебит поверхностных вен нижних конечностей	3	27
Тромбоз вен правой руки	1	9
Всего	11	100

Наиболее частой локализацией тромбоза служили поверхностные и глубокие вены нижних конечностей (10 больных), у 1 больного наблюдался рецидивирующий тромбоз вен правой руки.

У остальных 59 онкологических больных с тромбозами после применения низкомолекулярных гепаринов сначала для лечения, а затем профилактики тромботических осложнений наступала реканализация просвета сосуда; ни в одном случае не развивалась ТЭЛА.

4.4 Оценка эффективности и безопасности применения низкомолекулярных гепаринов

У онкологических больных с тромбозами, получавшими НМГ на фоне химиотерапии, была определена анти-Xа активность в плазме крови. Уровень анти-Xа активности низкомолекулярных гепаринов составил 0,69 МЕ/мл, что соответствует терапевтическому диапазону значений НМГ для лечения тромботических осложнений (N=0,5-1,0 МЕ/мл).

Геморрагических осложнений, связанных с применением НМГ у онкологических больных, получающих химиотерапию, не было.

Таким образом, применение низкомолекулярных гепаринов у онкологических больных с тромбозами на фоне химиотерапии значительно снижает частоту тромботических осложнений (рецидивирующие венозные тромбозы определялись у 16% больных), позволяет провести адекватную химиотерапию и улучшает качество жизни онкологических больных.

V. Нарушения системы гемостаза у онкологических больных с тромбозами и тромбоэмболией легочной артерии, развившимися на фоне подострого ДВС крови

5.1 Состояние системы гемостаза у онкологических больных до развития тромбоза и ТЭЛА

При изучении системы гемостаза у онкологических больных (30 чел.) на различных этапах лечения до развития тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии (табл.18) обнаружено достоверное укорочение АЧТВ и повышение концентрации фибриногена (в 1,5 раза).

Таблица 18. Показатели системы гемостаза у онкологических больных до развития тромбоза и ТЭЛА (n=30) (X±м)

N	Исследуемые показатели	Доноры N=40	Больные N=30
1	Активированное частичное тромбопластиновое время, сек	38±0,8	30±1,2*
2	Протромбиновая активность по Quick, %	92±2,0	89±1,4
3	Концентрация фибриногена, мг/дл	340±8,5	505±15,0*
4	Агрегация тромбоцитов: степень агрегации МА, мм	65±1,9	80±2,3*
5	Антитромбин III,%	87±1,7	100±2,4*
6	Протеин С, %	130±2,5	87±2,8*
7	Плазминоген, %	110±1,9	110±3,2
8	РКМФ: этаноловый тест (положительный), %	0	90
9	РКМФ: ортофенантролиновый тест, мг/100мл	4±0,5	24±0,8*
10	Д-димер, мкг/мл	0,4±0,2	3,6±1,2*
11	Фактор Виллебранда, %	110±10,0	312±12,0*

Примечание. Знак ”*” различия достоверны по сравнению с донорами

У больных этой группы наблюдалось усиление функциональной активности тромбоцитов в виде увеличения степени агрегации (в 1,2 раза).

Активация прокоагулянтного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза сопровождалась существенным снижением активности протеина С (в 1,5 раза), что ведет к ухудшению нейтрализации фактора Xа и тромбина и увеличивает риск развития венозных тромбозов.

Рис. 21 Рис. 22

У онкологических больных еще до развития тромбоза и ТЭЛА выявлено высокое содержание маркеров внутрисосудистого свертывания крови: уровень РКМФ по данным ортофенантролиновой пробы увеличен в 6 раз по сравнению с донорами, положительный этаноловый тест отмечался у 90% больных; концентрация Д-димера увеличена в 9 раз (3,6мкг/мл) (рис.21).

При изучении фактора Виллебранда у онкологических больных до развития тромбоза и ТЭЛА установлено повышение этого фактора в 3 раза (до 312%) по сравнению со здоровыми людьми, что является независимым фактором риска развития тромбоэмболических осложнений (рис.22).

Следует отметить, что уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови (РКМФ, Д-димер, фактор Виллебранда) у больных этой группы был достоверно выше (табл. 19) по сравнению с общей группой онкологических больных, поступающих на лечение (табл.3), что является гемостазиологическими факторами риска развития тромботических осложнений.

Таким образом, у онкологических больных на различных этапах лечения (хирургического или химиотерапии) до развития тромбоза и ТЭЛА имеет место постоянная активация свертывания крови, о чем свидетельствует высокое содержание маркеров внутрисосудистого тромбообразования (РКМФ, Д-димера, фактора Виллебранда). Высокий уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови является гемостазиологическими факторами риска развития тромботических осложнений.

Таблица 19. Маркеры внутрисосудистого свертывания крови у онкологических больных до развития тромбоза и ТЭЛА (n=30) (X±м)

N	Исследуемые показатели	Больные N=580	Больные до развития ТЭЛА N=30
1	РКМФ: этаноловый тест (положительный), %	68	90
2	РКМФ: ортофенантролиновый тест, мг/100мл	17±0,7	24±0,8*
3	Д-димер, мкг/мл	1,4±0,2	3,6±1,2*
4	Фактор Виллебранда, %	227±8,0	312±12,0*

Примечание. Знак ”*” различия достоверны по сравнению с общей группой онкологических больных до начала лечения

5.2 Изменения системы гемостаза у онкологических больных с тромбозами и ТЭЛА, развившимися на фоне подострого ДВС крови

Изучена система гемостаза у 30 онкологических больных в период развития тромбоза и ТЭЛА и на фоне лечения в течение 20 дней (табл. 20). Больные получали лечебные дозы низкомолекулярных гепаринов: клексан - 1мг/кг (100 МЕ/кг) через 12 часов или 1,5 мг/кг в сутки; фраксипарин - 86 МЕ/кг через 12 часов; фрагмин - 100-120 МЕ/кг через 12 часов.

У больных этой группы в период развития тромбоза и ТЭЛА установлено дальнейшее укорочение АЧТВ (в 1,3 раза). Укорочение АЧТВ сохранялось во время лечения в течение 5-6 дней, затем АЧТВ постепенно восстанавливалось до нормальных значений к 20 дню лечения.

В то же время в период развития тромбоза и ТЭЛА наблюдалось снижение (р<0,05) активности факторов протромбинового комплекса и резкое снижение концентрации фибриногена (в 2,1 раза), связанное, по-видимому, с потреблением факторов II, V, VII, X и фибриногена в процессе интенсивного внутрисосудистого свертывания крови. Снижение активности факторов протромбинового комплекса и концентрации фибриногена сохранялось в первую неделю лечения антикоагулянтами (в течение 6 дней). Концентрация фибриногена постепенно восстанавливалась к 20 дню до исходных величин (рис.23).

Рис.23

Таблица 20. Изменения системы гемостаза у онкологических больных с тромбозами и ТЭЛА, развившимися на фоне подострого ДВС крови (n=30) (X±m)

Исследуемые показатели	Исходные показатели	Тромбоз, ТЭЛА	Лечение (сутки)
			2-3	5-6	9-10	20-21
Активированное частичное тромбопластиновое время, сек	30±1,2	* 24±0,9	28±0,6	* 27±0,8	28±0,9	* 35±1,4
Протромбиновая активность по Quick, %	89±1,4	* 80±1,6	* 76± 1,8	* 85±1,4	98±1,9	* 26±2,8
Концентрация фибриногена, мг/дл	505±15,0	* 236±18,0	* 295±20,0	* 397±17,0	485±16,0	490±18,0
Степень агрегации тромбоцитов, мм	80±2,3	* 57± 2,5	* 62±2,9	* 70±3,0	79± 2,9	80±3,5
Антитромбин III,%	100±2,4	* 78± 2,8	* 85± 2,6	* 82± 2,9	* 83± 2,9	97± 3,0
Протеин С, %	87±2,8	* 56± 3,0	* 59± 3,1	* 61± 3,2	* 64± 2,9	* 72±3,4
Плазминоген, %	110±3,2	* 62±3,4	* 66±3,1	* 73±3,8	* 64±3,9	* 82±4,1
РКМФ: этаноловый тест (положительный), %	90	100	100	91	92	93
РКМФ: Ортофенантролиновый тест, мг/100мл	24±0,8	* 30±0,9	* 30±1,1	* 28±1,0	26±1,2	* 19±1,4
Д-димер, мкг/мл	3,6±1,2	* 60±1,8	* 60±1,5	* 60±1,8	* 60±1,6	4,9±1,0
Фактор Виллебранда, %	312±12,0	* 609±22,0	* 584±18,0	* 390±19,0	* 420±20,0	287±18,0

Примечание. Знак ”*” различия достоверны по сравнению с показателями гемостаза до развития тромбоза и ТЭЛА.

Протромбиновая активность по Quick снижалась до 26% к 20-21 дню в связи с назначением непрямых антикоагулянтов после лечения низкомолекулярными гепаринами.

У больных этой группы во время развития тромбоза и ТЭЛА и в течение нескольких дней после события отмечалось снижение степени агрегации тромбоцитов (в 1,4 раза), связанное, по-видимому, также с потреблением тромбоцитов (табл. 20).

Период развития тромбоза и ТЭЛА сопровождался расходованием антитромбина III и протеина С на инактивацию тромбина и других актированных факторов свертывания, в частности, фактора V и VIII. Наблюдалось снижение уровня антитромбина III (Р<0,05), которое сохранялось на протяжении всего периода лечения антикоагулянтами. Содержание протеина С резко снижалось во время тромбоза и ТЭЛА (до 56%) и оставалось значительно сниженным на фоне лечения в течение всего периода наблюдения.

Значительная активация системы свертывания крови приводит к вторичному повышению фибринолитической активности и, в частности, плазмина, который образуется из плазминогена. У больных этой группы установлено снижение уровня плазминогена до 62% (в 1,8 раза по сравнению с исходным уровнем), который потреблялся в процессе лизиса фибрина. Содержание плазминогена оставалось низким в течение трех недель, несмотря на применение антикоагулянтной терапии (табл. 20).

Во время развития тромбоза и ТЭЛА установлено резкое увеличение маркеров внутрисосудистого свертывания крови и тромбообразования.

Рис. 24

Содержание РКМФ по данным ортофенантролиновой пробы составило 30мг/100мл при норме 4мг/100мл, резко положительный этаноловый тест выявлен у 100% больных. Концентрация Д-димера увеличилась в 17 раз и составила 60 мкг/мл (рис 24). Маркеры внутрисосудистого свертывания крови оставались высокими во время лечения антикоагулянтами, постепенно снижаясь к 20 дню.

При изучении фактора Виллебранда (рис 25) выявлено дальнейшее увеличение этого фактора в период развития тромбоза и ТЭЛА (до 609% при норме 110%). Содержание фактора Виллебранда оставалось высоким на протяжении всего периода наблюдения (420% на 10 сутки).

Рис. 25

Таким образом, у онкологических больных период тромбоза и ТЭЛА может сопровождаться развитием подострого диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови с потреблением фибриногена, факторов протромбинового комплекса, антитромбина III, протеина С, плазминогена, резким повышением маркеров внутрисосудистого тромбообразования (Д-димера, РКМФ, фактора Виллебранда). Применение низкомолекулярных гепаринов снижает интенсивность внутрисосудистого свертывания крови и является эффективным и адекватным методом лечения тромбозов и ТЭЛА у онкологических больных.

5.3 Изменения функциональных свойств тромбоцитов у онкологических больных с тромбозами и ТЭЛА, развившимися на фоне подострого ДВС крови

Изучена функциональная активность тромбоцитов у 16 онкологических больных в период развития тромбоза и ТЭЛА и на фоне лечения в течение 20 дней (табл.21).

У больных этой группы до развития тромбоза и ТЭЛА степень агрегации тромбоцитов не отличалась от значений, характерных для доноров (Р>0,05). Количество тромбоцитов находилось на нижней границе нормы (190 Ч10⁹/л при норме 180 - 320 Ч10⁹/л).

Таблица 21. Изменения агрегационных свойств тромбоцитов у онкологических больных с тромбозами и ТЭЛА, развившимися на фоне подострого ДВС крови (n=16) (X±m)

Исследуемые показатели	Исходные показатели	Тромбоз, ТЭЛА	Лечение (сутки)
			2-3	5-6	9-10	20-21
Количество тромбоцитов 109/л	190±6,8	* 124±7,2	* 132±8,4	* 156±8,0	198±7,4	* 230±8,0
Степень агрегации тромбоцитов, мм	68±3,5	* 32±3,9	* 40± 3,8	* 45±4,0	* 48±4,2	72±4,5

Примечание. Знак ”*” различия достоверны по сравнению с показателями гемостаза до развития тромбоза и ТЭЛА.

Период развития тромбоза и ТЭЛА сопровождался снижением количества тромбоцитов и их агрегационной активности вследствие потребления их в процессе интенсивного внутрисосудистого свертывания крови (рис 26). У больных этой группы количество тромбоцитов снижалось до 124 Ч10⁹/л, агрегация тромбоцитов понижалась в 2 раза (до 32 мм).

Рис. 26

Со 2-3 суток лечения тромбоза и ТЭЛА наблюдалось постепенное повышение количества тромбоцитов и их агрегационной способности. Полное восстановление функциональной активности тромбоцитов наблюдалось к 20 дню лечения (рис 27).

Таким образом, у онкологических больных период тромбоза и ТЭЛА может сопровождаться снижением функциональной активности тромбоцитов, связанной, по-видимому, с потреблением их во время интенсивного внутрисосудистого свертывания крови. Применение низкомолекулярных гепаринов приводит к восстановлению числа тромбоцитов и их агрегационной способности.

Рис. 27

5.4 Результаты применения низкомолекулярных гепаринов у больных с тромбозами и ТЭЛА

В результате проведенного лечения низкомолекулярными гепаринами у онкологических больных с тромбозами и ТЭЛА, развившимися на фоне подострого ДВС крови, по данным УЗ - исследования венозные тромбозы не определялись, либо наступала реканализация просвета сосуда.

5.5 Оценка эффективности и безопасности применения низкомолекулярных гепаринов

Уровень анти-Xа активности низкомолекулярных гепаринов при назначении лечебных доз составил 0,82 МЕ/мл, затем, по мере снижения дозы НМГ составил 0, 59 МЕ/мл, что соответствует терапевтическому диапазону значений НМГ для лечения тромботических осложнений (N=0,5-1,0 МЕ/мл).

Геморрагических осложнений, связанных с применением НМГ у онкологических больных с тромбозами и ТЭЛА, не было.

Таким образом, у онкологических больных на различных этапах лечения имеет место постоянная активация свертывания крови. Высокий уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови является гемостазиологическими факторами риска развития тромботических осложнений. Период тромбоза и ТЭЛА может сопровождаться развитием подострого диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови с потреблением фибриногена, факторов протромбинового комплекса, тромбоцитов (и их агрегации), антитромбина III, протеина С, плазминогена, резким повышением маркеров внутрисосудистого тромбообразования (Д-димера, РКМФ, фактора Виллебранда). Применение низкомолекулярных гепаринов снижает интенсивность внутрисосудистого свертывания крови и является эффективным и адекватным методом лечения тромбозов и ТЭЛА у онкологических больных.

VI. Определение анти-Xа активности у онкологических больных

Для профилактики нарушений системы гемостаза и связанных с ними тромботических осложнений, и лечения возникших осложнений у онкологических больных применялись низкомолекулярные гепарины (клексан, фраксипарин, фрагмин). Оценка адекватности терапии низкомолекулярными гепаринами и ее безопасность была проведена при помощи измерения анти-Xа активности в плазме крови.

Изучена анти-Xа активность у 239 онкологических больных при назначении профилактических и лечебных доз низкомолекулярных гепаринов.

С целью профилактики тромботических осложнений низкомолекулярные гепарины получал 101 больной. Из них 76 больных получали НМГ в послеоперационном периоде в течение 7 - 10 дней, 25 больных получали НМГ на фоне химиотерапии в течение 3-10 дней.

Таблица 22. Уровень анти - Xа активности при назначении профилактических доз НМГ у онкологических больных (n=101) (X±м)

НМГ	Доза	анти-Xа активность (МЕ/мл)	Число больных
Клексан	40мг 1 раз в сутки	0,35±0,05	N=27
Фраксипарин	0,3 мл 1 раз в сутки	0,34±0,04	N=22
	0,3 мл 2 раза в сутки	0,35±0,06	N=20
Фрагмин	5000 МЕ 1 раз в сутки	0,32±0,05	N=32

Установлено, что при профилактическом применении низкомолекулярных гепаринов анти-Xа активность клексана составила 0,35±0,05 МЕ/мл, фраксипарина - 0,34±0,04 МЕ/мл и фрагмина - 0,32±0,05 МЕ/мл, что соответствовало терапевтическому диапазону значений для профилактики НМГ (N=0,2-0,4 МЕ/мл) (табл.22).

Сравнительная характеристика этих трех НМГ показала, что уровни анти-Xа активности 40 мг клексана, 0,3-0,6 мл фраксипарина и 5000МЕ фрагмина достоверно (p>0,05) не различались между собой (рис 28).

Следовательно, при назначении профилактических доз низкомолекулярных гепаринов антикоагулянтный эффект клексана, фраксипарина, фрагмина (по активности фактора Xа) был одинаковый и соответствовал терапевтическому диапазону значений для профилактики НМГ.

Рис. 28

Изучена также анти-Xа активность у 138 онкологических больных, которые получали низкомолекулярные гепарины для лечения тромботических осложнений и ТЭЛА. Больные получали лечебные дозы НМГ в течение 10-14 дней с последующим переходом на непрямые антикоагулянты.

Показано, что с увеличением дозы низкомолекулярных гепаринов повышался уровень анти-Xа активности.

Таблица 23. Уровень анти - Xа активности при использовании средних доз НМГ у онкологических больных (n=92) (X±м)

НМГ	Доза	анти-Xа активность (МЕ/мл)	Число больных
Клексан	40мг 2 раза в сутки (80 мг)	0,68±0,05*	N=18
	60 мг 2 раза в сутки (120 мг)	0,72±0,06*	N=22
Фраксипарин	0,6 мл 2 раза в сутки (1,2 мл)	0,54±0,06	N=24
Фрагмин	5000 МЕ 2 раза в сутки (10000 МЕ)	0,51±0,06	N=28

Примечание. Знак ”*” различия достоверны по сравнению с группой фраксипарина и фрагмина

Применение средних доз НМГ приводило к достоверному возрастанию анти-Xа активности (табл.23); при этом, уровень анти-Xа активности клексана 0,68±0,05 МЕ/мл и 0,72±0,06 МЕ/мл (доза 80 мг и 120 мг соответственно) увеличивался в большей степени, достоверно отличаясь от анти-Xа активности фраксипарина (0,54±0,06) и фрагмина (0,51±0,06). Анти-Xа активность фраксипарина и фрагмина не различались (p>0,05) (рис.29).

Рис 29.

Таким образом, при назначении средних доз НМГ антикоагулянтный эффект клексана (по активности фактора Xа) был выше по сравнению с фраксипарином и фрагмином.

При назначении высоких лечебных доз анти-Xа активность клексана (160 мг) составляла 0,79±0,05 МЕ/мл, анти-Xа активность фраксипарина (1,8 мл) - 0,68±0,04 МЕ/мл и анти-Xа активность фрагмина (15000 МЕ) - 0,62±0,06 МЕ/мл, что соответствует терапевтическому диапазону значений для лечения НМГ (N=0,5-1 МЕ/мл) (табл.24).

Таблица 24. Уровень анти - Xа активности при использовании высоких доз НМГ у онкологических больных (n=46) (X±м)

НМГ	Доза	анти-Xа активность (МЕ/мл)	Число больных
Клексан	80мг 2 раза в сутки (160 мг)	0,79±0,05*	N=14
Фраксипарин	0,9 мл 2 раза в сутки (1,8 мл)	0,66±0,04	N=16
Фрагмин	15000 МЕ в сутки	0,62±0,06	N=16

Примечание. Знак ”*”различия достоверны по сравнению с группой фраксипарина и фрагмина

Антикоагулянтный эффект клексана (160мг) при оценке его по концентрации анти-Xа активности в плазме был достоверно выше по сравнению с фраксипарином (1,8мл) и фрагмином (15000 МЕ). (Рис.30).

Рис.30

Рис.31

Таким образом, у онкологических больных оценка адекватности и безопасности терапии низкомолекулярными гепаринами была проведена при помощи измерения анти-Xа активности. Дозы низкомолекулярных гепаринов (клексана, фраксипарина и фрагмина), определяемые по концентрации анти-Xа активности в плазме, соответствовали терапевтическому диапазону значений профилактики (N=0,2-0,4 МЕ/мл) и лечения (N=0,5-1 МЕ/мл) НМГ (рис.31). При назначении профилактических доз низкомолекулярных гепаринов антикоагулянтный эффект клексана, фраксипарина, фрагмина (по анти-Xа активности) был одинаковый (p>0,05). При назначении лечебных доз низкомолекулярных гепаринов максимальный уровень анти-Xа активности наблюдался при применении клексана.

Выводы

1. У онкологических больных до начала лечения имеет место гиперкоагуляция с признаками хронического внутрисосудистого свертывания крови, выражающимися в увеличении содержания РКМФ, Д-димера, фактора Виллебранда на фоне гиперфибриногенемии и усилении агрегационных свойств тромбоцитов.

2. У 17% онкологических больных гемостазиологический скрининг не выявляет изменений в системе гемостаза; только расширенное исследование позволяет обнаружить маркеры внутрисосудистого свертывания крови и тромбообразования (РКМФ, Д-димер, фактор Виллебранда, антитромбин III, протеин С), что дает возможность выработать тактику назначения антикоагулянтной терапии.

3. Применение низкомолекулярных гепаринов (клексана и фраксипарина) до операции и в послеоперационном периоде (7-20 дней) у больных опухолями опорно-двигательного аппарата и онкогинекологических больных снижает активацию прокоагулянтного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза, уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови и тромбообразования; низкомолекулярные гепарины способствуют восстановлению естественных ингибиторов тромбина (антитромбина III и протеина С) и поддерживают защитную функцию фибринолиза, что достоверно снижает частоту тромботических осложнений, не увеличивая число геморрагических осложнений:

у больных опухолями опорно-двигательного аппарата тромбозы в контрольной группе развились в 13% случаях, в то же время в группе, получающей клексан - в 2% случаях;

у онкогинекологических больных тромбозы в контрольной группе развились в 13% случаях, в группе, получающей фраксипарин - в 6% случаях, в группе, получающей клексан - в 5% случаях;

4. Под влиянием химиотерапии нарастает интенсивность внутрисосудистого свертывания крови. На фоне значительной активации прокоагулянтного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза наблюдается резкое снижение антитромбиновой активности плазмы (антитромбина III и протеина С) и компонентов фибринолиза. Указанные изменения начинаются уже после 1 курса химиотерапии, усиливаясь к 3-4 курсу, что приводит к возрастанию риска развития тромбозов: 50% всех тромбозов развиваются после 3-4 курса химиотерапии.

5. Применение низкомолекулярных гепаринов (клексана, фраксипарина и фрагмина) у онкологических больных на фоне химиотерапии, снижает активацию внутрисосудистого свертывания крови и частоту тромботических осложнений:

тромбозы в контрольной группе развились в 21% случаев, в то же время в группе, получающей низкомолекулярные гепарины - в 4% случаев; геморрагических осложнений не было.

6. а) У онкологических больных с тромбозами по сравнению с больными без тромбозов установлена выраженная гиперкоагуляция с признаками активного внутрисосудистого свертывания крови. Определяется существенное укорочение АЧТВ, высокая концентрация фибриногена, РКМФ, Д-димера, фактора Виллебранда на фоне резкого снижения протеина С и плазминогена;

б) применение низкомолекулярных гепаринов у онкологических больных с тромбозами на фоне химиотерапии снижает активацию прокоагулянтного звена системы гемостаза и уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови. В то же время под действием химиотерапии сохраняется низкая антитромбиновая активность плазмы (низкое содержание антитромбина III и протеина С), низкий уровень плазминогена, высокая агрегация тромбоцитов и высокое содержание фактора Виллебранда, что является неблагоприятными прогностическими признаками и снижает эффективность лечения тромботических осложнений в этой группе больных. Рецидивы венозных тромбозов наблюдались у 16% больных.

7. Период тромбоза и ТЭЛА может сопровождаться развитием подострого диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови с потреблением фибриногена, факторов протромбинового комплекса, антитромбина III, протеина С, плазминогена, количества тромбоцитов со снижением их агрегационной способности, резким повышением маркеров внутрисосудистого тромбообразования (Д-димера, РКМФ, фактора Виллебранда). Применение низкомолекулярных гепаринов снижает интенсивность внутрисосудистого свертывания крови, приводит к восстановлению числа тромбоцитов (и агрегации) и является эффективным и адекватным методом лечения тромбозов и ТЭЛА у онкологических больных.

8. Впервые у онкологических больных оценка адекватности и безопасности терапии низкомолекулярными гепаринами была проведена при помощи определения анти-Xа активности. Дозы низкомолекулярных гепаринов (клексана, фраксипарина и фрагмина), определяемые по концентрации анти-Xа активности в плазме, соответствовали терапевтическому диапазону значений профилактики (N=0,2-0,4 МЕ/мл) и лечения (N=0,5-1 МЕ/мл) НМГ. При назначении профилактических доз низкомолекулярных гепаринов анти-Xа активность клексана, фраксипарина и фрагмина была одинаковой. При назначении лечебных доз низкомолекулярных гепаринов максимальный уровень анти-Xа активности наблюдался при применении клексана.

9. Укорочение АЧТВ, повышение концентрации фибриногена, содержания РКМФ, Д-димера, фактора Виллебранда на фоне снижения уровня протеина С и плазминогена являются гемостазиологическими факторами риска развития тромботических осложнений, которые необходимо учитывать при назначении антикоагулянтной терапии для коррекции нарушений системы гемостаза и снижения частоты тромботических осложнений при хирургическом лечении и химиотерапии онкологических больных.

10. При оценке степени риска развития венозного тромбоза и назначении НМГ, доза подбирается индивидуально в зависимости от веса тела, дополнительных клинических и гемостазиологических факторов риска. Показателем эффективности и продолжительности применения НМГ является снижение уровня маркеров внутрисосудистого свертывания крови (РКМФ, Д-димера, фактора Виллебранда).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Тромбоэмболические осложнения часто развиваются у больных различными формами злокачественных новообразований, а возникновение тромбоза затрудняет дальнейшее лечение больного. Основную роль в патогенезе тромботических осложнений играют изменения системы гемостаза, вызываемые как непосредственно опухолью, так и методами лечения: хирургическим, химиотерапевтическим, гормональным.

Проведенные нами исследования показали, что у онкологических больных до начала лечения имеет место гиперкоагуляция с признаками хронического внутрисосудистого свертывания крови, которая нарастает в послеоперационном периоде и под влиянием химиотерапии и играет ведущую роль в патогенезе тромботических осложнений. Применение низкомолекулярных гепаринов до и после операции и на фоне химиотерапии снижает активацию внутрисосудистого свертывания крови и частоту тромботических осложнений.

В настоящее время низкомолекулярные гепарины являются патогенетически обоснованными антикоагулянтами для профилактики нарушений системы гемостаза и тромботических осложнений у больных злокачественными новообразованиями. Высокая эффективность и безопасность низкомолекулярных гепаринов связана с многокомпонентным действием на систему гемостаза:

Низкомолекулярные гепарины блокируют IIа и Xа факторы свертывания крови, с оптимальным соотношением анти-Xа: анти-IIа (от 2: 1 до 4:

1). НМГ также увеличивают концентрацию ингибитора пути тканевого фактора, который, связывая фактор Xа, тормозит комплекс тканевой фактор - фактор VIIа, запускающий внутрисосудистое свертывание крови, что играет дополнительную роль в противотромботическом эффекте низкомолекулярных гепаринов.

НМГ (клексан, фраксипарин, фрагмин) обладают высокой биодоступностью (более 90%), так как не связываются с клетками и белками плазмы.

НМГ не требуют постоянного мониторирования (ежедневного определения АЧТВ),

НМГ вводятся 1-2 раза в сутки, что делает удобным их использование не только для профилактики, но и для лечения венозных тромбозов амбулаторным больным.

НМГ не вызывают тромбоцитопении, так как не образуют комплекса с 4 фактором тромбоцитов,

НМГ вызывают меньше геморрагических осложнений по сравнению с НФГ.

При наличии одного из клинических факторов риска (таблица 25) и /или гиперкоагуляции онкологическим больным, которым планируется операция, рекомендуется применение 40 мг клексана или 0,3-0,6 мл фраксипарина, или 5000 МЕ фрагмина за 12 часов до операции и/или в течение 7-18 дней послеоперационного периода. Доза НМГ может подбираться (клексан 40-80 мг, фраксипарин 0,3-0,9 мл, фрагмин 5000-7500 МЕ) индивидуально в зависимости от веса тела, дополнительных факторов риска под контролем расширенной коагулограммы. Продолжительность антикоагулянтной терапии определяется уровнем маркеров внутрисосудистого свертывания (РКМФ, Д-димера, фактора Виллебранда). Возможно продолжение применения НМГ после выписки из стационара или переход на оральные антикоагулянты (варфарин) под контролем МНО до 3-х месяцев. Рекомендуется поддерживать значения МНО в пределах 2,0 - 3,0 и сохранять на этом уровне в течение всей терапии непрямыми антикоагулянтами.

Больным, получающим химиотерапию, рекомендовано применение 40 мг клексана или 0,3-0,6 мл фраксипарина или 5000 МЕ фрагмина за 2 часа до химиотерапии, в течение всего курса химиотерапии (в среднем 1-8 дней) и 1-2 дня после окончания каждого курса химиотерапии. Доза НМГ может также подбираться индивидуально в зависимости от веса тела, дополнительных факторов риска под контролем расширенной коагулограммы. Перед следующим курсом химиотерапии (через каждые 3 недели) рекомендуется сделать расширенную коагулограмму для выработки дальнейшей тактики антикоагулянтной терапии. Использование НМГ для профилактики тромботических осложнений расширяет возможности противоопухолевого лечения и улучшает качество жизни онкологических больных.

Таблица 25. Профилактика ВТЭ у онкологических больных

Факторы риска
Клинические. Возраст старше 40 лет Наличие сопутствующей патологии (сердечно-сосудистые заболевания, ожирение и др.) ТГВ или ТЭЛА в анамнезе Варикозная болезнь	Гемостазиологические. Гиперкоагуляция: фибриноген >400 мг/дл РКМФ - положительный Д-димер > 0,5 мкг/мл Фактор Виллебранда > 110 % Протеин С < 130% Плазминоген < 110%
Профилактические мероприятия
Хирургические больные	Больные, получающие химиотерапию
- 40 мг клексана или 0,3-0,6 мл фраксипарина или 5000 МЕ фрагмина за 12 часов до операции и/или в течение 7-18 дней после операции п/к доза подбирается индивидуально в зависимости от веса тела, дополнительных факторов риска под контролем расширенной коагулограммы.	- 40 мг клексана или 0,3-0,6 мл фраксипарина или 5000 МЕ фрагмина за 2 часа до химиотерапии, в течение всего курса химиотерапии (в среднем 1-8 дней) и 1-2 дня после окончания каждого курса химиотерапии.
Продолжительность антикоагулянтной терапии определяется уровнем маркеров внутрисосудистого свертывания (РКМФ, Д-димера, фактора Виллебранда). Расширенная коагулограмма производится 1 раз в неделю.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. ДВС - синдром в онкологии /А.В. Маджуга, О.В. Сомонова, А.Л. Елизарова, В.М. Астахова, Е.С. Горобец, С.П. Свиридова, В.Б. Ларионова // Materia medica. - 1997. - № 1 (13). - С.45-52.

2. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови при хирургическом лечении онкологических больных /А.В. Маджуга, О.В. Сомонова, А.Л. Елизарова, В.М. Астахова, Е.С. Горобец, С.П. Свиридова // Вестник ОНЦ им.Н. Н. Блохина РАМН. - 1998. - № 2. - С.13-17.

3. Профилактика тромботических осложнений с помощью низкомолекулярных гепаринов у онкологических больных /А.В. Маджуга, Л.П. Кононенко, Е.С. Горобец, О.В. Сомонова, А.Л. Елизарова, В.М. Астахова // Новое в онкологии. Сб. научных трудов. Выпуск 4. - 1999. - С.211-216.

4. Влияние клексана (низкомолекулярного гепарина) на систему гемостаза и частоту послеоперационных тромботических осложнений у онкологических больных /А.В. Маджуга, О.В. Сомонова, Л.П. Кононенко, Е.С. Горобец, А.Л. Елизарова, В.М. Астахова // Анестезиология и реаниматология. - 2000. - № 2. - С.54-56.

5. ДВС - синдром у больных злокачественными новообразованиями / А.В. Маджуга, О.В. Сомонова, А.Л. Елизарова, В.М. Астахова // Высокие технологии в онкологии. Материалы 5 Всероссийского съезда онкологов. - Казань, 2000. - № 1. - С.468-470.

6. Состояние системы гемостаза у больных раком яичников / А.В. Маджуга, О.В. Сомонова, А.Л. Елизарова, В.М. Астахова, Н.Г. Кормош // Клиническая лабораторная диагностика. Национальные...